WO2021024521A1 - 液体分注装置 - Google Patents

Abstract

化学反応のための試薬などを分注する液体分注装置において、反応に必要な試薬が反応容器内に正常に吐出されたか否かを判定する手段を提供する。その手段として、液体分注装置において、反応位置を任意の温度に制御する温度制御部と、反応位置の温度を監視する温度監視部とを備え、分注装置によって試薬を吐出したときの反応位置の温度変化を温度監視部によって監視し、温度変化量が予め定められた閾値範囲を外れた場合に、分注異常と判定する。

Description

液体分注装置

　本発明は液体分注装置に関し、特に、自動分析装置などの化学反応を利用する装置において、試料、試薬、または試料と試薬との反応液の採取に用いられる液体分注装置に関するものである。

　生化学検査または免疫血清検査などの検体検査においては、試料として血清、血漿が用いられることが多く、これらは採取されてから検査にかけるまで長時間にわたって放置されると、試料中にフィブリンなどの固形物（以下、クロットと称する）が生成する。この試料をそのまま自動分析装置内で流すと、クロットがサンプルプローブ内で詰まる場合がある。このようにしてサンプルプローブに詰まりが生じると、所定量の試料を反応容器に分注できず、正確な分析結果が得られない。このことは、自動分析装置における分析信頼性を大きく損なうことを意味する。

　このような不具合を解決する手段として、サンプルプローブを含む分注流路内に圧力センサを設け、圧力変動を基にサンプルプローブの詰まりを検知する技術が提案されている。特許文献１（特開２００４－１２５７８０号公報）には、試料中のフィブリンなどの固形物による詰まりまたは試料表面の気泡によるサンプル分注異常を、圧力センサによって検知する技術が開示されている。

　別の手段として、特許文献２（特開２０１１－１７６０８号公報）には、試薬吐出時の物理量の変化を基に、試薬吸引時の液面の検知が正常か否かを判定する技術が開示されている。この技術では、物理量として、静電容量、電気抵抗、および、反応容器を透過する透過光量を用いることが開示されている。

特開２００４－１２５７８０号公報 特開２０１１－１７６０８号公報

　分注流路内の圧力センサを用いる方法（特許文献１参照）は、吸引対象である液体の粘度および表面張力が低い場合に十分な圧力変化が得られず、サンプル分注異常を正確に検知することが困難である。また、特許文献２に記載の技術は試薬吸引時の液面検知が正常か否かを判定する手段であり、化学反応のための試薬分注および吐出が正常に行われたか否かを判定可能な構成は開示されていない。

　したがって、化学反応のために液体（例えば試薬）を分注する液体分注装置においては、分注する液体の粘度および表面張力にかかわらず、当該液体が正常に吐出されたか否かを判定する手段を実現することが重要である。

　その他の課題と新規な特徴は、本明細書の記述および添付図面から明らかになるであろう。

　本願において開示される実施の形態のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次のとおりである。

　代表的な実施の形態による液体分注装置は、反応容器内の反応位置の温度を制御する温度制御部と、反応位置の温度を監視する温度監視部とを備え、反応容器内に試薬を吐出したときの反応位置の温度変化を前記温度監視部によって監視し、温度変化量が予め定められた閾値範囲を外れた場合に、分注異常と判定するものである。

　代表的な実施の形態によれば、液体分注装置の信頼性を向上させることができる。特に、液体分注装置の分注異常を検出することができる。

本発明の実施の形態１である液体分注装置の構成を示す概略図である。 時間に対する反応部の温度変化を示す図である。 時間に対する反応部の温度変化を示す図である。 本実施の形態の装置状態に対する最低温度閾値を示す表である。 時間に対する反応部の温度変化、および、温度変化量の時間に関する微分値を示す図である。 本実施の形態の装置状態に対するΔＴ/Δｔ閾値を示す表である。 本実施の形態の装置状態に対するＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値を示す表である。 本発明の実施の形態２である液体分注装置の構成を示す概略図である。 本発明の実施の形態３である液体分注装置の構成を示す概略図である。

　以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施の形態を説明するための全図において、同一の機能を有する部材には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。また、実施の形態では、特に必要なときを除き、同一または同様な部分の説明を原則として繰り返さない。
　（実施の形態１）

　以下では、容器内の液体を吸引し、他の容器に吐出する動作、つまり分注に用いられる液体分注装置に関し、分注経路（液体の経路）などで生じる異常の検出を可能とすることで、液体分注装置の信頼性を向上させることについて説明する。具体的には、分注により容器内（分注位置）に吐出される液体が所望の量より多い場合または少ない場合に、分注位置の温度変化量が所定の範囲を外れることを利用して、分注異常の発生を検知する。分注する対象は試料であっても試薬であってもよいが、本実施の形態では、主に試薬を分注する場合について説明を行う。
　＜液体分注装置の構造＞

　図１は本発明による液体分注装置の構成を示す概略図である。本実施の形態の液体分注装置は、例えば免疫分析装置などの自動分析装置において使用されることが想定される。ここでは分注対象の液体として、試薬を分注する場合を例に説明する。

　本実施の形態の液体分注装置は、液体吸引吐出ユニット（液体吸引吐出部）１、反応ユニット２、反応容器３および試薬容器４を備えている。また、液体分注装置を構成する液体吸引吐出ユニット１および反応ユニット２は、コンピュータ１１に接続されている。また、図示していない箇所には、液体である試料が入った試料容器が配置されている。

　液体吸引吐出ユニット１は、支持部１７、試薬流路１８、プローブ１０１、アーム１０２、シリンジポンプ１０３、電磁弁１０４および給水ポンプ１０５により構成されている。シリンジポンプ１０３を用いた吸引動作では、シリンジポンプ１０３を構成するピストンをシリンジポンプ１０３の外側に引くことで、試薬容器４内の試薬（薬液）を試薬流路１８内に吸引する。シリンジポンプ１０３を用いた吐出動作では、当該ピストンをシリンジポンプ１０３の内側に押し込むことで、試薬（薬液）を、試薬流路１８を介して反応ユニット２を構成する反応容器３内（分注位置）に吐出する。本願では、このように試薬容器４内の液体を吸引し、当該液体を他の容器である反応容器３内に吐出する動作を分注と呼ぶ。

　試薬流路１８の一方の端部はシリンジポンプ１０３に接続されており、他方の端部には、吐出口および吸引口の両方の役割を有するプローブ（サンプルプローブ）１０１が形成されている。図１においてアーム１０２と支持部１７とは離間しているが、支持部１７の上面はアーム１０２の底面に接続されている。試薬流路１８の一部がアーム１０２に固定されており、プローブ１０１は、アーム１０２の端部のうち支持部１７側とは反対側の端部の直下に位置している。例えば柱状の支持部（支柱）１７が軸回りに回動することで、アーム１０２およびプローブ１０１は当該軸を中心に回転する。また、支持部１７が上下方向に昇降することで、アーム１０２およびプローブ１０１も上下方向に昇降する。このような回動および昇降動作により、プローブ１０１の下端を試薬容器４内の試薬内に浸し、プローブ１０１を用いた吸引を行うことができ、さらに、反応容器３の直上に移動させたプローブ１０１による反応位置への試薬の吐出を行うことができる。

　シリンジポンプ１０３は、試薬流路１８内、シリンジポンプ１０３内およびプローブ１０１内を洗浄するための洗浄水を供給するための給水ポンプ１０５に電磁弁１０４を介して接続されている。

　反応ユニット２は、恒温ブロック１０６、温度センサ１０７、ヒータ１０８、温度監視部１０９および温度制御部１１０により構成されている。恒温ブロック１０６の上面の凹部の内側には、反応容器３が設置される。恒温ブロック１０６は、その材料としてアルミニウム（Ａｌ）などの熱伝導率の高い金属が使用されており、恒温ブロック１０６の温度は３７℃前後の一定温度に制御される。ヒータ１０８は、反応容器３の側面に沿う形で配置される。ここでは、温度が制御された恒温ブロック１０６およびヒータ１０８を用いることにより、反応容器３および反応容器３の内側（分注位置）の温度を、試料と試薬との化学反応に適した温度に制御する。ヒータ１０８の発熱は、例えば電流値一定のパルス波によって制御される。また、反応容器３は使い捨ての容器であり、容器内で試料と試薬とを混合して反応させるために用いられる。ここでは、プローブ１０１から吐出された液体（試料または試薬）が注がれる反応容器３内を分注位置と呼ぶ。

　温度センサ１０７は、恒温ブロック１０６内の反応容器３が設置される位置の直下に配置されている。温度センサ１０７は、恒温ブロック１０６内に反応容器３を設置した状態において、例えば反応容器３の底面に接するように配置されている。温度センサ１０７は反応容器３内の液体（試料若しくは試薬またはそれらの混合液）の温度、つまり、分注位置の温度を監視するために設けられている。したがって、温度センサ１０７は分注位置の直下に配置されている。言い換えれば、温度センサ１０７は、反応容器３内において液体（例えば試薬）が滴下される位置の直下に配置されている。

　温度監視部１０９は、温度センサ１０７および温度制御部１１０のそれぞれに接続されており、例えば温度センサ１０７を用いて検出した分注位置の温度の算出、記憶または表示などを行う機構である。温度制御部１１０は、温度監視部１０９およびヒータ１０８のそれぞれに接続されており、温度監視部１０９から伝達された分注位置の温度情報に応じてヒータ１０８の温度および恒温ブロック１０６の温度を調節し、これにより反応容器３の温度を所定の温度に保つ役割を有する機構である。

　試薬容器４は、容器内の試薬を使用する期間（例えば数日から数週間）、保冷庫（図示しない）内に保持される。保冷庫内の温度は１０℃以下であって、例えば４～１０℃程度に保たれる。つまり、試薬容器４は分注を行う間、１０℃以下に保たれる。このように、試薬容器４内の液体の温度は、温度制御部１１０により制御された分注位置の温度よりも低い。

　コンピュータ１１は、制御部１２、記憶部１３、表示部１４および入力部１５により構成されている。制御部１２は、反応ユニット２に接続されており、具体的には、例えば温度監視部１０９および温度制御部１１０のそれぞれに接続されている。制御部１２は、例えば、温度制御部１１０による温度調整機能の制御を行う。具体的には、制御部１２は、例えば当該温度調整機能のオン・オフの切り替えを行う。また、制御部１２は、温度監視部１０９から送られた温度情報を記憶部１３に送り、温度制御部１１０がヒータ１０８の発熱を調節するためにヒータ１０８に印加するパルス波にオン時間およびオフ時間のそれぞれの長さを記憶部１３に送る。これらの温度情報および時間情報は、制御部１２に接続された記憶部１３に記憶され、記憶部１３に接続された表示部１４に表示される。

　また、制御部１２は、液体吸引吐出ユニット１に接続されており、例えば、アーム１０２の回転および昇降動作、圧送または吸引のために行うシリンジポンプ１０３の上下方向の動作、電磁弁１０４の開閉、並びに、給水ポンプ１０５の動作などの制御を行う。つまり、制御部１２は、分注の量を制御する。この分注の量は、入力部１５により入力された情報をもとに、制御部１２を介して設定される。制御部１２は、液体吸引吐出ユニット１の動作速度パターンおよび動作量などの情報を記憶部１３に送る。また、制御部１２は、試薬容器４内の液体の保冷温度を制御する。この保冷温度は、入力部１５により入力された情報をもとに、制御部１２を介して設定される。

　記憶部１３は、制御部１２、表示部１４、入力部１５のそれぞれに接続されている。記憶部１３には、液体吸引吐出ユニット１の動作速度パターンおよび動作量、並びに、温度制御部１１０による分注位置の温度コントロール目標値が記憶されている。また、記憶部１３は、後述する異常判定閾値など、装置制御のために必要なパラメータをテーブルとして記憶している。

　表示部１４は記憶部１３に接続されており、表示部１４の画面には、液体分注装置の状態、警報または入力部１５からの入力情報などが表示される。図１には、表示部１４に表示される例として画像１６を示している。液体分注装置の状態とは、画像１６に示すように、例えば、試薬情報（試薬の名称）、試薬分注量、液保冷温度および反応温度などである。試薬分注量とは、液体吸引吐出ユニット１を用いて反応容器３に吐出される液体（例えば試薬）の量の設定値である。液保冷温度とは、保冷されている試薬容器４の温度である。反応温度とは、上述温度センサ１０７および温度監視部１０９により測定された反応位置の温度である。警報とは、液体分注装置に生じた異常の発生を知らせるための表示である。

　入力部１５からの入力情報とは、例えば、試薬情報（試薬の名称）、試薬分注量、液保冷温度および反応温度などである。すなわち、入力部１５は、例えば記憶部１３を介して表示部１４に接続されており、液体分注装置の動作に必要な情報を記憶部１３に入力する機構である。この情報とは、例えば試薬情報（試薬の名称）、試薬分注量、液保冷温度および反応温度などである。つまり、表示部１４に表示される試薬情報（試薬の名称）は入力部１５により入力される。また、表示部１４に表示される試薬分注量、液保冷温度および反応温度のそれぞれは、入力部１５により入力した値に設定することができる。表示部には、入力部１５から入力することで設定した目標値である試薬分注量、液保冷温度および反応温度と、計測された実際の液保冷温度および反応温度とのそれぞれを共に表示してもよい。
　＜液体分注装置の動作＞

　次に、図１を用いて本実施の形態の液体分注装置の動作について説明する。液体分注装置は、共に液体である試料（例えば血清）および試薬を別々の容器内から１つの反応容器内に分注することで混合し、試料および試薬を互いに反応させることを目的とするものである。

　動作開始時に、反応容器搬送機構（図示しない）によって反応容器３が反応容器保管位置（図示しない）から恒温ブロック１０６上の反応位置に搬送される。恒温ブロック１０６は３７℃に保温されている。次に、図示はしていないが、試料用の液体吸引吐出ユニットを用いて、試料容器内の試料を吸引し、当該試料を反応容器３内に吐出する。その後、給水ポンプ１０５から供給される洗浄水を用いて、シリンジポンプ１０３内および試薬流路１８内を洗浄する。

　次に、試薬吸引位置と反応容器上吐出位置との間を動作するアーム１０２を水平方向に動作させる。試薬吸引位置にアーム１０２を移動させた後、支持部１７、アーム１０２およびプローブ１０１を下降動作させ、プローブ１０１を試薬容器４内に挿入し、続いて、シリンジポンプ１０３の動作によって試薬容器４内の試薬を吸引する。このとき試薬容器４は１０℃以下に保冷された保冷庫内に保持されている。

　次に、アーム１０２は上昇動作してプローブ１０１を試薬容器４の上方に引き上げ、その後、プローブ１０１内に試薬を保持した状態で、アーム１０２は反応容器上吐出位置に水平方向に移動する。続いて、アーム１０２は反応容器上吐出位置で下降動作してプローブ１０１先端を反応容器３の上面位置で停止させ、その後、シリンジポンプ１０３の動作によって反応容器３内に当該試薬を吐出する。

　温度監視部１０９は、試薬が反応容器３内に吐出される前の一定時間の温度データを温度センサ１０７から取得し、その平均温度を算出する。試薬が反応容器３に吐出開始される直前に、温度制御部１１０は恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を一時的に停止させ、温度監視部１０９は、反応容器３内に試薬が吐出されている間の温度を、温度センサ１０７により監視する。そして、試薬吐出が完了した直後に、再び温度制御部１１０による恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を開始する。つまり、分注（吐出）が行われている間、温度制御部１１０による温度制御機能を停止させる。

　温度監視部１０９は、温度センサ１０７から出力された試薬吐出時間中の温度データから最小値（最低温度）を取り出す。当該温度データの最小値、つまり分注位置の最低温度が、予め定められた閾値範囲を外れている場合には、液体の吐出に異常があったと判断する。すなわち、液体吸引吐出ユニット１による反応容器３内への液体の吐出開始後、分注位置の温度変化量が予め定められた閾値の範囲を外れた場合に、分注異常と判定する。例えば閾値範囲が３４℃以下である場合、試薬吐出中の分注位置の最低温度が３４．５℃であれば異常と判断し、３３．５℃であれば正常と判断する。

　ここでは、分注位置の最低温度が、予め定められた閾値範囲内であるか否かにより分注異常の有無を判断することについて説明したが、試薬吐出前の上記平均温度と当該最低温度との差分が、予め定められた閾値範囲を外れているか否かにより分注異常の有無を判断してもよい。この場合、閾値範囲は例えば３℃以下に設定され、上記平均温度（例えば３７℃）と分注位置の最低温度との差分が例えば２．５℃である場合には異常と判断する。

　なお、試薬吐出前の分注位置の温度データの平均値の算出の前、および、吐出時間中の温度データの最小値の取り出しの前に、それぞれの温度データについて、時間に対する移動平均をとるなどの平滑化処理を行ってもよい。また、ここでは試料を分注した後、試薬を分注しているが、この順序は逆であってもよい。

　また、図１では、プローブ１０１内の試薬と、シリンジポンプ１０３内からプローブ１０１側に延びる試薬流路１８内の液体（例えば水）との間に存在する気泡を示している。このような気泡が試薬流路１８内にあることで、試薬と当該液体（例えば水）とを分離し、且つ、試薬が過剰に吐出されることを防ぐことができる。
　＜本実施の形態の効果＞

　液体分注装置を用いて行われる生化学検査または免疫血清検査などの検体検査においては、試料として血清、血漿が用いられることが多く、これらは採取されてから検査にかけるまで長時間にわたって放置されると、試料中にフィブリンなどのクロットが生成する。この試料をそのまま液体分注装置内で流すと、クロットがプローブ内で詰まる場合がある。このようにしてプローブに詰まりが生じると、所定量の試料を反応容器に分注できず、正確な分析結果が得られない。このことは、液体分注装置を用いた自動分析装置における分析信頼性を大きく損なうことを意味する。また、このような問題は、試料の分注のみならず、試薬の分注においても生じ得る。

　上記のように、液体分注装置では、液体流路内での詰まりなどに起因する分注異常、すなわち、分注により反応容器内に吐出される液体の不足が生じ得る。このような異常の他の分注異常としては、例えばシリンジポンプの動作異常などに起因して、反応容器内への試薬の吐出量が過剰となる異常も起こり得る。

　そこで本実施の形態では、分注量の異常に起因する分注位置の温度変化量の変動を検知することで、これらの異常の発生を検知することを可能としている。すなわち、図１に示すプローブ１０１内などでの詰まりの発生に起因して分注量が規定量より減少した場合には、１０℃以下に保冷されていた試薬の反応容器３内への供給量が不足する。よって、分注による反応位置の温度の低下量が小さくなるため、分注異常を検知することができる。また、シリンジポンプ１０３の異常により試薬が反応容器３内へ過剰に供給された場合には、逆に反応位置の温度の低下量が大きくなるため、分注異常を検知することができる。

　このため、本実施の形態では、分注により低下する反応位置の温度変化量に、上限若しくは下限またはそれらの両方を異常判定閾値（最低温度閾値）として予め設定している。ここで、分注動作の前後を含む分注位置の温度は、例えば図２に示すグラフのように変動する。図２に示すグラフの横軸は時間であり、縦軸は反応部（分注位置）の温度である。図２に示すように、分注開始時間ｔ１の前の分注位置の温度は一定であるが、分注開始時間ｔ１の直後から分注位置の温度は急速に低下し、その後、再び上昇して一定の値となる。このとき、分注が正常に行われれば、当該温度の最小値は、図２に示す２つの一点鎖線同士の間の範囲Ｔ１（例えば３３～３５℃）内に収まる。この温度の範囲Ｔ１は、正常に分注が行われたと判定される温度範囲であり、当該範囲Ｔ１の上限および下限が、異常判定閾値である。したがって、分注位置の温度が当該範囲Ｔ１より大きい場合および小さい場合には、分注異常が生じたものと判断され、図１に示す表示部１４に警報が表示される。

　また、分注量がより小さい場合には、分注による分注位置の温度変化は、図２に示すグラフに比べて小さくなる。図３には、分注量が小さい場合の時間に対する分注位置の温度変化のグラフを示している。この場合、分注位置の温度変化量が比較的小さいため、正常に分注が行われたと判定される温度範囲である範囲Ｔ２（例えば３５．５～３６．５℃）は、分注量が比較的多い場合の範囲Ｔ１（図２参照）よりも小さくなる。

　ここで、試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、判定時間および最低温度閾値の具体的な数字を図４の表に示す。図４に示す判定時間は、分注開始時間から分注位置の最低温度の検知を終了するまでの時間である。分注位置の最低温度が最低温度閾値を外れた場合には、分注異常が発生しているものと判断される。図４に示すように、分注量が小さくなる程判定時間が短くなり、最低温度閾値の範囲が小さくなっている。このため、分注量が過度に小さくなると最低温度閾値の範囲が極端に小さくなり、分注異常の発生を正確に検出することが困難となる。したがって、本実施の形態のように温度変化量を監視して分注異常を発見する装置では、異常発生の判断の信頼性を確保する観点から、分注量は５０μｌ以上であることが望ましい。

　図１に示す記憶部１３は、図４に示す試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、複数の種類の判定時間および最低温度閾値のそれぞれを記憶している。記憶部１３は、例えば、試薬の種類、試薬の温度および反応位置の温度に応じて、判定時間および最低温度閾値を決定（選定）する。すなわち、本実施の形態では、制御部１２により、試薬容器４内の液体の保冷温度と、前記分注の量とを設定する。記憶部１３は、入力部１５により入力した情報に応じて、予め記憶部１３に記憶された複数種類の最低温度閾値のうち、最適な最低温度閾値を自動的に選定し、分注状態を監視する。

　また、図４に示す表の情報を、表示部１４の画面に表示することができる。すなわち、入力部１５を用いて、試薬種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量を入力することができる。これにより、対応する判定時間および最低温度閾値が、記憶部１３から読み出されて表示部１４の画面に表示される。また、装置の状況に対応して、判定時間および最低温度閾値を入力部１５から入力することもできる。これにより、判定時間および最低温度閾値のそれぞれの数値を、予め記憶部１３に記憶された値から変更することができる。

　また、図４の表では試薬保冷設定温度と反応部設定温度とのそれぞれが一定であるが、これらの温度の相互間の差が大きい場合、つまり試薬と分注位置の温度差が大きい場合には、分注時の分注位置の温度変化量はより大きくなる。具体的には、試薬の温度（試薬保冷設定温度）と反応位置の温度（反応部設定温度）との差が２５℃以上であると、異常発生の判断の信頼性を高めることができる。本実施の形態では、試薬保冷設定温度を１０℃以下とし、温度制御部１１０（図１参照）による反応部設定温度を３５℃以上となっている。すなわち、温度制御部１１０は、分注位置の温度を３５℃以上に加温制御する。

　また、温度制御能力が高い温度制御部１１０（図１参照）を可動させたまま温度監視部１０９により温度計測を行おうとすると、分注により分注位置の温度が低下しても即座に当該温度が所定の値に戻るため、当該温度の低下を検知することが困難である。そこで、本実施の形態では、試薬が反応容器３に吐出開始される直前に、温度制御部１１０は恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を一時的に停止させている。そして、温度監視部１０９が反応容器３内に試薬が吐出されている間の温度を監視し、試薬の吐出が完了した直後に、温度制御部１１０は恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を再開する。このように、分注動作の間、温度制御を一時的に停止することで、分注位置の温度低下の最小値を容易に検知することができる。よって、分注異常発生の判断の信頼性を向上させることができる。

　以上により、本実施の形態では、分注位置の温度変化量を監視して分注異常の発生を判断することができるため、液体分注装置の信頼性を向上させることができる。ここでは、分注する対象が試薬である場合について説明したが、分注異常は試料の分注時に発生し得るため、試料の分注に本実施の形態の液体分注装置を用いてもよい。
　＜変形例１＞

　分注異常発生の判断には、試薬吐出前と吐出時間中の温度差以外にも、試薬吐出時間中の温度変化の微分値を用いてもよい。つまり、分注位置の温度変化を示すグラフの傾きの大きさの最小値に正常分注判定範囲を設けてもよい。

　図５に、分注動作の前後を含む分注位置の温度のグラフを実線で示す。図５に示すグラフの横軸は時間であり、縦軸は反応部（分注位置）の温度である。また、図５では、分注位置の温度変化量ΔＴの時間Δｔに関する微分値ΔＴ／Δｔのグラフ（ΔＴ／Δｔ曲線）を破線で示している。ここで、分注が正常に行われれば、温度変化量の微分の最小値は、図５に示す２つの一点鎖線同士の間の範囲Ｔ３内に収まる。この微分値の範囲Ｔ３は、正常に分注が行われたと判定される温度範囲であり、当該範囲Ｔ３の上限および下限が、異常判定閾値である。このように、本変形例では、温度変化量として、反応容器３（図１参照）内への液体の吐出開始後の一定時間における分注位置の温度の時間微分を用いる。

　図６の表に、試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値の具体的な数字を示す。ΔＴ／Δｔ閾値は、正常に分注が行われたと判定される温度範囲（範囲Ｔ３）である。ここでは、図４と異なり、例えば反応部設定温度が６５℃である場合を示している。図６に示すように、分注量にかかわらず、ΔＴ／Δｔ閾値は常に一定である。ただし、分注量が小さければ、判定を行う時間が短くなり、異常の有無の判定の信頼性が低下する虞がある。よって、異常発生の判断の信頼性を確保する観点から、分注量は５０μｌ以上であることが望ましい。

　図１に示す記憶部１３は、図６に示す試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、複数の種類の判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値のそれぞれを記憶している。記憶部１３は、例えば、試薬の種類、試薬の温度および反応位置の温度に応じて、判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値を決定（選定）する。

　また、図６に示す表の情報を、表示部１４の画面に表示することができる。すなわち、入力部１５を用いて、試薬種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量を入力することができる。これにより、対応する判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値が、記憶部１３から読み出されて表示部１４の画面に表示される。また、装置の状況に対応して、判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値を入力部１５から入力することもできる。これにより、判定時間およびΔＴ／Δｔ閾値のそれぞれの数値を、予め記憶部１３に記憶された値から変更することができる。
　＜変形例２＞

　分注異常発生の判断には、試薬吐出により温度が低下した分注位置の温度を、元の反応部設定温度に戻すために温度制御部が流す駆動電流を用いてもよい。

　すなわち、図１に示す温度制御部１１０がヒータ１０８を制御するために流す駆動電流を用いて分注異常を判定してもよい。例えば、ヒータ１０８を電流値一定のパルス波によって制御する場合には、パルス電流のオン時間とオフ時間との比率によって、温度変化を検知することができる。

　恒温ブロック１０６の温度が３７℃で一定に保たれている場合にはパルス電流のオン時間とオフ時間との比率も一定比率を保って制御でされる。これに対して、分注位置および恒温ブロック１０６の温度が低下すると、分注位置および恒温ブロック１０６の温度を３７℃に上昇させるために、オン時間のオフ時間に対する比率が高くなる。

　別の例として、ヒータを駆動電流値の変化によって制御する場合がある。この場合は電流値を時間積分することで、温度変化を検知することができる。恒温ブロックの温度が３７℃で一定に保たれている場合には、低い駆動電流値で一定温度（３７℃）に制御可能であるのに対して、分注位置および恒温ブロック１０６の温度が低下すると、分注位置および恒温ブロック１０６の温度を３７℃に上昇させるために駆動電流値が高くなる。

　温度監視部１０９は、恒温ブロック１０６の温度を一定に保つためのパルス電流のオン・オフ時間または当該積分値を記録する。温度監視部１０９は、反応容器３内への液体の吐出開始後の当該オン・オフ時間の比率または当該積分値を用いて、温度制御部１１０のエネルギー消費変化量を算定する。

　図７の表に、試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、判定温度およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値の具体的な数字を示す。判定温度は、分注位置の温度であって、分注開始後に開始したＯＮ／ＯＦＦ時間比率の測定（算出）を終了する温度である。ＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値は、温度制御部１１０がヒータ１０８を制御するために流すパルス電流のオン時間のオフ時間に対する比率のうち、正常に分注が行われたと判定される値の範囲である。本変形例では、図１に示す液体吸引吐出ユニット１による反応容器３内への液体の吐出開始後、温度制御部１１０のエネルギー消費変化量が予め定められた閾値（ＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値）の範囲を外れた場合に、分注異常と判定する。

　ここでは、図４と異なり、例えば試薬保冷設定温度が５℃である場合を示している。図７に示すように、分注量にかかわらず、判定温度は一定である。判定温度は、基本的に、反応部設定温度と同じである。分注量が小さければ、ＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値の範囲が小さくなるため、異常の有無の判定の信頼性が低下する虞がある。よって、異常発生の判断の信頼性を確保する観点から、分注量は５０μｌ以上であることが望ましい。

　図１に示す記憶部１３は、図７に示す試薬の種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量のそれぞれに応じて予め定められた、複数の種類の判定温度およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値のそれぞれを記憶している。記憶部１３は、例えば、試薬の種類、試薬の温度および反応位置の温度に応じて、判定温度およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値を決定（選定）する。

　また、図７に示す表の情報を、表示部１４の画面に表示することができる。すなわち、入力部１５を用いて、試薬種類、試薬保冷設定温度、反応部設定温度および分注量を入力することができる。これにより、対応する判定時間およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値が、記憶部１３から読み出されて表示部１４の画面に表示される。また、装置の状況に対応して、判定時間およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値を入力部１５から入力することもできる。これにより、判定時間およびＯＮ／ＯＦＦ時間比率閾値のそれぞれの数値を、予め記憶部１３に記憶された値から変更することができる。
　（実施の形態２）

　図８は実施の形態２における液体分注装置の構成を示す概略図である。本実施の形態の液体分注装置は、例えば免疫分析装置において使用されることが想定される。ここでは分注対象の液体として、試薬を分注する場合を例に説明する。本液体分注装置は、液体吐出ノズルユニット５、反応ユニット２、反応容器３、試薬容器４とから構成される。

　液体吐出ノズルユニット５は、ノズル２０１、試薬流路２０２、シリンジポンプ１０３、電磁弁１０４、給水ポンプ１０５および切替弁２０６から構成され、ノズル２０１と試薬容器４とは、途中に切替弁２０６が形成された試薬流路２０２を介して接続されている。

　シリンジポンプ１０３、電磁弁１０４および給水ポンプ１０５の構成は、前記実施の形態１と同じである。切替弁２０６から３方向に延びる試薬流路２０２のうち、第１の試薬流路２０２は端部にノズル２０１を備え、第２の試薬流路２０２の端部は試薬容器４内の液体（試薬）内に浸され、第３の試薬流路２０２の端部はシリンジポンプ１０３に接続されている。つまり、ノズル２０１、シリンジポンプ１０３および試薬容器４のそれぞれから延びる試薬流路２０２は、いずれも切替弁２０６に接続されている。ノズル２０１の直下には、反応ユニット２を構成する反応容器３が配置されている。

　試薬容器４の構成、および、反応ユニット２の構成は、前記実施の形態１と同様である。また、液体分注装置には、コンピュータ１１が接続されている。コンピュータ１１の構成は、前記実施の形態１と同様である。すなわち、コンピュータ１１を構成する制御部１２は、反応ユニット２に接続されており、具体的には、例えば温度監視部１０９および温度制御部１１０のそれぞれに接続されている。また、制御部１２は、液体吐出ノズルユニット５に接続されており、例えば、切替弁２０６の操作を行い、圧送または吸引のために行うシリンジポンプ１０３の上下方向の動作、電磁弁１０４の開閉、並びに、給水ポンプ１０５の動作などの制御を行う。

　次に、図２を用いて本実施の形態の液体分注装置の動作について説明する。液体分注装置の動作開始前にシリンジポンプ１０３と切替弁２０６との間の試薬流路２０２内は水で満たされ、試薬容器４と切替弁２０６との間、および、ノズル２０１と切替弁と２０６の間の試薬流路２０２のそれぞれの内部は、試薬で満たされている。

　液体分注装置の動作開始時に、反応容器搬送部（図示しない）によって反応容器３が反応容器保管位置（図示しない）から恒温ブロック１０６上の反応位置に搬送される。恒温ブロック１０６は３７℃に保温されている。次に、液体分注装置を用いて、試料（図示しない）を反応容器３内に分注する。試料を分注するために行う動作は、次に説明する試薬を分注する動作と同様である。

　次に、吸引位置に切替弁２０６を切り替える。つまり、シリンジポンプ１０３側の試薬流路２０２と、試薬容器４側の試薬流路２０２とが導通するように切替弁２０６を操作する。続いて、シリンジポンプ１０３の吸引動作によって試薬容器４内の試薬を試薬流路２０２内に吸引する。次に、試薬吐出位置に切替弁２０６を切り替える。つまり、シリンジポンプ１０３側の試薬流路２０２と、ノズル２０１側の試薬流路２０２とが導通するように切替弁２０６を操作する。続いて、シリンジポンプ１０３の吐出動作によって該試薬をノズル２０１から反応容器３内に吐出する。

　温度監視部１０９は、試薬が反応容器３内に吐出される前の一定時間の温度データを温度センサ１０７から取得し、その平均温度を算出する。試薬が反応容器３に吐出開始される直前に、温度制御部１１０は恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を一時的に停止させ、温度監視部１０９は、反応容器３内に試薬が吐出されている間の温度を、温度センサ１０７により監視する。そして、試薬吐出が完了した直後に、再び温度制御部１１０による恒温ブロック１０６およびヒータ１０８の温度制御を開始する。

　温度監視部１０９は、温度センサ１０７から出力された試薬吐出時間中の温度データから最小値（最低温度）を取り出す。当該温度データの最小値、つまり分注位置の最低温度が、予め定められた閾値範囲を外れている場合には、液体の吐出に異常があったと判断する。すなわち、液体吐出ノズルユニット５による反応容器３内への液体の吐出開始後、分注位置の温度変化量が予め定められた閾値の範囲を外れた場合に、分注異常と判定する。例えば閾値範囲が３４℃以下である場合、試薬吐出中の分注位置の最低温度が３４．５℃であれば異常と判断し、３３．５℃であれば正常と判断する。

　ここでは、分注位置の最低温度が、予め定められた閾値範囲内であるか否かにより分注異常の有無を判断することについて説明したが、試薬吐出前の上記平均温度と当該最低温度との差分が、予め定められた閾値範囲を外れているか否かにより分注異常の有無を判断してもよい。この場合、閾値範囲は例えば３℃以下に設定され、上記平均温度（例えば３７℃）と分注位置の最低温度との差分が例えば２．５℃である場合には異常と判断する。

　なお、試薬吐出前の分注位置の温度データの平均値の算出と、吐出時間中の温度データから最小値の取り出しとのそれぞれの前に、それぞれの温度データについて、時間に対する移動平均をとるなどの平滑化処理を行ってもよい。また、ここでは試料を分注した後、試薬を分注しているが、この順序は逆であってもよい。

　制御部１２、記憶部１３および表示部１４は前記実施の形態１と同様に動作し、入力部１５は前記実施の形態１と同様に用いられる。

　本実施の形態では、試薬流路２０２が固定され、切替弁２０６により試薬の吸引時および吐出時の試薬流路２０２を切り替える点を除き、その他の構成および動作は前記実施の形態１と同様である。よって、本実施の形態では、前記実施の形態１と同様の効果を得ることができる。
　（実施の形態３）

　図９は本発明による液体分注装置の実施の形態３の構成を示す概略図である。本実施の形態の液体分注装置は、例えばＤＮＡチップ用ハイブリダーゼーション装置において使用されることが想定される。ここでは分注対象の液体として、試薬と試料とを分注する場合を例に説明する。

　本実施の形態の液体分注装置は、液体分注ユニット６、反応ユニット７、試薬容器４、試料容器８、ＤＮＡチップカートリッジ９および廃液ユニット１０により構成されている。液体分注ユニット６は、液体吸引ノズル３０１、切替弁３０２、送液ポンプ３０３および流路３０４により構成されている。ＤＮＡチップカートリッジ９は、ＤＮＡチップ３０５、カートリッジ（反応容器）３０６およびセプタ（シール機能を持つ配管差込部）３０７により構成されている。反応ユニット７は、恒温ブロック３０８、温度センサ３０９、ヒータ３１０、温度監視部３１１、温度制御部３１２により構成されている。液体導入口３１３は液体分注ユニット６に接続され、液体排出口３１４は廃液ユニット１０に接続されている。ＤＮＡチップカートリッジ９は反応ユニット７内に設置されている。ＤＮＡチップカートリッジ９は、反応ユニット７の外へ取り外すことが可能である。

　液体分注ユニット６において、３つの液体吸引ノズル３０１のそれぞれが切替弁３０２に接続され、切替弁３０２は、途中に送液ポンプ３０３が形成された流路３０４に接続されている。流路３０４の端部のうち、切替弁３０２の反対側の流路３０４の端部は、ＤＮＡチップカートリッジ９を構成するカートリッジ３０６の液体導入口３１３に接続されている。３つの液体吸引ノズル３０１のうち、一部の液体吸引ノズル３０１は試薬容器４内に挿入され、他の一部の液体吸引ノズル３０１は試料容器８内に挿入されている。

　恒温ブロック３０８の材料には、アルミニウムなどの熱伝導率の高い金属が使用され、恒温ブロック３０８は温度制御部３１２により２０～９５℃の範囲から適宜選択された一定温度に制御される。温度センサ３０９は、恒温ブロック３０８内の反応位置に設置されるＤＮＡチップカートリッジ９の側面に接するように配置されている。ここでいう分注位置は、周囲を恒温ブロック３０８で囲まれた箇所であり、図９においてＤＮＡチップカートリッジ９が設置されている箇所である。ここでいう分注位置の温度とは、ＤＮＡチップカートリッジ９内の液体の温度を意味する。温度制御部３１２に接続されたヒータ３１０は、ＤＮＡチップカートリッジ９の側面に沿って配置されている。試薬容器４と試料容器８とは、それぞれの容器内の試薬と試料を使用する期間、室温下に設置される。ここでいう室温とは、例えば１５～３２℃である。ＤＮＡチップ３０５は、カートリッジ３０６に配置されている。

　廃液ユニット１０は、廃液用の容器１９により構成されている。容器１９には、カートリッジ３０６の液体排出口から延びる流路が挿入されている。

　液体分注装置には、コンピュータ１１が接続されている。コンピュータ１１の構成は、前記実施の形態１と同様である。すなわち、コンピュータ１１を構成する制御部１２は、反応ユニット７に接続されており、具体的には、例えば温度監視部３１１および温度制御部３１２のそれぞれに接続されている。また、制御部１２は、液体分注ユニット６に接続されており、例えば、切替弁３０２の操作を行い、送液ポンプ３０３の動作などの制御を行う。

　次に、図９を使って本実施の形態の液体分注装置の動作について説明する。動作開始時に、カートリッジ搬送部（図示しない）によってＤＮＡチップカートリッジ９がカートリッジ保管位置（図示しない）から恒温ブロック３０８内の反応位置に搬送、設置される。ＤＮＡチップカートリッジ９は抑え部（図示しない）によって反応位置に固定される。恒温ブロック３０８は６５℃に保温されている。次に、切替弁３０２を、試薬に浸された液体吸引ノズル３０１と流路３０４とを接続するように切り替える。続いて、送液ポンプ３０３を用いて試薬を送液し、セプタ３０７を介してＤＮＡチップカートリッジ９内部へ試薬を吐出する。

　温度監視部３１１は、試薬がＤＮＡチップカートリッジ９内に吐出される前の一定時間の分注位置の温度データを温度センサ３０９から取得し、その平均温度を算出する。温度制御部３１２は、試薬がＤＮＡチップカートリッジ９に吐出開始される直前に、恒温ブロック３０８の温度制御を一時的に停止させ、温度監視部３１１は、ＤＮＡチップカートリッジ９内に試薬が吐出されている時間の分注位置の温度を温度センサ３０９で監視する。温度制御部３１２は、試薬吐出が完了した直後に再び温度制御を開始する。温度監視部３１１は、温度センサ３０９から出力された試薬吐出時間中の分注位置の温度データから最小値（最低温度）を取り出し、試薬吐出前の上記平均温度との差が予め定められた閾値範囲を外れている場合には、液体の吐出に異常があったと判断する。例えば、閾値範囲が６３℃以上６４℃以下である場合、試薬吐出中の分注位置の最低温度が６４．５℃であれば異常と判断し、６３．５℃であれば正常と判断し、６２．５℃であれば異常と判断する。

　制御部１２、記憶部１３および表示部１４は前記実施の形態１と同様に動作し、入力部１５は前記実施の形態１と同様に用いられる。

　本実施の形態では、試薬流路３０４が固定され、切替弁３０２により吸引時の試薬および試料を切り替える点、廃液ユニット１０を有する点、並びに反応ユニット７の構造を除き、その他の構成および動作は前記実施の形態１と同様である。

　以上により、本実施の形態では、分注位置の温度変化量を監視して分注異常の発生を判断することができる。ここでいう分注異常とは、例えば流路３０４内で生じた詰まりに起因する分注量の低下、または、例え送液ポンプ３０３の動作異常などに起因するＤＮＡチップカートリッジ９内への試薬の吐出量過多である。よって、本実施の形態では、液体分注装置の信頼性を向上させることができる。

　ここでは、試薬容器４と試料容器８とが室温下で保管されているが、室温に比べてＤＮＡチップカートリッジ９は高い温度（例えば６５℃）で保温されている。このため、試薬の供給量が所定の量よりも少ない場合は、分注位置の温度低下量が小さくなるため、分注異常の発生を検知することができる。具体的には、試薬容器４および試料容器８のそれぞれの温度と分注位置の温度との差が２５℃以上であるため、分注異常の発生を高い精度で検知することができる。ここでは、試薬を分注する場合について説明したが、分注異常は試料の分注時に発生し得るため、試料の分注に本実施の形態の液体分注装置を用いてもよい。

　以上、本発明者らによってなされた発明をその実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能である。

　本発明は、試料、試薬、または試料と試薬との反応液の採取に用いられる液体分注装置に幅広く利用することができる。

１　　液体吸引吐出ユニット
２、７　　反応ユニット
３　　反応容器
４　　試薬容器
５　　液体吐出ノズルユニット
６　　液体分注ユニット
８　　試料容器
９　　ＤＮＡチップカートリッジ
１０　　廃液ユニット
１１　　コンピュータ
１２　　制御部
１３　　記憶部
１４　　表示部
１５　　入力部
１６　　画像
１７　　支持部
１８、２０２　　試薬流路
１９　　容器
１０１　　プローブ
１０２　　アーム
１０３　　シリンジポンプ
１０４　　電磁弁
１０５　　給水ポンプ
１０６、３０８　　恒温ブロック
１０７、３０９　　温度センサ
１０８、３１０　　ヒータ
１０９、３１１　　温度監視部
１１０、３１２　　温度制御部
２０１　　ノズル
２０６、３０２　　切替弁
３０１　　液体吸引ノズル
３０３　　送液ポンプ
３０４　　流路
３０５　　ＤＮＡチップ
３０６　　カートリッジ
３０７　　セプタ
３１３　　液体導入口
３１４　　液体排出口

Claims (15)

1. 　液体を収容する容器と、
   　前記容器内の液体を吸引し、分注位置に吐出することで分注を行う液体吸引吐出部と、
   　前記分注位置の温度制御を行う温度制御部と、
   　前記分注位置の温度を監視する温度監視部と、
   を備え、
   　前記液体吸引吐出部による前記分注位置への前記液体の吐出開始後、前記分注位置の温度変化量が予め定められた閾値の範囲を外れた場合に、分注異常と判定する、液体分注装置。
2. 　請求項１記載の液体分注装置において、
   　前記液体の温度は、前記温度制御部により制御された前記分注位置の温度よりも低い、液体分注装置。
3. 　請求項２記載の液体分注装置において、
   　前記容器内の前記液体の温度は、１０℃以下である、液体分注装置。
4. 　請求項２記載の液体分注装置において、
   　前記温度制御部は、前記分注位置の温度を３５℃以上に加温制御する、液体分注装置。
5. 　請求項２記載の液体分注装置において、
   　前記容器内の前記液体の温度と、前記温度制御部により制御された前記分注位置の温度との差は、２５℃以上である、液体分注装置。
6. 　請求項１記載の液体分注装置において、
   　前記分注位置に吐出される前記液体の量は、５０μｌ以上である、液体分注装置。
7. 　請求項１記載の液体分注装置において、
   　前記分注位置に前記液体を吐出する前に前記温度制御を停止し、
   　前記分注位置に前記液体を吐出した後に前記温度制御を再開する、液体分注装置。
8. 　請求項１記載の液体分注装置において、
   　前記温度監視部を構成する温度センサは、前記液体が滴下される位置の直下に配置されている、液体分注装置。
9. 　請求項１記載の液体分注装置において、
   　前記温度変化量として、前記液体を吐出する前の一定時間内における前記分注位置の平均温度と、前記液体の吐出開始後の前記分注位置の最低温度との差分を用いる、液体分注装置。
10. 　請求項１記載の液体分注装置において、
    　前記温度変化量として、前記液体の吐出開始後の一定時間における前記分注位置の温度の時間微分を用いる、液体分注装置。
11. 　請求項１記載の液体分注装置において、
    　前記液体吸引吐出部と、前記温度制御部および前記温度監視部を含む反応ユニットとのそれぞれに接続された制御部と、
    　前記制御部に接続された記憶部と、
    　前記記憶部にそれぞれ接続された表示部および入力部と、
    をさらに有し、
    　前記制御部により、前記容器内の前記液体の保冷温度と、前記分注の量とを設定し、
    　前記入力部により入力した情報に応じて、予め前記記憶部に記憶された複数種類の前記閾値のうち、最適な前記閾値を自動選定する、液体分注装置。
12. 　液体を収容する容器と、
    　前記容器内の液体を分注位置に吐出する液体吸引吐出部と、
    　前記分注位置の温度制御を行う温度制御部と、
    　前記温度制御部のエネルギー消費を監視する監視部と、
    を備え、
    　前記液体吸引吐出部による前記分注位置への前記液体の吐出開始後、前記温度制御部のエネルギー消費変化量が予め定められた閾値の範囲を外れた場合に、分注異常と判定する、液体分注装置。
13. 　請求項１２記載の液体分注装置において、
    　前記監視部は、前記温度制御のための制御電流パルスのオン・オフ時間を記録し、前記分注位置への前記液体の吐出開始後の前記オン・オフ時間の比率を用いて、前記温度制御部のエネルギー消費変化量を算定する、液体分注装置。
14. 　請求項１２記載の液体分注装置において、
    　前記監視部は、前記温度制御のための電流値を時間毎に記録し、前記分注位置への前記液体の吐出開始後の前記電流値の積分値を用いて、前記温度制御部のエネルギー消費変化量を算定する、液体分注装置。
15. 　請求項１２記載の液体分注装置において、
    　前記液体吸引吐出部と、前記温度制御部および前記監視部を含む反応ユニットとのそれぞれに接続された制御部と、
    　前記制御部に接続された記憶部と、
    　前記記憶部にそれぞれ接続された表示部および入力部と、
    をさらに有し、
    　前記制御部により、前記容器内の前記液体の保冷温度と、前記分注の量とを設定し、
    　前記入力部により入力した情報に応じて、予め前記記憶部に記憶された複数種類の前記閾値のうち、最適な前記閾値を自動選定する、液体分注装置。

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