JP4363964B2 - 分注装置 - Google Patents

Description

本発明は、試薬、検体等の液状試料の分注に用いられる分注装置に関する。

従来、血液や尿等の分析において、試薬、検体等の液状試料を吸引・吐出するためのノズルと、水平方向に移動自在とされ、ノズルを上下動自在に支持するヘッドと、を備える分注装置が用いられている。ノズルは先端部がチップと称される交換可能な細い筒状の部材で構成されており、チップ内に液状試料を吸引してマイクロプレートの凹部や試験管等に吐出・分注し、種類が異なる液状試料を吸引する場合はチップを交換することで、ノズル内で試薬や検体が混ざり合うことを防止することができる。

正確な分析を行うためには、チップ内に限定して液状試料を吸引するように適量の液状試料を吸引し、マイクロプレートの凹部や試験管等に所望の量の液状試料を正確に吐出・分注する必要がある。

しかしながら、チップは細い筒状の部材であるため、液状試料に含まれる固形成分等で閉塞されることがあり、これにより液状試料の吸引量、吐出量にばらつきが生じたり、吸引、吐出自体が困難となることがある。又、補給ミス等で液状試料が欠乏することがあり、これにより吸引量、吐出量がばらつくこともある。

これに対し、ノズル内の圧力を検出し、時間に対する圧力の１次微分値、積分値、２次微分値を算出して所定の基準値と比較することで、チップの閉塞、液状試料の欠乏を検出する手法が知られている（例えば、特許文献１、２、３参照）。

尚、液状試料の吸引のためにノズルを下降させる際、ノズル内の圧力の変化に基づいてチップの先端が液状試料中に挿入されたことを検出することも可能である。

特開平２−１８４７６２号公報 特開平２−１９６９６３号公報 特開平７−１９８７２６号公報

しかしながら、実際に得られる圧力信号にはノイズが含まれており、ノズル内の圧力の変化を巨視的に把握することができても、微小な時間内においては実際の圧力の変化が微小であるため、相対的にノイズの影響が大きくなり、微小時間における圧力信号の変化から実際のノズル内の圧力の変化を正確に把握することは困難であった。即ち、微小時間における圧力信号の変化から算出したノズル内の圧力の１次微分値、積分値、２次微分値に基づいてチップの閉塞、液状試料の欠乏等を正確に検出することは実際上困難であった。

又、ノズル内の圧力は液状試料の粘性の影響を受け、ノズル内の圧力の１次微分値や積分値は、液状試料の粘性の大小により著しく変動するため、粘性が異なる液状試料毎に異なる基準値が必要であり、検体毎に粘性が異なる血液のような液状試料に対してはノズル内の圧力の１次微分値、積分値に基づいてチップの閉塞、液状試料の欠乏等を正確に検出する手法を適用することは実際上困難であった。

本発明は、以上の問題点に鑑みてなされたものであって、ノズルの閉塞、液状試料の欠乏等の発生を確実に判定することができる信頼性が高い分注装置を提供することをその課題とする。

本発明は、液状試料を吸引・吐出するためのノズルと、該ノズル内の圧力を検出するための圧力検出手段と、該圧力検出手段から出力される圧力信号の所定の時間差における差分値を連続的又は断続的に算出し、且つ、前記差分値を算出する毎に、最後に算出される差分値を含む所定の個数の算出済みの一連の差分値を累計して圧力差分累計値を逐次算出する圧力差分累計手段と、前記圧力差分累計値及び所定の基準値を逐次比較して作動状態を判定する作動状態判定手段と、を備えることを特徴とする分注装置により上記課題を解決したものである。

尚、前記作動状態判定手段は、前記基準値として、前記ノズルの閉塞及び前記液状試料の欠乏の異常を判定するための基準値を備えるとよい。

この場合、前記作動状態判定手段が異常を検出する異常検出時点における前記ノズル内の圧力と、前記異常検出時点から所定時間経過した時点における前記ノズル内の圧力と、を比較して異常内容が前記ノズルの閉塞及び前記液状試料の欠乏のいずれかを判定する異常内容判定手段を備えてもよい。

又、本発明は、液状試料を吸引・吐出するためのノズルと、該ノズル内の圧力を検出するための圧力検出手段と、該圧力検出手段から出力される圧力信号を一定時間毎に検知し、前記圧力信号を検知する毎に、最後に検知された圧力信号と最後の検知に対して２回以上の一定回数前に検知された圧力信号との差分値を逐次算出する差分値算出手段と、前記差分値及び所定の基準値を逐次比較して作動状態を判定する作動状態判定手段と、を備えることを特徴とする分注装置により上記課題を解決したものである。

圧力差分累計値は、単独の差分値や微分値よりも絶対値が大きな値であるので、ノズルの閉塞、液状試料の欠乏等を判定するために、それだけ絶対値が大きな基準値を設定することができる。更に、差分値を累計しても各差分値のノイズ成分の累計は単独の差分値に含まれるノイズ成分と同等以下に抑制されるので、ノイズの影響が相対的に小さくなる。従って、液状試料の粘性の違いや、ノズルの閉塞、液状試料の欠乏の異常の内容の違いに拘らず一定の基準値に基づいてノズルの閉塞、液状試料の欠乏等を正確に判定することができる。

又、差分値を累計してなる圧力差分累計値を、単独の差分値を算出する毎に逐次算出できるので、ノズルの閉塞、液状試料の欠乏等を迅速に判定することができる。

以下本発明の実施の形態を図面を参照して詳細に説明する。

図１に示されるように、本実施形態に係る分注装置１０は、液状試料１２を吸引・吐出するためのノズル１４と、ノズル１４内の圧力を検出するための圧力センサ（圧力検出手段）１６と、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐの所定の時間差における差分値ΔＰを連続的に算出し、且つ、差分値ΔＰを算出する毎に、最後に算出される差分値ΔＰを含む所定の個数の算出済みの一連の差分値を累計して圧力差分累計値ΣΔＰを逐次算出する圧力差分累計手段１８と、圧力差分累計値ΣΔＰ及び所定の基準値Ｓを逐次比較して作動状態を判定する作動状態判定手段２０と、を備え、圧力差分累計手段１８及び作動状態判定手段２０に特徴を有している。他の構成については従来の分注装置と同様であるので説明を適宜省略することとする。

液状試料１２は、例えば、血液、尿等の検体や試薬等であり、容器２２に収容されている。

ノズル１４は、上下方向に配置された略筒状体で、ピペットノズル１４Ａと、ピペットノズル１４Ａの下端に着脱自在に装着されたチップ１４Ｂと、を有して構成され、チップ１４Ｂが下方に突出するようにヘッド２４に取付けられている。

圧力センサ１６は、ピペットノズル１４Ａの側面に取付けられ、ノズル１４内の圧力を電気信号に変換して出力するように構成されている。

ヘッド２４は、水平方向移動自在のヘッドベース（図示省略）に上下動自在に取付けられている。又、ヘッド２４には、ノズル１４内に負圧を供給するためのピストン（図示省略）と、該ピストンを駆動するためのステッピングモータ２６と、ステッピングモータ２６及び圧力センサ１６に結線された副制御部２８と、が備えられている。

又、副制御部２８には、主制御部３０が結線され、圧力センサ１６の圧力信号、主制御部３０の制御信号に基づいて、ステッピングモータ２６を制御するように構成されている。尚、副制御部２８、主制御部３０は具体的にはマイクロコンピュータ、パーソナルコンピュータ等の、所定のコンピュータプログラムを実行するように構成されたコンピュータである。

圧力差分累計手段１８は、具体的にはコンピュータプログラムであり、主制御部３０に備えられている。圧力差分累計手段１８は、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐの例えば１ｍｓｅｃ程度の時間差Δｔにおける差分値ΔＰをΔｔ毎に連続的に算出し、更に、例えば１０個程度の一連のＮ個の差分値ΔＰを累計して圧力差分累計値ΣΔＰを算出するように構成されている。

作動状態判定手段２０も、主制御部３０に備えられたコンピュータプログラムである。作動状態判定手段２０は、圧力差分累計値ΣΔＰ及び基準値Ｓを比較して作動状態を判定するように構成されている。基準値Ｓは、具体的にはノズル１４の閉塞及び液状試料１２の欠乏の異常を判定するように設定されている。

又、主制御部３０には異常内容判定手段３２が備えられている。異常内容判定手段３２は、作動状態判定手段２０がノズル１４の閉塞及び液状試料１２の欠乏の異常を検出する異常検出時点におけるノズル１４内の圧力と、異常検出時点から所定時間経過した時点におけるノズル１４内の圧力と、を比較して異常内容がノズル１４の閉塞及び液状試料１２の欠乏のいずれかを判定するように構成されたコンピュータプログラムである。

更に、主制御部３０には液面判定手段３４、吸引量・吐出量算出手段３６及びステッピングモータ制御手段３８が備えられている。

液面判定手段３４は、圧力センサ１６で検出される圧力Ｐの変化量を算出し、所定の基準値と比較することにより、液状試料１２を吸引する際、チップ１４Ｂが液状試料１２に挿入されたものと判定するように構成されたコンピュータプログラムである。

吸引量・吐出量算出手段３６は、設定された値に基づいて吸引量・吐出量を算出するように構成されたコンピュータプログラムである。

ステッピングモータ制御手段３８は、圧力差分累計手段１８、作動状態判定手段２０、液面判定手段３４、吸引量・吐出量算出手段３６からの信号に基づいて、ステッピングモータ２６を制御するための制御信号を副制御部２８に出力するように構成されたコンピュータプログラムである。

次に、分注装置１０の作用について説明する。尚、分注装置１０は、ノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏等の異常を判定する作用に特徴を有しているが、この異常検出作用の理解のため、まず、正常時の作用について説明しておく。

液状試料１２を吸引する時は、ヘッド２４と共にノズル１４を下降させてチップ１４Ｂを容器２２内の液状試料２２に接近させ、ステッピングモータ２６を駆動してノズル１４に負圧を供給しつつチップ１４Ｂを液状試料２２内に挿入する。これにより、チップ１４Ｂ内に液状試料１２が吸引される。

図２に示されるように、液状試料２２の吸入開始直後はノズル１４内の圧力が急激に低下するが、一定時間が経過するとノズル１４内の圧力は安定する。液面判定手段３４は、挿入直後における圧力の変化量が所定の基準値よりも小さくなった（又は絶対値が大きくなった）ことに基づいて、チップ１４Ｂが液状試料１２に挿入されたものと判定する。吸引量・吐出量算出手段３６は、液状試料２２の吸引量に対応するステッピングモータ２６の移動量を算出し、所望の移動量に達したところでステッピングモータ制御手段３８が制御信号を出力し、吸引を停止する。

次に、ヘッド２４と共にノズル１４を移動させ、チップ１４Ｂをマイクロプレート、試験管等（図示省略）に接近させた状態でステッピングモータ２６を逆方向に駆動し、チップ１４Ｂ内の液状試料を吐出する。吸引量・吐出量算出手段３６は、吐出量に対応するステッピングモータ２６の移動量を算出し、所望の移動量に達したところでステッピングモータ制御手段３８が制御信号を出力し、吐出を停止する。尚、検体、試薬の種類や分析内容等の事情に応じて、チップ１４内の液状試料１２を１回で総て吐出してもよいし、複数回に分けて分注してもよい。チップ１４Ｂを交換しつつ、以上の工程を繰返すことにより、連続して検体の分析等を行うことができる。

次に、ノズル１４の閉塞が発生した場合の作用について説明する。上記のように、液状試料１２の吸引を開始してから一定時間が経過するとノズル１４内の圧力は安定するが、液状試料１２の吸引中に液状試料１２中の固形成分等でノズル１４が閉塞されると、図３に示されるように、ノズル１４内の圧力は急激に低下する。尚、図４に拡大して示されるように、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐにはノイズが含まれている。

圧力差分累計手段１８は図５に示されるように、圧力差分累計値ΣΔＰをΔｔ毎に算出する。作動状態判定手段２０は、圧力差分累計値ΣΔＰと、基準値Ｓと、を比較し、圧力差分累計値ΣΔＰが基準値Ｓよりも低下したことに基づいて、ノズル１４が閉塞された、又は液状試料１２が欠乏したと判定する。

異常内容判定手段３２は、作動状態判定手段２０がノズル１４の閉塞及び液状試料１２の欠乏の異常を検出した異常検出時点におけるノズル１４内の圧力と、異常検出時点から所定時間経過した時点におけるノズル１４内の圧力と、を比較し、異常検出時点におけるノズル１４内の圧力よりも所定時間ΔＴ経過した時点におけるノズル１４内の圧力が低下していることに基づいて、異常内容がノズル１４の閉塞であると判定する。

この判定に基づいてステッピングモータ制御手段３８が制御信号を出力し、吸引を停止すると共に警告灯、警告音等でノズル１４が閉塞されたことをオペレータに知らせる。オペレータは、状況に応じて、閉塞されたチップ１４Ｂの交換や検体、マイクロプレートの交換等を行い、分析作業等を再開する。

次に、液状試料１２の欠乏が発生した場合の作用について説明する。液状試料１２の吸引中に液状試料１２が欠乏すると、図６に示されるように、ノズル１４内の圧力は一旦急激に低下した後、急激に上昇する。

圧力差分累計手段１８は、前記図５に示されるように、圧力差分累計値ΣΔＰをΔｔ毎に算出する。作動状態判定手段２０は、圧力差分累計値ΣΔＰと、基準値Ｓと、を比較し、圧力差分累計値ΣΔＰが基準値Ｓよりも低下ことに基づいて、ノズル１４が閉塞された、又は液状試料１２が欠乏したと判定する。

異常内容判定手段３２は、作動状態判定手段２０がノズル１４の閉塞及び液状試料１２の欠乏の異常を検出した異常検出時点におけるノズル１４内の圧力と、異常検出時点から所定時間ΔＴ経過した時点におけるノズル１４内の圧力と、を比較し、異常検出時点におけるノズル１４内の圧力よりも所定時間ΔＴ経過した時点におけるノズル１４内の圧力が上昇していることに基づいて、異常内容が液状試料１２の欠乏であると判定する。

この判定に基づいてステッピングモータ制御手段３８が制御信号を出力し、吸引を停止すると共に警告灯、警告音等で液状試料１２が欠乏していることをオペレータに知らせる。オペレータは、状況に応じて、液状試料１２の補充や検体、マイクロプレートの交換等を行い、分析作業等を再開する。

圧力差分累計値ΣΔＰは、単独のΔＰよりも絶対値が著しく大きい値であるので、それだけ絶対値が大きい基準値Ｓを設定することができる。更に、差分値ΔＰを累計しても各差分値ΔＰのノイズ成分の累計は単独の差分値に含まれるノイズ成分と同等に抑制されるので、ノイズの影響が相対的に小さくなる。従って、液状試料１２の粘性の違いや、ノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏の異常の内容の違いに拘らず一定の基準値Ｓに基づいてノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏等が発生したことを確実に判定することができる。

又、差分値ΔＰを累計してなる圧力差分累計値ΣΔＰを、単独の差分値ΔＰを算出する毎に逐次算出できるので、ノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏等を迅速に判定することができる。

次に、本発明の第２実施形態について説明する。

本第２実施形態は、前記第１実施形態に対し、圧力差分累計手段１８が、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐの例えば１ｍｓｅｃ程度の間隔Δｔにおける差分値ΔＰを、図７に示されるように、断続的に算出し、更に、例えば１０個程度の一連のＮ個の差分値ΔＰを累計して圧力差分累計値ΣΔＰを算出するように構成されたことを特徴としている。他の構成については上記第１実施形態と同様であるので説明を省略する。尚、差分値ΔＰを得るための時間間隔Δｔと、その間の時間間隔とは等しくしてもよいし、差を設けてもよい。

このように、圧力信号Ｐの差分値ΔＰを断続的に算出して累計することで、各差分値ΔＰに含まれるノイズ成分同士をある程度相殺する効果が得られる。従って、図８に示されるように、圧力差分累計値ΣΔＰは、ノイズによる変動がそれだけ抑制され、ノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏の判定精度を高めることができる。

尚、前記第１及び第２実施形態において、液面判定手段３４は、圧力センサ１６で検出される圧力信号Ｐの変化量を算出し、所定の基準値と比較することにより、液状試料１２を吸引する際、チップ１４Ｂが液状試料１２に挿入されたと判定するように構成されているが、本発明はこれに限定されるものではなく、圧力差分累計値ΣΔＰを所定の基準値と比較することにより、チップ１４Ｂが液状試料１２に挿入されたと判定するように構成してもよい。このように、圧力差分累計値ΣΔＰを用いることで、ノズル１４の閉塞、液状試料１２の欠乏の判定と同様に、チップ１４Ｂが液状試料１２に挿入されたことを正確に判定することができる。

又、前記第１及び第２実施形態において、差分値ΔＰの時間差Δｔとして１ｍｓｅｃが例示され、圧力差分累計値ΣΔＰを算出するためのΔＰを累計の個数Ｎとして１０が例示されているが、本発明はこれに限定されるものではなく、時間差Δｔ、累計の個数Ｎは、液状試料の種類、分析の内容等に応じて適宜選択すればよい。

又、前記第１実施形態において、圧力差分累計手段１８が、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐの差分値ΔＰを間隔Δｔで連続的に算出し、Ｎ個の差分値ΔＰを累計して圧力差分累計値ΣΔＰを算出し、作動状態判定手段２０は、圧力差分累計値ΣΔＰに基づいてノズル１４の作動状態を判定するように構成されているが、圧力センサ１６から出力される圧力信号Ｐを一定時間Δｔ毎に検知し、圧力信号Ｐを検知する毎に、最後に検知された圧力信号Ｐと最後の検知に対して２回以上の一定回数前に検知された圧力信号Ｐとの差分値ΔＰを逐次算出する差分値算出手段と、差分値ΔＰ及び所定の基準値を逐次比較して作動状態を判定する作動状態判定手段と、を備えれば、前記第１実施形態と同じ効果が得られる。

本発明は、試薬、検体等の液状試料を分注する信頼性が高い分注装置を実現するために利用することができる。

本発明の第１実施形態にかかる分注装置の構造を模式的に示す、一部ブロック図を含む平面図 液状試料の吸引が正常に行われている場合の同分注装置のノズル内の圧力信号を模式的に示すグラフ 液状試料の吸引においてノズルの閉塞が生じた場合の同分注装置のノズル内の圧力信号を模式的に示すグラフ 図３のＩＶ部を拡大して示すグラフ ノズルの閉塞が生じた場合の圧力信号から逐次算出される圧力差分累計値を示すグラフ 液状試料の吸引において液状試料の欠乏が生じた場合の同分注装置のノズル内の圧力信号を模式的に示すグラフ 本発明の第２実施形態にかかる圧力差分累計手段による断続的な差分値の算出を模式的に示すグラフ 同圧力差分累計手段により得られる圧力差分累計値を示すグラフ

符号の説明

１０…分注装置
１２…液状試料
１４…ノズル
１４Ａ…ピペットノズル
１４Ｂ…チップ
１６…圧力センサ
１８…圧力差分累計手段
２０…作動状態判定手段
２２…容器
２４…ヘッド
２６…ステッピングモータ
２８…副制御部
３０…主制御部
３２…異常内容判定手段
３４…液面判定手段
３６…吸引量・吐出量算出手段
３８…ステッピングモータ制御手段

Claims (2)

1. 液状試料を吸引・吐出するためのノズルと、該ノズル内の圧力を検出するための圧力検出手段と、該圧力検出手段から出力される圧力信号の所定の時間差における差分値を連続的又は断続的に算出し、且つ、前記差分値を算出する毎に、最後に算出される差分値を含む所定の個数の算出済みの一連の差分値を累計して圧力差分累計値を逐次算出する圧力差分累計手段と、前記圧力差分累計値及び所定の基準値を逐次比較して前記ノズルの閉塞及び前記液状試料の欠乏の少なくとも一方の異常な作動状態を判定する作動状態判定手段と、を備えることを特徴とする分注装置。
2. 請求項１において、
   異常内容判定手段を更に備え、前記作動状態判定手段が前記ノズルの閉塞及び前記液状試料の欠乏の少なくとも一方の異常を検出する時点を異常検出時点として、前記異常内容判定手段は前記異常検出時点における前記ノズル内の圧力と前記異常検出時点から所定時間経過した時点における前記ノズル内の圧力とを比較して異常内容が前記ノズルの閉塞及び前記液状試料の欠乏のいずれかを判定することを特徴とする分注装置。

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