WO2021002735A1 - T 세포의 세포 표면 항원 및 이의 다양한 용도 - Google Patents

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김정호
김범석
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주식회사 굳티셀
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    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere

Definitions

  • the present invention relates to a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lair-1) protein, which is a cell surface antigen specifically present on the surface of T cells, particularly regulatory T cells, and various uses thereof.
  • Lair-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • the non-response of a living body to its own antigen is called immunologic unresponsiveness or tolerance.
  • This tolerance is caused by the removal of lymphocytes that may have specific receptors for the self antigen, or by inactivation of the function of self-reaction after contact with the self antigen.
  • an immune response occurs against the self-antigen, and the resulting disease is called an autoimmune disease.
  • T cells For the treatment of autoimmune diseases, the concept of suppressing T cells with the possibility of the existence of T cells capable of controlling and suppressing the effector function of conventional T cells by Gershon in the early 1970s Since it was first presented (RK Gershon and K. Kondo, Immunology, 1970, 18: 723-37), the biological properties of inhibitory T cells, that is, Regulatory T cells (Treg), in many fields of immunology And studies have been made to determine the function. Accordingly, it has been reported that the regulatory T cells play an important role in naturally preventing the occurrence of excessive inflammation and immune responses, but when autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases occur, the function and number of regulatory T cells are significantly reduced. Therefore, in the case of patients with immune diseases and inflammatory diseases, it is important that regulatory T cells are produced at a normal level, which may be one of the treatments for these diseases.
  • regulatory T cells inhibit tumor-specific immune responses and establish an immunosuppressive tumor microenvironment, thereby enabling tumor immune evasion. That is, there is a report that FOXP3+ regulatory T cells can infiltrate the tumor and deteriorate the prognosis of patients by performing the function of enhancing the tumor microenvironment and immune evasion.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases.
  • Another object of the present invention is a composition for diagnosis of immune-related diseases; It is to provide a kit and a method of providing information for diagnosis.
  • Another object of the present invention is a composition for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases; It is to provide a kit and a method of providing information for diagnosis.
  • Another object of the present invention is a composition for diagnosis of cancer; It is to provide a kit and a method of providing information for diagnosis.
  • Another object of the present invention is to provide a method for isolating T cells.
  • Another object of the present invention is to provide a novel cell surface antigen for T cells.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating immune-related diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases.
  • composition for preventing or treating immune-related diseases containing T cells (Lair-1+) as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of immune-related diseases comprising, as an active ingredient, T cells including a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lair-1) protein or its extracellular domain to provide.
  • T cells including a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lair-1) protein or its extracellular domain to provide.
  • Lair-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • the T cell of the present invention may be a Regulatory T cell.
  • the "Lair-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1)" of the present invention is a protein encoded by the LAIR1 gene, and is an inhibitory receptor expressed in NK cells or B cells.
  • the LAIR1 gene belongs to the immunoglobulin superfamily and the leukocyte-associated inhibitory receptor family, and at least 29 genes encoding leukocyte-expressing receptors of the immunoglobulin superfamily belong to leukocyte receptors. It is located in the 19q13.4 site called the leukocyte receptor cluster.
  • the Lair-1 protein of the present invention may consist of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or 3, and the extracellular domain of the Lair-1 protein consists of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 4. It may be, but is not limited thereto.
  • the Lair-1 protein of the present invention for example, the extracellular domain of Lair-1 is specifically expressed in T cells, particularly regulatory T cells, and furthermore, regulatory T cells in resting state Compared to, the level of expression may be increased in activated regulatory T cells. Accordingly, it is possible to specifically target activated regulatory T cells by using the Lair-1 protein or extracellular domain thereof, as well as using the regulatory T cells expressing the Lair-1 protein or extracellular domain thereof. In this case, the ability to inhibit the activity of effector T cells is excellent, so that immune-related diseases can be effectively prevented or treated.
  • the "immune-related disease” of the present invention is a disease induced by the excessive activation and expression of various immune cells and inflammatory cells, for example, autoimmune diseases; Graft versus host disease; Organ transplant rejection; asthma; atopy; Alternatively, it may be an acute or chronic inflammatory disease, but is not limited thereto.
  • the "autoimmune disease” of the present invention is a disease that can be caused by attacking organs or tissues of our body due to abnormal immune function.
  • T cells especially regulatory T cells, function normally It does not work and can be caused by an immune response against its own antigen.
  • the autoimmune diseases include, for example, rheumatoid arthritis, systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, psoriasis, alopecia areata, asthma, Crohn's disease, Bechez disease, Sjogren's syndrome, Gilia-Barre syndrome, chronic thyroiditis, multiple It may be selected from the group consisting of sclerosis, multiple myositis, ankylosing spondylitis, fibromyalitis, and polyarteritis nodosa, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one or more selected from the group consisting of compounds for preventing or treating immune-related diseases, biological preparations for preventing or treating immune-related diseases, and T cells.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with various treatment methods.
  • the'Lair-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 1 according to the present invention further includes a compound for preventing or treating immune-related diseases, or when used in combination with various treatment methods.
  • a synergistic effect is exerted in the regulation of the activity of effector T cells of'T cells including proteins or extracellular domains thereof, so that immune-related diseases can be more effectively prevented or treated.
  • the compound or biological agent for preventing or treating the immune-related disease is a corticosteroid, cyclosporine, or cyclophos.
  • Such known therapeutic agents include, for example, interferons, such as IFN- ⁇ -1a (REBIF (registered trademark), AVONEX (registered trademark)) and CINNOVEX (registered trademark). )) and IFN- ⁇ -1b (BETASERON (registered trademark), EXTAVIA (registered trademark), BETAFERON (registered trademark), ZIFERON (registered trademark)); Glatiramer acetate (COPAXONE (registered trademark)), polypeptide; Natalizumab (TYSABRI (registered trademark)); And mitoxantrone (NOVANTRONE (registered trademark)), but is not limited thereto.
  • interferons such as IFN- ⁇ -1a (REBIF (registered trademark), AVONEX (registered trademark)) and CINNOVEX (registered trademark).
  • IFN- ⁇ -1b BETASERON (registered trademark), EXTAVIA (registered trademark), BETAFERON
  • the compound for preventing or treating the immune-related disease is IFN- ⁇ -1a (Levif (registered trademark) , AVONEX (registered trademark) and Synovex (registered trademark)) and IFN- ⁇ -1b (Betaceron (registered trademark), Extabia (EXTAVIA) (registered trademark)), Betaferon (registered trademark), Ziperon (registered trademark) brand)); Glatiramer acetate (Cofaxone (registered trademark)), Natalizumab (Taisabri (registered trademark)), mitoxantrone (Novantron (registered trademark)), Fampridine (AMPYRA) ( Registered trademark)), etc., and may be a corticosteroid, methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine and intravenous immunoglobulin (IV) and IFN- ⁇ -1b (Betaceron (registered trademark), Extabia (EXTAVIA) (registered
  • the compound or biological agent for preventing or treating the immune-related disease is a glucocorticoid, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), salicylate, or cyclo Oxygenase-2 inhibitors, ibuprofen, naproxen, diclofenac, indomethacin, etodolac, disease control antirheumatic drugs (DMARD)-Oral DMARD: auranopine ( Auranofin (Ridaura), azathioprine (Imuran), Cyclosporine (Sandimmune, Gengraf, Neoral, generic), D-penicillamine (Cuprimine), hydroxychloroquine (Plaquenil), IM Gold Sodium Thiomalate (Myochrysine) Aurothioglucose (Solga Solganal), Leflunomide (Arava), Methotrexate (
  • the compound for preventing or treating the immune-related disease, a biological agent, or a method of treatment is cyclosporine, pilocarpine (Salagen) And cevimeline (Evoxac), hydrochloroquine (Plaquenil), cortisone (prednisone and others) and/or azathioprine (Imuran) or cyclophosphamide ( Cytoxan), dexamethasone, thalidomide, dehydroepiandrosterone, NGX267, Rebamipide, FID 114657, etanercept, Raptiva, Belimumab, MabThera (MabThera) (rituximab); Anakinra, intravenous immunoglobulin (IVIG), allogeneic mesenchymal stem cells (AlloMSC), automatic nerve-electric stimulation by "Saliwell Crown", but
  • the biological agent or method for preventing or treating the immune-related disease is a corticosteroid and a disease-regulating antirheumatic drug (DMARD), usually anti -Malarial drugs such as plaqueenyl and immunosuppressants (e.g. methotrexate and azathioprine), hydroxychloroquine, cytotoxic drugs (e.g.
  • DMARD disease-regulating antirheumatic drug
  • anti -Malarial drugs such as plaqueenyl and immunosuppressants (e.g. methotrexate and azathioprine), hydroxychloroquine, cytotoxic drugs (e.g.
  • HCQ hydride Roxychloroquine
  • Benlysta belimumab
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs prednisone, Cellcept, Prograf, Atacicept, Lufuzor (Lupuzor), intravenous immunoglobulin (IVIG), Cellcept (mycophenolate mofetil), Orencia, CTLA4-IgG4m (RG2077), Rituximab, Ocrelizumab, Epratuzumab, CNTO 136, Sifalimumab (MEDI-545), A-623 (AMG 623), AMG 557, Rontalizumab, paquinimod (ABR-215757), LY2127399, CEP-33457, Dehydroepiandrosterone, Levothyroxine, abetimus sodium (LJP 394), memantine, opiates, rapamycin, kidney transplant, stem cell transplant, etc. It is not limited thereto.
  • T cells further included in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of immune-related diseases of the present invention are CD25 ( ⁇ chain of the high-affinity IL-2 receptor), TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), LAG3 ( Lymphocyte-activation gene 3), CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4, CD152), GITR (glucocorticoid-induced TNFR family related gene; TNFRSF18; CD357; AITR), OX40 (CD134), ICOS (Inducible T-cell costimulatory) ; CD278), PD-1 (Programmed cell death protein 1; CD279), TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3), CCR4 (CC chemokine receptor type 4 is a protein), FR4 (Folate receptor 4 ), CD15s (cluster of differentiation 15s), PI-16 (Peptidase Inhibitor 16) and Lrig-1 (Leucine Rich Repeats And Immun
  • the " ⁇ chain of the high-affinity IL-2 receptor (CD25)" of the present invention refers to a type I transmembrane protein present in activated T cells, activated B cells, some thymic cells, and myeloid precursors.
  • the "TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)" of the present invention is an immune receptor present in some T cells and natural killer cells, and can be identified as WUCAM and Vstm3.
  • the TIGIT can bind to CD155 with high affinity in dendritic cells, macrophages, and the like, and can also bind to CD112 with low affinity.
  • the "Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3)" of the present invention is a protein encoded by the LAG3 gene, and is also called CD223.
  • the LAG3 protein is a cell surface molecule having various biological effects on T cell function, induces cell proliferation and activation of T cells in a manner similar to CTLA-4 and PD-1, negatively regulates homeostasis, and CD8+ T cells Helps to maintain.
  • CTLA-4 Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4, CD152
  • the "glucocorticoid-induced TNFR family related gene (TNFRSF18; CD357; AITR)" of the present invention is a protein encoded by the TNFRSF18 gene in humans, and is known as an immune checkpoint molecule. Such receptors can be increased in expression upon activation of T cells.
  • the "OX40(CD134)" of the present invention binds to the OX40 receptor on T cells to maintain T cells, thereby increasing cytokine production and plays an important role in maintaining an immune response.
  • the "ICOS (Inducible T-cell costimulatory; CD278), PD-1 (Programmed cell death protein 1; CD279)" of the present invention is an immune checkpoint regulatory protein encoded by the human ICOS gene, which is expressed in the activation of T cells.
  • CD28 is a co-stimulatory molecule. It forms homodimers and plays an important role in regulating cell-cell signaling, immune responses and cell proliferation.
  • the "PD-1 (Programmed cell death protein 1; CD279)" of the present invention is a protein on the surface of activated T cells, and the proteins PD-L1 and PD-L2 on the surface of cancer cells are on the surface of T cells. When it binds to the protein PD-1, T cells cannot attack cancer cells.
  • TIM-3 T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3; Hepatitis A virus cellular receptor 2
  • TIM-3 is a protein encoded by the human HAVCR2 gene and belongs to the TIM family cell surface receptor protein. These proteins are immune checkpoints and, along with other receptors such as PD-1 protein, induce depletion of CD8+ T cells.
  • CCR4 CC chemokine receptor type 4 is a protein
  • CCR4 CC chemokine receptor type 4 is a protein
  • the “cluster of differentiation 15s (CD15s)" of the present invention means a tetrasaccharide carbohydrate attached to O-glycans on the cell surface.
  • LRIG gene family As a transmembrane protein consisting of 1091 amino acids present on the surface of the "Lrig-1 (Leucine Rich Repeats And Immunoglobulin Like Domains 1)" regulatory T cell of the present invention, a leucine repeat sequence (leucine-rich) on the extracellular or lumen side repeat (LRR)), three immunoglobulin-like domains, a transmembrane sequence, and a cytoplasmic tail.
  • LRIG gene family is LRIG1, LRIG2 and LRIG3 exists between these amino acids are composed entirely so the beam.
  • the LRIG1 gene is highly expressed in normal skin and can be expressed in basal and hair follicle cells to regulate the proliferation of epithelial stem cells.
  • the Lrig-1 protein of the present invention may be composed of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 5 or 6, but is not limited thereto.
  • prevention may include, without limitation, any action of blocking disease symptoms or suppressing or delaying disease symptoms using the pharmaceutical composition of the present invention.
  • treatment may include, without limitation, any action that improves or benefits disease symptoms by examining the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with other therapeutic agents for immune-related diseases.
  • the dosage, schedule, and route of administration of the T cells of the present invention can be determined according to the size and condition of the individual, and according to standard pharmaceutical practice.
  • Exemplary routes of administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonary, intravascular, intramuscular, intratracheal, subcutaneous, intraocular, intrathecal or transdermal.
  • the dose of T cells administered to an individual may vary depending on, for example, the specific type of cells to be administered, the route of administration, and the specific type and stage of the disease to be prevented or treated.
  • the dose should be sufficient to bring about the desired response, such as a therapeutic response to the disease, without severe toxicity or adverse events.
  • the amount of T cells to be administered is a therapeutically effective amount. Standard methods such as in vitro assays using purified enzymes, cell-based assays, animal models or human experiments can be used to measure the scale of the effect.
  • the T cells of the present invention are 1 ⁇ 10 8 to 5 ⁇ 10 8 , 5 ⁇ 10 8 to 9 ⁇ 10 8 , 9 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 9 to 2 ⁇ 10 9 , 2 ⁇ 10 9 to 3 ⁇ 10 9 , 3 ⁇ 10 9 to 4 ⁇ 10 9 , 4 ⁇ 10 9 to 5 ⁇ 10 9 , 5 ⁇ 10 9 to 6 ⁇ 10 9 , 6 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 10 , 1 ⁇ 10 9 to 3 ⁇ 10 9 , 3 ⁇ 10 9 to 5 ⁇ 10 9 , 5 ⁇ 10 9 to 7 ⁇ 10 9 , 7 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 10 , 1 ⁇ 10 9 to 5 ⁇ 10 9 , 5 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 10 , 3 ⁇ 10 9 to 7 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 10 to 1.5 ⁇ 10 10 , 1 ⁇ 10 10 to 2 ⁇ 10 10 or 1 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ It may be administered at a dose of any one of 10 cells/individuals, but is not limited thereto.
  • the T cells of the present invention are 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 8 , 1 ⁇ 10 8 to 2 ⁇ 10 8 , 2 ⁇ 10 8 to 4 ⁇ 10 8 , 4 ⁇ 10 8 to 6 ⁇ 10 8 , 6 ⁇ 10 8 to 8 ⁇ 10 8 , 8 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 9 to 2 ⁇ 10 9 , 2 ⁇ 10 9 to 4 ⁇ 10 9 , 4 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 10 , 2 ⁇ 10 8 to 6 ⁇ 10 8 , 6 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 8 to 2 ⁇ 10 8 , 2 ⁇ 10 8 to 2 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 8 , 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 9 , 1 ⁇ 10 9 to 1 ⁇ 10 10 or 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 9 , but may be administered at a dose of any one cell/kg, It is not limited thereto.
  • a stabilizer or excipient such as human albumin may be used together.
  • T cells when the T cells are administered alone or other therapy, such as surgery, radiation therapy, gene therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, stem cell transplantation, hormone therapy, targeted therapy, cryotherapy, ultrasound therapy, photodynamic therapy, It can be performed in conjunction with chemotherapy and the like. Additionally, persons at greater risk of developing the disease may receive treatment to inhibit and/or delay the onset of the disease.
  • therapy such as surgery, radiation therapy, gene therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, stem cell transplantation, hormone therapy, targeted therapy, cryotherapy, ultrasound therapy, photodynamic therapy, It can be performed in conjunction with chemotherapy and the like.
  • persons at greater risk of developing the disease may receive treatment to inhibit and/or delay the onset of the disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be characterized in that it is in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders, or beverages, and the pharmaceutical composition may be characterized for human.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are not limited thereto, but each formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier When the pharmaceutically acceptable carrier is administered orally, a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizing agent, a dispersing agent, a stabilizer, a suspending agent, a coloring agent, a flavoring agent, etc. can be used.
  • Painless agents, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, and the like can be mixed and used.
  • base agents, excipients, lubricants, preservatives, and the like can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • when administered orally it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc., and in the case of injections, it can be prepared in unit dosage ampoules or multiple dosage forms. have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as a pill, dragee, liquid, syrup, slurry, suspension, solution, suspension, tablet, capsule, sustained-release preparation, and the like.
  • Suitable carriers, excipients and diluents for the formulation of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate. , Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil, and the like may be used.
  • fillers, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifying agents, preservatives, and the like may additionally be included.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto, but oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, It includes sublingually or rectally, and may be administered, for example, orally or parenterally.
  • the "parenteral" of the present invention includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention depends on several factors, including the activity of the specific compound used, age, weight, general health, sex, formula, administration time, route of administration, excretion rate, drug formulation, and the severity of the specific disease to be prevented or treated. It may vary in various ways, and the dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route of administration and duration, but may be appropriately selected by those skilled in the art, and 0.0001 to 50 mg/day It can be administered in kg or 0.001 to 50 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be divided several times. The above dosage does not in any way limit the scope of the present invention.
  • composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases containing T cells (Lair-1+) as an active ingredient
  • compositions for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising, as an active ingredient, T cells containing Lair-1 protein or extracellular domain thereof.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the Lair-1 protein of the present invention for example, the extracellular domain of Lair-1 is specifically expressed in T cells, particularly regulatory T cells, and furthermore, regulatory T cells that are activated compared to regulatory T cells in a resting state
  • the expression level may be increased in Therefore, it is possible to effectively prevent or treat neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases by effectively inhibiting the activity of effector T cells abnormally induced to induce inflammation in nerve cells.
  • Lair-1 protein In the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention, Lair-1 protein, extracellular domain of Lair-1 protein, regulatory T cells, treatment, prevention, dosage of T cells, pharmaceutical composition
  • the information related to the etc. is the same as those described in "1.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient" and the description thereof will be omitted.
  • the neurodegenerative disease or neuroinflammatory disease is stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Niemann-Pick disease, and prion disease.
  • prion disease Creutzfeldt-Jakob disease, frontal temporal dementia, Lewis dementia, AlzAmyotrophic lateral sclerosis, Paraneoplastic syndrome, cortical base degeneration, multisystem atrophy, Progressive nuclear paralysis, autoimmune disease of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular disease, spinal cord injury, and tauopathy may be selected from the group consisting of. , But is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises at least one or more selected from the group consisting of compounds for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases, biological agents for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases, and T cells. It may be included.
  • the compounds or biological agents for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention are anti-inflammatory agents, antioxidants, neuroprotective agents, glutamate receptor antagonists, acetylcholine esterase inhibitors, butyryl cholinesterase inhibitors, MAO inhibitors, Dopamine agonists or antagonists, inhibitors of gamma and beta secretases, inhibitors of amyloid aggregation, amyloid beta peptides, antibodies against amyloid beta peptides, inhibitors of acetylcholinesterases, agents that directly regulate GABA, NMDA, cannabinoids, AMPA, kinate, phosphodiesterase (PDE), PKA, PKC, CREB or at least one selected from the group consisting of a nootropic system and T cells.
  • donepezil rivastigmine, ipidacrine, tacrine, stacophylline, galantamine, metriponate, eftastigmine, belnacrine, phystostigmine, icozefil, amiridine, minaphrine, fu Perzine, fuphrine, bis-tetrahydroaminoacridine (bis-THA), imidazole, 1,2,4-thiadiazolidinone, benzazepine, 4,4'-bipyridine, indenoquinolinyl Amine, decamethonium, edrofonium, propidium, fasculin, organophosphate, carbamate, imino 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indole carbamate, N-pyrimidine 4-acetylaniline, 7-aryloxycoumarine, propargylamino carbamate, ziprosilone, NOS inhibitor,
  • T cells further included in the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention are CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4 , FR4, CD15s, PI-16, and Lrig-1 proteins, or T cells comprising at least one selected from the group consisting of extracellular domains thereof.
  • T cells containing the Lair-1 protein or the extracellular domain thereof further contain T cells containing various proteins, a remarkable synergistic effect can be exhibited in the therapeutic effect of a target disease.
  • composition for preventing or treating immune-related diseases containing T cells (Lair-1+Lrig-1+) as an active ingredient
  • Lair-1 protein or extracellular domain thereof Lair-1 protein or extracellular domain thereof; And Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) protein or an extracellular domain thereof, as an active ingredient, including T cells.
  • Lrig-1 leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • T cells of the pharmaceutical composition of the present invention include Lair-1 protein or extracellular domain thereof; And by including the Lrig-1 protein or extracellular domain thereof, it is possible to exert a more synergistic effect on inhibition of effector T cells by T cells, particularly regulatory T cells, compared to the case where each is expressed separately. Accordingly, when the T cells are used, the activity of effector T cells can be more effectively suppressed to prevent or treat immune-related diseases.
  • Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient" is omitted.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases containing T cells (Lair-1+Lrig-1+) as an active ingredient
  • Lair-1 protein or extracellular domain thereof relates to a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising T cells including Lrig-1 protein or extracellular domain thereof as an active ingredient.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • T cells of the pharmaceutical composition of the present invention include Lair-1 and Lrig-1 proteins; Alternatively, by including the extracellular domain thereof, a more synergistic effect can be exerted on the inhibition of effector T cells by T cells, particularly regulatory T cells, compared to the case where each is expressed separately. Accordingly, when the T cells are used, the activity of effector T cells can be more effectively inhibited to prevent or treat neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases.
  • Lair-1 protein In the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention, Lair-1 protein, extracellular domain of Lair-1 protein, regulatory T cells, treatment, prevention, dosage of T cells, pharmaceutical composition
  • the contents related to the etc. are the same as those described in "1.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient” and contents related to neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases are the same as those described in " 2.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising T cells (Lair-1+) as an active ingredient, and the description thereof is omitted.
  • Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or it provides a composition for diagnosing immune-related diseases comprising an agent measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the diagnostic composition of the present invention may include, for example, an activated regulatory T cell, that is, a Lair-1 protein present on the surface of a regulatory T cell in which the inhibitory ability of effector T cells is activated, or an extracellular domain thereof; Or, it may include an agent for measuring the expression level of the gene encoding the same, but is not limited thereto.
  • an activated regulatory T cell that is, a Lair-1 protein present on the surface of a regulatory T cell in which the inhibitory ability of effector T cells is activated, or an extracellular domain thereof.
  • the diagnostic composition of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig- present on the surface of T cells.
  • various proteins present on the surface of T cells Or, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding the same, the Lair-1 protein or extracellular domain thereof; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, the regulatory T cells, and immune-related diseases are described above in "1.
  • the immune-related diseases including the regulatory T cells as an active ingredient It is the same as those described in "Pharmaceutical Compositions for Prophylaxis or Treatment" and the description thereof is omitted.
  • the expression level of the Lair-1 protein or its extracellular domain of the present invention CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-
  • a formulation for measuring the expression level of one or more proteins selected from the group consisting of 16 and Lrig-1 proteins is not particularly limited, but, for example, antibodies, oligopeptides, ligands, peptide nucleic acids (PNA) that specifically bind to the protein. acid) and at least one selected from the group consisting of aptamers.
  • the "antibody” of the present invention refers to a substance that specifically binds to an antigen and causes an antigen-antibody reaction.
  • the antibody refers to an antibody that specifically binds to the Lair-1 protein or its extracellular domain.
  • the antibodies of the present invention include all of polyclonal antibodies, monoclonal antibodies and recombinant antibodies.
  • the antibody can be easily prepared using techniques well known in the art.
  • a polyclonal antibody can be produced by a method well known in the art, including a process of injecting an antigen of the biomarker protein into an animal and collecting blood from the animal to obtain a serum containing the antibody.
  • polyclonal antibodies can be prepared from any animal such as goat, rabbit, sheep, monkey, horse, pig, cow, dog.
  • the monoclonal antibody is a hybridoma method well known in the art (hybridoma method; see Kohler and Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519), or phage antibody library technology (Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991).
  • the antibody prepared by the above method may be separated and purified using a method such as gel electrophoresis, dialysis, salt precipitation, ion exchange chromatography, and affinity chromatography.
  • the antibody of the present invention includes a complete form having two full-length light chains and two full-length heavy chains, as well as functional fragments of antibody molecules.
  • the functional fragment of the antibody molecule refers to a fragment having at least an antigen-binding function, and includes Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, and the like.
  • the "heavy chain” of the present invention is a full-length heavy chain comprising a variable region domain VH and three constant region domains CH1, CH2 and CH3 including an amino acid sequence of a variable region sufficient to confer antigen specificity, and Refers to all short stories.
  • the "light chain” of the present invention refers to both a full-length light chain including a variable region domain VL and a constant region domain CL including an amino acid sequence of a variable region sufficient to impart specificity to an antigen and a fragment thereof.
  • the antibody of the present invention may be a mouse antibody, chimeric antibody, humanized antibody, or human antibody, but is not limited thereto.
  • the "chimeric antibody” of the present invention refers to an antibody originating in an animal whose variable region or complementarity determining region (CDR) thereof is different from the rest of the antibody.
  • the antibody variable region may be derived from an animal other than human (eg, mouse, rabbit, poultry, etc.), and the antibody constant region may be an antibody derived from human.
  • Such chimeric antibodies can be prepared by methods such as gene recombination known in the art.
  • PNA Protein Nucleic Acid
  • DNA has a phosphate-ribose sugar backbone
  • PNA has a repeated N-(2-aminoethyl)-glycine backbone linked by a peptide bond, which greatly increases the binding power and stability to DNA or RNA, resulting in molecular biology. , Diagnostic analysis and antisense therapy.
  • the PNA is described in Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500.
  • the "aptamer” is an oligonucleotide or a peptide molecule, and general information of the aptamer is described in Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine”. J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library”. Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)].
  • the amino acid sequence of the Lair-1 protein or its extracellular domain according to the present invention is known information about the amino acid sequence represented by SEQ ID NOs: 1 to 4 and the amino acid sequences constituting various proteins including CD25, so those skilled in the art Based on this, antibodies, oligopeptides, ligands, PNAs, and aptamers that specifically bind to the protein can be easily designed.
  • the gene encoding the Lair-1 protein of the present invention ie, LAIR1
  • the gene encoding the extracellular domain of the Lair-1 protein and CCD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD- 1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig-1
  • the agent for measuring the expression level of the gene encoding one or more proteins selected from the group consisting of a primer that specifically binds to the gene , Probes, LNAs, and antisense nucleotides.
  • the "primer” of the present invention is a fragment that recognizes a target gene sequence, and includes forward and reverse primer pairs, but is preferably a primer pair that provides an analysis result having specificity and sensitivity.
  • a primer that amplifies only the target gene sequence containing the complementary primer binding site and does not induce non-specific amplification can give high specificity. .
  • the "probe” of the present invention means a substance capable of specifically binding to a target substance to be detected in a sample, and means a substance capable of specifically confirming the presence of a target substance in a sample through the binding.
  • the type of probe is not limited as a material commonly used in the art, but preferably may be a peptide nucleic acid (PNA), a locked nucleic acid (LNA), a peptide, a polypeptide, a protein, RNA, or DNA, and most preferably Hagi is PNA.
  • the probe is a biomaterial that includes an organism-derived or similar thing or a thing produced in vitro, for example, enzymes, proteins, antibodies, microorganisms, animal and plant cells and organs, neurons, DNA, and It may be RNA, DNA includes cDNA, genomic DNA, oligonucleotide, RNA includes genomic RNA, mRNA, oligonucleotide, and examples of proteins include antibodies, antigens, enzymes, peptides, and the like.
  • LNA locked nucleic acids
  • LNA nucleosides contain common nucleic acid bases of DNA and RNA, and can form base pairs according to the Watson-Crick base pairing rules. However, due to the'locking' of the molecule due to the methylene bridge, the LNA cannot form an ideal shape in the Watson-Crick bond.
  • LNA is included in a DNA or RNA oligonucleotide, the LNA can more quickly pair with a complementary nucleotide chain to increase the stability of the double helix.
  • the "antisense” of the present invention is a sequence of nucleotide bases in which the antisense oligomer is hybridized with the target sequence in RNA by Watson-Crick base pairing, allowing the formation of typically mRNA and RNA: oligomeric heterodimer within the target sequence. And an oligomer having a backbone between subunits. Oligomers may have exact sequence complementarity or approximate complementarity to the target sequence.
  • the present invention relates to a kit for diagnosing immune-related diseases including the " 1) composition for diagnosing immune-related diseases " provided by the present invention.
  • the kit for diagnosing immune-related diseases of the present invention includes the composition for diagnosing the immune-related diseases of the present invention, and matters related to an agent measuring the expression level of a protein or a gene encoding the same are " 1) As described in " diagnostic composition ", the description thereof is omitted.
  • kits for diagnosing immune-related diseases of the present invention the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, regulatory T cells, and immune-related diseases are described above in "1. Regulatory T cells as an active ingredient. The description thereof is omitted because it is the same as the matters described in “Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases” .
  • the kit of the present invention may be an RT-PCR kit, a DNA chip kit, an ELISA kit, a protein chip kit, a rapid kit, or a multiple reaction monitoring (MRM) kit, but is not limited thereto.
  • MRM multiple reaction monitoring
  • the kit of the present invention may further include one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the assay method.
  • the kit of the present invention may further include essential elements necessary to perform, for example, reverse transcription polymerase reaction.
  • the reverse transcription polymerase reaction kit contains a pair of primers specific for the gene encoding the marker protein.
  • the primer pair is a nucleotide having a sequence specific to the nucleic acid sequence of the gene, and may have a length of, for example, about 7 bp to 50 bp, or about 10 bp to 30 bp.
  • a primer pair specific to the nucleic acid sequence of the control gene may be included.
  • reverse transcription polymerase reaction kits include test tubes or other suitable containers, reaction buffers (various pH and magnesium concentrations), deoxynucleotides (dNTPs), enzymes such as Taq-polymerase and reverse transcriptase, DNase, RNase inhibitor DEPC.
  • reaction buffers variable pH and magnesium concentrations
  • dNTPs deoxynucleotides
  • enzymes such as Taq-polymerase and reverse transcriptase
  • DNase DNase
  • RNase inhibitor DEPC RNase inhibitor DEPC.
  • -Water DEPC-water
  • the kit of the present invention may contain essential elements necessary to perform a DNA chip.
  • the DNA chip kit may include a substrate to which cDNA or oligonucleotide corresponding to a gene or fragment thereof is attached, and reagents, agents, enzymes, etc. for preparing a fluorescently labeled probe.
  • the substrate may include a cDNA or oligonucleotide corresponding to a control gene or a fragment thereof.
  • the kit of the present invention may contain essential elements necessary to perform ELISA.
  • ELISA kits contain antibodies specific for the protein. Antibodies are antibodies with high specificity and affinity for a marker protein and little cross-reactivity with other proteins, and may be monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, or recombinant antibodies.
  • the ELISA kit may contain an antibody specific for a control protein.
  • Other ELISA kits include reagents capable of detecting bound antibodies, such as labeled secondary antibodies, chromophores, enzymes (e.g., conjugated with antibodies) and their substrates or antibodies capable of binding. Other materials may be included.
  • Lair-1 protein or an extracellular domain thereof present on the surface of T cells in a biological sample isolated from a target individual Or it relates to a method for providing information for diagnosing an immune-related disease comprising measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the step of measuring the expression level of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI- present on the surface of T cells. 16 and at least one protein selected from the group consisting of Lrig-1 protein; Alternatively, it may be to further measure the expression level of the gene encoding it. As such, various proteins present on the surface of T cells; Alternatively, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding it, the Lair-1 protein; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, regulatory T cells, and immune-related diseases are described above in "1. Regulatory T cells are effective.
  • the "object of interest" of the present invention refers to an individual whose onset of the disease is uncertain and has a high probability of onset of the disease.
  • the "biological sample” of the present invention refers to any material, biological body fluid, tissue or cell obtained from or derived from an individual, for example, whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear Cells (peripheral blood mononuclear cells), leukocyte soft coat, plasma, serum, sputum, tears, mucus, nasal washes, nasal aspirate (nasal aspirate), breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, pelvic fluids, cystic fluid, meningeal fluid (meningeal fluid), amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate , Synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cells, cell extracts, or cerebrospinal fluid, but are not limited thereto. .
  • the Lair-1 protein of the present invention may be expressed on the cell surface of a regulatory T cell, in particular a regulatory T cell, for example, an activated regulatory T cell, that is, a regulatory T cell in which the inhibitory ability of an effector T cell is activated.
  • a regulatory T cell for example, an activated regulatory T cell, that is, a regulatory T cell in which the inhibitory ability of an effector T cell is activated.
  • the Lair-1 protein or its extracellular domain of the present invention CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig -1 Protein chip analysis, immunoassay, ligand binding assay, MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) as a method of measuring or comparing the expression level of one or more proteins selected from the group consisting of -1 proteins.
  • MALDI-TOF Microx Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry
  • SELDI-TOF Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry
  • radiation immunity analysis radiation immunity diffusion method, octeroni immunity diffusion method, rocket immunoelectrophoresis, tissue immunostaining, complement fixation analysis method, 2 Dimensional electrophoresis analysis, liquid chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS), LC-MS/MS (Liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), Western blotting, or ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay) and the like, but are not limited thereto.
  • LC-MS liquid chromatography-Mass Spectrometry
  • LC-MS/MS Liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry
  • Western blotting or ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay) and the like, but are not limited thereto.
  • Genes encoding the Lair-1 protein or its extracellular domain of the present invention CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI
  • the analysis method for measuring the expression level of the gene is reverse transcription polymerase reaction (RT-PCR). ), Competitive RT-PCR, Real-time RT-PCR, RNase protection assay (RPA), Northern blotting or DNA chip, etc.
  • RT-PCR reverse transcription polymerase reaction
  • RPA RNase protection assay
  • Northern blotting or DNA chip etc.
  • the Lair-1 protein or extracellular domain thereof measured with respect to the biological sample of the object of the present invention; Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is decreased compared to the normal control, predicting that the possibility of developing an immune-related disease is high.
  • CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig-1 proteins present on the surface of the T cells of the present invention At least one protein selected from the group consisting of; Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is changed (increased or decreased) compared to the normal control, the step of predicting that the likelihood of developing an immune-related disease is high may be further included.
  • the Lrig-1 protein in another embodiment of the present invention, the Lrig-1 protein; Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is decreased compared to the normal control, predicting that the possibility of developing an immune-related disease is high.
  • the step of administering a drug for the disease to the target individual may be further included.
  • Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or it provides a composition for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising an agent for measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the regulatory T cells of the present invention include, for example, activated regulatory T cells, that is, Lair-1 protein or extracellular domain thereof present on the surface of regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated; Or, it may include an agent for measuring the expression level of the gene encoding the same, but is not limited thereto.
  • the diagnostic composition of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig- present on the surface of T cells.
  • various proteins present on the surface of T cells Alternatively, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding it, the Lair-1 protein; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to Lair-1 protein, extracellular domain, regulatory T cells, immune-related diseases, etc. are described above in "1.
  • Pharmaceuticals for the prevention or treatment of immune-related diseases including regulatory T cells as an active ingredient are described.
  • composition and the contents related to the agent for measuring the expression level of the protein or the gene encoding the same are the same as those described in " 2)
  • composition for diagnosis of immune-related diseases ", and the description thereof will be omitted.
  • the neurodegenerative diseases or neuro-inflammatory diseases of the present invention include stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Niemann-Pick disease, and prion disease. prion disease), Creutzfeldt-Jakob disease, frontal temporal dementia, Lewis dementia, AlzAmyotrophic lateral sclerosis, Paraneoplastic syndrome, cortical base degeneration, multisystem atrophy, Progressive nuclear paralysis, autoimmune disease of the nervous system, spinocerebellar ataxia, inflammatory and neuropathic pain, cerebrovascular disease, spinal cord injury and tauopathy, but can be selected from the group consisting of, It is not limited thereto.
  • the present invention relates to a kit for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising " 1) a composition for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases " provided by the present invention.
  • the kit for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention comprises the composition for diagnosing the neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases of the present invention, and matters related to an agent measuring the expression level of a protein or a gene encoding the same Is the same as described in " 1) a composition for diagnosing a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease ", and the description thereof is omitted.
  • kits for diagnosing neurodegenerative diseases or neuro-inflammatory diseases of the present invention the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, and regulatory T cells are described above as "1. Regulatory T cells as an active ingredient. It is the same as those described in “Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases” , and the contents related to the kit are the same as those described in “ 2) Kits for diagnosing immune-related diseases ", and the description thereof is omitted.
  • Lair-1 protein or an extracellular domain thereof in a biological sample isolated from the subject of interest relates to a method for providing information for diagnosing a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease comprising measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the step of measuring the expression level of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI- present on the surface of T cells. 16 and at least one protein selected from the group consisting of Lrig-1 protein; Alternatively, it may be to further measure the expression level of the gene encoding it. As such, various proteins present on the surface of T cells; Alternatively, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding it, the Lair-1 protein; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, the regulatory T cells, etc. are described above in “1. Regulatory T cells are effective.
  • the Lair-1 protein or extracellular domain thereof measured with respect to the biological sample of the object of the present invention may include predicting that the possibility of developing a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease is high.
  • CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig-1 proteins present on the surface of the T cells of the present invention At least one protein selected from the group consisting of; Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is changed (increased or decreased) compared to the normal control, the step of predicting that the possibility of developing a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease is high may be further included.
  • Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or it provides a composition for diagnosis of cancer comprising an agent for measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the Lair-1 protein of the present invention is also in T cells, especially regulatory T cells, for example, regulatory T cells belonging to tumor infiltrating lymphocytes (TIL) or activated regulatory T cells, that is, the inhibitory ability of effector T cells is activated. It may be expressed on the cell surface of T cells.
  • regulatory T cells for example, regulatory T cells belonging to tumor infiltrating lymphocytes (TIL) or activated regulatory T cells, that is, the inhibitory ability of effector T cells is activated. It may be expressed on the cell surface of T cells.
  • TIL tumor infiltrating lymphocytes
  • T cells comprising the Lair-1 protein or an extracellular domain thereof provided of the present invention are regulatory T cells, for example, regulatory T cells belonging to tumor infiltrating lymphocytes (TIL) or activated regulatory T cells.
  • TIL tumor infiltrating lymphocytes
  • the diagnostic composition of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig- present on the surface of T cells.
  • various proteins present on the surface of T cells Alternatively, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding it, the Lair-1 protein; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to the Lair-1 protein, the extracellular domain of the Lair-1 protein, and regulatory T cells are described above in "1.
  • Pharmaceutical composition is the same as those described in “Pharmaceutical Composition” , and the contents related to the agent measuring the expression level of the protein or the gene encoding the same are the same as those described in “ 2)
  • the composition for diagnosis of immune-related diseases ", and the description thereof will be omitted. .
  • the cancer to be prevented, improved, or treated according to the present invention may be a solid tumor consisting of a mass caused by abnormal cell growth in a solid organ, and gastric cancer, liver cancer, or Gliocytoma, ovarian cancer, colon cancer, head and neck cancer, bladder cancer, kidney cell cancer, breast cancer, metastasis cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, melanoma or lung cancer, etc., and may be, for example, melanoma or colon cancer, but is limited thereto. It does not become.
  • kits for diagnosis of cancer comprising the " 1) composition for diagnosis of cancer " provided by the present invention.
  • the cancer diagnostic kit of the present invention includes the composition for diagnosis of cancer of the present invention, and matters related to an agent measuring the expression level of a protein or a gene encoding the same are described in " 1) Composition for diagnosis of cancer " Same, the description is omitted.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the Lair-1 protein of the present invention is expressed on the cell surface of T cells, particularly regulatory T cells, for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • regulatory T cells for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • kits of the present invention the contents related to Lair-1 protein, extracellular domain, regulatory T cells, etc. are previously described in "1.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases comprising regulatory T cells as an active ingredient The same as described above, and the contents related to the kit are the same as those described in “ 2) A kit for diagnosis of immune-related diseases ", and the description thereof is omitted.
  • the Lair-1 protein of the present invention is expressed on the cell surface of T cells, particularly regulatory T cells, for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • regulatory T cells for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • the step of measuring the expression level of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI- present on the surface of T cells. 16 and at least one protein selected from the group consisting of Lrig-1 protein; Alternatively, it may be to further measure the expression level of the gene encoding it. As such, various proteins present on the surface of T cells; Alternatively, in the case of further measuring the expression level of the gene encoding it, the Lair-1 protein; Alternatively, a remarkable synergistic effect can be exerted in diagnosing a desired disease compared to the case of measuring the gene encoding it alone.
  • the contents related to Lair-1 protein, extracellular domain, regulatory T cells, and the like are described above in "1.
  • Prevention or treatment of immune-related diseases comprising regulatory T cells as an active ingredient are described same as those described in "Pharmaceutical Composition for Use” , and the contents related to the agent measuring the expression level of the protein or the gene encoding the same are the same as those described in " 2)
  • the contents related to the biological sample and the measurement method are the same as those described in " 3) Method of providing information for diagnosing immune-related diseases ", and the description thereof will be omitted.
  • CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 and Lrig-1 proteins present on the surface of the T cells of the present invention At least one protein selected from the group consisting of; Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is changed (increased or decreased) compared to the normal control, the step of predicting that the possibility of developing cancer is high may be further included.
  • PD-1, Lrig-1 protein or extracellular domain thereof present on the surface of the T cell of the present invention Alternatively, when the expression level of the gene encoding the same is increased compared to the normal control, the step of predicting that the possibility of developing cancer is high may be further included.
  • Lair-1 protein or extracellular domain thereof in the isolated biological sample relates to a method for isolating T cells comprising the step of measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the Lair-1 protein of the present invention is expressed on the cell surface of T cells, particularly regulatory T cells, for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • regulatory T cells for example, regulatory T cells belonging to tumor-infiltrating lymphocytes or activated regulatory T cells, that is, regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated. It can be.
  • the method for separating T cells of the present invention includes Lrig-1 protein or an extracellular domain thereof; Alternatively, it may further include measuring the expression level of the gene encoding the same. As described above, compared to the case in which the Lair-1 protein or Lrig-1 protein is expressed, respectively, the Lair-1 protein, the Lrig-1 protein, and the extracellular domain thereof; Alternatively, in the case of T cells with an increased expression level of the gene encoding them, since the inhibitory ability of the effective T cells is remarkably increased, only T cells having very excellent inhibitory ability of the effective T cells can be specifically isolated.
  • the step of measuring the expression level of the present invention is CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI- present on the surface of T cells. 16 and at least one protein selected from the group consisting of Lrig-1 protein; Alternatively, it may be to further measure the expression level of the gene encoding it.
  • the isolated biological sample of the present invention may be a healthy normal control, or a biological sample isolated from an individual to be treated. Specifically, it refers to any substance, biological body fluid, tissue or cell obtained from or derived from the individual, for example, whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear cells (peripheral blood mononuclear cells).
  • leukocyte buffery coat plasma, serum, sputum, tears, mucus, nasal washes, nasal aspirate, Breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, pelvic fluids, cystic fluid, meningeal fluid, Amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid ), joint aspirate, organ secretions, cells, cell extracts, or cerebrospinal fluid, but is not limited thereto.
  • the Lair-1 protein or extracellular domain thereof; Or the agent and method for measuring the expression level of the gene is "1.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of immune-related diseases comprising regulatory T cells as an active ingredient is " 1.
  • a composition for diagnosis of immune-related diseases or " 2)
  • Method of Providing Information for Diagnosing Immune-related Diseases the description thereof will be omitted below.
  • T cells may be isolated when the expression level of the various genes is increased compared to the normal control or the expression level is increased compared to the average T cell.
  • regulatory T cells having superior inhibitory ability of effector T cells can be isolated.
  • the method of isolating the T cells of the present invention may be performed using a flow cytometer (FACS), but is not limited thereto, and any method generally used in the art may be used without limitation.
  • FACS flow cytometer
  • the T cells isolated as described above the Lair-1 protein or an extracellular domain thereof; Or, the gene is expressed, its expression level is increased compared to the normal control, or the T cells whose expression level is higher than that of the average T cell is to prevent, ameliorate or prevent the disease in individuals who have developed or are likely to develop an immune-related disease. It can be administered for treatment.
  • the individual to which the T cells are to be administered may be the same as or different from the individual from which the biological sample is derived.
  • the individual to which the sample from which the regulatory T cells are isolated may be administered may be the same as or different from the individual from which the biological sample is derived.
  • a cell surface antigen of a T cell comprising the extracellular domain of Lair-1, preferably Lair-1.
  • the Lair-1 protein or extracellular domain thereof of the present invention is a cell surface antigen capable of discriminating a regulatory T cell belonging to an activated regulatory T cell or a tumor infiltrating lymphocyte, preferably an effector T cell that is a function of the regulatory T cell. It is associated with the inhibitory ability of (effector T cells), and the degree of activation of the function can also be evaluated through the level of its expression.
  • the contents related to the Lair-1 protein or its extracellular domain are the same as described in "1.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases comprising regulatory T cells as an active ingredient thus, the description is omitted.
  • a pharmaceutically effective amount of a T cell comprising a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or an extracellular domain thereof It provides a method of preventing or treating immune-related diseases.
  • a T cell comprising a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or an extracellular domain thereof
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • Lair-1 protein In the method of treating immune-related diseases of the present invention, Lair-1 protein, extracellular domain of Lair-1 protein, regulatory T cells, immune-related diseases, treatment, prevention, dosage of T cells, compounds, biological agents and T Details related to cells and the like are the same as those described in “1.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient” and the description thereof is omitted.
  • the "individual" of the present invention is an individual suspected of developing an immune-related disease, and the individual suspected of developing a cancer or an immune-related disease is a mammal including mice, livestock, etc., including humans who have or may develop the disease. It refers to an animal, but includes without limitation individuals that can be treated with T cells provided in the present invention.
  • the method of the present invention may include administering the T cells provided in the present invention in a pharmaceutically effective amount.
  • the appropriate total daily use amount may be determined by the treating physician within the range of correct medical judgment, and may be administered once or in several divided doses.
  • a specific therapeutically effective amount for a specific patient is a composition containing the active ingredient, including the type and degree of the reaction to be achieved, whether other agents are used in some cases, the patient's age, Body weight, general health status, sex and diet, administration time, administration route, and secretion rate of a composition containing the active ingredient, treatment period, various factors including drugs used or concurrently used with a specific composition and well known in the field of medicine It is desirable to apply differently depending on the similarity factor.
  • the method of preventing or treating immune-related diseases of the present invention may be a combination therapy further comprising administering a compound or substance having therapeutic activity against one or more diseases, but is not limited thereto.
  • the "combination" should be understood to represent simultaneous, individual or sequential administration.
  • the interval between administrations of the second component should be such that the beneficial effects of the combination are not lost.
  • the dosage of the antibody-drug conjugate may be about 0.0001 ⁇ g to 500 mg per 1 kg of the patient's body weight, but is not limited thereto.
  • the individual Lair-1 protein or extracellular domain thereof provides a method for preventing or treating an immune-related disease, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a T cell comprising the Lrig-1 protein or an extracellular domain thereof.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • Lair-1 protein, extracellular domain of Lair-1 protein, regulatory T cells, immune-related diseases, treatment, prevention, dosage of T cells, compounds, biological agents and T The contents related to cells, etc. are the same as those described in "1.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient” , and contents related to an individual, a pharmaceutically effective amount, and a combination are the same as those described above in "1. ) It is the same as those described in "Method of using T cells (Lair-1+) as an active ingredient” , and the description thereof is omitted.
  • a pharmaceutically effective amount of a T cell comprising a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or an extracellular domain thereof It provides a method for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases.
  • a T cell comprising a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or an extracellular domain thereof
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • Lair-1 protein, extracellular domain of Lair-1 protein, regulatory T cells, treatment, prevention, dosage of T cells, compounds, biological agents and T The contents related to cells, etc. are the same as those described in "1.
  • Pharmaceutical composition for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient” and contents related to neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases are the same as those described in " 2. It is the same as described in "a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising T cells (Lair-1+) as an active ingredient ", and the contents related to the individual, pharmaceutically effective amount, combination, etc. are described in "10. It is the same as the matters described in "Prevention or treatment method for immune-related diseases” , and the description thereof is omitted.
  • T cells (Lair-1+Lrig-1+) are active ingredients
  • the individual Lair-1 protein or extracellular domain thereof provides a method for preventing or treating a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a T cell comprising the Lrig-1 protein or an extracellular domain thereof.
  • the T cells of the present invention may be regulatory T cells.
  • the contents related to biological agents and T cells are the same as those described in "1.
  • Pharmaceutical compositions for preventing or treating immune-related diseases containing regulatory T cells as an active ingredient" and related to neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases. Is the same as previously described in "a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising 2 T cells (Lair-1+) as an active ingredient ", and the contents related to a pharmaceutically effective amount and combination are the same as " 10.
  • Methods for preventing or treating immune-related diseases are the same, and the description thereof is omitted.
  • the Lair-1 protein or its extracellular domain is specifically expressed in regulatory T cells in which the inhibitory ability of effector T cells is activated, it can be used for diagnosis, prevention or treatment of various diseases.
  • Example 1 shows the result of first checking the expression level of Lair-1 protein in naive T cells, THO cells, iTreg cells, and TH17 cells in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 2 shows the results of secondary confirmation of the expression level of Lair-1 protein in naive T cells, THO cells, iTreg cells, and TH17 cells in Example 1 of the present invention.
  • 3A and 3B show the results of thirdly confirming the expression level of Lair-1 protein in naive T cells, THO cells, TH1 cells, TH2 cells, TH3 cells, iTreg cells, and TH17 cells in Example 1 of the present invention.
  • 4A and 4B show the results of confirming the expression level of the Lair-1 protein in nTreg cells isolated from the spleen and lymph nodes in Example 1 of the present invention.
  • Example 5 shows the results of confirming the expression level of Lair-1 protein over time in iTreg cells in Example 1 of the present invention.
  • Figure 6 shows the results of confirming the inhibitory ability of the effector T cells when cultured in combination with effector T cells of CD4 + Lair1 low Treg cells or CD4 + Lair1 high Treg cells in Example 2 of the present invention.
  • FIG. 7A and 7B show the results of confirming the expression of Lair-1 protein in tumor-infiltrating lymphocyte cells of the melanoma animal model through fluorescence activated cell sorter (FACS) in Example 3 of the present invention.
  • FACS fluorescence activated cell sorter
  • 8A and 8B show the results of confirming the expression of Lair-1 protein in tumor-infiltrating lymphocyte cells of the colorectal cancer animal model through FACS in Example 3 of the present invention.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical for the prevention or treatment of immune-related diseases comprising as an active ingredient a T cell containing a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or its extracellular domain. It relates to the composition.
  • a T cell containing a Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (Lir-1) protein or its extracellular domain. It relates to the composition.
  • Lir-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising, as an active ingredient, T cells including Lair-1 protein or extracellular domain thereof.
  • Lair-1 protein or extracellular domain thereof Another embodiment of the present invention is Lair-1 protein or extracellular domain thereof; And Lrig-1 (leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) It relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of immune-related diseases comprising as an active ingredient T cells comprising a protein or an extracellular domain thereof.
  • Another embodiment of the present invention is Lair-1 protein or extracellular domain thereof; And it relates to a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising T cells including Lrig-1 protein or extracellular domain thereof as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention is the Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or a composition for diagnosis of immune-related diseases comprising an agent measuring the expression level of the gene encoding the same; And it relates to a kit comprising the same.
  • Another embodiment of the present invention is a Lair-1 protein or an extracellular domain thereof present on the surface of T cells in a biological sample isolated from a target individual; Or it relates to a method for providing information for diagnosing an immune-related disease comprising measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • Another embodiment of the present invention is the Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or a composition for diagnosing neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases comprising an agent measuring the expression level of the gene encoding the same; And it relates to a kit comprising the same.
  • Another embodiment of the present invention is a Lair-1 protein or an extracellular domain thereof present on the surface of T cells in a biological sample isolated from a target individual; Or it relates to a method for providing information for diagnosing a neurodegenerative disease or a neuroinflammatory disease comprising measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • Another embodiment of the present invention is the Lair-1 protein present on the surface of T cells or an extracellular domain thereof; Or a composition for diagnosis of cancer comprising an agent measuring the expression level of the gene encoding the same; And it relates to a kit comprising the same.
  • Another embodiment of the present invention is a Lair-1 protein or an extracellular domain thereof present on the surface of T cells in a biological sample isolated from a target individual; Or it relates to a method for providing information for diagnosing cancer comprising measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • Another embodiment of the present invention is the Lair-1 protein or extracellular domain thereof in the isolated biological sample; Or it relates to a method for isolating activated T cells comprising the step of measuring the expression level of the gene encoding the same.
  • Another embodiment of the present invention relates to the cell surface antigen of activated T cells of Lair-1.
  • Another embodiment of the present invention comprises the step of administering to an individual a pharmaceutically effective amount of a T cell containing a Lair-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) protein or an extracellular domain thereof, It relates to a method of preventing or treating immune-related diseases.
  • Lair-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • Another embodiment of the present invention comprises the step of administering to an individual a pharmaceutically effective amount of a T cell containing a Lair-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) protein or an extracellular domain thereof, It relates to a method for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases.
  • Lair-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • the individual Lair-1 protein or extracellular domain thereof relates to a method for preventing or treating immune-related diseases, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a T cell comprising the Lrig-1 protein or an extracellular domain thereof.
  • the individual Lair-1 protein or extracellular domain thereof relates to a method for preventing or treating neurodegenerative diseases or neuroinflammatory diseases, comprising administering a pharmaceutically effective amount of T cells comprising Lrig-1 protein or an extracellular domain thereof.
  • the spleen from the rat After separating the spleen from the rat, it was placed in a 60 ⁇ dish containing 3 ml of PBS, rinsed, and transferred to another 60 ⁇ dish with 3 ml of PBS. After grinding the spleen with the lid of the e-tube, the remaining solution excluding the tissue was transferred to a 50 ml conical tube, and the lid of the e-tube was washed and put in PBS. After centrifugation at 1500 rpm for 5 minutes, the remaining PBS was sucked up except for 1 ml, and the pellet was released using RBC hemolysis buffer (5 ml per mouse).
  • the cells released on a cell strainer were filtered into a new 50 ml conical tube, washed with PBS, and the volume was adjusted to a total of 50 ml, and the number of cells was counted. (Approximately 10 7 ⁇ 10 8 cells were observed per mouse.) After centrifugation at 1500 rpm for 5 minutes, 400 ⁇ l of MACS buffer ( ⁇ 30%), 100 ⁇ l of CD4+ cocktail per 10 8 cells ( ⁇ 30%) and put it in the refrigerator for 10 minutes (tapping every 1 minute for 15 seconds). MACS buffer 300 ⁇ l ( ⁇ 30%) and anti-biotin 200 ⁇ l ( ⁇ 30%) were placed in the conical above and placed in the refrigerator for 15 minutes (tapping every 1 minute for 15 seconds).
  • centrifugation was performed at 1200 rpm for 10 minutes (at the same time, 3 ml of LD column MACS buffer was filled). After only 1 ml was sucked in, it was removed with 3 ml of MACS buffer, and a paper cup, ice, and 50 ml conical were placed under an LD column, and then lowered onto the cell filter (repeat 2 more times). After adjusting 20 ml with MACS buffer, centrifugation was performed at 1200 rpm for 10 minutes.
  • the LS column was placed on a 15 ml conical tube, 3 ml of MACS buffer was added, and the bead was pushed off the LS column using a cylinder. After adjusting 10ml with MACS buffer, the number of cells was counted (7 ⁇ 10 6 ⁇ 8 ⁇ 10 6 cells were observed per mouse). After centrifugation at 1500 rpm for 5 minutes, it was released with bruff medium (2 ⁇ 10 5 cells per 100 ⁇ l). 100 ⁇ l of cells, 20 ⁇ l of protein, and 80 ⁇ l of cytokines were sequentially added to a 96-well plate, and 200 ⁇ l of PBS was added to all surrounding wells (to prevent evaporation).
  • Cell stimulation cocktail 500X was diluted to 1/500 in the medium with a total amount of 200 ⁇ l as a reference, and 100 ⁇ l was added. (-) was used only in the medium, and pipetting was performed once. After 4 hours, it was transferred to a cell round well, down at 2500 rpm for 2 minutes, washed with PBS, and down again. After pipe-petting 0.2ul of CD4-APC per well in 50 ⁇ l of PBS, it was kept in a refrigerator for 30 minutes (foil), and 150 ⁇ l of PBS was added and downed.
  • CD4+ cells are CD4 APC (FL-4), Th17 cells are IL-17A PE (Phycoerythrin) (FL-2), Th2 cells are IL-4 PE (FL-2), Th1 cells are IFN-r FITC (FL- 1), Foxp3 FITC (FL-1) was used as Treg cells.
  • Each differentiated cell (200ul) in [1-1] was pipetted and transferred to a round well. After centrifugation at 2500 rpm for 2 minutes, for staining of cell surface proteins, after removing the medium, 50 ⁇ l of PBS and antibody were mixed and pipetted. The plate was wrapped with foil and incubated for 30 minutes at 4°C. Subsequently, 150 ⁇ l of PBS was added to each well and centrifuged at 2500 rpm for 2 minutes.
  • the fixation/permeation concentration (4x) was diluted to 1x using a fixation/permeation dilution solution, and 80ul per well was released, and the plate was wrapped with foil and incubated for 30 minutes at 4°C. Thereafter, 10x permeation buffer was diluted with 1x permeation buffer using DW, and 120 ⁇ l per well were added and centrifuged at 2500 rpm for 2 minutes. Thereafter, 50 ⁇ l of 1x permeation buffer and antibody were mixed and pipetted per well. The plate was wrapped with foil and incubated for 30 minutes at 4°C. 150 ⁇ l of 1x permeation buffer was added and centrifuged at 2500 rpm for 2 minutes. 200 ⁇ l of PBS was added and released, followed by centrifugation at 2500 rpm for 2 minutes and washing. In addition, 200 ⁇ l of PBS was added and released, followed by FACS analysis.
  • Figs. 1 to 5 it was confirmed that the expression of the Lair-1 protein was specifically increased in Treg cells.
  • FIGS. 4A and 4B the expression level of the Lair-1 protein is remarkably in activated Treg cells (aTreg) compared to resting Treg cells (rTreg). It could be confirmed that it was increased.
  • Serum was completely removed by washing antigen presenting cells (APC) and naive CD4 + T cells twice with PBS.
  • APC antigen presenting cells
  • CFSE labeling when the above pellet was released with 1 ml of PBS, 1 ml of a mixture of 0.25 ⁇ l of 5 mM CFSE was added to 1 ml of PBS and mixed at a ratio of 1:1 for 2 ⁇ 10 7 cells. However, when the number of cells was 2 ⁇ 10 7 or less, 500 ⁇ l of PBS was used, and the CFSE+PBS mixture was mixed with 500 ⁇ l. Incubated for 10 minutes at 37°C.
  • CD4 + Treg Lair1 low it was confirmed that the CD4 + Lair1 high Treg cells compared to cells of the proliferation of effector T cells mixed with the effector T cells when cultured significantly suppressed as shown in FIG.
  • TIL tumor infiltrating lymphocytes
  • the extracted tumor tissue was put in a 6-well plate containing 2 ml of PBS (including 2% FBS) and finely ground using an e-tube. .
  • PBS including 2% FBS
  • the first cut was performed using scissors.
  • the finely chopped tumor tissue and all tissues attached to the wall of the e-tube were filtered through a strainer and placed in a 50 ml tube, and the final volume was adjusted to 20 ml and centrifuged for 10 minutes at 2000 rpm at 4°C. I did.
  • the 15 ml tube was centrifuged at 2000 rpm for 20 minutes at 4 degrees Celsius under the condition that no brake is applied, and after removing up to about 1 ml on the buffy coat, the buffy coat was separated and transferred to a 15 ml tube. I put it. Thereafter, the cells were resuspended in a 15 ml tube containing buffy coat with PBS containing 2% FBS, and then the number of cells of tumor-infiltrating lymphocytes was measured.
  • the tumor-infiltrating lymphocyte cells obtained through the above [3-1] were dispensed into each well of a round-bottom 96-well cell culture plate in an amount of 1 ⁇ 10 6 cells/200 ⁇ l, and centrifuged at 2500 rpm for 2 minutes. Was performed. Thereafter, the supernatant was removed, and the antibody targeting the primary markers (CD4, CD8, CD3e, LAIR-1) diluted in PBS was dispensed into each well by 50 ⁇ l, followed by pipetting to mix well. Then, the plate was shielded from light using a foil and incubated for 30 minutes in a 4°C refrigerator, and 150 ⁇ l of PBS was added thereto, followed by centrifugation.
  • the Lair-1 protein was specifically expressed on the surface of regulatory T cells among tumor-infiltrating lymphocyte cells isolated from melanoma mice and colon cancer models.
  • the Lair-1 protein according to the present invention is specifically expressed on the surface of regulatory T cells infiltrating the tumor, and when detecting the Lair-1 protein expressed on the surface of the regulatory T cells as a target, various types It can be seen that cancer can be diagnosed.
  • Lair-1-PE and Lirg-1-AF488 were each added 15 ⁇ l to 500 ⁇ l PBS. gave. Thereafter, depending on the expression of Lair-1 protein and Lrig-1 protein on the surface of T cells, Lair-1+Lrig-1+(R1+L1+), Lair-1+Lrig-1-(R1+L1-) , Lair-1-Lrig-1+(R1-L1+) and Lair-1-Lrig-1-(R1-L1-).
  • the isolated cells were used to evaluate the inhibitory ability in the same manner as in Example 2. At this time, the mixing ratio of cells was effect T cells: the separated cells were put in a ratio of 2:1, 1:1, 1:2.
  • the Lair-1 protein according to the present invention exhibits a remarkable synergistic effect in the inhibitory ability of T cells not only when it is contained in T cells alone, but also when it contains Lrig-1 protein or its extracellular domain. You can see that you can.
  • the present invention is a cell surface antigen Lair-1 (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) protein specifically present on the surface of activated regulatory T cells and various uses thereof, and the Lair-1 protein or extracellular domain thereof is Since the inhibitory ability of effector T cells is specifically expressed in activated regulatory T cells, it can be used for diagnosis and prevention or treatment of various diseases.
  • Lair-1 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1
  • SEQ ID NO: 1 Lair-1 protein
  • SEQ ID NO: 2 Extracellular domain of Lair-1 protein
  • SEQ ID NO: 3 Lair-1 protein
  • ENVIQTPAPG PTSDTSWLKT YSIYIFTVVS VIFLLCLSAL LFCFLRHRQK KQGLPNNKRQ 180
  • SEQ ID NO: 4 Extracellular domain of Lair-1 protein
  • SEQ ID NO: 5 Lrig-1 protein
  • LDLNRNRIRL IEGLTFQGLN
  • SLEVLKLQRN NISKLTDGAF WGLSKMHVLH LEYNSLVEVN 240
  • SEQ ID NO: 6 Lrig-1 protein

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Abstract

본 발명은 활성화된 조절 T 세포의 표면에 특이적으로 존재하는 세포 표면 항원인 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질과 이의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

T 세포의 세포 표면 항원 및 이의 다양한 용도
본 발명은 T 세포, 특히 조절 T 세포의 표면에 특이적으로 존재하는 세포 표면 항원인 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질과 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
모든 정상 개체에 있어서 자기(self)를 구성하고 있는 항원 물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비-자기(non-self) 항원에 대해서는 이를 인식하고 제거할 수 있는 능력을 갖는 것이 가장 중요한 특성 중 하나이다. 이처럼 자기 항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라 한다. 상기 관용은 자기 항원의 특이적인 수용체를 가지고 있을지 모르는 림프구를 제거함으로써, 또는 자기 항원에 접한 후 스스로 반응하는 기능이 불활성화됨으로써 발생된다. 관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생기게 되면 자기 항원에 대하여 면역반응이 일어나게 되고, 이로 인하여 초래되는 질환을 자가면역질환(autoimmune disease)이라 한다.
상기 자가면역질환의 치료를 위하여, 1970년 대 초 Gershon에 의해 고식적 T 세포(conventional T cells)의 효과 기능(effector function)을 제어 및 억제할 수 있는 T 세포의 존재 가능성이 있는 억제 T 세포라는 개념을 도입하여, 처음으로 제시된 이래(R. K. Gershon and K. Kondo, Immunology, 1970, 18: 723-37), 면역학의 많은 분야에서 억제 T 세포, 즉 조절 T 세포(Regulatory T cell; Treg)의 생물학적 특성 및 기능을 규명하기 위한 연구가 이루어져 왔다. 이에, 상기 조절 T 세포는 과다한 염증과 면역반응의 발생을 자연적으로 방지하는 중요한 역할을 하지만, 자가면역질환과 만성 염증 질환이 발생하는 경우 조절 T 세포의 기능과 숫자가 현저하게 줄어드는 것이 보고되었다. 따라서, 면역 질환과 염증 질환이 있는 환자의 경우, 조절 T 세포가 정상적인 수준으로 생성되는 것이 중요하며, 이는 상기 질환의 치료법 중 하나가 될 수 있다.
한편, 조절 T 세포는 종양 특이적인 면역반응을 억제하고, 면역 억제성 종양 미세환경을 확립함으로써 종양 면역회피를 가능하게 한다. 즉, FOXP3+ 조절 T 세포가 종양에 침투하여 종양 미세 환경 및 면역 회피를 증진시키는 기능을 수행함으로써 환자의 예후를 악화시킬 수 있다는 보고가 존재한다.
현재까지 조절 T 세포에 특이적으로 존재하는 유전자 및 단백질에 대한 연구가 진행되어, CD25, CTLA-4, CD62L, CD38, CD103, GITR 및 CD45RB 등의 물질이 표지 물질에 해당할 수 있음이 제시되어 왔지만, 아직 조절 T 세포, 나아가 종양에 침투된 조절 T 세포만을 특이적으로 표적화 할 수 있는 유전자 및 단백질은 존재하지 않는다.
본 발명의 일 목적은 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 면역 관련 질환의 진단용 조성물; 키트 및 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물; 키트 및 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 진단용 조성물; 키트 및 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 T 세포의 분리방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 T 세포의 신규한 세포 표면 항원을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
1. T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명의 일 구현 예에 따르면, Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포(Regulatory T cell)일 수 있다.
본 발명의 상기 "Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1)"은 LAIR1 유전자에 의해 코딩되는 단백질로, NK 세포 또는 B 세포 등에서 발현되는 억제 수용체이다. 이러한 LAIR1 유전자는 면역글로불린 슈퍼패밀리(immunoglobulin superfamily) 및 백혈구-관련 억제 수용체 패밀리(leukocyte-associated inhibitory receptor family)에 속하며, 면역글로불린 슈퍼 패밀리의 백혈구-발현 수용체를 코딩하는 적어도 29개의 유전자가 속하는 백혈구 수용체 클러스터(leukocyte receptor cluster)로 불리는 19q13.4 부위에 위치한다. 본 발명의 상기 Lair-1 단백질은 서열번호 1 또는 3으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있고, 상기 Lair-1 단백질의 세포 외 도메인(extracellular domain)은 서열번호 2 또는 4로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질, 예를 들면 상기 Lair-1의 세포 외 도메인(extracellular domain)은 T 세포, 특히 조절 T 세포에서 특이적으로 발현되며, 더 나아가 휴지 상태(resting)의 조절 T 세포에 비하여 활성화된 조절 T 세포에서 그 발현 수준이 증가되어 있을 수 있다. 이에 따라, 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 이용하여 활성화된 조절 T 세포를 특이적으로 표적화 할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인이 발현된 조절 T 세포를 이용하는 경우에는 이펙터 T 세포(effector T cells)의 활성 억제능이 뛰어나 면역 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 "면역 관련 질환"은 다양한 면역 세포 및 염증 세포들의 과도화된 활성화 및 발현에 의하여 유도되는 질환으로, 예를 들면, 자가면역질환; 이식편대숙주 질환; 장기이식거부반응; 천식; 아토피; 또는 급성 또는 만성의 염증 질환 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "자가면역질환"이란, 면역 기능에 이상이 발생되어 우리 몸의 장기나 조직을 공격하여 발생될 수 있는 질환으로서, 본 발명의 목적상 T 세포, 특히 조절 T 세포의 기능이 정상적으로 작동하지 않아 자기 항원에 대하여 면역반응이 일어나 발생될 수 있다. 상기 자가면역질환은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 전신성 경피증, 전신 홍반성 낭창, 아토피 피부염, 건선, 원형탈모증, 천식, 크론씨병, 베체시병, 쇼그렌 증후군, 길리아-바레 증후군, 만성 갑상선염, 다발성 경화증, 다발성 근염, 강직성 척추염, 섬유조직염 및 결절성 다발성 동맥염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 생물학적 제제 및 T 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 다양한 치료 방법과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물 등을 더 포함하거나, 또는 다양한 치료 방법과 병용하여 사용되는 경우에는 본 발명에 따른 상기 'Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포'의 이펙터 T 세포의 활성 조절에 시너지 효과가 발휘되어 더욱 효과적으로 면역 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 예를 들면, 상기 면역 관련 질환이 자가면역질환인 경우, 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물 또는 생물학적 제제는 코르티코스테로이드(corticosteroid), 사이클로스포린 (cyclosporine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 프레드니손(prednisone), 아자티오프린(azathioprine; AZA), 메토트렉세이트(methotrexate), 라파마이신(rapamycin), 타크롤리무스(Tacrolimus), TNF-α 차단제 또는 길항제, 임의의 염증성 사이토카인을 표적화하는 임의의 다른 생물학적 제제, 비스테로이드성 항염증 약물/Cox-2 저해제, 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine), 술파살라조프린(sulphasalazopryine), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 바실릭시맙(basiliximab), 아타시셉트(atacicept), 리툭시맙(Rituximab), 사이톡산(Cytoxan), 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 미톡산트론(mitoxantrone), 아나킨라(anakinra), 세포독성제 등 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 공지되어 있는 치료제는 예를 들면, 인터페론, 예를 들어, IFN-β-1a(레비프(REBIF)(등록 상표), 아보넥스(AVONEX)(등록 상표) 및 시노벡스(CINNOVEX)(등록 상표)) 및 IFN-β-1b(베타세론(BETASERON)(등록 상표), 엑스타비아(EXTAVIA)(등록 상표), 베타페론(BETAFERON)(등록 상표), 지페론(ZIFERON)(등록 상표)); 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate)(코팍손(COPAXONE)(등록 상표)), 폴리펩티드; 나탈리주맙(natalizumab)(타이사브리(TYSABRI)(등록 상표)); 및 미톡산트론(mitoxantrone)(노반트론(NOVANTRONE)(등록 상표)) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 예를 들면, 면역 관련 질환이 다발성 경화증인 경우, 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 생물학적 제제 또는 치료 방법은 IFN-β-1a(레비프(등록 상표), 아보넥스(등록 상표) 및 시노벡스(등록 상표)) 및 IFN-β-1b(베타세론(등록 상표), 엑스타비아(EXTAVIA)(등록 상표), 베타페론(등록 상표), 지페론(등록 상표)); 글라티라머 아세테이트(코팍손(등록 상표)), 나탈리주맙(타이사브리(등록 상표)), 미톡산트론(노반트론(등록 상표)), 팜프리딘(Fampridine)(암피라(AMPYRA)(등록 상표)) 등일 수 있고, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 정맥 면역글로불린(IVIG), 이노신, 오크렐리주맙(R1594), 마이리낙스(Mylinax)(칼드리빈(Caldribine)), 알렘투주맙(캄파쓰(Campath)), 다클리주맙(제나팍스(Zenapax)), 파나클라르/디메틸 푸마레이트(BG-12), 테리플루노미드(Teriflunomide)(HMR1726), 핑골리모드(FTY720), 라퀴니모드(ABR216062), 뉴로박스(Neurovax), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)) BCG 백신, 저용량 날트렉손(naltrexone), 비타민 D, 다중불포화 지방, 의료용 마리화나, 조혈 줄기 세포 이식 치료법, 구충 치료법, 혈관성형술, 정맥 스텐트(venous stent), 대체 요법 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 상기 면역 관련 질환이 류마티스 관절염인 경우, 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물 또는 생물학적 제제는 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 살리실레이트 또는 사이클로옥시게나제-2 저해제, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 에토돌락(etodolac), 질환 조절 항류마티스 약물(DMARD)- 경구 DMARD: 아우라노핀(Auranofin)(리다우라(Ridaura)), 아자티오프린(이무란(Imuran)), 사이클로스포린(Cyclosporine)(산디뮨(Sandimmune), 젠그라프(Gengraf), 네오랄(Neoral), 제네릭(generic)), D-페니실라민(쿠프리민(Cuprimine)), 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil)), IM 골드 소듐 티오말레이트(미오크리신(Myochrysine)) 아우로티오글루코스(Aurothioglucose)(솔가날(Solganal)), 레플루노미드(Leflunomide)(아라바(Arava)), 메토트렉세이트(류마트렉스(Rheumatrex)), 미노사이클린(Minocycline)(미노신(Minocin)), 스타필로코칼 단백질 A 면역흡착(프로소르바 컬럼(Prosorba column)), 술파살라진(Sulfasalazine)(아줄피딘(Azulfidine)), TNF-α 차단제, 아달리무맙(Adalimumab)(휴미라(Humira)), 에타너셉트(Etanercept)(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(Infliximab)(레미카데(Remicade)), 골리무맙(golimumab)(심포니(Simponi)), 서톨리주맙 페골(certolizumab pegol)(심지아(Cimzia)), 아나킨라(Anakinra)(키네레트(Kineret)), 리툭시맙(리툭산), 토실리주맙(Tocilizumab)(아크템라(Actemra)), CD28 저해제, 아바타셉트(Abatacept)(오렌시아), 벨라타셉트(Belatacept) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 상기 면역 관련 질환이 쇼그렌 증후군인 경우, 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 생물학적 제제 또는 치료 방법은 사이클로스포린, 필로카르핀(pilocarpine)(살라겐(Salagen)) 및 세비멜린(cevimeline)(에복삭(Evoxac)), 하이드로클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil)), 코르티손(프레드니손 및 기타의 것) 및/또는 아자티오프린(이무란) 또는 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)), 덱사메타손, 탈리도미드(Thalidomide), 데하이드로에피안드로스테론, NGX267, 레바미피드(Rebamipide), FID 114657, 에타너셉트, 라프티바(Raptiva), 벨리무맙(Belimumab), 맙테라(MabThera)(리툭시맙); 아나킨라, 정맥내 면역글로불린(IVIG), 동종이계 중간엽 줄기 세포(AlloMSC), "살리웰 크라운(Saliwell Crown)"에 의한 자동 신경-전기자극 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 상기 면역 관련 질환이 전신 홍반성 낭창인 경우, 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 생물학적 제제 또는 치료 방법은 코르티코스테로이드 및 질환-조절 항류마티스 약물(DMARD), 통상 항-말라리아 약물, 예를 들어, 플라쿠에닐 및 면역억제제(예를 들어, 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸, 세포독성 약물(예를 들어, 사이클로포스파미드 및 미코페놀레이트), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 벤리스타(Benlysta)(벨리무맙(belimumab)), 비스테로이드성 항염증 약물, 프레드니손, 셀셉트(Cellcept), 프로그라프(Prograf), 아타시셉트(Atacicept), 루푸조르(Lupuzor), 정맥내 면역글로불린(IVIG), 셀셉트(미코페놀레이트 모페틸), 오렌시아(Orencia), CTLA4-IgG4m(RG2077), 리툭시맙, 오크렐리주맙, 에프라투주맙(Epratuzumab), CNTO 136, 시팔리무맙(Sifalimumab)(MEDI-545), A-623(AMG 623), AMG 557, 론탈리주맙(Rontalizumab), 파퀴니모드(paquinimod)(ABR-215757), LY2127399, CEP-33457, 데하이드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone), 레보티록신(Levothyroxine), 아베티무스 소듐(abetimus sodium)(LJP 394), 메만틴(Memantine), 아편제, 라파마이신, 신장 이식, 줄기세포 이식 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 더 포함되는 T 세포는 CD25(α chain of the high-affinity IL-2 receptor), TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), LAG3(Lymphocyte-activation gene 3), CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4, CD152), GITR(glucocorticoid-induced TNFR family related gene; TNFRSF18; CD357; AITR), OX40(CD134), ICOS(Inducible T-cell costimulatory; CD278), PD-1(Programmed cell death protein 1; CD279), TIM-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3), CCR4(C-C chemokine receptor type 4 is a protein), FR4(Folate receptor 4), CD15s(cluster of differentiation 15s), PI-16(Peptidase Inhibitor 16) 및 Lrig-1(Leucine Rich Repeats And Immunoglobulin Like Domains 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 T 세포일 수 있다. 이와 같이, 다양한 단백질을 포함하는 T 세포를 더 포함하는 경우에는 목적하는 질환의 치료 효과에 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 "CD25(α chain of the high-affinity IL-2 receptor)"는 활성화된 T 세포, 활성화된 B 세포, 일부 흉선 세포, 골수성 전구체 등에 존재하는 타입 I 막관통 단백질을 의미한다.
본 발명의 상기 "TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains)"는 일부 T 세포 및 자연 살해 세포에 존재하는 면역 수용체로서, WUCAM 및 Vstm3으로 식별될 수 있다. 상기 TIGIT는 수지상 세포, 대식세포 등에서 높은 친화도로 CD155에 결합할 수 있고, 또한 낮은 친화도로 CD112에 결합할 수 있다.
본 발명의 상기 "LAG3(Lymphocyte-activation gene 3)"는 LAG3 유전자에 의해 암호화되는 단백질로서, CD223으로도 불리운다. 상기 LAG3 단백질은 T 세포 기능에 대한 다양한 생물학적 효과를 갖는 세포 표면 분자로, CTLA-4 및 PD-1 과 유사한 방식으로 T 세포의 세포 증식 및 활성화를 유도하며, 항상성을 부정적으로 조절하고 CD8+ T 세포를 유지하는데 도움을 준다.
본 발명의 상기 "CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4, CD152)"는 면역 체크 포인트로서 기능하고 면역 반응을 하향 조절하는 단백질 수용체이다.
본 발명의 상기 "GITR(glucocorticoid-induced TNFR family related gene; TNFRSF18; CD357; AITR)"는 인간에서 TNFRSF18 유전자에 의해 코딩되는 단백질로서, 면역체크포인트 분자로 알려져있다. 이와 같은 수용체는 T 세포의 활성화 시에 발현이 증가될 수 있다.
본 발명의 상기 "OX40(CD134)"는 T 세포상의 OX40 수용체에 결합하여 T 세포가 유지되도록 함으로써 사이토 카인 생성을 증가시키고, 면역 반응을 유지하는데 중요한 역할을 한다.
본 발명의 상기 "ICOS(Inducible T-cell costimulatory; CD278), PD-1(Programmed cell death protein 1; CD279)"는 인간 ICOS 유전자에 의해 코딩되는 면역 관문 조절 단백질로서, T 세포의 활성화에 발현된 CD28 공동 자극 분자이다. 이는, 동종 이량체를 형성하고 세포-세포 신호 전달, 면역 반응 및 세포 증식 조절에 중요한 역할을 한다.
본 발명의 상기 "PD-1(Programmed cell death protein 1; CD279)"은 활성화된 T 세포의 표면에 있는 단백질로서, 암세포의 표면에 있는 단백질인 PD-L1, PD-L2가 T세포의 표면에 있는 단백질인 PD-1과 결합하면, T세포는 암세포를 공격하지 못한다.
본 발명의 상기 "TIM-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3; Hepatitis A virus cellular receptor 2)"는 인간 HAVCR2 유전자에 의해 코딩되는 단백질로서, TIM 패밀리 세포 표면 수용체 단백질에 속한다. 이와 같은 단백질은 면역 체크 포인트이며, PD-1 단백질 등과 같은 다른 수용체와 함께 CD8+ T 세포의 고갈을 유도한다.
본 발명의 상기 "CCR4(C-C chemokine receptor type 4 is a protein)"는 CCR4 유전자에 의해 암호화되는 단백질로서, CC 케모카인에 대한 수용체 역할을 한다.
발명의 상기 "CD15s(cluster of differentiation 15s)"는 세포 표면의 O- 글리칸에 부착되는 사당류 탄수화물을 의미한다.
본 발명의 상기 "Lrig-1(Leucine Rich Repeats And Immunoglobulin Like Domains 1)" 조절 T 세포의 표면에 존재하는 1091개의 아미노산으로 이루어진 막관통 단백질로서, 세포 외 혹은 루멘 쪽의 루신 반복 서열(leucine-rich repeat(LRR))과 세개의 면역 체 유사 도메인(immunoglobulin-like domains), 세포막 관통 서열 및 세포질 꼬리부분으로 구성되어 있다. LRIG 유전자 패밀리는 LRIG1, LRIG2와 LRIG3가 존재하며, 이들 간의 아미노산들은 매우 보전적으로 구성되어 있다. 상기 LRIG1 유전자는 정상 피부에서 높게 발현하고 있으며, 기저와 모낭 세포에 발현하여 상피 줄기세포의 증식을 조절할 수 있다. 따라서, 표피의 항상성 유지에 중요한 역할을 하며, 부존재 시 건선이나 피부암으로 발전할 수 있다. LRIG1 유전자가 위치한 염색체 3p14.3 부분이 잘리는 경우에는 암세포로 발전할 가능성이 있는 것으로 보고된바 있으며, 실제로 신장암(renal cell carcinoma)과 편평상피암(cutaneous squamous cell carcinoma)에서는 LRIG1 유전자의 발현이 매우 감소되어 있는 것으로 확인되었다. 그런데 최근에는 상기 Lrig-1 단백질을 발현하는 암은 20~30% 정도에 불과하다고 밝혀지기도 하였다. 본 발명의 상기 Lrig-1 단백질은 서열번호 5 또는 6으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학 조성물을 이용하여 질환 증상을 차단하거나, 질환 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "치료"는 본 발명의 약학 조성물을 조사하여 질환 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 앞서 기재된 치료제 이외에도 다른 면역 관련 질환의 치료제와 추가로 병용 투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포의 투여량, 스케줄 및 투여 경로는 개체의 크기 및 조건에 따라, 그리고 표준 약학적 관행에 따라 결정될 수 있다. 예시적인 투여 경로는 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 혈관내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 척수강내 또는 경피를 포함한다.
본 발명의 상기 약학 조성물에서, 개체에 투여되는 T 세포의 용량은, 예를 들어, 투여되는 세포의 특정 유형, 투여 경로 및 예방 또는 치료되는 질환의 특정 유형과 병기에 따라 달라질 수 있다. 상기 용량은 심한 독성 또는 유해 사례없이, 질환에 대한 치료 반응과 같은 원하는 반응을 가져오기 충분해야 한다. 일부 실시 형태에서, 투여될 T 세포의 양은 치료적 유효량이다. 정제된 효소를 사용한 시험관내 검정, 세포 기반 검정, 동물 모델 또는 인체 실험과 같은 표준 방법을 사용하여 효과의 규모를 측정할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서 본 발명의 T 세포는 1×108 내지 5×108, 5×108 내지 9×108, 9×108 내지 1×109, 1×109 내지 2×109, 2×109 내지 3×109, 3×109 내지 4×109, 4×109 내지 5×109, 5×109 내지 6×109, 6×109 내지 1×1010, 1×109 내지 3×109, 3×109 내지 5×109, 5×109 내지 7×109, 7×109 내지 1×1010, 1×109 내지 5×109, 5×109 내지 1×1010, 3×109 내지 7×109, 1×1010 내지 1.5×1010, 1×1010 내지 2×1010 또는 1×109 내지 1×1010개 중 어느 하나의 세포/개체의 투여량으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 T 세포는 1×107 내지 1×108, 1×108 내지 2×108, 2×108 내지 4×108, 4×108 내지 6×108, 6×108 내지 8×108, 8×108 내지 1×109, 1×109 내지 2×109, 2×109 내지 4×109, 4×109 내지 1×1010, 2×108 내지 6×108, 6×108 내지 1×109, 1×108 내지 2×108, 2×108 내지 2×109, 1×107 내지 1×108, 1×108 내지 1×109, 1×109 내지 1×1010 또는 1×107 내지 1×109개 중 어느 하나의 세포/㎏의 투여량으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 T 세포 투여 시 인간 알부민과 같은 안정화제 또는 부형제가 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 T 세포의 투여 시 단독으로 또는 다른 요법, 예컨대 수술, 방사선 치료, 유전자 치료, 면역치료, 골수 이식, 줄기세포 이식, 호르몬 요법, 표적 치료, 냉동요법, 초음파 치료, 광역동 치료, 화학요법 등과 함께 수행될 수 있다. 추가로, 질환이 발병할 위험이 더 큰 사람은 질환의 발병을 억제 및/또는 지연하기 위한 치료를 받을 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(Elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수 회 투약 형태로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 환제, 당의정, 액제, 시럽, 슬러리, 현탁제, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 상기 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함되고, 예를 들면 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
2. T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질, 예를 들면 상기 Lair-1의 세포 외 도메인은 T 세포, 특히 조절 T 세포에서 특이적으로 발현되며, 더 나아가 휴지 상태의 조절 T 세포에 비하여 활성화된 조절 T 세포에서 그 발현 수준이 증가되어 있을 수 있다. 때문에, 신경 세포에 염증을 발생시키도록 비 정상적으로 유도된 이펙터 T 세포의 활성을 효과적으로 억제하여 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 약학 조성물 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 생물학적 제제 및 T 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 화합물 또는 생물학적 제제는 소염제, 항산화제, 신경보호제, 글루타메이트 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 부티릴콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 도파민 효능제 또는 길항제, 감마 및 베타 세크레타제의 억제제, 아밀로이드 응집 억제제, 아밀로이드 베타 펩티드, 아밀로이드 베타 펩티드에 대한 항체, 아세틸콜린스테라제의 억제제, GABA를 직접 조절하는 제제, NMDA, 칸나비노이드, AMPA, 카이네이트, 포스포디에스테라제 (PDE), PKA, PKC, CREB 또는 뇌보약계(nootropic system) 및 T 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상일 수 있다. 구체적으로, 도네페질, 리바스티그민, 이피다크린, 타크린, 스타코필린, 갈란타민, 메트리포네이트, 에프타스티그민, 벨나크린, 피스토스티그민, 이코제필, 아미리딘, 미나프린, 후페르진, 후프린, 비스-테트라히드로아미노아크리딘 (비스-THA), 이미다졸, 1,2,4-티아디아졸리디논, 벤즈아제핀, 4,4'-비피리딘, 인데노퀴놀리닐아민, 데카메토늄, 에드로포늄, 프로피듐, 파시쿨린, 오르가노포스페이트, 카르바메이트, 이미노 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌 카르바메이트, N-피리미딘 4-아세틸아닐린, 7-아릴옥시코우마린, 프로파르길아미노 카르바메이트, 지프로실론, NOS 억제제, ACh 전구체, 콜린 피롤리딘콜린, 콜린성 수용체 효능제, 비타민 C 및 E, 메만틴, 라사길린, 셀레길린, 트라닐시프로민, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복스아지드, 톨카폰 및 덴타카폰, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토달락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시마브, 다클리주마브, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜키신, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 다른 글루코코르티코이드, 및 이들의 제약상 허용되는 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 더 포함되는 T 세포는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 T 세포일 수 있다. 이와 같이, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포에, 다양한 단백질을 포함하는 T 세포를 더 포함하는 경우에는 목적하는 질환의 치료 효과에 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
3. T 세포(Lair-1+Lrig-1+)를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 T 세포는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함함으로써, 각각이 별개로 발현되는 경우와 비교하여 T 세포, 특히 조절 T 세포에 의해 이펙터 T 세포의 억제에 더욱 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다. 이에 따라, 상기 T 세포를 이용하는 경우에는 이펙터 T 세포의 활성을 더욱 효과적으로 억제하여 면역 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 약학 조성물 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하여 그 기재를 생략한다.
4. T 세포(Lair-1+Lrig-1+)를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 T 세포는 Lair-1 및 Lrig-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인을 포함함으로써, 각각이 별개로 발현되는 경우와 비교하여 T 세포, 특히 조절 T 세포에 의해 이펙터 T 세포의 억제에 더욱 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다. 이에 따라, 상기 T 세포를 이용하는 경우에는 이펙터 T 세포의 활성을 더욱 효과적으로 억제하여 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 약학 조성물 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "2. T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 바와 동일하여 그 기재를 생략한다.
5. 면역 관련 질환의 진단
1) 면역 관련 질환의 진단용 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 면역 관련 질환의 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 진단용 조성물은 조절 T 세포는 예를 들면, 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 진단용 조성물에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인의 발현 수준과, CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상 상기 항체는 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다 클론 항체, 단일 클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다 클론 항체는 상기 바이오마커 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다 클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단일 클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기 영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 상기 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명의 상기 "중쇄"는, 항원에 대한 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변영역의 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VH 및 3 개의 불변영역 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 전체 길이 중쇄 및 이의 단편을 모두 일컫는다.
본 발명의 상기 "경쇄"는, 항원에 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변영역의 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VL 및 불변영역 도메인 CL을 포함하는 전체 길이 경쇄 및 이의 단편을 모두 일컫는다.
본 발명의 상기 항체는 마우스 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "키메릭 항체"는, 항체 가변영역(variable region) 또는 이의 상보성 결정 영역(complementarity determining region, CDR)이 항체의 나머지 부분과 상이한 동물에서 기원된 항체를 말한다. 이러한 항체는, 예를 들어, 항체 가변 영역은 인간 이외의 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 가금류 등)에서 유래하고, 항체 불변영역(constant region)은 인간에서 유래한 항체일 수 있다. 이러한 키메릭 항체는 당업계에 공지된 유전자 재조합 등의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. 상기 PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는, 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에 따른 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1 내지 4로 표시되는 아미노산 서열과, CD25를 비롯한 다양한 단백질을 구성하는 아미노산 서열에 대해 알려져 있는 정보는 알려져 있으므로, 당업자는 이를 바탕으로 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA 및 앱타머를 쉽게 디자인할 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질을 코딩하는 유전자(즉, LAIR1) 또는 Lair-1 단백질의 세포 외 도메인을 코딩하는 유전자와, CCD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브, LNA 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명의 상기 "프로브"는, 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"는, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, 왓슨-크릭 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다.
본 발명의 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인이나, LAIR1 또는 Lair-1 단백질의 세포 외 도메인을 코딩하는 유전자의 정보와, CD25를 비롯한 다양한 단백질을 암호화하는 유전자 정보는 충분히 알려져 있으므로, 당업자는 이를 바탕으로 상기 단백질들을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
2) 면역 관련 질환의 진단용 키트
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 상기 "1) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"을 포함하는 면역 관련 질환의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 진단용 키트는 본 발명의 상기 면역 관련 질환의 진단용 조성물을 포함하는 것으로서, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 사항은 "1) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 바와 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 진단용 키트에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 예를 들면, 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 코딩하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머 쌍은 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로서, 예를 들면 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 또는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단일 클론 항체, 다 클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
3) 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것일 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 "목적하는 개체"는, 해당 질환의 발병 여부가 불확실한 개체로, 질환의 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다.
본 발명의 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 골반 내 유체액(pelvic fluids), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인은 T 세포에서도 특히 조절 T 세포, 예를 들면, 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인과, CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질의 발현 수준의 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(Liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(Liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅(Western blotting) 또는 ELISA(Enzyme linked immunosorbent assay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 코딩하는 유전자와, CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질을 코딩하는 유전자의 존재 여부와 발현 정도를 확인하기 위하여, 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 분석 방법은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 감소된 경우, 면역 관련 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 발현이 변화(증가 또는 감소)된 경우, 면역 관련 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체 예에서, 상기 Lrig-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 감소된 경우, 면역 관련 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 면역 관련 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
6. 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단
1) 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 조절 T 세포는 예를 들면, 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 진단용 조성물에서, Lair-1 단백질, 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2) 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 키트
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 상기 "1) 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물"을 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 키트는 본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물을 포함하는 것으로서, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 사항은 "1) 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물"에 기재된 바와 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 키트에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 키트와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 키트"에 기재된 내용과 동일하며, 그 기재를 생략한다.
3) 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것일 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 사항과 동일하며, 목적하는 개체, 생물학적 시료, 측정 방법과 관련된 내용은 앞서 "3) 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 감소된 경우, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 발현이 변화(증가 또는 감소)된 경우, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
7. 암의 진단
1) 암의 진단용 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인은 T 세포에서도 특히 조절 T 세포, 예를 들면, 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes; TIL)에 속하는 조절 T 세포 또는 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 "종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes; TIL)"란, 원래 대상체의 혈류를 떠나 종양으로 이동한 백혈구로서 얻어지는 세포 집단을 의미한다.
본 발명의 제공하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포는, 조절 T 세포, 예를 들면, 종양 침윤 림프구(Tumor infiltrating lymphocyte; TIL)에 속하는 조절 T 세포 또는 활성화된 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 진단용 조성물에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 "암" 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징 지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 본 발명의 예방, 개선 또는 치료의 대상이 되는 암은 고형 장기(solid organ)에서 비정상적으로 세포가 성장하여 발생한 덩어리로 이루어진 고형암(solid tumor)일 수 있고, 고형 장기의 부위에 따라 위암, 간암, 교세포종, 난소암, 대장암, 두경부암, 방광암, 신장세포암, 유방암, 전이암, 전립선암, 췌장암, 흑색종 또는 폐암 등일 수 있으며, 예를 들면, 흑색종 또는 대장암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2) 암의 진단용 키트
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 상기 "1) 암의 진단용 조성물"을 포함하는 암의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 상기 암의 진단용 키트는 본 발명의 상기 암의 진단용 조성물을 포함하는 것으로서, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 사항은 "1) 암의 진단용 조성물"에 기재된 바와 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인은 T 세포에서도 특히 조절 T 세포, 예를 들면, 종양 침윤 림프구에 속하는 조절 T 세포 또는 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 키트에서, Lair-1 단백질, 세포 외 도메인, 조절 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 키트와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 키트"에 기재된 내용과 동일하며, 그 기재를 생략한다.
3) 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인은 T 세포에서도 특히 조절 T 세포, 예를 들면, 종양 침윤 림프구에 속하는 조절 T 세포 또는 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것일 수 있다. 이와 같이, T 세포의 표면에 존재하는 다양한 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 경우에는 상기 Lair-1 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 단독으로 측정한 경우와 비교하여 목적하는 질환을 진단하는데 현저한 시너지 효과가 발휘되도록 할 수 있다.
본 발명의 상기 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법에서, Lair-1 단백질, 세포 외 도메인, 조절 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제와 관련된 내용은 앞서 "2) 면역 관련 질환의 진단용 조성물"에 기재된 사항과 동일하며, 목적하는 개체, 생물학적 시료, 측정 방법과 관련된 내용은 앞서 "3) 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 발현이 변화(증가 또는 감소)된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포의 표면에 존재하는 PD-1, Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 발현 수준이 증가된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 발병 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
8. T 세포의 분리 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 분리된 생물학적 시료에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 T 세포의 분리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질; 또는 이의 세포 외 도메인은 T 세포에서도 특히 조절 T 세포, 예를 들면, 종양 침윤 림프구에 속하는 조절 T 세포 또는 활성화된 조절 T 세포 즉, 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포 분리 방법은 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이와 같이, Lair-1 단백질 또는 Lrig-1 단백질이 각각 발현되어 있는 경우와 비교하여, Lair-1 단백질, Lrig-1 단백질 및 이들의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 증가된 T 세포의 경우에는 효과 T 세포의 억제능이 현저하게 증가되어 있기 때문에, 효과 T 세포의 억제능이 매우 뛰어난 T 세포만을 특이적으로 분리해낼 수 있다.
본 발명의 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 분리된 생물학적 시료는 건강한 정상 대조군, 또는 치료를 받고자 하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료일 수 있다. 구체적으로는 상기 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 골반 내 유체액(pelvic fluids), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 T 세포의 분리 방법에서, 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제 및 방법은 상기 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물", "1) 면역 관련 질환의 진단용 조성물" 또는 "2) 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법"에 기재된 바와 중복되어 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 T 세포의 분리 방법에서, 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 상기 유전자가 발현되거나, 그 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가되거나, 또는 평균 T 세포에서 보다 발현 수준이 증가된 T 세포를 분리할 수 있다.
본 발명에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 상기 유전자의 발현 수준에 더하여, 상기 다양한 유전자의 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가되거나, 또는 평균 T 세포에서 보다 발현 수준이 증가된 경우 T 세포를 분리할 수 있다. 이와 같이 다양한 유전자의 발현 수준을 더 확인하여 T 세포, 특히 조절 T 세포를 분리하는 경우에는 보다 이펙터 T 세포의 억제능이 뛰어난 조절 T 세포를 분리해낼 수 있다.
본 발명의 상기 T 세포를 분리하는 방법은 유세포 분석기(FACS)를 이용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 방법이라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예시에서, 상기와 같이 분리된 T 세포로, 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 상기 유전자가 발현되거나, 그 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가되거나, 또는 평균 T 세포에서 보다 발현 수준이 증가된 T 세포는 면역 관련 질환이 발병 하였거나 발병 가능성이 높은 개체에게 그 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 투여될 수 있다. 여기서 상기 T 세포가 투여될 개체는 상기 생물학적 시료가 유래된 개체와 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 예시에서, 분리된 생물학적 시료에서 상기와 같이 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 상기 유전자가 발현되거나, 그 발현 수준이 정상 대조군 대비 증가되거나, 또는 평균 조절 T 세포에서 보다 발현 수준이 증가된 T 세포를 분리 및 제거한 뒤 이를 질환이 발병 하였거나 발병 가능성이 높은 개체에게 그 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 투여할 수 있다. 여기서 상기 조절 T 세포가 분리된 시료를 투여할 개체는 상기 생물학적 시료가 유래된 개체와 동일하거나 상이할 수 있다.
9. 세포 표면 항원
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, Lair-1, 바람직하게는 Lair-1의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포의 세포 표면 항원에 관한 것이다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인은 활성화된 조절 T 세포 또는 종양 침윤 림프구에 속하는 조절 T 세포를 식별할 수 있는 세포 표면 항원으로, 바람직하게는 상기 조절 T 세포의 기능인 이펙터 T 세포(effector T cells)의 억제능과 연관되어, 그 발현 수준을 통해 상기 기능의 활성화 정도 또한 평가할 수 있다.
본 발명의 상기 세포 표면 항원에서, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인 등과 관련된 내용은 상기 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 바와 동일하여, 그 기재를 생략한다.
10. 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법
1) T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 하는 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 치료 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 화합물, 생물학적 제제 및 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 상기 "개체"는 면역 관련 질환의 발병이 의심되는 개체로서, 상기 암 또는 면역 관련 질환 발병의 의심 개체는 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물을 의미하나, 본 발명에서 제공하는 T 세포로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다.
본 발명의 상기 방법은 본 발명에서 제공하는 T 세포를 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는 지의 여부를 비롯한 구체적 상기 유효성분을 포함하는 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 상기 유효성분을 포함하는 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 하나 이상의 질환에 대한 치료적 활성을 가지는 화합물 또는 물질을 투여하는 것을 더 포함하는 병용 요법일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "병용"은 동시, 개별 또는 순차 투여를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 투여가 순차 또는 개별적인 경우, 2차 성분 투여의 간격은 상기 병용의 이로운 효과를 잃지 않도록 하는 것이어야 한다.
본 발명에서 상기 결합 분자; 또는 항체-약물 결합체의 투여 용량은 환자 체중 1 kg당 약 0.0001 ㎍ 내지 500 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2) T 세포(Lair-1+Lrig-1+)를 유효성분으로 하는 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 면역 관련 질환의 치료 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 화합물, 생물학적 제제 및 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 개체, 약학적 유효량, 병용 등과 관련된 내용은 앞서 "1) T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 하는 방법"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
11. 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법
1) T 세포(Lair-1+)를 유효성분
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 치료 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 화합물, 생물학적 제제 및 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "2 T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 바와 동일하며, 개체, 약학적 유효량, 병용 등과 관련된 내용은 앞서 "10. 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
2) T 세포(Lair-1+Lrig-1+)를 유효성분
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 T 세포는 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 치료 방법에서, Lair-1 단백질, Lair-1 단백질의 세포 외 도메인, 조절 T 세포, 면역 관련 질환, 치료, 예방, T 세포의 투여량, 화합물, 생물학적 제제 및 T 세포 등과 관련된 내용은 앞서 "1. 조절 T 세포를 유효성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 사항과 동일하고, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환 등과 관련된 내용은 앞서 "2 T 세포(Lair-1+)를 유효성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물"에 기재된 바와 동일하며, 약학적 유효량, 병용 등과 관련된 내용은 앞서 "10. 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법"에 기재된 사항과 동일하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인은 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포에서 특이적으로 발현되기 때문에 다양한 질환의 진단 및 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 나이브 T 세포, THO 세포, iTreg 세포 및 TH17 세포에서 Lair-1 단백질의 발현 수준을 1차로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 나이브 T 세포, THO 세포, iTreg 세포 및 TH17 세포에서 Lair-1 단백질의 발현 수준을 2차로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 실시예 1에서 나이브 T 세포, THO 세포, TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, iTreg 세포 및 TH17 세포에서 Lair-1 단백질의 발현 수준을 3차로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 본 발명의 실시예 1에서 비장 및 림프절에서 분리된 nTreg 세포에서 Lair-1 단백질의 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 iTreg 세포에서 시간의 경과에 따른 Lair-1 단백질의 발현 수준을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 CD4+Lair1low Treg 세포 또는 CD4+Lair1high Treg 세포의 이펙터 T 세포(effector T cell)와 혼합 배양 시 상기 이펙터 T 세포의 억제능을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예 3에서 흑색종 동물 모델의 종양 침윤 림프구 세포에서 Lair-1 단백질의 발현을 FACS(Fluorescence activated cell sorter)를 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 실시예 3에서 대장암 동물 모델의 종양 침윤 림프구 세포에서 Lair-1 단백질의 발현을 FACS를 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 실시예 4에서 Lrig-1 및 Lair-1이 발현된 조절 T 세포의 이펙터 T 세포 억제능 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명의 일 실시예는 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 면역 관련 질환의 진단용 조성물; 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물; 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물; 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 분리된 생물학적 시료에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 활성화된 T 세포의 분리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 Lair-1의 활성화된 T 세포의 세포 표면 항원에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적으로 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적으로 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[실시예 1] 세포 별 Lair-1 발현 수준의 확인
[1-1] T 세포 각 서브세트(subset)의 분화 프로토콜
쥐로부터 비장(spleen)을 분리한 뒤 PBS 3ml이 담긴 60Ψ 디쉬(dish)에 넣고 헹군 후 또 다른 60Ψ 디쉬에 PBS 3ml으로 옮겼다. e-튜브(tube) 뚜껑 부분으로 비장을 갈아준 뒤 50 ml 코니컬 튜브(conical tube)로 조직을 제외한 나머지 용액을 옮겨주고, PBS로 e-튜브 뚜껑 부분도 씻어서 넣어주었다. 1500 rpm으로 5분 동안 원심 분리한 뒤 1 ml 정도를 제외한 나머지 PBS를 빨아들이고, RBC 용혈 버퍼를 이용해 펠렛을 풀어주었다(쥐 1마리당 5 ml씩). 새로운 50ml 코니컬 튜브에 세포 여과체(cell strainer) 위로 풀어준 세포들을 걸러준 뒤 PBS로 세척하며 총 50 ml이 되도록 부피를 맞추고 세포 수를 세었다. (쥐 한 마리당 대략 107 ~ 108개의 세포 수가 관찰되었다.) 1500 rpm으로 5분간 원심 분리한 뒤 세포 108개 당 MACS 버퍼 400 ㎕ (~ 30%), CD4+ 칵테일(cocktail) 100 ㎕ (~ 30%)를 넣고 10분간 냉장고에 넣어두었다(1분마다 15초씩 tapping). MACS 버퍼 300 ㎕ (~ 30%), 항-비오틴(Anti-biotin) 200 ㎕ (~ 30%)를 위의 코니컬에 넣고 15분간 냉장고에 넣어두었다(1분마다 15초씩 tapping). MACS 버퍼로 20 ml 맞춘 뒤, 1200 rpm으로 10분간 원심 분리하였다(동시에 LD column MACS 버퍼 3ml로 충진하였다). 1 ml만 남기고 빨아들인 뒤, MACS 버퍼 3 ml로 풀고 LD 컬럼(column) 아래에 종이컵과 얼음 및 50 ml 코니컬을 받친 후 세포 여과체 위로 내렸다(2번 더 반복). MACS 버퍼로 20 ml 맞춘 뒤, 1200 rpm으로 10분간 원심 분리하였다. 1 ml 남기고 빨아들인 뒤 세포 108개 당 MACS 버퍼 800 ㎕ (~ 30%), 항-CD62L+ 200 ㎕ (~30%)를 넣고 15분간 냉장고에 넣어두었다(1분마다 15초씩 tapping). MACS 버퍼로 20ml 맞춘 뒤, 1200 rpm으로 10분간 원심 분리하였다 (5분쯤 남았을 때 LS 컬럼 MACS 버퍼 3 ml로 충진). 1 ml 남기고 빨아 들인뒤, MACS 버퍼 3ml로 풀고 LS 컬럼 아래에 종이컵을 받친 후 세포 여과체 위로 내렸다(2번 더 반복). LS 컬럼을 15 ml 코니컬 튜브 위에 얹고 MACS 버퍼 3 ml을 넣은 뒤, 실린더를 이용해 LS 컬럼에서 비드가 떨어지도록 밀어주었다. MACS 버퍼로 10ml을 맞춘 뒤, 세포 수를 세었다(쥐 한 마리당 7×106 ~ 8×106개의 세포 수가 관찰되었다). 1500 rpm으로 5분간 원심 분리한 뒤 bruff 배지로 풀어주었다 (100 ㎕ 당 세포 2 × 105개). 96 웰 플레이트에 세포 100 ㎕와, 단백질 20 ㎕ 및 배지(cytokine) 80 ㎕를 순서대로 넣어주고 주위를 둘러싼 모든 웰에 PBS 200 ㎕를 넣어주었다(증발 방지). 4일 경과 후 100마이크로 ELISA용 걷어두고 세포들을 재-자극(re-stimulation)하여 사이토카인을 분비하도록 하였다. 세포 자극 칵테일(Cell stimulation cocktail)(500X)은 총량을 200 ㎕를 기준으로 하여 1/500로 배지에 희석하였고, 100 ㎕를 추가하였다. (-)는 배지에만 하였고, 파이페팅 한번씩 수행하였다. 4시간 경과 후 세포 라운드 웰(cell round well)에 옮겨서 2500 rpm으로 2분간 다운시킨 뒤 PBS로 세척하고 다시 다운시켰다. PBS 50 ㎕에 웰당 CD4-APC 0.2ul를 파이페팅 후 냉장고에서 30분(호일)간 보관한 뒤 PBS 150 ㎕를 넣고 다운시켰다. 1X IC 고정 버퍼 80 ㎕씩 넣고 30분간 냉장고에서 보관하였다. 막 투과 버퍼(Permeabilization buffer) 10X를 1X 120 ㎕에 넣고 바로 원심 분리하였다. 막 투과 용액 50 ㎕ 및 IL17A 0.2ul를 파이페팅 30분하고 21웰에 처리하였다. 막 투과 용액으로 세척 후 다운시킨 뒤, 다시 세척 후 다운시키고 PBS로 풀어 유세포 분석(FACS)을 수행하였다. CD4+ 세포는 CD4 APC (FL-4), Th17 세포는 IL-17A PE(Phycoerythrin) (FL-2), Th2 세포는 IL-4 PE (FL-2), Th1 세포는 IFN-r FITC (FL-1), Treg 세포는 Foxp3 FITC (FL-1)를 사용하였다.
[1-2] 항체 염색(staining) 실험 프로토콜
상기 [1-1]에서 각 분화시킨 세포(200ul)를 피펫팅하여 라운드 웰로 옮겼다. 2500 rpm으로 2분간 원심 분리한 뒤 세포 표면 단백질의 염색을 위해서는, 배지를 제거한 뒤 1 웰 기준 PBS 50 ㎕ 및 항체를 혼합하여 피펫팅하였다. 플레이트를 호일로 싸고 4도씨에서 30분간 배양하였다. 이후 PBS를 각 웰당 150 ㎕씩 더 채워주고 2500 rpm에서 2분간 원심 분리하였다. 세포 내 단백질의 염색을 위해서는 배지를 제거한 뒤 고정/투과 농도 (4x)를 고정/투과 희석액을 이용하여 1x로 희석하고, 1 웰당 80ul씩 풀고 플레이트를 호일로 싸서 4도씨에서 30분간 배양하였다. 이후 10x 투과 버퍼를 DW를 이용하여 1x 투과 버퍼로 희석하고 1 웰당 120 ㎕씩 넣고 2500 rpm으로 2분간 원심 분리하였다. 이후 1 웰당 1x 투과 버퍼 50 ㎕와 항체를 혼합하여 피펫팅하였다. 플레이트를 호일로 싸고 4도씨에서 30분간 배양하였다. 1x 투과 버퍼를 150 ㎕씩 추가로 넣고 2500rpm으로 2분간 원심 분리하였다. PBS 200 ㎕씩 넣고 풀어준 이후 2500 rpm으로 2분간 원심 분리하여 세척하였다. 또, PBS 200 ㎕씩 넣고 풀어준 이후 FACS 분석을 진행하였다.
[1-3] 결과
그 결과, 도 1 내지 5에서 보는 바와 같이, Treg 세포에서 특이적으로 Lair-1 단백질의 발현이 증가된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 4a 및 4b에서 보는 바와 같이, 휴지 상태의 조절 T 세포(resting Treg cells; rTreg)에 비하여 활성화된 조절 T 세포(activated Treg cells; aTreg)에서 상기 Lair-1 단백질의 발현 수준이 현저하게 증가된 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 2] 이펙터 T 세포의 억제능 확인
항원 제시 세포(antigen presenting cells; APC)와 나이브 CD4+ T 세포를 PBS로 2번 세척해서 혈청을 완전히 제거하였다. CFSE 라벨링을 위하여 위의 펠렛을 PBS 1 ml로 풀어주었을 때 2×107 세포의 경우 PBS 1 ml에 5 mM의 CFSE 0.25 ㎕의 혼합물을 1 ml 넣어 주어 1:1의 비율로 혼합하였다. 단, 세포수가 2×107 이하인 경우는 PBS 500 ㎕로 풀고, 상기 CFSE+PBS 혼합물을 500 ㎕로 혼합하였다. 37도씨에서 10분간 배양하였다. APC 분열을 억제하기 위하여 PBS 1ml에 세포가 5×107으로 있을 때 미토마이신 C(mitomycin C)(0.5 mg/ml)를 100 ㎕의 양으로 넣었다. 37도씨에서 20분간 배양하였다. 미리 차갑게 만든 배지를 넣어 15ml를 채운 뒤 아이스에서 5분간 보관하였다. 배양 배지로 2번 세척하고 세포를 계수하였다. APC(1×105 세포/웰), CD4+ T 세포(5×104 세포/웰), Treg 세포는 CD4+ T 세포에 대하여 1:1, 1:2, 1:5의 양으로 넣고, 단백질 및 항-CD3 항체(0.5 ㎍/ml)를 첨가한 뒤 3일 후 CFSE-FL4를 이용하여 CD4+ T 세포의 증식 억제 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 6에서 보는 바와 같이, CD4+Lair1low Treg 세포에 비하여 CD4+Lair1high Treg 세포를 이펙터 T 세포와 혼합 배양 시 상기 이펙터 T 세포의 증식이 현저히 억제된 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3] 종양 침윤 림프구에서 Lair-1 단백질의 발현 수준 확인
B16F10 흑색종 세포(melanoma cell) 또는 CT-26 대장암 세포를 마우스 등에 3 ×105 세포의 양으로 피하 주사(subcutaneous injection)하고, 사육하는 과정을 통해 흑색종 마우스 및 대장암 마우스 모델을 제작하였다. 그런 다음, 아래의 과정에 따라 종양 침윤 림프구(Tumor infiltrating lymphocyte; TIL)를 분리하고, 분리된 종양 침윤 림프구에서 Lair-1 단백질의 발현 수준을 확인하였다.
[3-1] 종양 침윤 림프구 분리 방법
상기 흑색종 또는 대장암 마우스 모델에서 종양 조직을 적출한 뒤, 2 ml의 PBS(2%의 FBS 포함)가 담겨 있는 6웰 플레이트에 상기 적출된 종양 조직을 넣고 e-튜브를 이용하여 잘게 갈았다. 이때, 종양 조직의 크기가 너무 클 경우에는 가위를 이용하여 1차 절단을 하였다. 상기 잘게 갈린 종양 조직과, e-튜브의 벽에 붙어 있는 모든 조직을 스트레이너(strainer)를 통해 걸러 50 ml 튜브에 넣은 뒤, 최종 볼륨을 20 ml로 맞추어 4도씨에서 2000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 이후, 석션을 통해 상층액을 제거하고, 3 ml의 RBC 용해 버퍼(lysis buffer)를 넣고 상온에서 30초 동안 반응시킨 뒤, 2%의 RPMI를 넣어 비활성화 시켰다. 그런 다음, 원심분리를 수행하고 상층액을 제거한 뒤에, 스트레이너를 이용하여 재 현탁된 펠렛을 거른 뒤 원심분리를 수행하였다. 이후, 8 ml의 붉은색의 44% 퍼콜(percoll, percoll : RPMI = 11 : 14)을 이용하여 재 현탁된 펠렛을 15 ml 튜브로 옮기고, 5 ml의 깨끗한 67% 퍼콜(percoll : PBS = 67 : 33)을 파스테르 파이펫을 이용하여 천천히 상기 15 ml 튜브의 아래층에 넣었다. 상기 15 ml 튜브를 4도씨 2000 rpm에서 20분 동안 브레이크가 걸리지 않는 조건의 원심분리를 수행하고, 버피 코트(buffy coat) 위 약 1 ml까지 제거한 뒤에, 버피 코트를 분리하여 15 ml 튜브에 옮겨 담았다. 이후, 버피 코트가 포함된 15 ml 튜브에 2%의 FBS가 포함된 PBS를 이용하여 재 현탁 시킨 뒤에 종양 침윤 림프구의 세포 수를 측정하였다.
[3-2] 종양 침윤 림프구의 FACS(Fluorescence activated cell sorter) 측정 방법
상기 [3-1] 과정을 통해 얻어진 종양 침윤 림프구 세포를 1 × 106 세포수/200 ㎕의 양으로 둥근 바닥의 96웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 분주하고, 2500 rpm에서 2분동안 원심분리를 수행하였다. 이후, 상층액을 제거하고, PBS에 희석된 1차 마커(CD4, CD8, CD3e, LAIR-1)를 표적으로 하는 항체를 각 웰에 50 ㎕씩 분주한 뒤에 파이펫팅하여 잘 섞어주었다. 그런 다음, 호일을 이용하여 플레이트에 빛을 차단하고 4도씨 냉장고에서 30분 동안 배양하고, 150 ㎕의 PBS를 추가로 넣고 원심분리를 수행하였다. 이후, 고정화/펌(perm) 시약을 각 웰당 80 ㎕씩 분주하고, 4도씨에서 30분 동안 배양한 뒤에 120 ㎕의 1× 펌 버퍼를 넣고 원심분리를 수행하였다. 마지막으로, 1× 펌 버퍼에 포함된 1 ㎕의 2차 마커(Foxp3, IFN-γ)를 각 웰당 50 ㎕씩 분주하고, 4도씨에서 30분 동안 배양한 뒤에 원심분리를 수행하여 얻어진 세포를 200 ㎕의 PBS에 재 현탁 시킨 뒤에 통상의 방법에 따라 FACS를 측정하였다.
[3-3] 실험 결과
도 7a, 7b, 8a 및 8b에서 보는 바와 같이, 흑색종 마우스 및 대장암 모델에서 분리된 종양 침윤 림프구 세포 중에서도 특히 조절 T 세포의 표면에 Lair-1 단백질이 특이적으로 발현되어 있는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 Lair-1 단백질은 종양에 침윤된 조절 T 세포의 표면에 특이적으로 발현되는 것으로서, 조절 T 세포의 표면에 발현된 Lair-1 단백질을 표적으로 검출하는 경우 다양한 종류의 암을 진단해낼 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 4] Lrig-1 및 Lair-1이 발현된 조절 T 세포의 이펙터 세포 억제능 확인
[4-1] 실험 방법
쥐로부터 분리된 비장에서 MACS(Magnetic-activated cell sorting)를 사용하여 제조사가 제공하는 방법에 따라 CD4+CD25+ T 세포를 분리하였다. 그런 다음, 상기 분리된 CD4+CD25+ T 세포를 24웰 플레이트의 각 웰에 5 × 105 세포수로 분주하고, 500 ㎕의 브루프(Bruff) 배지(Cell:Bead = 1:2, hIL-2 2000 IU/ml, mTGF-b 5 ng/ml, RA 1 ng/ml)를 채워넣고 배양하였다. 배양 3일째, 500 ㎕의 배지를 더 넣어주고 3일 동안 추가적으로 배양하였다.
세포를 분주한지 6일째 되는 날, 세포의 수를 측정하여 4.9 × 107 세포수로 맞춘 뒤, 반으로 나눠 500 ㎕의 PBS에 Lair-1-PE 및 Lirg-1-AF488를 각각 15 ㎕씩 넣어주었다. 이후, T 세포의 표면에서 Lair-1 단백질 및 Lrig-1 단백질의 발현 여부에 따라, Lair-1+Lrig-1+(R1+L1+), Lair-1+Lrig-1-(R1+L1-), Lair-1-Lrig-1+(R1-L1+) 및 Lair-1-Lrig-1-(R1-L1-)로 분리하였다.
상기 분리된 세포를 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 억제능을 평가하였다. 이때, 세포의 혼합 비율은 효과 T 세포 : 상기 분리된 세포를 2:1, 1:1, 1:2의 비율로 넣어주었다.
[4-2] 실험 결과
도 9 및 도 10에서 보는 바와 같이, Lair-1+Lrig-1-(R1+L1-), Lair-1-Lrig-1+(R1-L1+) 및 Lair-1-Lrig-1-(R1-L1-)인 경우의 T 세포와 비교하여, Lair-1+Lrig-1+(R1+L1+)의 T 세포가 현저하게 높은 수준으로 효과 T 세포의 억제능을 갖는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 Lair-1 단백질은 단독으로 T 세포에 포함된 경우뿐만 아니라, Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 경우에 효과 T 세포의 억제능에 있어 현저한 시너지 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명은 활성화된 조절 T 세포의 표면에 특이적으로 존재하는 세포 표면 항원인 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질과 이의 다양한 용도로서, Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인은 이펙터 T 세포의 억제능이 활성화된 조절 T 세포에서 특이적으로 발현되기 때문에 다양한 질환의 진단 및 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
서열번호 1: Lair-1 단백질
MSPHPTALLG LVLCLAQTIH TQEEDLPRPS ISAEPGTVIP LGSHVTFVCR GPVGVQTFRL 60
ERESRSTYND TEDVSQASPS ESEARFRIDS VSEGNAGPYR CIYYKPPKWS EQSDYLELLV 120
KETSGGPDSP DTEPGSSAGP TQRPSDNSHN EHAPASQGLK AEHLYILIGV SVVFLFCLLL 180
LVLFCLHRQN QIKQGPPRSK DEEQKPQQRP DLAVDVLERT ADKATVNGLP EKDRETDTSA 240
LAAGSSQEVT YAQLDHWALT QRTARAVSPQ STKPMAESIT YAAVARH
서열번호 2: Lair-1 단백질의 세포 외 도메인
QEEDLPRPSI SAEPGTVIPL GSHVTFVCRG PVGVQTFRLE RESRSTYNDT EDVSQASPSE 60
SEARFRIDSV SEGNAGPYRC IYYKPPKWSE QSDYLELLVK ETSGGPDSPD TEPGSSAGPT 120
QRPSDNSHNE HAPASQGLKA EHLY
서열번호 3: Lair-1 단백질
MSLHPVILLV LVLCLGWKIN TQEGSLPDIT IFPNSSLMIS QGTFVTVVCS YSDKHDLYNM 60
VRLEKDGSTF MEKSTEPYKT EDEFEIGPVN ETITGHYSCI YSKGITWSER SKTLELKVIK 120
ENVIQTPAPG PTSDTSWLKT YSIYIFTVVS VIFLLCLSAL LFCFLRHRQK KQGLPNNKRQ 180
QQRPEERLNL ATNGLEMTPD IVADDRLPED RWTETWTPVA GDLQEVTYIQ LDHHSLTQRA 240
VGAVTSQSTD MAESSTYAAI IRH
서열번호 4: Lair-1 단백질의 세포 외 도메인
QEGSLPDITI FPNSSLMISQ GTFVTVVCSY SDKHDLYNMV RLEKDGSTFM EKSTEPYKTE 60
DEFEIGPVNE TITGHYSCIY SKGITWSERS KTLELKVIKE NVIQTPAPGP TSDTSWLKTY 120
SIY
서열번호 5: Lrig-1 단백질
GPRAPCAAAC TCAGDSLDCG GRGLAALPGD LPSWTRSLNL SYNKLSEIDP AGFEDLPNLQ 60
EVYLNNNELT AVPSLGAASS HVVSLFLQHN KIRSVEGSQL KAYLSLEVLD LSLNNITEVR 120
NTCFPHGPPI KELNLAGNRI GTLELGAFDG LSRSLLTLRL SKNRITQLPV RAFKLPRLTQ 180
LDLNRNRIRL IEGLTFQGLN SLEVLKLQRN NISKLTDGAF WGLSKMHVLH LEYNSLVEVN 240
SGSLYGLTAL HQLHLSNNSI ARIHRKGWSF CQKLHELVLS FNNLTRLDEE SLAELSSLSV 300
LRLSHNSISH IAEGAFKGLR SLRVLDLDHN EISGTIEDTS GAFSGLDSLS KLTLFGNKIK 360
SVAKRAFSGL EGLEHLNLGG NAIRSVQFDA FVKMKNLKEL HISSDSFLCD CQLKWLPPWL 420
IGRMLQAFVT ATCAHPESLK GQSIFSVPPE SFVCDDFLKP QIITQPETTM AMVGKDIRFT 480
CSAASSSSSP MTFAWKKDNE VLTNADMENF VHVHAQDGEV MEYTTILHLR QVTFGHEGRY 540
QCVITNHFGS TYSHKARLTV NVLPSFTKTP HDITIRTTTV ARLECAATGH PNPQIAWQKD 600
GGTDFPAARE RRMHVMPDDD VFFITDVKID DAGVYSCTAQ NSAGSISANA TLTVLETPSL 660
VVPLEDRVVS VGETVALQCK ATGNPPPRIT WFKGDRPLSL TERHHLTPDN QLLVVQNVVA 720
EDAGRYTCEM SNTLGTERAH SQLSVLPAAG CRKDGTTVG
서열번호 6: Lrig-1 단백질
QAGPRAPCAA ACTCAGDSLD CSGRGLATLP RDLPSWTRSL NLSYNRLSEI DSAAFEDLTN 60
LQEVYLNSNE LTAIPSLGAA SIGVVSLFLQ HNKILSVDGS QLKSYLSLEV LDLSSNNITE 120
IRSSCFPNGL RIRELNLASN RISILESGAF DGLSRSLLTL RLSKNRITQL PVKAFKLPRL 180
TQLDLNRNRI RLIEGLTFQG LDSLEVLRLQ RNNISRLTDG AFWGLSKMHV LHLEYNSLVE 240
VNSGSLYGLT ALHQLHLSNN SISRIQRDGW SFCQKLHELI LSFNNLTRLD EESLAELSSL 300
SILRLSHNAI SHIAEGAFKG LKSLRVLDLD HNEISGTIED TSGAFTGLDN LSKLTLFGNK 360
IKSVAKRAFS GLESLEHLNL GENAIRSVQF DAFAKMKNLK ELYISSESFL CDCQLKWLPP 420
WLMGRMLQAF VTATCAHPES LKGQSIFSVL PDSFVCDDFP KPQIITQPET TMAVVGKDIR 480
FTCSAASSSS SPMTFAWKKD NEVLANADME NFAHVRAQDG EVMEYTTILH LRHVTFGHEG 540
RYQCIITNHF GSTYSHKARL TVNVLPSFTK IPHDIAIRTG TTARLECAAT GHPNPQIAWQ 600
KDGGTDFPAA RERRMHVMPD DDVFFITDVK IDDMGVYSCT AQNSAGSVSA NATLTVLETP 660
SLAVPLEDRV VTVGETVAFQ CKATGSPTPR ITWLKGGRPL SLTERHHFTP GNQLLVVQNV 720
MIDDAGRYTC EMSNPLGTER AHSQLSILPT PGCRKDGTTV G

Claims (36)

  1. Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 T 세포는 조절 T 세포(Regulatory T cell; Treg cell)인 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 면역 관련 질환은 자가면역질환; 이식편대숙주 질환; 장기이식거부반응; 천식; 아토피; 또는 급성 또는 만성의 염증 질환인, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 류마티스성 관절염, 전신성 경피증, 전신 홍반성 낭창, 아토피 피부염, 건선, 원형탈모증, 천식, 크론씨병, 베체시병, 쇼그렌 증후군, 길리아-바레 증후군, 만성 갑상선염, 다발성 경화증, 다발성 근염, 강직성 척추염, 섬유조직염 및 결절성 다발성 동맥염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 생물학적 제제 및 T 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 더 포함되는 T 세포는 CD25(α chain of the high-affinity IL-2 receptor), TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), LAG3(Lymphocyte-activation gene 3), CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen 4, CD152), GITR(glucocorticoid-induced TNFR family related gene; TNFRSF18; CD357; AITR), OX40(CD134), ICOS(Inducible T-cell costimulatory; CD278), PD-1(Programmed cell death protein 1; CD279), TIM-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3), CCR4(C-C chemokine receptor type 4 is a protein), FR4(Folate receptor 4), CD15s(cluster of differentiation 15s), PI-16(Peptidase Inhibitor 16) 및 Lrig-1(Leucine Rich Repeats And Immunoglobulin Like Domains 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 T 세포인 것인, 약학 조성물.
  7. Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환은 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 프리온병(prion disease), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두치매, 루이치매, 근위축성 측삭경화증(AlzAmyotrophic lateral sclerosis), 부신생물증후군(Paraneoplastic syndrome), 피질기저퇴행증, 다계통위축병, 진행성핵상마비, 신경계 자가면역질환, 척수 소뇌 실조(spinocerebellar ataxia), 염증성 및 신경병증성 통증, 뇌혈관 질환, 척수 손상(spinal cord injury) 및 타우병증(tauopathy)으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 화합물, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 생물학적 제제 및 T 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 더 포함되는 T 세포는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 T 세포인 것인, 약학 조성물.
  11. Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및
    Lrig-1(leucine-rich and immunoglobulin-like domains 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및
    Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 유효 성분으로 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 면역 관련 질환의 진단용 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 면역 관련 질환의 진단용 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항의 진단용 조성물을 포함하는 면역 관련 질환의 진단용 키트.
  16. 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 면역 관련 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것인, 정보 제공 방법.
  18. T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항의 진단용 조성물을 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 진단용 키트.
  21. 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환을 진단하기 위한 정보 제공 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것인, 정보 제공 방법.
  23. T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 진단용 조성물은 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 암의 진단용 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 T 세포는 종양 침윤 림프구(Tumor infiltrating lymphocyte; TIL)인 것인, 암의 진단용 조성물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항의 진단용 조성물을 포함하는 암의 진단용 키트.
  27. 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 T 세포의 표면에 존재하는 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 발현 수준을 측정하는 단계는 T 세포의 표면에 존재하는 CD25, TIGIT, LAG3, CTLA-4, GITR, OX40, ICOS, PD-1, TIM-3, CCR4, FR4, CD15s, PI-16 및 Lrig-1 단백질로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 더 측정하는 것인, 정보 제공 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 T 세포는 종양 침윤 림프구인 것인, 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법.
  30. 분리된 생물학적 시료에서 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 활성화된 T 세포의 분리 방법.
  31. Lair-1의 활성화된 T 세포의 세포 표면 항원.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 T 세포는 종양 침윤 림프구에 속하는 T 세포 또는 활성화된 T 세포를 포함하는, 세포 표면 항원.
  33. 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  34. 개체에게 Lair-1(Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1) 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포(T cell)를 약학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  35. 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적으로 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 면역 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  36. 개체에게 Lair-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인; 및 Lrig-1 단백질 또는 이의 세포 외 도메인을 포함하는 T 세포를 약학적으로 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 또는 신경 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.
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