WO2020246744A1 - 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제 - Google Patents

천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2020246744A1
WO2020246744A1 PCT/KR2020/006843 KR2020006843W WO2020246744A1 WO 2020246744 A1 WO2020246744 A1 WO 2020246744A1 KR 2020006843 W KR2020006843 W KR 2020006843W WO 2020246744 A1 WO2020246744 A1 WO 2020246744A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
extract
dissolution rate
natural product
poloxamer
weight
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/006843
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
임낙현
김점용
유영효
박선규
Original Assignee
(주)녹십자웰빙
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)녹십자웰빙 filed Critical (주)녹십자웰빙
Priority to CN202080055273.XA priority Critical patent/CN114206323A/zh
Priority to EP20817973.9A priority patent/EP3981391A4/en
Publication of WO2020246744A1 publication Critical patent/WO2020246744A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/258—Panax (ginseng)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
    • A61K2236/19—Preparation or pretreatment of starting material involving fermentation using yeast, bacteria or both; enzymatic treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/34—Campanulaceae (Bellflower family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/35—Caprifoliaceae (Honeysuckle family)

Definitions

  • the present invention relates to an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration property of a natural product extract, and relates to an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration property for increasing the bioavailability of natural product extracts obtained from natural products such as processed ginseng extract.
  • natural products are generic terms for plants, animals, minerals, microorganisms and their metabolites obtained from the natural world
  • new natural drugs are drugs that are researched and developed using natural ingredients, and have new composition and efficacy.
  • the industry using natural products is growing at a rapid pace due to increasing interest and support for complementary and alternative medicines in developed countries such as the United States, Europe, and Australia.
  • Formulations of natural medicines should be prepared in an appropriate formulation in consideration of therapeutic effects and storage. For example, it can greatly contribute to the natural product industry when developing health supplements, functional cosmetics, etc. by providing accurate quality assurance while commercializing products using formulations such as tablets and capsules. However, due to the nature of the natural product extract, it is difficult to control the elution of the natural product extract.
  • Ginsenoside the main functional ingredient of ginseng, is named only ginseng saponins among various saponins in the plant world, and more than 150 kinds of ginsenosides have been discovered so far.
  • ginsenosides inhibit central nervous system and mental stability, pain relief, improve memory, report liver injury, promote protein and lipid synthesis, anti-diabetes, anti-stress, promote the production of antioxidant active substances, immune regulation, platelets. It has been found that it has pharmacological effects such as anti-aggregation and anti-aging, and it shows different effects depending on the type of ginsenoside.
  • Ginsenosides Rg1 and Rb1 improve central nervous system activity
  • ginsenosides Re, Rg1, and panaxan A and B are good for diabetes
  • ginsenosides Re and Rg1 promote angiogenesis
  • ginsenosides Rg3 and Rh2 are known to show anticancer efficacy.
  • several ginseng extracts have been shown to be effective against cachexia, fatigue or muscle atrophy.
  • GINSELECT® which contains 0.9-1.4% ginsenoside Rg1 and 1.7-3.0% ginsenoside Rb1, prevented weight loss and decreased athletic performance in rats treated with the antitumor agent cisplatin (Lobina, C., et al., 2014), ginsenoside Rg1 has been shown to prevent muscle atrophy due to famine by inhibiting the proteolytic pathway.
  • Ginsenoside is known to have little physiological activity because it is inactive and has high solubility in water, but is not well absorbed in the intestine. When sugar is removed from the inactive state of ginsenoside and converted into an active state, it is not well soluble in water, but the absorption in the human body increases, thereby exerting a physiological effect.
  • the present inventors prepared a processed ginseng extract with increased ginsenosides Rg3 and Rh2, which are trace amounts of ginsenosides, using saponin-degrading enzyme treatment and hydrolysis with organic acids, and these processed ginseng extracts prevent and treat cancer-related fatigue. It was confirmed that there is an effect and an effect of promoting muscle differentiation, and a patent has been registered for this (Korean Patent No. 1595426; Korean Patent No. 1966117).
  • the inventors of the present invention are processed ginseng extracts with increased contents of ginsenosides Rg3 and Rh2, which have excellent physiological activities such as cancer-related fatigue prevention and treatment effects and muscle differentiation promoting effects in the process of researching natural drugs using natural product extracts.
  • ginsenosides Rg3 and Rh2 which are the main active ingredients of the prepared processed ginseng extract, have low solubility in solvents excluding organic solvents. Therefore, in order to increase the excellent physiological effect of the processed ginseng extract, the composition for an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration property of the processed ginseng extract in vivo by increasing their solubility and dispersibility, and the effect thereof were confirmed.
  • the present invention was completed by confirming that the effect of improving the dissolution rate and disintegration property of the natural product extract appeared even in the case of an oral formulation containing other natural product extracts other than the processed ginseng extract.
  • Korean Patent No. 1454066 describes a technique for formulating an enzyme-treated ginseng extract using poloxamer, polyethylene glycol, silicon dioxide, magnesium stearate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the effect of the dissolution rate of ginseng extract according to the composition ratio of the constituents of the present invention is not specifically described.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2008-0034154 discloses preparation of oral disintegrating tablets consisting of ginsenosides Rg3, Rg2 and Rh1 as main components, and as auxiliary components polyethylene glycol, magnesium stearate, lactose, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the components of the poloxamer, silicon dioxide, and dicalcium phosphate of the present invention are not described, and the composition ratio of the constituent components and the effect of increasing the dissolution rate accordingly are not described, so there is a difference.
  • the present invention relates to an oral formulation containing a natural product extract, wherein the dissolution rate and disintegration of a natural product extract including a solubilizing agent, a water-insoluble diluent, a lubricant and a disintegrant are improved.
  • the oral preparation may include 30 to 120 parts by weight of a solubilizing agent, 20 to 100 parts by weight of a water-insoluble diluent, 3 to 20 parts by weight of a lubricant, and 5 to 20 parts by weight of a disintegrant based on 100 parts by weight of a natural product extract.
  • the natural product extract may be one or more natural product extracts selected from the group consisting of Araliaceae plant extracts, human family plant extracts, asteraceae plant extracts, and campanula plant extracts.
  • the Araliaceae plant extract may be a processed ginseng extract or a ginseng extract.
  • the processed ginseng extract comprises the steps of: (a) inoculating a medium consisting of ginseng powder and bran with Aspergillus niger ; (b) culturing the bacteria of step (a); (c) purifying the culture material in step (b) with an ultrafilteration; (d) the step (c) separating the enzyme from the purified product; (e) adding the step (d) enzyme to ginseng powder, red ginseng powder, ginseng extract or red ginseng extract; (f) fermenting the additive in step (e); (g) separating the fermented product in step (f); (h) concentrating the supernatant in step (g); (i) the step (h) reacting the concentrate with at least one organic acid selected from the group consisting of acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid and tartaric acid; And (j) neutralizing, filtering, purifying, concentrating, and drying the reaction product in step (i). It may be made of.
  • the solubilizing agent may be a poloxamer alone or a mixture of poloxamer and polyethylene glycol (PEG).
  • the poloxamer and polyethylene glycol mixture may be a mixture of poloxamer and polyethylene glycol in a weight ratio of 1 to 10: 1 to 10.
  • the water-insoluble diluent may be at least one selected from the group consisting of dicalcium phosphate, cellulose, and starch.
  • the lubricant may be at least one selected from the group consisting of silicon dioxide and magnesium stearate.
  • the silicon dioxide and magnesium stearate mixture may be a mixture of silicon dioxide and magnesium stearate in a ratio of 1 to 5:0.1 to 1 by weight.
  • the disintegrant may be one or more selected from the group consisting of crospovidone and sodium croscamellose.
  • the oral formulation may further include a water-soluble diluent.
  • the water-soluble diluent may be one or more selected from the group consisting of lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, and dextrin.
  • the water-soluble diluent may be mixed with a water-insoluble diluent in a ratio of 1:0.2 to 5 by weight.
  • the oral preparation may include poloxamer as a solubilizing agent and dicalcium phosphate as a water-insoluble diluent.
  • the present invention is an oral preparation containing a natural product extract, and includes a solubilizing agent, a water-insoluble diluent, a lubricant and a disintegrant.
  • natural products are collectively referred to as plants, animals, minerals, microorganisms and their metabolites obtained in nature, and most of the extracts extracted from natural products have low solubility in water, such as pharmaceuticals, health functional foods and cosmetics. There is a difficulty in controlling the dissolution rate in the development of the furnace.
  • the natural product extract is a natural product extract with various physiological activities applicable to pharmaceuticals, health functional foods, and cosmetics, and has low solubility in water-soluble solvents such as water, poor wettability when dispersed in a solvent, or aggregation by a solvent. It may be a natural product extract with low dispersibility and solubility. Preferably, it may be a plant extract, more preferably one or more selected from the group consisting of Araliaceae plant extracts, human family plant extracts, asteraceae plant extracts, and campanula plant extracts. However, it is not limited thereto.
  • the plant extract may be an extract obtained by adding an enzyme, an acid-base, or a physical factor to an extract extracted from a plant, a fraction obtained by fractionating the extract with an organic solvent, or a fraction obtained through column chromatography. However, it is not limited thereto.
  • the Araliaceae plant extract is an extract extracted from an Araliaceae plant, and the Araliaceae plant may be a ginseng, a oleander tree, a gum tree, or a hwangchil tree.
  • the ginseng extract is well known as saponin, ginsenoside, etc. as active ingredients, and various pharmacological reports have been made on these ingredients, especially anti-cancer, inhibiting cancer cell metastasis, inhibiting fatigue, inhibiting platelet aggregation, and Excellent effect of promoting muscle cell differentiation.
  • the ginseng extract may be an extract extracted from ginseng or processed ginseng.
  • the ginseng extract is an extract obtained by additionally treating an enzyme, an acid-base on an extract extracted from ginseng or processed ginseng, or a fraction obtained by fractionating an extract extracted from ginseng or processed ginseng with an organic solvent, or by column chromatography. It may be a fraction obtained through. However, it is not limited thereto.
  • the ginseng extract is preferably prepared by the manufacturing method of Korean Patent Nos. 0992800, 1595426, and 1966117, and processed ginseng with increased ginsenoside components through saponin-degrading enzyme treatment and hydrolysis with organic acids. It may be a powder or processed ginseng extract.
  • the processed ginseng powder or processed ginseng extract comprises the steps of: (a) inoculating Aspergillus niger in a medium consisting of ginseng powder and bran; (b) culturing the bacteria of step (a); (c) purifying the culture material in step (b) with an ultrafilteration; (d) the step (c) separating the enzyme from the purified product; (e) adding the step (d) enzyme to ginseng powder, red ginseng powder, ginseng extract or red ginseng extract; (f) fermenting the additive in step (e); (g) separating the fermented product in step (f); (h) concentrating the supernatant in step (g); (i) the step (h) reacting the concentrate with at least one organic acid selected from the group consisting of acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid and tartaric acid; And (j) neutralizing, filtering, purifying, concentrating, and drying the reaction product in step (i). It is a processed
  • the trace amount of ginsenosides may be ginsenosides having an excellent physiological effect, preferably ginsenosides Rg3 and Rh2.
  • the content of ginsenoside Rg3 and Rh2 may be 0.2 to 30% by weight, respectively, preferably 0.5 to 30% by weight, and more preferably 1 to 20% by weight, respectively.
  • the processed ginseng powder or processed ginseng extract is most preferably a processed ginseng powder or processed ginseng extract containing 13% by weight of ginsenoside Rg3 and 7% by weight of ginsenoside Rh2.
  • the processed ginseng powder or processed ginseng extract has an effect of preventing or treating cancer-related fatigue, as well as promoting muscle differentiation and inhibiting muscle atrophy, among the oral formulations containing the natural product extract of the present invention, the processed ginseng powder or processed ginseng Oral formulations containing the extract can be used in the treatment of various diseases such as cachexia, sarcopenia, and muscular atrophy.
  • Ginsenosides Rg3 and Rh2 which are active ingredients in the processed ginseng powder or processed ginseng extract, have high solubility in organic solvents such as isopropanol and ethanol, but their solubility is significantly low in water or the dissolution test solution announced in the Korean Pharmacopoeia. Specifically, water, pH 1.2 buffer, or pH 4.0 buffer exhibits a solubility of less than 0.3 mg/g. In addition, the processed ginseng powder or processed ginseng extract is not well wetted in the elution test solution and is aggregated to show a low degree of dispersion.
  • the honeysuckle plant extract is an extract extracted from the honeysuckle plant, and the honeysuckle plant may be a flower of a honeysuckle vine (gold and silver flower), a dendritica, or a cypress.
  • the honeysuckle flower extract contains various flavonoids such as chlorogenic acid, secoxyloganin, luteolin, etc., and has excellent anti-inflammatory, antioxidant, and antibacterial effects. .
  • the asteraceae plant extract may be an extract extracted from asteraceae plants such as Gujeolcho, Gamguk, Antichwi, and Mugwort, but is not limited thereto.
  • the Gujeolcho extract contains linarin, chlorogenic acid, acacetin, and flavonoids, and is reported to have excellent anti-inflammatory, antioxidant, antibacterial and osteoarthritis treatment effects. Has been.
  • the campanula flower and plant extract may be an extract extracted from campanula flowers and plants such as bellflower (gilgyeong), deodeok, and lantern flower, but is not limited thereto.
  • the bellflower (Gilgyeong) extract contains saponins such as platicodon, platicodin, and platycodigenin, which are saponin-based compounds, and has an effect on expectorant, asthma, and obesity. It is reported to be excellent.
  • the oral formulation of the present invention can increase the bioavailability by improving the dissolution rate and disintegration of the natural product extract in the human body of the oral formulation containing the natural product extract by increasing the solubility and dispersibility of the natural product extract.
  • the oral formulation containing the natural product extract increases the dissolution rate of the natural product extract by 2.5 times or more compared to the formulation containing only the natural product extract alone, and may disintegrate within 5 minutes.
  • the oral formulation containing the natural product extract contains 30 to 120 parts by weight of a solubilizing agent, 20 to 100 parts by weight of a water-insoluble diluent, 3 to 20 parts by weight of a lubricant and 5 to 20 parts by weight of a disintegrant based on 100 parts by weight of the natural product extract. can do.
  • a solubilizing agent Preferably, 50 to 100 parts by weight of a solubilizing agent, 30 to 100 parts by weight of a water-insoluble diluent, 5 to 15 parts by weight of a lubricant and 6 to 18 parts by weight of a disintegrant, more preferably a natural product extract Based on 100 parts by weight, it is 60 to 90 parts by weight of a solubilizing agent, 40 to 90 parts by weight of a water-insoluble diluent, 7 to 15 parts by weight of a lubricant, and 8 to 16 parts by weight of a disintegrant.
  • a solubilizing agent based on 100 parts by weight of natural product extract, 65 to 75 parts by weight of a solubilizing agent, 50 to 80 parts by weight of a water-insoluble diluent, 7 to 11 parts by weight of a lubricant, and 10 to 15 parts by weight of a disintegrant are used.
  • the oral formulation containing the natural product extract may contain 80 to 120 mg/capsule of the natural product extract. Preferably, 100 mg/capsule is included.
  • the natural product extract may be administered in a small amount or an excessive amount of a specific active ingredient, and the effect of the base material may be changed accordingly, which is not preferable.
  • solubilizing agent in the oral preparation of the present invention among the solubilizing agents that can be used to improve the solubility of natural extracts, substances commonly used in oral preparations such as tablets, capsules, and liquids may be used.
  • the solubilizing agent may be at least one selected from the group consisting of poloxamer and polyethylene glycol. It is preferably a poloxamer alone or a poloxamer and a polyethylene glycol mixture, more preferably a poloxamer and a polyethylene glycol mixture.
  • the poloxamer and polyethylene glycol mixture may be a mixture of poloxamer and polyethylene glycol in a weight ratio of 1 to 10: 1 to 10. It is preferably mixed in a weight ratio of 5-10: 1-5.
  • poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene) poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly (oxyethylene), POE-POP-POE) polymer. It has been reported that the poloxamer solution is in a liquid phase at a low temperature, but the viscosity increases when the temperature is increased, and when the concentration is high, the sol-gel phase changes according to the temperature, and does not damage the mucosal cell membrane.
  • Poloxamer is widely used in the pharmaceutical industry as a solubilizing agent, emulsifying agent, and wetting agent, and the scope of use of poloxamers is expanding, such as sustained preparations, ophthalmic preparations, and injections for sustained release of drugs at burn sites.
  • the poloxamer is an additive having a high self-solubility, and is present between the powders and rapidly dissolves upon elution, and the solution forms a channel between the additives, thereby dropping the natural product extract and other additives to improve dispersion.
  • poloxamer is a hydrophilic nonionic surfactant and acts as a solubilizing agent in a solution, thereby increasing the solubility of a natural extract having low solubility, thereby improving the dissolution rate.
  • the poloxamer may be any poloxamer available in the art. It is preferably at least one selected from the group consisting of poloxamer 188 and poloxamer 407.
  • the poloxamer of the present invention may be classified into a micronized type and a granular type according to the particle size.
  • the poloxamer as the solubilizing agent may be used alone in a micronized form or a granular form, or may be used in combination of a micronized form and a granular form, and a finely divided form having a small particle size is preferred.
  • the poloxamer may include 30 to 120 parts by weight based on 100 parts by weight of a natural product extract. It is preferably 40 to 100 parts by weight, more preferably 50 to 80 parts by weight. When the poloxamer is contained in an amount of less than 30 parts by weight or more than 120 parts by weight, the dissolution rate or disintegration property of the natural product extract is poor, and stability against heat or moisture is not secured, which is not preferable.
  • polyethylene glycol is a nonionic surfactant and can be obtained by synthesizing ethylene oxide.
  • Polyethylene glycol can be used as a solvent, surfactant, emulsifier, stabilizer, lubricant.
  • the polyethylene glycol series is used as an excipient or auxiliary.
  • the polyethyl glycol may be any polyethylene glycol available in the art. Preferably, it is polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 6000. Polyethylene glycol having a molecular weight of more than 6000 may be toxic and is not preferable.
  • the polyethylene glycol may be mixed with poloxamer to quickly increase the dissolution rate of the natural product extract.
  • the solubilizing agent may be included in an amount of 30 to 120 parts by weight based on 100 parts by weight of a natural product extract.
  • the solubilizing agent is included in an amount of less than 30 parts by weight or more than 120 parts by weight, the disintegration and dissolution rate of the natural product extract may be lowered, which is not preferable.
  • the water-insoluble diluent is a diluent having a significantly low solubility in water, and can improve the dispersibility by weakening the cohesive power of the natural product extract. Can affect
  • the water-insoluble diluent may be dicalcium phosphate, cellulose, starch, or the like. Preferably, it may be at least one selected from the group consisting of dicalcium phosphate, cellulose, and starch. More preferably, it is one selected from the group consisting of dibasic calcium phosphate and cellulose. Most preferably, it is dibasic calcium phosphate.
  • dibasic calcium phosphate all dibasic calcium phosphates available in the art may be used. Since dibasic calcium phosphate of hydrate has a large particle size and volume to mass, it may be used by adding a grinding process in some cases, and it is preferable to use dibasic calcium phosphate of an anhydride having a small particle size and volume to minimize the process. .
  • the water-insoluble diluent may include 20 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the natural product extract.
  • disintegration time may be delayed or the hardness of the tablet may increase during tabletting, which may reduce the dissolution rate, which is not preferable.
  • the oral formulation may further include a water-soluble diluent.
  • the water-soluble diluent is a diluent having a high solubility in water, and may be a material commonly used pharmaceutically within a range that does not affect the drug efficacy, and may be lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, dextrin, and the like. Preferably, it is at least one selected from the group consisting of lactose, sucrose, mannitol, sorbitol and dextrin, and more preferably at least one selected from the group consisting of lactose and mannitol. Most preferably, it is lactose.
  • the water-soluble diluent may be mixed with a water-insoluble diluent, and a water-soluble diluent and a water-insoluble diluent may be mixed in a ratio of 1:0.2 to 5 by weight. It is preferably mixed in a weight ratio of 1:0.3-5.
  • a mixture of a water-insoluble diluent and a water-soluble diluent may be included in an amount of 80 to 160 parts by weight based on 100 parts by weight of the natural product extract.
  • the mixture of the water-insoluble diluent and the water-soluble diluent is included in an amount of less than 80 parts by weight or more than 160 parts by weight, the fluidity and disintegration time of the natural product extract may be delayed, which is not preferable.
  • a lubricant prevents the problem that the drug adheres to the tableting punch during tableting, and may increase the fluidity of the granules.
  • the lubricant may be used alone or in combination with magnesium stearate, talc, silicon dioxide, calcium silicon dioxide, or the like. It is preferably one selected from the group consisting of silicon dioxide and magnesium stearate.
  • the silicon dioxide may be used alone or in combination of all silicon dioxide available in the art.
  • colloidal silicon dioxide is used alone or in combination.
  • the colloidal silicon dioxide can reduce the volume compared to the general silicon dioxide, and can improve the flowability and mixability more.
  • the silicon dioxide and magnesium stearate mixture may be a mixture of silicon dioxide and magnesium stearate in a ratio of 1 to 5:0.1 to 1 by weight. It is preferably mixed at a weight ratio of 1 to 4.5: 0.5 to 1, more preferably at a weight ratio of 2 to 4.5: 1.
  • the lubricant may be included in 3 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the natural product extract. If the lubricant is included in less than 3 parts by weight, the fluidity of the powder may decrease, which may cause compression and dissolution of the capsule or tablet, which is not preferable.If it is included in more than 20 parts by weight, the bonding property between the powders and disintegration may be delayed. It is not desirable to be able to.
  • the disintegrant is to increase the disintegration rate, and a substance commonly used pharmaceutically may be used, and at least one selected from the group consisting of crospovidone and sodium croscamellose I can. It is preferably crospovidone.
  • the disintegrant may be included in an amount of 5 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of a natural product extract. If the disintegrant is included in less than 5 parts by weight, the disintegration time may be delayed, which is not preferable, and if it is included in more than 20 parts by weight, it is not preferable because it may affect the stability of the finished drug product due to habitability.
  • a water-soluble diluent and a disintegrant are used for a formulation having improved dissolution rate and disintegration property of a natural product extract.
  • poloxamer as a solubilizing agent and dicalcium phosphate as a water-insoluble diluent may be used.
  • the oral formulation containing the natural product extract of the present invention contains artificial gastric juice (1% (w/v) tween 80 at a temperature of 37.0 ⁇ 0.5° C. and 900 ml of pH 1.2 according to the dissolution test method (paddle method) known in the Korean Pharmacopoeia. )
  • the dissolution rate of the natural product extract is 85% or more in 60 minutes, 75% or more in 45 minutes, and the formulation may disintegrate within 5 minutes.
  • the oral formulation containing the natural product extract of the present invention is stored for 3 months under long-term storage conditions at 25°C, 60% relative humidity, or accelerated storage conditions at 40°C and 75% relative humidity, but the content of the natural product extract is 100 ⁇ It is maintained at 5%, and the dissolution rate is maintained at 80-90%, showing excellent stability.
  • each plant using a ginseng extract as an Araliaceae plant extract, a gold and silver flower extract as a humanoid plant extract, a Gujeolcho extract as a chrysanthemum plant extract, and a bellflower (Kilkyung) extract as a plant extract An oral preparation containing the extract was prepared, and the ginseng extract of the Araliaceae family uses ginsenoside Rg3 as an indicator material, the gold silver flower extract uses secoxyloganin as an indicator material, and the Gujeolcho extract is an indicator of linarin.
  • the bellflower extract has improved dissolution rate and disintegration of the plant extract in the oral formulation consisting of the present invention. Confirmed.
  • the oral formulation of the present invention includes the patient's disease type, disease severity, formulation type, patient's age, sex, weight, health status, diet, administration time and administration method of the pharmaceutical therapeutic composition, administration route, and excretion rate. And response sensitivities.
  • the dosage of the formulation of the present invention is 0.001 to 100 mg/kg per day on an adult basis, more preferably 0.01 to 80 mg/kg, and most preferably 0.1 to 60 mg/kg.
  • it may be administered once a day or dividedly twice a day at regular time intervals, and preferably twice a day to improve patient compliance.
  • the oral preparation of the present invention may be a tablet, a pill, a powder, a granule, or a capsule.
  • the present invention relates to an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration of natural product extracts.
  • processed ginseng extract with increased components of ginsenosides Rg3 and Rh2, which are trace amounts of ginsenoside components was used, and processed Ginseng extract contains poloxamer and water-insoluble diluent as main components as solubilizers, and a composition of mixing a lubricant, water-soluble diluent and disintegrant was confirmed, and the dissolution rate of processed ginseng extract in the oral formulation prepared with the confirmed composition And it was confirmed that the disintegration property was improved, and it was confirmed that the improved dissolution rate and disintegration property were maintained even during long-term storage.
  • the oral formulation with improved dissolution rate and disintegration of the natural product extract of the present invention can be used to develop an oral formulation that increases the physiological effect by increasing the bioavailability of the natural product extract.
  • Figure 2 shows the results of confirming the dissolution rates of ginsenosides Rg3 (A) and Rh2 (B) of an oral formulation containing processed ginseng extract according to the content of dicalcium phosphate used as a water-insoluble diluent.
  • Figure 8 is a result of confirming the dissolution rates of ginsenosides Rg3 (A) and Rh2 (B) of an oral formulation containing processed ginseng extract according to whether or not poloxamer used as a solubilizing agent and dicalcium phosphate used as a water-insoluble diluent are contained. Is showing.
  • Figure 9 shows the results of confirming the dissolution rate and disintegration of the oral formulation containing the processed ginseng extract of the present invention.
  • Figure 10 shows the results of confirming the content of ginsenosides Rg3 (A) and Rh2 (B) according to the storage conditions of the oral formulation containing the processed ginseng extract of the present invention.
  • Processed ginseng extract was used as the natural product extract of the present invention, and processed ginseng extract was prepared by the method disclosed in Nos. 1595426 and 1966117. Of these, a processed ginseng extract containing 13% and 7% by weight of ginsenosides Rg3 and Rh2, respectively, was used.
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • the solubility of ginsenosides Rg3 and Rh2 was high when isopropanol and ethanol were used as solvents, but only partially dissolved in pH 6.8 buffer when using the elution test solution announced in the Korean Pharmacopoeia, It was found that the solubility was very low in pH 1.2 and pH 4.0 buffers. In addition, in the dissolution test solution announced in the Korean Pharmacopoeia, it was observed with the naked eye that the processed ginseng extract was not well wetted and clumped, confirming that it was necessary to improve the solubility and dispersibility.
  • Test Example 2-1 Check the properties according to the type of solubilizer
  • Solubilizing agent to select a solubilizer that can increase the solubility and dispersibility of processed ginseng extract, a representative natural product extract, for the development of oral formulations such as tablets or capsules with improved dissolution rate and disintegration of the natural product extract of the present invention The properties of the mixture according to the type were confirmed.
  • the processed ginseng extract was mixed with the solubilizing agent shown in Table 2 and a weight ratio thereof.
  • PEG400 polyethylene glycol 400
  • Table 2 a weight ratio thereof.
  • PEG400 polyethylene glycol 400
  • the properties of the processed ginseng extract and the solubilizing agent mixture vary depending on the type of solubilizing agent, and among them, solubilizing showing a solid or semi-solid property suitable for manufacturing tablets and capsules.
  • solubilizing agent mainly on the topical agent.
  • a solubilizing agent having a high solubility when observed with the naked eye was also used in the test even if the final property was in a solution state.
  • Test Example 2-2 Check the solubility and dispersion according to the type of solubilizer
  • a mixture was obtained by mixing the components shown in Table 3 below, and 300 mg of the obtained mixture was filled into a No. 1 capsule.
  • the capsules filled with the mixture were visually observed for solubility and dispersity through a disintegration test in a disintegrator with a pH 1.2 buffer solution (dissolution test solution) at 37°C, and the results are shown in Table 3 below.
  • additives are divided into diluents, solubilizers (solubilizers), disintegrants, and lubricants, and diluents are lactose, starch, mannitol, dicalcium phosphate, CaHPO 4
  • solubilizing agent poloxamer (Poloxamer 188, poloxamer 407), polyethylene glycol (PEG; PEG with a molecular weight of 200 to 6000), and the like
  • crospovidone sodium croscarmellose (sodium croscamellose, Na-croscamellose)
  • magnesium stearate Mg-stearate
  • silicon dioxide SiO 2
  • sodium stearyl fumarate Na-stearyl fumarate
  • CaSiO 2 calcium silicon dioxide
  • glyceryl behenate talc, and the like were used.
  • the additives shown in Tables 4 and 5 were mixed so that the weight ratio was 1:1 (the amount of additives mixed was significantly higher than the ratio occupied in the actual finished drug). After spreading the mixture thinly on a petri dish, the lid was closed and sealed with tape so that it was sealed. The sealed Petri dish was stored for 3 months in a stability tester with a long-term storage condition of 25°C, a relative humidity of 60%, or an accelerated storage condition of 40°C and a relative humidity of 75% for 3 months, and properties were visually observed during the storage process. , The results are shown in Tables 4 and 5 below.
  • lactose, starch, mannitol, silicon dioxide (SiO 2 ), and calcium silicon dioxide (CaSiO 2 ) were selected to improve flowability, and crospovidone (crospovidone) was selected to increase the disintegration rate.
  • crospovidone crospovidone
  • sodium croscarmellose Na-croscarmellose
  • dibasic calcium phosphate (CaHPO 4 ) and microcellulose which are high-density excipients, were selected, and all excipients ensure particle size uniformity to minimize separation between powders.
  • a commercially available excipient having a particle size similar to that of processed ginseng extract was examined.
  • Test Example 5-1 Selection of lubricant types
  • the dissolution rate of ginsenoside Rg3 or Rh2 for each oral formulation according to the type of silicon dioxide (SiO 2 ) among the lubricants in Table 7 was confirmed.
  • Each component was mixed as shown in Table 8 below, and a 310 mg mixture was filled into capsule No. 1 to prepare capsules of G34-1 to G34-4 in Table 8 below.
  • the dissolution test of the prepared capsule formulation was carried out according to the following conditions.
  • Apparatus 2 (paddle apparatus/Ph Eur.)
  • pH 1.2 artificial gastric juice including 1% (w/v) Tween80
  • the dissolution rate in the present invention is 75% or more based on dissolution within 45 minutes, but the dissolution rates of 15 minutes, 30 minutes, and 45 minutes were compared according to the properties of the additive.
  • silicon dioxide As shown in the results of confirming the dissolution rates of ginsenosides Rg3(A) and Rh2(B) according to the type of silicon dioxide (SiO 2 ), which is a lubricant in FIG. 1, silicon dioxide is based on a dissolution rate of 75% or more within 45 minutes. Regardless of the type, it was confirmed that all meet the criteria.
  • the volume of the lubricant increases as the amount used increases, it was determined that it would be preferable to use the amount of the lubricant less than 15 mg/capsule in consideration of the capsule size.
  • the content of calcium dibasic is maintained at 30-100 mg/capsule, taking into account the dosage combination with other additives, and the capsule size increases as the content of diluent increases. Therefore, it was judged that it would be preferable to use it by adjusting the ratio so that the mixed amount of lactose (aqueous diluent), which is another diluent, is 120 mg/capsule.
  • Test Example 5-3 Comparison of dissolution rates according to whether lubricants and diluents are contained
  • Ginsenoside Rg3 according to the presence or absence of silicon dioxide (SiO 2 ), which is a lubricant identified in Test Example 5-1, and dicalcium phosphate (CaHPO 4 ), and lactose, which are diluents identified in Test Example 5-2.
  • SiO 2 silicon dioxide
  • CaHPO 4 dicalcium phosphate
  • lactose lactose
  • Table 10 310 mg or 295 mg of a mixture of each component was filled into capsule No. 1 to prepare capsules of GF39-1 to GF39-4 shown in Table 10 below.
  • the dissolution test and dissolution rate analysis of the prepared capsules were performed in the same manner as in Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 3.
  • the mixture (GF39-2) in which the diluent calcium phosphate (CaHPO 4 ) and lactose were mixed (GF39-2) had a better dissolution rate over time.
  • the poloxamer which is a solubilizing agent in Table 7, is divided into a granule type and a micronized type according to size. Accordingly, the dissolution rate of ginsenoside Rg3 or Rh2 according to the type of poloxamer was confirmed.
  • Each component was mixed as shown in Table 11 below, and 310 mg of a mixture was filled into capsule No. 1 to prepare capsules of G38-1 and G38-2 in Table 11 below.
  • the dissolution test and dissolution rate analysis of the prepared capsules were performed in the same manner as in Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 4.
  • poloxamer improves the dissolution rate of both ginsenosides Rg3 and Rh2 regardless of the type.
  • the micronized poloxamer with a small particle size is more effective in improving the dissolution rate of processed ginseng extract.
  • 310 mg of the mixture was filled in capsule No. 1 to prepare capsules G47-1 and G47-2 in Table 12 below, and capsules containing processed ginseng extract alone were prepared as a control.
  • the dissolution test and dissolution rate analysis of the prepared capsules were performed in the same manner as in Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 5.
  • Test Example 5-6 Comparison of dissolution rates according to the content of poloxamer as a solubilizing agent and silicon dioxide as a lubricant and the type of silicon dioxide
  • the ginsenoside Rg3 or Rh2 according to the content of silicon dioxide (SiO 2 ) as a lubricant identified in Test Example 5-1 and poloxamer, a solubilizer identified in Test Examples 5-4 and 5-5, and the type of silicon dioxide
  • the dissolution rate was checked. As shown in Table 13, a mixture of each component was filled into a capsule No. 1 to prepare capsules of GF39-5, GF40-1, GF40-2, GF41-1, and GF41-2 in Table 13 below.
  • the dissolution test and dissolution rate analysis of the prepared capsules were performed in the same manner as in Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 6.
  • Test Example 5-7 Comparison of dissolution rate with or without polyethylene glycol as a solubilizer
  • the dissolution rate of ginsenoside Rg3(A) and Rh2(B) is based on a dissolution rate of 75% or more within 45 minutes, the dissolution rate suitable for the standard is determined regardless of whether or not additional polyethylene glycol (PEG) is mixed. It confirmed that it was shown. However, when the dissolution rate is based on 15 minutes, the dissolution rate of the mixture without polyethylene glycol (PEG) (G44-1) is 20% or more compared to the mixture (G44-3) in which polyethylene glycol (PEG) is additionally mixed. It was confirmed that it was low.
  • solubilizing agent As the amount of solubilizing agent increases, the stability against heat may decrease, so polyethylene glycol is less than 12 mg/capsule. , It was judged that less than 60 mg/capsule of poloxamer would be appropriate.
  • Test Example 5-8 Comparison of dissolution rate according to poloxamer and dicalcium phosphate content
  • the dissolution rate of ginsenoside Rg3 or Rh2 was confirmed according to whether or not the solubilizing agent poloxamer and the water-insoluble diluent, calcium phosphate (CaHPO 4 ) were contained. As shown in Table 15 below, a mixture of each component was filled into a capsule No. 1 to prepare the capsules of Table 15 below. The dissolution test and dissolution rate analysis of the prepared capsules were performed in the same manner as in Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 8.
  • Diluent Limit the volume of diluent to 120 mg/capsule in consideration of the capsule volume, and adjust the mixing ratio of diluent calcium phosphate (CaHPO 4 ), which is a water-insoluble diluent, to lactose, a commonly used water-soluble diluent.
  • CaHPO 4 diluent calcium phosphate
  • Solubilizing agent (solubilizing aid): When poloxamer is used as a solubilizing agent, when polyethylene glycol (PEG) is added to the poloxamer, a tendency of rapid elution appears, so use a mixture of polyethylene glycol and poloxamer with a molecular weight of 200 to 6000. Poloxamer can be used in both granular and micronized type, but it is preferable to use micronized type with small particle size.
  • Lubricating agent Silicon dioxide is used and can be mixed with magnesium stearate (within 5% (w/w) of the total weight)
  • Disintegrant Select the generally used capacity (within 5% (w/w) of the total weight)
  • the present invention is characterized by the use of a water-insoluble diluent and solubilizing agent such as calcium dibasic when preparing an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration of natural extracts (generally, a water-soluble diluent to improve dissolution rate and disintegration property And disintegrants)
  • a water-insoluble diluent and solubilizing agent such as calcium dibasic when preparing an oral formulation with improved dissolution rate and disintegration of natural extracts (generally, a water-soluble diluent to improve dissolution rate and disintegration property And disintegrants)
  • a mixture was prepared according to the formulation in Table 16 below using a processed ginseng extract as a natural product, and then filled in capsules to prepare the final oral formulation of the present invention. I did. In addition, only the processed ginseng extract alone was filled into capsules to prepare a control oral formulation. The prepared capsules were compared with the dissolution rate and disintegration property according to the disintegration test method known in the Korean Pharmacopoeia. The dissolution rate was analyzed using the same method as the HPLC method of Test Example 5-1, and the results are shown in FIG. 9.
  • the oral formulation of the control group containing the processed ginseng extract alone showed agglomeration due to the low solubility and wettability of the processed ginseng extract. While the dissolution rate of cenoside Rg3 and Rh2 is low, the oral formulations prepared according to the final prescription of the present invention, capsules-1 to 3, have improved disintegration compared to the oral formulations of the control group within 5 minutes. It was confirmed that the disintegration was completed and the dissolution rates of ginsenosides Rg3 and Rh2 increased.
  • the capsules prepared were 25°C, 60% relative humidity (long-term storage conditions) or 40°C, 75 While storing for 3 months in a stability tester of% (accelerated storage conditions), the content and dissolution rate of ginsenoside Rg3 and Rh2 of each capsule in the middle (dissolution rate analysis of ginsenoside Rg3 based on dissolution time 45 minutes) is described above. It was confirmed through the same method as in Experimental Example 5-1, and the results are shown in FIGS. 10 and 11.
  • both capsules 1 to 3 are long-term storage It was confirmed that both ginsenoside S-Rg3 and S-Rh2 contents were maintained at 100 ⁇ 5% during storage for 3 months under conditions and accelerated storage conditions.
  • the oral formulation containing the natural product extract of the present invention not only maintains the stability of the natural product extract, but also maintains the dissolution rate, even if it is stored for a long time, thereby having excellent stability and dissolution rate.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 관한 것으로, 대표적인 천연물 추출물인 미량의 진세노사이드 성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 성분이 증가 된 가공인삼추출물에 가용화제로 폴록사머와 수불용성 희석제를 주요 성분으로 포함하며, 이외에 활택제, 수용성 희석제 및 붕해제를 혼합하는 구성을 확인하였고, 확인된 구성으로 제조된 경구용 제제에서 가공인삼추출물의 용출률 및 붕해성이 개선되는 것을 확인하였으며, 장기 보관시에도 개선된 용출률 및 붕해성이 유지되는 것을 확인함으로써, 본 발명의 천연물 추출물을 포함하는 용출률 및 붕해성이 개선된 제제를 이용하여 천연물 추출물의 생체이용률을 증가시켜 생리학적 효과를 높인 경구용 제제 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제
본 발명은 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 관한 것으로, 가공인삼추출물과 같은 천연물로부터 얻은 천연물 추출물의 생체이용률 증가를 위한 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 관한 것이다.
최근 들어 세계적으로 의약 개발의 패러다임이 급격히 변화되고 있는데, 인구고령화로 인한 성인병 및 만성질환이 증가하고 있으며 의약 시장도 삶의 질 향상을 위한 질환 예방적 개념에 비중이 커져 만성질환을 포함하는 노화 억제, 암, 만성질환, 성인병 등의 예방과 치료에 임상경험과 안전성이 입증된 전통의약과 이에 기반한 천연물 의약이 큰 성장이 기대되고 있다.
천연물이란 넓은 의미에서는 자연계에서 얻어지는 식물, 동물, 광물, 미생물과 이들의 대사산물을 총칭하며, 천연물신약은 천연물 성분을 이용해 연구, 개발한 의약품으로서 조성성분, 효능 등이 새로운 의약품을 말한다. 천연물을 이용한 산업은 미국을 비롯하여 유럽, 호주 등 선진국에서 보완 및 대체 의학에 관한 관심 및 지원이 증대되어 빠른 속도로 성장하고 있다.
천연물 의약품의 제형은 치료 효과와 보관 등을 고려하여 적합한 제형을 갖추어야 한다. 예를 들면 정제(tablets), 캡슐(capsule) 등의 제형을 이용하여 제품화를 하면서 정확한 품질보증을 하여 건강보조식품, 기능성 화장품 등을 개발할 경우 천연물 산업에 크게 기여할 수 있다. 그러나 천연물 추출물의 특성상 천연물 추출물의 용출을 조절하는데 어려움이 있다.
천연물 추출물로서 가장 대표적인 것은 인삼추출물이다. 인삼의 주된 기능성 성분인 진세노사이드(ginsenoside)는 식물계의 여러 사포닌 중 인삼 사포닌만을 특별하게 구분하여 명명하는 것으로, 현재까지 총 150종류 이상의 진세노사이드가 발굴되었다. 진세노사이드는 항암, 항알레르기, 항염증 외에 중추신경 억제 및 정신안정, 진통, 기억력 개선, 간 상해보고, 단백질 및 지질합성 촉진, 항당뇨, 항스트레스, 항산화 활성물질 생성 촉진, 면역조절, 혈소판 응집억제, 항노화 등의 약리 효능이 있음이 밝혀져 있고, 이는 진세노사이드 종류에 따라 각기 다른 효능을 나타낸다.
진세노사이드 Rg1 및 Rb1은 중추신경계 활동을 향상시키고, 진세노사이드 Re, Rg1 및 파낙산(panaxan) A와 B는 당뇨병에 좋으며, 진세노사이드 Re 및 Rg1은 혈관 신생을 촉진하고, 진세노사이드 Rg3 및 Rh2는 항암 효능을 보인다고 알려져 있다. 최근 연구에서는 몇몇 인삼 추출물이 악액질, 피로 또는 근육 위축에 효능을 보이는 것으로 밝혀졌다. 0.9~1.4%의 진세노사이드 Rg1와 1.7~3.0%의 진세노사이드 Rb1을 함유하고 있는 GINSELECT®는 항종양제인 시스플라틴(cisplatin)을 처리한 쥐의 체중 감소와 운동 능력 감소를 예방하였고(Lobina, C., et al., 2014), 진세노사이드 Rg1은 단백질 분해 경로를 억제하여 기근으로 인한 근위축을 예방하는 것으로 나타났다.
진세노사이드는 비활성형 상태로 물에 대한 용해성이 높은 반면에 장내에서 흡수가 잘 되지 않아 생리학적 활성이 거의 없는 것으로 알려져있다. 이러한 비활성형 상태의 진세노사이드로부터 당이 떨어져 나가 활성형 상태로 전환되면 물에 잘 녹지 않는 대신 인체 내 흡수도가 높아져 생리학적 효과를 발휘하게 된다.
따라서 진세노사이드의 우수한 생리학적 효과를 발휘하기 위해서는 활성형 상태의 진세노사이드의 용해도를 증가시켜 인체 내에서 진세노사이드의 용출률 및 붕해성이 개선된 제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명자는 사포닌 분해효소 처리와 유기산에 의한 가수분해를 이용하여 미량의 진세노사이드 성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2가 증가된 가공인삼추출물을 제조하였고, 이러한 가공인삼추출물이 암 관련 피로 예방 및 치료 효과와 근육 분화 촉진 효과가 있음을 확인하였고, 이를 특허 등록한 바 있다(한국등록특허 제1595426호; 한국등록특허 제1966117호).
이에, 본 발명자는 천연물 추출물을 이용한 천연물 의약품을 연구하는 과정에서 암 관련 피로 예방 및 치료 효과와 근육 분화 촉진 효과 등의 우수한 생리학적 활성을 가진 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 함량이 증가된 가공인삼추출물을 제조하였고, 제조한 가공인삼추출물의 주요 유효성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2가 유기용매를 제외한 용매에서 용해도가 낮은 것을 확인하였다. 따라서, 가공인삼추출물의 우수한 생리학적 효과를 높이기 위해 이들의 용해도 및 분산도를 증가시켜 생체 내에서의 가공인삼추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제를 위한 구성 및 이에 따른 효과를 확인하였고, 가공인삼추출물 이외의 다른 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제의 경우에도 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 효과가 나타나는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
종래선행기술인 한국등록특허 제1454066호에는 효소 처리 인삼 추출물을 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 무수인산수소칼슘, 유당, 가교 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제형화하는 기술이 기재되어 있으나, 본 발명의 구성 성분의 조성비에 따른 인삼추출물의 용출률 효과는 구체적으로 기재되어 있지 않다. 또한, 한국공개특허 제2008-0034154호에는 진세노사이드 Rg3, Rg2 및 Rh1을 주성분으로 하고, 보조 성분으로 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 마그네슘, 락토스, 가교결합 된 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 경구 붕해 정제의 제조 방법이 기재되어 있으나, 본 발명의 폴록사머, 이산화규소, 제2인산칼슘의 성분은 기재되어 있지 않으며, 구성 성분의 조성비 및 이에 따른 용출률 증가 효과도 기재되어 있지 않아 차이가 있다.
본 발명의 목적은 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제로서, 가용화제, 수불용성 희석제, 활택제 및 붕해제를 포함하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 관한 것이다.
상기 경구용 제제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 30~120중량부, 수불용성 희석제 20~100중량부, 활택제 3~20중량부 및 붕해제 5~20중량부를 포함할 수 있다.
상기 천연물 추출물은 두릅나무과 식물추출물, 인동과 식물추출물, 국화과 식물추출물 및 초롱꽃과 식물추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 천연물 추출물일 수 있다.
상기 두릅나무과 식물추출물은 가공인삼추출물 또는 인삼추출물일 수 있다.
상기 가공인삼추출물은 (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계; (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계; (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계; (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계; (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계; (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계; (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계; (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계; 및 (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계; 로 제조된 것일 수 있다.
상기 가용화제는 폴록사머(poloxamer) 단독 또는 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 혼합물일 수 있다.
상기 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜이 1~10:1~10중량비로 혼합된 것일 수 있다.
상기 수불용성 희석제는 제2인산칼슘(dicalcium phosphate), 셀룰로스(cellulose) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 활택제는 이산화규소(silicon dioxide) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 혼합물은 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트가 1~5:0.1~1중량비로 혼합된 것일 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone) 및 소듐 크로스카멜로스(sodium croscamellose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 경구용 제제는 수용성 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 수용성 희석제는 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol) 및 덱스트린(dextrin)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 수용성 희석제는 수불용성 희석제와 1:0.2~5중량비로 혼합되어 포함될 수 있다.
상기 경구용 제제는 가용화제로서 폴록사머 및 수불용성 희석제로서 제2인산칼슘을 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제로서, 가용화제, 수불용성 희석제, 활택제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명에 있어서, "천연물"이란 자연계에서 얻어지는 식물, 동물, 광물, 미생물과 이들의 대사 산물을 통칭하는 것으로, 천연물로부터 추출한 추출물은 대부분이 물에 대한 용해도가 낮아 의약품, 건강기능식품 및 화장품 등으로의 개발에 있어서 용출률을 조절하는데 있어 어려움이 있다.
상기 천연물 추출물은 의약품, 건강기능식품 및 화장품에 적용 가능한 다양한 생리학적 활성을 가진 천연물 추출물로, 물과 같은 수용성 용매에 대한 용해도가 낮거나 용매에 분산시켰을 때 젖음성이 좋지 않거나, 용매에 의해 응집이 되어 분산도와 용해도가 낮은 천연물 추출물일 수 있다. 바람직하게는 식물추출물일 수 있고, 더 바람직하게는 두릅나무과 식물추출물, 인동과 식물추출물, 국화과 식물추출물 및 초롱꽃과 식물추출물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식물추출물은 식물로부터 추출한 추출물에 효소, 산-염기, 물리적 요인을 추가로 가하여 얻은 추출물이거나 추출물을 유기용매로 분획한 분획물 또는 컬럼크로마토그래피를 통해 얻은 분획물일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 두릅나무과 식물추출물은 두릅나무과 식물로부터 추출한 추출물로, 상기 두릅나무과 식물은 인삼, 오갈피나무, 엄나무, 황칠나무 등일 수 있다. 상기 인삼추출물은 유효성분으로 사포닌(saponin), 진세노사이드(ginsenoside) 등이 잘 알려져 있고, 이러한 성분에 대한 다양한 약리학적 보고가 되어 있으며, 특히나 항암, 암세포 전이 억제, 피로 억제, 혈소판 응집억제 및 근육세포 분화 촉진 효과가 우수하다.
상기 인삼추출물은 인삼 또는 가공처리 된 인삼으로부터 추출한 추출물일 수 있다. 또한, 상기 인삼 추출물은 인삼 또는 가공처리 된 인삼으로부터 추출한 추출물에 효소, 산-염기를 추가로 처리하여 얻은 추출물이거나 인삼 또는 가공처리 된 인삼으로부터 추출한 추출물을 유기용매로 분획한 분획물 또는 컬럼크로마토그래피를 통해 얻은 분획물일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 인삼추출물은 바람직하게는 한국등록특허 제0992800호, 제1595426호 및 제1966117호의 제조방법으로 제조된 것으로 사포닌 분해효소 처리와 유기산에 의한 가수분해를 통해 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물일 수 있다.
구체적으로, 상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계; (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계; (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계; (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계 (d)효소를 첨가하는 단계; (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계; (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계; (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계; (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계; 및 (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계; 로 제조된 미량의 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물이다.
상기 미량의 진세노사이드는 우수한 생리학적 효과가 있는 진세노사이드일 수 있으며, 바람직하게는 진세노사이드 Rg3 및 Rh2이다.
상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 함량은 각각 0.2~30중량%일 수 있으며, 바람직하게는 각각 0.5~30중량%이고, 더 바람직하게는 각각 1~20중량%이다. 상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 13중량%의 진세노사이드 Rg3 및 7중량%의 진세노사이드 Rh2가 함유되어 있는 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물이 가장 바람직하다.
상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 암 관련 피로 예방 또는 치료 효과뿐만 아니라 근육 분화 촉진 및 근위축 억제 효과 등이 있어, 본 발명의 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제 중, 상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제는 악액질, 근육감소증, 근위축과 같은 각종 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물 내 유효성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2는 이소프로판올 및 에탄올과 같은 유기용매에서는 그 용해도가 높으나, 물이나 대한약전에 공고된 용출 시험액에서는 그 용해도가 현저히 낮다. 구체적으로 물, pH 1.2 완충액 또는 pH 4.0 완충액에서는 0.3㎎/g 미만의 용해도를 나타낸다. 또한, 상기 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물은 용출 시험액에 잘 젖지 않고 뭉쳐져 낮은 분산도를 나타낸다.
상기 인동과 식물추출물은 인동과 식물로부터 추출한 추출물로, 상기 인동과 식물은 인동덩굴의 꽃(금은화), 댕강나무, 병꽃나무 등일 수 있다. 상기 인동덩굴의 꽃 추출물에는 클로로제닉산(chlorogenic acid), 세콕실로개닌(secoxyloganin), 루테올린(luteolin) 등과 같은 다양한 플라보노이드(flavonoid) 등이 포함되어 있으며, 항염증, 항산화, 항균작용이 우수하다.
상기 국화과 식물추출물은 구절초, 감국, 개미취, 쑥부쟁이 등의 국화과 식물로부터 추출한 추출물일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 구절초 추출물에는 린나린(linarin), 클로로제닉산(chlorogenic acid), 아카세틴(acacetin), 플라보노이드(flavonoid) 등이 포함되어 있고, 항염증, 항산화, 항균작용 및 골 관절염 치료 효과가 우수한 것으로 보고되어 있다.
상기 초롱꽃과 식물추출물은 도라지(길경), 더덕, 초롱꽃 등의 초롱꽃과 식물로부터 추출한 추출물일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 도라지(길경) 추출물에는 사포닌계열의 화합물인 플라티코돈(platycodon), 플라티코딘(platycodin), 플라티코디게닌(platycodigenin) 등의 사포닌이 포함되어 있고, 거담, 천식, 비만에 대한 효과가 우수한 것으로 보고되어 있다.
본 발명의 경구용 제제는 천연물 추출물의 용해도와 분산도를 증가시켜 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제의 인체 내 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성을 개선하여 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
상기 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 천연물 추출물만 단독으로 포함하는 제제에 비해 천연물 추출물의 용출률이 2.5배 이상 증가되고, 5분 이내에 붕해 될 수 있다.
상기 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 30~120중량부, 수불용성 희석제 20~100중량부, 활택제 3~20중량부 및 붕해제 5~20중량부를 포함할 수 있다. 바람직하게는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 50~100중량부, 수불용성 희석제 30~100중량부, 활택제 5~15중량부 및 붕해제 6~18중량부이며, 더 바람직하게는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 60~90중량부, 수불용성 희석제 40~90중량부, 활택제 7~15중량부 및 붕해제 8~16중량부이다. 가장 바람직하게는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 65~75중량부, 수불용성 희석제 50~80중량부, 활택제 7~11중량부 및 붕해제 10~15중량부이다.
상기 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 천연물 추출물이 80~120㎎/캡슐이 포함될 수 있다. 바람직하게는 100㎎/캡슐이 포함된다. 상기 천연물 추출물의 함유량을 벗어날 경우 천연물 추출물이 특정 유효성분을 미량 또는 과량 투약 되어 그에 따른 기재 효과가 달라질 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 경구용 제제에서 가용화제는 천연물 추출물의 용해도 개선을 위해 사용 가능한 가용화제 중, 정제, 캡슐제, 액제 등과 같은 경구용 제제에 통상적으로 사용되는 물질을 사용할 수 있다.
상기 가용화제는 폴록사머(poloxamer) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 폴록사머 단독 또는 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜 혼합물이며, 더 바람직하게는 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜 혼합물이다.
상기 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜이 1~10:1~10중량비로 혼합된 것일 수 있다. 바람직하게는 5~10:1~5중량비로 혼합된 것이다.
본 발명에서 있어서, "폴록사머(poloxamer, pluronic)"는 비이온성 계면활성제로, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)(poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene), POE-POP-POE)의 중합체이다. 폴록사머 용액은 낮은 온도에서는 액상이나 온도가 올라가면 점도가 올라가고, 농도가 높은 경우 온도에 따른 졸(sol)-겔(gel)의 상(phase) 변화를 나타내고, 점막세포막을 손상하지 않는다고 보고되었다. 폴록사머는 가용화제, 유화제 및 습윤제 등으로 제약 산업에 널리 이용되고 있으며, 화상 부위에서의 약물의 지속적 방출을 위한 지속적 제제, 안과용제, 주사제 등 이용범위가 넓어지고 있다.
상기 폴록사머는 자체 용해도가 높은 첨가물로 분체 사이에 존재하다가 용출시 빠르게 녹으면서 용액이 첨가물들 사이에 채널을 형성하여 천연물 추출물과 그 외 첨가제를 떨어뜨려 분산도를 향상시킬 수 있다. 또한, 폴록사머는 친수성의 비이온성 계면활성제로 용액 내에서 가용화제 역할을 하여 용해도가 낮은 천연물 추출물의 용해도를 증가시켜 용출률을 향상시킬 수 있다.
상기 폴록사머는 당업계에서 사용 가능한 모든 폴록사머일 수 있다. 바람직하게는 폴록사머 188 및 폴록사머 407로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 폴록사머는 입자 크기에 따라 미분화형(micronized type) 및 과립형(granular type)으로 구분될 수 있다. 상기 가용화제로서의 폴록사머는 미분화형 또는 과립형을 각각 단독 또는 미분화형과 과립형을 혼합하여 사용할 수 있으며, 입자 크기가 작은 미분화형이 바람직하다.
상기 폴록사머는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 30~120중량부를 포함할 수 있다. 바람직하게는 40~100중량부이고, 더 바람직하게는 50~80중량부이다. 상기 폴록사머가 30중량부 미만 또는 120중량부 초과로 포함될 경우에는 천연물 추출물의 용출률 또는 붕해성이 떨어지고, 열이나 함습에 대한 안정성이 확보되지 않아 바람직하지 못하다.
본 발명에 있어서, "폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)"은 비이온성 계면활성제로, 산화에틸렌을 종합해서 얻을 수 있다. 폴리에틸렌글리콜은 용매, 계면활성제, 유화제, 안정제, 윤활제 등으로 사용할 수 있다. 제약 산업에서 폴리에틸렌글리콜 시리즈는 부형제 또는 보조제로 사용된다.
상기 폴리에틸글리콜은 당업계에서 사용 가능한 모든 폴리에틸렌글리콜일 수 있다. 바람직하게는 분자량이 200~6000인 폴리에틸렌글리콜이다. 분자량이 6000 초과인 폴리에틸렌글리콜은 독성이 있을 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 천연물 추출물의 용출률을 빠르게 증가시키기 위해 폴록사머와 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 경구용 제제에서 가용화제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 30~120중량부가 포함될 수 있다. 가용화제가 30중량부 미만 또는 120중량부 초과로 포함될 경우에는 천연물 추출물의 붕해성과 용출률이 낮아질 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 경구용 제제에서 수불용성 희석제는 물에 대한 용해도가 현저히 낮은 희석제로서, 천연물 추출물의 응집력을 약화시켜 분산도를 향상시킬 수 있으며, 수불용성 희석제의 함량이 증가할수록 붕해 시간이 빨라져 천연물 추출물의 용출률에 영향을 줄 수 있다.
상기 수불용성 희석제는 제2인산칼슘, 셀룰로스 및 전분 등일 수 있다. 바람직하게는 제2인산칼슘, 셀룰로스 및 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 더 바람직하게는 제2인산칼슘 및 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 1종이다. 가장 바람직하게는 제2인산칼슘이다.
본 발명에서, 수불용성 희석제로 제2인산칼슘 이외에 셀룰로스(미결정셀룰로스) 또는 전분을 이용하여 경구용 제제를 제조하여 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성을 확인한 결과, 제2인산칼슘을 이용한 경우와 동일한 효과가 나타나는 것을 확인하였다.
상기 제2인산칼슘은 당업계에서 사용 가능한 모든 제2인산칼슘을 이용할 수 있다. 수화물의 제2인산칼슘은 입도와 질량 대비 부피가 크기 때문에 경우에 따라 분쇄 공정을 추가하여 이용할 수 있고, 공정의 최소화를 위해 입도와 부피가 작은 무수화물의 제2인산칼슘을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 수불용성 희석제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 20~100중량부를 포함할 수 있다. 상기 수불용성 희석제가 20중량부 미만 또는 100중량부 초과로 포함될 경우에는 붕해 시간이 지연되거나 타정시 정제의 경도가 상승하여 용출률이 감소할 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 경구용 제제는 수용성 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 수용성 희석제는 물에서 용해도가 높은 희석제로, 약효에 영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있으며, 락토스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 덱스트린 등일 수 있다. 바람직하게는 락토스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨 및 덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 더 바람직하게는 락토스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다. 가장 바람직하게는 락토스이다.
상기 수용성 희석제는 수불용성 희석제와 혼합하여 사용할 수 있으며, 수용성 희석제와 수불용성 희석제가 1:0.2~5중량비로 혼합된 것일 수 있다. 바람직하게는 1:0.3~5중량비로 혼합된 것이다.
상기 경구용 제제에서 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 혼합물은 천연물추출물 100중량부를 기준으로 80~160중량부가 포함될 수 있다. 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 혼합물이 80중량부 미만 또는 160중량부 초과로 포함될 경우에는 천연물 추출물의 유동성 및 붕해 시간이 지연될 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 경구용 제제에서 활택제(lubricant)는 타정시 약제가 타정 펀치에 부착되는 문제를 방지하고, 과립의 유동성을 상승시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 이산화규소(silicon dioxide), 칼슘 이산화규소(calcium silicon dioxide) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종이다.
상기 이산화규소는 당업계에서 사용 가능한 모든 이산화규소를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide)를 단독 또는 혼합하여 사용한다. 상기 콜로이드성 이산화규소는 일반적인 이산화규소 대비 부피를 줄일 수 있고, 유동성 및 혼합성 등을 좀 더 많이 개선할 수 있다.
상기 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트 혼합물은 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트가 1~5:0.1~1중량비로 혼합된 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 1~4.5:0.5~1중량비로 혼합된 것이고, 더 바람직하게는 2~4.5:1중량비로 혼합된 것이다.
상기 경구용 제제에서 활택제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 3~20중량부가 포함될 수 있다. 활택제가 3중량부 미만으로 포함될 경우에는 분체의 유동성이 줄어들어 캡슐 또는 정제의 압축 및 용출 저하가 발생할 수 있어 바람직하지 못하며, 20중량부 초과로 포함될 경우에는 분체 간 결합성이 저하되고 붕해가 지연될 수 있어 바람직하지 못하다.
상기 경구용 제제에서 붕해제는 붕해 속도를 높이기 위한 것으로, 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있으며, 크로스포비돈(crospovidone) 및 소듐 크로스카멜로스(sodium croscamellose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 크로스포비돈이다.
상기 경구용 제제에서 붕해제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 5~20중량부가 포함될 수 있다. 붕해제가 5중량부 미만으로 포함될 경우에는 붕해 시간이 지연될 수 있어 바람직하지 못하며, 20중량부 초과로 포함될 경우에는 인습성으로 인해 완제의약품 안정성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.
당업계에서는 일반적으로 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 제제를 위해 수용성 희석제와 붕해제를 이용한다. 그러나, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성을 개선하기 위해 가용화제로서 폴록사머와 수불용성 희석제로 제2인산칼슘을 이용할 수 있다.
본 발명의 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 대한약전에 공지된 용해 시험법(패들법)에 따른 온도 37.0±0.5℃, 900㎖의 pH 1.2 인공위액(1%(w/v) tween 80 포함) 용출액에서 50rpm으로 용출 시험 시, 천연물 추출물의 용출률이 60분에 85% 이상이며, 45분에 75% 이상이며, 5분 이내에 제제가 붕해 될 수 있다.
또한, 본 발명의 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 25℃, 상대습도 60%의 장기 보관 조건 또는 40℃, 상대습도 75%의 가속 보관 조건에서 3개월 동안 보관하더라도 천연물 추출물의 함량이 100±5%에서 유지되고, 용출률이 80~90%로 유지되어 우수한 안정성을 나타낸다.
본 발명에서, 천연물 추출물로 가공인삼추출물 이외에 두릅나무과 식물추출물로서 인삼추출물, 인동과 식물추출물로서 금은화 추출물, 국화과 식물추출물로서 구절초 추출물, 초롱꽃과 식물 추출물로서 도라지(길경) 추출물을 이용하여 각각의 식물추출물을 포함하는 경구용 제제를 제조하였고, 두릅나무과의 인삼추출물은 진세노사이드 Rg3를 지표 물질로, 금은화 추출물은 세콕실로개닌(secoxyloganin)을 지표 물질로, 구절초 추출물은 린나린(linarin)을 지표 물질로, 도라지 추출물은 플라티코딘(platycodin)을 지표 물질로 하여 각각의 제제의 용출률 및 붕해성을 확인한 결과, 본 발명의 구성으로 이루어진 경구용 제제에서의 식물추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 것을 확인하였다.
본 발명의 경구용 제제는 환자의 질환 종류, 질환의 경중, 제형의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 식이, 약제학적 치료용 조성물의 투여 시간 및 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제제의 투여량은 성인 기준으로 1일당 0.001~100㎎/㎏이고, 보다 바람직하게는 0.01~80㎎/㎏이며, 가장 바람직하게는 0.1~60㎎/㎏이다. 또한, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 또는 1일 2회 분할 투여할 수 있으며, 바람직하게는 1일 2회 투여하여 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 경구용 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등일 수 있다.
본 발명은 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 관한 것으로, 대표적인 천연물 추출물로 미량의 진세노사이드 성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 성분이 증가 된 가공인삼추출물을 이용하였고, 가공인삼추출물에 가용화제로 폴록사머와 수불용성 희석제가 주요 성분으로 포함되고, 이외에 활택제, 수용성 희석제 및 붕해제를 혼합하는 구성을 확인하였고, 확인된 구성으로 제조된 경구용 제제에서 가공인삼추출물의 용출률 및 붕해성이 개선되는 것을 확인하였으며, 장기 보관시에도 개선된 용출률 및 붕해성이 유지되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제를 이용하여 천연물 추출물의 생체이용률을 증가시켜 생리학적 효과를 높인 경구용 제제 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 활택제로 사용한 이산화규소의 종류에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 수불용성 희석제로 사용한 제2인산칼슘 함량에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 수불용성 희석제로 사용한 제2인산칼슘, 수용성 희석제로 사용한 락토스 및 활택제로 사용한 이산화규소의 혼합량에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 4는 가용화제로 사용한 폴록사머의 형태에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 가용화제로 사용한 폴록사머의 함량에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 가용화제로 사용한 폴록사머와 활택제로 사용한 이산화규소의 혼합량과 이산화규소의 종류에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 가용화제로 사용한 폴록사머에 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 첨가 유무에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 8은 가용화제로 사용한 폴록사머 및 수불용성 희석제로 사용한 제2인산칼슘의 함유 여부에 따른 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 용출률을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 9는 본 발명의 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 용출률 및 붕해성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 10은 본 발명의 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 보관 조건에 따른 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 함유량을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 11은 본 발명의 가공인삼추출물을 함유하는 경구용 제제의 보관 조건에 따른 진세노사이드 Rg3의 용출률의 변화를 확인한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<시험예 1. 가공인삼추출물의 용해도 확인>
본 발명의 천연물 추출물로 가공인삼추출물을 이용하였고, 가공인삼추출물은 제1595426호 및 제1966117호에 개시된 방법으로 제조하였다. 이중, 진세노사이드 Rg3 및 Rh2가 각각 13중량% 및 7중량%가 함유되어 있는 가공인삼추출물을 이용하였다.
본 발명의 가공인삼추출물의 용해도를 확인하기 위해 이소프로판올(isopropanol), 에탄올(ethanol), 대한약전에 공고된 용출 시험액인 pH 1.2 완충액, pH 4.0 완충액, pH 6.8 완충액과 물을 용매로 이용하였다. 각각의 용매 2g에 가공인삼추출물 500㎎을 넣고 37℃에서 18시간 동안 50rpm으로 교반하여 검체를 확보하였다. 이후, 검체를 0.45㎛ PVDF(polyvinylidene fluoride) 실린지 필터로 여과한 여과액을 이용하여 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC) 분석을 통해 가공인삼추출물에 함유되어 있는 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용해도를 확인하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
HPLC 분석 조건은 하기와 같다.
- 컬럼: C18, 1.8㎛, 2.1×50㎜
- 컬럼 온도: 50℃
- 검출기: UV 203㎚
- 유속: 0.6㎖/분
- 주입량: 2㎕
- 실행 시간: 약 14분
- 이동상: 증류수:아세토니트릴=57:43(v/v)
Figure PCTKR2020006843-appb-T000001
상기 표 1에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용해도가 이소프로판올 및 에탄올을 용매로 이용한 경우에는 높게 나타났으나, 대한약전에 공고된 용출 시험액을 이용한 경우에는 pH 6.8 완충액에서만 일부 용해되었을 뿐, pH 1.2 및 pH 4.0 완충액에서는 용해도가 매우 낮은 것으로 확인되었다. 또한, 가공인삼추출물이 대한약전에 공고된 용출 시험액에서는 잘 젖지 않고 뭉쳐지는 것이 육안으로 관찰되어 용해도와 함께 분산도의 개선이 필요하다는 것을 확인하였다.
<시험예 2. 천연물 추출물의 용해도 및 분산도 개선을 위한 첨가제 확인>
시험예 2-1. 가용화제 종류에 따른 성상 확인
본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 정제 또는 캡슐제와 같은 경구용 제제 개발을 위해 대표적인 천연물 추출물인 가공인삼추출물의 용해성 및 분산도를 증가시킬 수 있는 가용화제를 선별하기 위해 가용화제 종류에 따른 혼합물의 성상을 확인하였다.
구체적으로 가공인삼추출물에 하기 표 2에 표기되어 있는 가용화제 및 이들의 중량비로 혼합하였다. 가용화제 중 하나인 폴리에틸렌글리콜 400(polyethylene glycol 400, PEG400)을 포함하는 혼합물의 경우에는 가공인삼추출물에 PEG400을 먼저 혼합한 후, 다른 가용화제를 추가하여 혼합하였다. 각각의 혼합물을 60℃ 건조기에서 1시간 동안 가온하고, 젖지 않은 가공인삼추출물이 없도록 잘 섞고 2시간 동안 추가로 60℃에서 가온한 후, 육안으로 각각의 혼합물의 성상을 확인하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000002
상기 표 2에서 보듯이, 가용화제의 종류에 따라 가공인삼추출물과 가용화제 혼합물의 성상이 달라지는 것을 확인하였고, 이 중, 정제 및 캡슐제 제조에 적합하도록 고체 또는 반고체(semi solid) 성상을 나타내는 가용화제 위주로 가공인삼추출물의 용해도와 분산도를 확인하고자 하였다. 또한, 최종 성상이 용액 상태이더라도 육안 관찰 시 용해도가 높은 가용화제도 함께 시험에 이용하였다.
시험예 2-2. 가용화제 종류에 따른 용해도 및 분산도 확인
상기 시험예 2-1에서 확인된 가용화제와 가공인삼추출물을 혼합한 혼합물의 용해도 및 분산도를 확인하였고, 가용화제 외에도 몇몇 첨가제를 추가로 혼합한 혼합물의 용해도 및 분산도를 함께 확인하였다.
구체적으로 하기 표 3에 표기되어 있는 성분들을 혼합하여 혼합물을 확보하고, 확보한 혼합물 300㎎을 1호 캡슐에 충전하였다. 혼합물이 충전된 캡슐을 37℃에서 pH 1.2 완충액(용출 시험액)이 있는 붕해기에서 붕해 시험을 통해 용해도와 분산도를 육안으로 관찰하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000003
상기 표 3에서 보듯이, 가용화제로 Poloxamer 407 단독 또는 Gelucire 44/14, Transcutol P, Tween80, Cremophor EL, Poloxamer 188 또는 Poloxamer 407에 첨가제로 PEG400, CaSiO2(칼슘 이산화규소) 또는 Aerosil Pharma 200, Aerosil Pharma 300과 같은 SiO2(이산화규소)류를 혼합한 경우에 혼합물의 용해도 및 분산도가 개선되는 것을 확인하였다.
<시험예 3. 천연물 추출물과 첨가제간의 적합성 확인>
본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제 개발을 위해 천연물 추출물인 가공인삼추출물과 첨가제간의 적합성(compatibility)을 확인하였다.
구체적으로 첨가제는 희석제, 가용화제(용해보조제), 붕해제, 활택제로 구분하고, 희석제로는 락토스(lactose), 전분(starch), 만니톨(mannitol), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, CaHPO4) 등을, 가용화제로는 폴록사머(Poloxamer 188, poloxamer 407)류, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG; 분자량 200~6000인 PEG)류 등을, 붕해제로는 크로스포비돈(crospovidone), 소듐 크로스카멜로스(sodium croscamellose, Na-croscamellose) 등을, 활택제로는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate, Mg-stearate), 이산화규소(silicon dioxide, SiO2), 소듐 스테아릴푸마레이트(sodium stearyl fumarate, Na-stearyl fumarate), 칼슘 이산화규소(calcium silicon dioxide, CaSiO2), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 탈크(talc) 등을 이용하였다.
가공인삼추출물에 하기 표 4 및 표 5에 표기되어 있는 첨가제를 중량비가 1:1이 되도록 혼합(첨가제 혼합량은 실제 완제 의약품에서 차지하는 비율보다 현저히 높음)하였다. 혼합물을 패트리 디쉬(petri dish)에 얇게 편 후, 뚜껑을 닫고 밀폐가 되도록 테이프로 밀봉하였다. 밀폐가 완료된 패트리 디쉬를 장기 보관 조건인 25℃, 상대습도 60% 또는 가속 보관 조건인 40℃, 상대습도 75%의 안정성 시험기에 3개월 동안 보관하였고, 보관하는 과정 중간에 성상을 육안으로 관찰하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000004
Figure PCTKR2020006843-appb-T000005
상기 표 4의 밀봉 후 장기 보관 조건에서는 가공인삼추출물과 각각의 첨가제를 과량으로 혼합했음에도 불구하고 성상에 변화가 없는 것을 확인하였다.
반면에, 상기 표 5의 가속 보관 조건에서는 가공인삼추출물만 있는 경우에는 보관 1주일 후부터 갈변 현상이 나타나고, 일부 혼합물에서도 뭉침 또는 갈변 현상이 나타나는 것을 확인하였고, 이는 온도에 따른 변화로 판단되었다. 특히나 가용화제로 폴록사머를 혼합한 경우에 나타나는 뭉침 현상은 그 특성상 온도에 취약할 수밖에 없지만 첨가된 양이 실제 제형 제조 시 사용하는 양보다 과다하게 사용하여 나타난 결과로 보여진다. 또한, 마그네슘 스테아레이트(Mg-stearate), 소듐 스테아릴푸마레이트(Na-stearyl fumarate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 탈크(talc)를 혼합한 경우에도 유사한 경향이 확인되며, 이는 폴록사머와 마찬가지로 실제 제형 제조 시 사용하는 양보다 3~10배 이상 많은 양을 사용하면서 나타나는 현상으로 판단되었다.
<시험예 4. 천연물 추출물의 물성 개선을 위한 부형제 검토>
상기 시험예 2의 천연물 추출물로서의 가공인삼추출물의 용해도 및 분산도 개선을 위한 가용화제의 확인 결과로부터 가공인삼추출물의 용해도 개선을 위한 가용화제로 Gelucire 44/14, Transcutol P, Soluplus, Tween80, Cremophor EL, Cremophor RH40, 폴록사머류(Poloxamer 188, Poloxamer 407), PEG류(분자량 200~6000), Solutol HS15를 선정하였다. 부형제로는 흐름성 개선을 위해 락토스(lactose), 전분(starch), 만니톨(mannitol), 이산화규소(SiO2), 칼슘 이산화규소(CaSiO2)를 선정하였으며, 붕해 속도를 높이기 위해 크로스포비돈(crospovidone), 소듐 크로스카멜로스(Na-croscarmellose)를 선정하였다. 또한 일정 크기의 정제 또는 캡슐제를 만들기 위해 밀도가 높은 부형제인 제2인산칼슘(CaHPO4), 마이크로셀룰로스(microcellulose)를 선정하였으며, 모든 부형제는 입도 균일성을 확보하여 분체 간 분리 현상이 최소화 되도록 가공인삼추출물과 입도가 비슷한 크기의 상용화 부형제를 검토하였다.
가공인삼추출물, 가용화제 및 부형제를 하기 표 6의 표기에 따라 혼합하였다. 혼합물 300㎎을 1호 캡슐에 충전한 후, 충전된 캡슐을 37℃에서 pH 1.2 완충액(용출 시험액)이 있는 붕해기에서 붕해 시험을 통해 용해도와 분산도를 육안으로 관찰하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000006
상기 표 6에서 보듯이, Poloxamer 188 및 Poloxamer 407과 같은 폴록사머류, Gelucire 44/14, Solutol HS15, PEG6000, 락토스(lactose), 만니톨(mannitol), 이산화규소(SiO2) 등이 혼합된 혼합물의 경우에 5분 이내 젖음 및 분산이 확인되었다. 상기 시험예 2~4의 결과를 통해, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제를 위한 부형제의 구성을 하기 표 7과 같이 확립하였다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000007
<시험예 5. 천연물 추출물을 포함하는 경구용 제제 조건 수립>
상기 시험예 4에서 확인된 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제를 위한 표 7의 부형제 구성을 바탕으로 각각의 부형제에 따른 천연물 추출물로 이용된 가공인삼추출물의 유효성분인 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의용출률 확인을 통해 최적의 경구용 제제 조건을 수립하였다.
시험예 5-1. 활택제의 종류 선별
상기 표 7의 활택제 중 이산화규소(silicon dioxide, SiO2) 종류에 따른 경구용 제제별 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 8과 같이 각 성분을 혼합하여 310㎎의 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 8의 G34-1~G34-4의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐제의 용출 시험을 하기 조건에 따라 진행하였다.
- 장비: Apparatus 2(패들 장비(paddle apparatus)/Ph Eur.)
- 패들 속도(paddle speed): 50rpm
- 용출 시험액(dissolution medium): pH 1.2 인공위액(1%(w/v) Tween80 포함)
- 용출 시험액 부피: 900㎖
- 용출 시험액 온도: 37±0.5℃
- 캡슐 싱커(capsule sinker): Copley 318 스테인레스 스틸
상기에서 용출 시험을 진행한 용출 시험액 중 10㎖을 취한 후 0.45㎛ 재생 셀룰로스(regenerated cellulose) 실린지 필터로 여과하여 여과액을 확보하였다. 확보한 여과액 중 10㎕를 HPLC에 주입하여 상기 시험예 1의 HPLC 방법과 동일하게 수행하여 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 본 발명에서의 용출률은 45분 이내에 75% 이상이 용출을 기준으로 하되, 첨가제 특성에 따라 15분, 30분, 45분 용출률을 비교하였다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000008
도 1의 활택제인 이산화규소(SiO2)의 종류에 따른 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률 확인 결과에서 보듯이, 45분 이내에 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에는 이산화규소 종류에 상관없이 모두 기준에 적합한 것을 확인하였다. 그러나 15분의 용출률을 기준으로 비교한 결과, 이산화규소로 Aerosil Pharma 972를 혼합한 경우(G34-4)에는 진세노사이드 Rh2의 용출률이 Aerosil Pharma 200(G34-1) 또는 Aerosil Pharma 300(G34-2)을 혼합한 경우와 비교하여 20% 이상 감소됨으로, Aerosil Pharma 972를 제외한 나머지 이산화규소가 활택제로 적합하다는 것을 확인하였고, 이산화규소를 혼합하여 사용하는 것보다는 단일 성분으로 사용하는 것이 더 적합한 것으로 확인되었다.
또한, 활택제는 사용량이 많아질수록 부피가 커지므로 캡슐 크기를 고려하여 활택제의 양을 15㎎/캡슐 이하로 사용하는 것이 바람직할 것으로 판단하였다.
시험예 5-2. 제2인산칼슘의 함량 확인
상기 표 7의 희석제 중 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, CaHPO4)(수불용성 희석제)의 함량에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 9와 같이 각 성분을 혼합하여 310㎎의 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 9의 G35-1~G35-5의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐제의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000009
도 2에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에 제2인산칼슘(CaHPO4)의 모든 함량에서 기준에 적합한 용출률을 가지는 것을 확인하였다. 추가적으로, 용출률을 15분과 30분을 기준으로 확인한 경우에는 제2인산칼슘(CaHPO4)의 함량이 증가할수록 붕해 시간이 빨라져 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용출률이 증가하는 것을 확인하였고, 제2인산칼슘(CaHPO4)이 20㎎이 함유되어 있을 경우(G35-1)에는 진세노사이드 Rh2의 용출률이 30분까지는 낮게 나타나는 것을 확인하였다.
따라서 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 초기 용출률을 모두 높이면서 다른 첨가제와의 용량 배합을 고려하여 제2인산칼슘의 함량을 30~100㎎/캡슐을 유지하고, 희석제의 함량이 증가할수록 캡슐 크기가 증가하므로 또 다른 희석제인 락토스(수용성 희석제)와 혼합한 혼합량이 120㎎/캡슐이 되도록 비율을 조절하여 사용하는 것이 바람직할 것으로 판단하였다.
시험예 5-3. 활택제 및 희석제의 함유 여부에 따른 용출률 비교
상기 시험예 5-1에서 확인된 활택제인 이산화규소(SiO2) 및 시험예 5-2에서 확인된 희석제인 제2인산칼슘(CaHPO4)과 락토스(lactose)의 함유 여부에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 10과 같이 각 성분을 혼합한 혼합물 310㎎ 또는 295㎎을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 10의 GF39-1~GF39-4의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000010
도 3에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에는 활택제인 이산화규소(SiO2) 및 희석제인 제2인산칼슘(CaHPO4)과 락토스(Lactose)의 혼합 여부와 상관없이 기준에 적합한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 나아가 이산화규소(SiO2)에 락토스(Lactose)가 혼합된 혼합물(GF39-1) 또는 이산화규소(SiO2) 없이 희석제만 혼합된 혼합물(GF39-3 및 GF39-4)에 비해 이산화규소(SiO2)에 희석제로 제2인산칼슘(CaHPO4)과 락토스(Lactose)가 혼합된 혼합물(GF39-2)이 시간에 따른 용출률이 더 우수한 것을 확인하였다. 이를 통해, 활택제로서 이산화규소(SiO2) 및 희석제를 혼합하여 사용하는 것이 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 바람직할 것으로 판단하였으며, 특히나, 희석제로서 제2인산칼슘(CaHPO4)과 같은 수불용성 희석제를 이용하는 것이 더 바람직할 것으로 판단하였다.
시험예 5-4. 폴록사머 타입 선별
상기 표 7의 가용화제인 폴록사머(poloxamer)는 크기에 따라 과립형(granule type)과 미분화형(micronized type)으로 나뉜다. 이에, 폴록사머의 타입에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 11과 같이 각 성분을 혼합하여 310㎎의 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 11의 G38-1 및 G38-2의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐제의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000011
도 4에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에 폴록사머의 타입에 상관없이 미분화형(G38-1) 및 과립형(G38-2) 폴록사머 모두 기준에 적합한 용출률을 가지며, 15분 이내에 75% 이상의 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
이를 통해, 폴록사머는 타입에 상관없이 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용출률을 모두 개선 시킨다는 것을 알 수 있었고, 특히나 입자 크기가 작은 미분화형의 폴록사머가 가공인삼추출물의 용출률 개선 효과가 더 우수함을 알 수 있었다.
시험예 5-5. 폴록사머의 함량 확인
상기 표 7의 가용화제인 폴록사머(poloxamer)의 함량에 따른 진세노사이드 Rg3의 용출률을 확인하였다. 하기 표 12와 같이 각 성분을 혼합하여 310㎎의 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 12의 G47-1 및 G47-2의 캡슐제를 제조하였고, 가공인삼추출물이 단독으로 충전되어 있는 캡슐제를 대조군으로 제조하였다. 제조한 캡슐의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000012
도 5에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에 가공인삼추출물이 단독으로 충전되어 있는 경우에는 60분이 경과하더라도 진세노사이드 Rg3의 용출률이 최대 40% 정도인 반면에, 가공인삼추출물에 폴록사머 100㎎이 혼합된 혼합물(G47-1) 또는 120㎎이 포함된 혼합물(G47-2)은 모두 45분 이내 75% 이상의 용출률을 나타내어 기준에 적합한 용출률을 가지는 것을 확인하였고, 15분과 30분을 기준으로 용출률을 비교한 경우에는 폴록사머 100㎎이 혼합된 혼합물(G47-1)이 폴록사머 120㎎이 혼합된 혼합물(G47-2)에 비해 용출률이 높은 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성 개선을 위해 폴록사머와의 혼합이 필요하며, 폴록사머의 함량은 150㎎/캡슐 이내로 사용하는 것이 좋을 것으로 판단되었다.
시험예 5-6. 가용화제인 폴록사머 및 활택제인 이산화규소의 함유량 및 이산화규소의 종류에 따른 용출률 비교
상기 시험예 5-1에서 확인된 활택제인 이산화규소(SiO2) 및 시험예 5-4 및 5-5에서 확인된 가용화제인 폴록사머의 함유량과 이산화규소의 종류에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 13과 같이 각 성분을 혼합한 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 13의 GF39-5, GF40-1, GF40-2, GF41-1 및 GF41-2의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐제의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000013
도 6에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에는 폴록사머 및 활택제인 이산화규소(SiO2)의 함유량과 종류에 상관없이 기준에 적합한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.
그러나, 진세노사이드 Rh2의 용출률을 15분과 30분을 기준으로 확인한 경우(B)에는 폴록사머의 함량이 적을수록 용출률이 감소하는 것을 확인하였고, 폴록사머의 함량이 동일하더라도 이산화규소(SiO2)의 함유량에 따라 용출률에 차이가 나타나는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성 개선을 위한 경구용 제제를 제조하기 위해서는 폴록사머와 이산화규소의 혼합량의 조절이 필요하며, 다른 첨가제의 추가 혼합에 의한 영향을 고려해야 할 것으로 판단된다.
시험예 5-7. 가용화제로 폴리에틸렌글리콜의 첨가 유무에 따른 용출률 비교
상기 시험예 5-4 및 5-5에서 확인된 가용화제인 폴록사머와 상기 표 7의 또 다른 가용화제인 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)의 혼합에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 14와 같이 각 성분을 혼합한 혼합물 305㎎ 또는 317㎎을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 14의 G44-1 및 G44-3의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐제의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000014
도 7에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 추가 혼합 여부에 상관없이 기준에 적합한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 그러나, 용출률을 15분을 기준으로 한 경우에는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 추가 혼합한 혼합물(G44-3)에 비해 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 혼합되지 않은 혼합물(G44-1)의 용출률이 20% 이상 낮은 것을 확인하였다.
이를 통해, 2종의 가용화제인 폴록사머와 폴리에틸글리콜을 혼합하여 사용하는 것이 바람직할 것으로 판단되며, 가용화제의 사용량이 증가할수록 열에 대한 안정성이 감소될 수 있으므로, 폴리에틸렌글리콜은 12㎎/캡슐 이하, 폴록사머는 60㎎/캡슐 이하가 적절할 것으로 판단하였다.
시험예 5-8. 폴록사머 및 제2인산칼슘 함유에 따른 용출률 비교
표 7의 가용화제인 폴록사머와 수불용성 희석제인 제2인산칼슘(CaHPO4)의 함유 여부에 따른 진세노사이드 Rg3 또는 Rh2의 용출률을 확인하였다. 하기 표 15와 같이 각 성분을 혼합한 혼합물을 1호 캡슐에 충전하여 하기 표 15의 캡슐제를 제조하였다. 제조한 캡슐의 용출 시험 및 용출률 분석을 상기 시험예 5-1과 동일하게 진행하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000015
도 8에서 보듯이, 진세노사이드 Rg3(A)와 Rh2(B)의 용출률을 45분 이내 75% 이상의 용출률을 기준으로 한 경우에는 폴록사머 및 제2인산칼슘(CaHPO4)의 함유 여부에 상관없이 기준에 적합한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다. 그러나 용출률을 15분과 30분을 기준으로 한 경우에는 폴록사머만 포함된 혼합물(GF57-2) 또는 제2인산칼슘(CaHPO4)만 포함된 혼합물(GF57-3)에 비해 폴록사머 및 제2인산칼슘(CaHPO4)이 모두 포함된 혼합물(GF57-4)의 용출률이 높은 것을 확인하였고, 특히나 진세노사이드 Rh2의 용출률에서 큰 차이가 나타나는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성 개선을 위한 경구용 제제를 제조하기 위해서는 폴록사머와 제2인산칼슘과 같은 수불용성 희석제의 혼합이 중요하다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 1. 천연물 추출물을 함유하는 최종 경구용 제제 처방 확립>
상기 시험예 1~5를 통해 확인된 결과를 기반으로 하여 하기와 같은 본 발명의 최종 경구용 제제의 처방 조건을 선정하였다.
- 총 중량: 1호 캡슐에 적절한 용량인 280~340㎎으로 선정
- 주원료: 천연물 추출물 80~120㎎/캡슐
- 부형제
① 희석제: 캡슐 부피를 고려하여 희석제의 용량을 120㎎/캡슐로 제한하고, 일반적으로 사용되는 수용성 희석제인 락토스(lactose)에 수불용성 희석제인 제2인산칼슘(CaHPO4) 혼합비율을 조절하여 사용
② 가용화제(용해보조제): 가용화제로 폴록사머를 사용, 폴록사머에 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 추가될 때 빠른 용출 경향이 나타나므로 분자량이 200~6000인 폴리에틸렌글리콜과 폴록사머를 혼합하여 사용하고, 폴록사머는 과립형 및 미분화형 모두 사용 가능하지만 입자 크기가 작은 미분화형을 사용하는 것이 바람직
③ 활택제: 이산화규소를 사용하며, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 사용 가능 (총 중량의 5%(w/w) 이내)
④ 붕해제: 일반적으로 사용하는 용량을 선택 (총 중량의 5%(w/w) 이내)
- 본 발명은 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제의 제조시 제2인산칼슘과 같은 수불용성 희석제와 가용화제를 이용하는 것이 특징임(일반적으로 용출률과 붕해성을 개선하기 위해 수용성 희석제와 붕해제를 사용함)
<실시예 2. 천연물 추출물을 함유하는 최종 경구용 제제 제조>
상기 실시예 1에서 확립한 경구용 제제 처방을 기반으로 천연물 추출물로 가공인삼추출물을 사용하여 하기 표 16의 처방에 따라 혼합물을 제조한 후 1호 캡슐에 충전하여 본 발명의 최종 경구용 제제를 제조하였다. 또한, 가공인삼추출물만을 단독으로 캡슐에 충전하여 대조군의 경구용 제제를 제조하였다. 제조한 캡슐제를 대한약전에 공지된 붕해 시험법에 따라 용출률 및 붕해성을 비교하였다. 용출률의 경우에는 상기 시험예 5-1의 HPLC 방법과 동일한 방법을 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
Figure PCTKR2020006843-appb-T000016
도 9에서 보듯이, 용출시간 45분 기준으로 75% 이상 용출을 기준으로 한 경우에 가공인삼추출물이 단독으로 포함된 대조군의 경구용 제제는 가공인삼추출물의 낮은 용해도와 젖음성으로 인해 뭉침이 나타나고 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용출률이 낮은 반면에, 본 발명의 최종 처방에 따라 제조된 경구용 제제인 캡슐제-1~캡슐제-3은 대조군의 경구용 제제에 비해 붕해성이 개선되어 5분 이내에 붕해가 완료되고, 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 용출률이 증가한 것을 확인하였다.
<실시예 3. 천연물 추출물을 함유하는 최종 경구용 제제의 보관 안정성 및 보관에 따른 용출률 변화 확인>
상기 실시예 2에서 제조한 캡슐제-1~캡슐제-3의 장기 안정성 및 가속 안정성을 확인하기 위해 제조된 캡슐제를 25℃, 상대습도 60%(장기 보관 조건) 또는 40℃, 상대습도 75%(가속 보관 조건)의 안정성 시험기에 3개월 동안 보관하면서, 중간에 각각의 캡슐제의 진세노사이드 Rg3 및 Rh2의 함량 및 용출률(용출시간 45분 기준으로 진세노사이드 Rg3의 용출률 분석)을 상기 실험예 5-1과 동일한 방법을 통해 확인하였고, 그 결과를 도 10 및 11에 나타내었다.
도 10의 캡슐제-1~캡슐제-3의 보관에 따른 진세노사이드 Rg3(A) 및 Rh2(B)의 함량 변화를 확인한 결과에서 보듯이, 캡슐제-1~캡슐제-3 모두 장기 보관 조건과 가속 보관 조건에서 3개월간 보관하는 과정에서 진세노사이드 S-Rg3 및 S-Rh2 함량이 모두 100±5%에서 유지되고 있음을 확인하였다.
또한, 도 11의 캡슐제-1~캡슐제-3의 보관 기간에 따른 용출률 변화를 확인한 결과에서 보듯이, 캡슐제-1~캡슐제-3 모두 장기 보관 조건과 가속 보관 조건에서 3개월간 보관하더라도 진세노사이드 Rg3의 용출률이 80~90% 정도로 유지되고 있음을 확인하였고, 45분 이내에 75% 이상의 용출률이 유지되고 있음을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제는 장기 보관하더라도 천연물 추출물의 안정성이 유지될 뿐만 아니라 용출률 또한 유지됨으로써 우수한 안정성 및 용출률을 가진다는 것을 충분히 예측할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 천연물 추출물을 함유하는 경구용 제제로서,
    가용화제, 수불용성 희석제, 활택제 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하며,
    i) 상기 가용화제는 폴록사머(poloxamer) 단독 또는 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 혼합물이고,
    ii) 상기 수불용성 희석제는 제2인산칼슘(dicalcium phosphate), 셀룰로스(cellulose) 및 전분(starch)으로 이루어진 군에서 선택하는 1종 이상이고,
    iii) 상기 활택제는 이산화규소(silicon dioxide) 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)로 이루어진 군에서 선택하는 1종 이상이고
    iv) 상기 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone) 및 소듐 크로스카멜로스(sodium croscamellose)로 이루어진 군에서 선택하는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제에 있어서,
    상기 천연물 추출물은 가공인삼추출물 또는 인삼추출물인 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 천연물 추출물 100중량부를 기준으로 가용화제 30~120중량부, 수불용성 희석제 20~100중량부, 활택제 3~20중량부 및 붕해제 5~20중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가공인삼추출물은,
    (a) 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)를 인삼 분말 및 밀기울로 구성된 배지에 접종하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 균을 배양하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)배양물을 한외여과막(ultrafilteration)으로 정제하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)정제물로부터 효소를 분리하는 단계;
    (e) 인삼 분말, 홍삼 분말, 인삼추출물 또는 홍삼추출물에 상기 단계
    (d)효소를 첨가하는 단계;
    (f) 상기 단계 (e)첨가물을 발효하는 단계;
    (g) 상기 단계 (f)발효물을 분리하는 단계;
    (h) 상기 단계 (g)상등액을 농축하는 단계;
    (i) 상기 단계 (h)농축물을 아세트산, 젖산, 구연산, 사과산 및 주석산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산으로 반응하는 단계; 및
    (j) 상기 단계 (i)반응물을 중화 및 여과, 정제, 농축, 건조하는 단계;
    로 제조된 가공인삼추출물인 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 폴록사머 및 폴리에틸렌글리콜이 1~10:1~10중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물은 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트가 1~5:0.1~1중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 수용성 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 수용성 희석제는 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol) 및 덱스트린(dextrin)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 수용성 희석제는 수불용성 희석제와 1:0.2~5중량비로 혼합하여 포함되는 것을 특징으로 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 경구용 제제는 가용화제로서 폴록사머 및 수불용성 희석제로서 제2인산칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제.
PCT/KR2020/006843 2019-06-04 2020-05-27 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제 WO2020246744A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080055273.XA CN114206323A (zh) 2019-06-04 2020-05-27 具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂
EP20817973.9A EP3981391A4 (en) 2019-06-04 2020-05-27 ORAL PREPARATION WITH IMPROVED DISSOLUTION RATE AND DEGRADATION PROPERTIES FOR NATURAL PRODUCT EXTRACT

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190066237A KR102095536B1 (ko) 2019-06-04 2019-06-04 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제
KR10-2019-0066237 2019-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020246744A1 true WO2020246744A1 (ko) 2020-12-10

Family

ID=70002488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/006843 WO2020246744A1 (ko) 2019-06-04 2020-05-27 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3981391A4 (ko)
KR (1) KR102095536B1 (ko)
CN (1) CN114206323A (ko)
WO (1) WO2020246744A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102095536B1 (ko) * 2019-06-04 2020-03-31 (주)녹십자웰빙 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제
CN115192538B (zh) * 2022-08-02 2023-09-15 沈阳信康药物研究有限公司 一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080034154A (ko) 2005-07-14 2008-04-18 내셔널 인스티튜트 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 인삼 2차 배당체를 함유하는 의약 조성물, 그의 제조 방법및 용도
KR20100022711A (ko) * 2008-08-20 2010-03-03 원광대학교산학협력단 황금 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법
KR20120138521A (ko) * 2011-06-15 2012-12-26 한국맥널티 주식회사 카르두스 마리아누스 엑스, 및 쿠르쿠마 잔토리자 엑스를 포함하는 필름코팅정, 및 이의 제조방법
KR20130027822A (ko) * 2011-09-08 2013-03-18 경희대학교 산학협력단 아스퍼질러스 나이저의 배양액에서 분리한 인삼 사포닌 전환활성을 갖는 효소, 이의 제조방법, 이를 이용한 효소처리 인삼 추출물, 효소처리 인삼 추출물의 제조방법 및 효소처리 인삼 추출물을 포함하는 피부미용 개선용 조성물
KR20150095708A (ko) * 2013-08-30 2015-08-21 주식회사 녹십자에이치에스 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물
KR101966117B1 (ko) 2018-05-25 2019-04-05 (주)녹십자웰빙 가공인삼추출물을 포함하는 근육 분화 촉진용 조성물
KR102095536B1 (ko) * 2019-06-04 2020-03-31 (주)녹십자웰빙 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101543518A (zh) * 2008-03-24 2009-09-30 北京凯瑞创新医药科技有限公司 一种人参茎叶总皂苷元口服药物制剂及其制备方法和用途
CN105853366B (zh) * 2016-05-09 2019-03-26 贵州大学 青阳参总甙固体分散体及其制剂

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080034154A (ko) 2005-07-14 2008-04-18 내셔널 인스티튜트 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 인삼 2차 배당체를 함유하는 의약 조성물, 그의 제조 방법및 용도
KR20100022711A (ko) * 2008-08-20 2010-03-03 원광대학교산학협력단 황금 추출물의 속효성 고체 분산체, 이를 함유한 경구용 제제 및 이들의 제조방법
KR20120138521A (ko) * 2011-06-15 2012-12-26 한국맥널티 주식회사 카르두스 마리아누스 엑스, 및 쿠르쿠마 잔토리자 엑스를 포함하는 필름코팅정, 및 이의 제조방법
KR20130027822A (ko) * 2011-09-08 2013-03-18 경희대학교 산학협력단 아스퍼질러스 나이저의 배양액에서 분리한 인삼 사포닌 전환활성을 갖는 효소, 이의 제조방법, 이를 이용한 효소처리 인삼 추출물, 효소처리 인삼 추출물의 제조방법 및 효소처리 인삼 추출물을 포함하는 피부미용 개선용 조성물
KR101454066B1 (ko) 2011-09-08 2014-10-24 경희대학교 산학협력단 아스퍼질러스 나이저의 배양액에서 분리한 인삼 사포닌 전환활성을 갖는 효소, 이의 제조방법, 이를 이용한 효소처리 인삼 추출물, 효소처리 인삼 추출물의 제조방법 및 효소처리 인삼 추출물을 포함하는 피부미용 개선용 조성물
KR20150095708A (ko) * 2013-08-30 2015-08-21 주식회사 녹십자에이치에스 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물
KR101595426B1 (ko) 2013-08-30 2016-02-18 (주)녹십자웰빙 진세노사이드 성분이 증가된 가공인삼분말 또는 가공인삼추출물을 함유하는 암 관련 피로의 예방 및 치료용 조성물
KR101966117B1 (ko) 2018-05-25 2019-04-05 (주)녹십자웰빙 가공인삼추출물을 포함하는 근육 분화 촉진용 조성물
KR102095536B1 (ko) * 2019-06-04 2020-03-31 (주)녹십자웰빙 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3981391A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP3981391A1 (en) 2022-04-13
EP3981391A4 (en) 2023-05-31
KR102095536B1 (ko) 2020-03-31
CN114206323A (zh) 2022-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020246744A1 (ko) 천연물 추출물의 용출률 및 붕해성이 개선된 경구용 제제
WO2012074183A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising trachelospermi caulis extract and paeonia suffruticosa andrews extract, and method for preparing the same
CA2851947C (en) Use of extracts from filipendula for the treatment and prophylaxis of chronic pain conditions
WO2018174448A1 (ko) 백출, 상심자, 구기자, 용안육, 우슬, 두충 및 천문동의 조합생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기증후군의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 이의 용도
WO2011059292A2 (ko) 피부세포증식 촉진, 항산화 및 항알러지 효과가 우수한 알로에 베라 새순 농축물 또는 추출물
WO2018097629A1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
WO2018164325A1 (ko) 여성 갱년기 증상 개선용 조성물
WO2017116045A1 (ko) 황칠나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 갱년기 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20190010578A (ko) 새로운 다파글리플로진 결정형 및 그의 제조 방법 및 용도
WO2016186349A2 (ko) 사군자 추출물을 함유하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 조성물
WO2011139118A2 (en) A pharmaceutical composition and a health functional food composition for preventing, treating or improving a gastrointestinal dyskinetic disease
WO2020262838A1 (ko) 천연물 추출물을 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물
WO2017146286A1 (ko) 친수성서방폴리머의 매트릭스를 이용한 은행잎 추출물의 약학조성물 및 이를 이용한 경구용 서방성 제제
WO2016129902A1 (ko) 번아웃증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2016122236A1 (en) Composite capsules comprising raloxifene, and vitamin d or its derivatives
WO2019245245A1 (ko) 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물
WO2017111429A1 (ko) 들쭉 추출물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증 치료용 조성물
WO2018190638A1 (ko) 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 각막 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2022045802A1 (ko) 가래나무 열매의 추출물을 포함하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
WO2022216107A1 (ko) 담팔수 추출물 또는 이의 정제물을 유효성분으로 함유하는 항암용 조성물
WO2023128710A1 (ko) 계지 및 목단피 혼합추출물을 유효성분으로 함유한 정제 및 이의 특정 투여 용량에 의한 치료를 위한 조성물
WO2017204383A1 (ko) 밀배아 추출물을 포함하는 여성암 억제 및 치료용 조성물 및 이의 제조방법
WO2022060024A1 (ko) 시트러스 추출물을 유효성분으로 함유하는 뼈 건강 개선용 조성물
WO2023033535A1 (en) Composition comprising horse chestnut extract
WO2019078381A1 (ko) 엔테로코커스 패칼리스, 이의 배양액 또는 이의 사균체를 유효성분으로 함유하는 근육감퇴, 약화 및 근위축 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물 및 식품첨가제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20817973

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020817973

Country of ref document: EP

Effective date: 20220104