WO2020126819A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten anilinen - Google Patents

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trifluoromethyl
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Andreas REMBIAK
Florian ERVER
Günter Hömberger
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • a possible process for the preparation of compounds of the formula (I) or their precursors is described, for example, in EP1380568 and WO2016 / 174052.
  • the preparation is carried out by perfluoroalkylation in the para position of anilines which are already substituted in the ortho and meto position.
  • the processes described have the disadvantage that, depending on the substitution, the products are obtained in fluctuating, sometimes only moderate yields, or can be obtained in good yields exclusively by means of very waste-prone Fenton oxidation.
  • the compounds of formula (I) have to be prepared in multi-stage processes. Further possible processes for the preparation of compounds of the formula (I) are also described in WO2016 / 174052 and also in US2010 / 0204504, EP2319830 and EP2325165.
  • perfluoroalkylated anilines which can optionally also be substituted in the ortho position, are first prepared and isolated in the para position. These can then be halogenated in a further step in the meta or in the meta and orf / zo position to give compounds of the formula (I).
  • a disadvantage of the processes described is in particular the need to isolate the perfluoroalkylated intermediates. On the one hand, this makes a complex, two-stage process with a higher amount of energy, time and waste necessary. In addition, because of their structure, the intermediates tend to decompose through polymerization and thus have only limited stability in concentrated form.
  • R 1 represents chlorine or bromine
  • R 2 represents Ci-C 4 haloalkyl
  • R 3 represents cyano, halogen, optionally substituted by halogen or CN Ci-C 4 alkyl or represents optionally substituted by halogen Ci-C 4 alkoxy, starting from compounds of formula (II),
  • R 3 represents hydrogen, cyano, halogen, optionally substituted with halogen or CN-substituted C 1 -C 4 -, alkyl or optionally substituted with halogen Ci-C 4 alkoxy, comprising the following steps (1) and (2)
  • the process according to the invention has the advantage over the process described above that the desired compounds of the formula (I) are obtained in high yields and purities and at the same time the waste streams and process steps are reduced and the overall process can thus be operated more simply, more efficiently and therefore more cost-effectively.
  • the method according to the invention enables the continuous avoidance of solvents which are undesirable in industrial processes in all steps.
  • flalogen in the context of this invention preferably stands for chlorine, fluorine, bromine or iodine, particularly preferably for chlorine, fluorine or bromine.
  • R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl substituted with fluorine.
  • R 2 for perfluoro-Ci-C 3 alkyl (CF 3 , C 2 F 5 or C 3 F 7 (n- or iso-propyl)).
  • R 2 very particularly preferably represents Fleptafluoro-iso-propyl.
  • R 3 for a substituent selected from CI, Br, F, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkyl substituted with flalogen, Ci-C3-alkoxy or Ci-C3-alkoxy substituted with flalogen.
  • R 3 very particularly preferably represents CI, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • R 1 and R 3 both represent chlorine or bromine, particularly preferably chlorine.
  • R 1 for chlorine or bromine
  • R 2 for perfluoro-Ci-C 3 alkyl
  • R 3 represents halogen, Ci-C 3 alkyl or fluoro substituted Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy or fluoro substituted Ci-C 3 alkoxy.
  • R 1 represents chlorine or bromine
  • R 3 ' for a substituent selected from hydrogen, CI, Br, F, Ci-C 3 alkyl, halogen-substituted Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy or halogen-substituted Ci-C 3 alkoxy.
  • R 3 ' for hydrogen, CI, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • aniline aniline
  • alkyl preferably a residue of a saturated, aliphatic hydrocarbon group having 1 to 12 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms understood, which can be branched or unbranched.
  • C1-C12 alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl.
  • alkoxy either alone or in combination with other terms, such as, for example, haloalkoxy, is understood here to mean an O-alkyl radical, the term “alkyl” having the meaning given above.
  • aryl is understood according to the invention to mean an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthrenyl, particularly preferably phenyl.
  • Residues substituted by halogen are halogenated one or more times to the maximum possible number of substituents.
  • the halogen atoms can be the same or different.
  • optionally substituted radicals can be mono- or polysubstituted, and in the case of multiple substitutions the substituents can be the same or different.
  • the general or priority areas listed above apply accordingly to the overall process. These definitions can be combined with one another, i.e. also between the respective preferred areas.
  • the compounds of the formula (II) are converted into compounds of the formula (III) using compounds of the formula R 2 -Y, where Y is iodine or bromine,
  • the invention preferably between 0.9 and 2.0 equivalents, particularly preferably between 1.0 and 1.8 equivalents, very particularly preferably between 1.0 and 1.5 equivalents, based on the total amount of the compounds of the formula ( II), of the compounds of the formula R 2 -Y.
  • the use of larger surpluses is chemically possible, but is not economically feasible.
  • the compounds of the formula R 2 -Y are preferably in pure form or as a solution in the solvent preferred for the reaction in concentrations of 40-95% by weight, particularly preferably in Pure form or as a solution in a preferred organic solvent in concentrations of 60-90% by weight and very particularly preferably in pure form or as a solution in a preferred solvent in concentrations of 60-85% by weight.
  • Preferred compounds of the formula R 2 -Y are, in particular, pentafluoroiodethane, heptafluoro-1-iodopropane, heptafluoro-2-iodopropane and heptafluoro-2-bromopropane, and heptafluoro-2-iodopropane and heptafluoro-2-bromo are particularly preferred -propane, heptafluoro-2-iodo-propane is very particularly preferred.
  • the compounds of the formula (III) in step (1) can be prepared, for example, from the corresponding anilines in analogy to the methods described in JP 2012/153635 A and CN 106748807 A.
  • a suitable organic solvent is preferably used in step (1).
  • Suitable solvents are, for example: aromatic or aliphatic halogenated hydrocarbons, in particular aromatic or aliphatic chlorinated hydrocarbons, such as tetrachloroethane, dichloropropane, dichloromethane, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, chlorobenzene, bromobenzene, bromobenzene, bromobenzene, bromobenzene, bromobenzene, bromide and trichlorobenzene; Esters, especially methyl acetate, ethyl acetate, propyl (n- and iso) acetate or butyl acetate; Ethers, especially tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, cyclopen
  • Preferred solvents are acetonitrile, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, THF and methyl-THF.
  • Acetonitrile, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate and isopropyl acetate are very particularly preferred.
  • the solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • Step (1) is preferably carried out in a two-phase system composed of one of the above-mentioned organic solvents and water according to the invention, for example in a ratio of 5: 1 to 1: 5 (organic solvent water), particularly preferably in a ratio of 5: 1 to 1: 2, very particularly preferably in a ratio of 2: 1 to 1: 2.
  • Step (1) is preferably carried out in the presence of a phase transfer catalyst, which is preferably selected from quaternary ammonium salts (in particular tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, chloride or bromide) and tetraalkyl-phosphonium salts (in particular tri-n-butyl (tetradecyl ) butylphosphonium chloride or trihexyl-tetradecylphosphonium chloride).
  • the phase transfer catalyst is particularly preferably selected from tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate or tri-n-hexyl-tetradecylphosphonium chloride.
  • the phase transfer catalyst is preferably used in a proportion between 0.005 and 0.06 equivalents, particularly preferably in a proportion between 0.01 and 0.05 equivalents, based on the total amount of compound (II) used.
  • the catalyst is preferably used in pure form.
  • Step (1) is preferably carried out in the presence of a reducing agent, for example sodium or potassium dithionite, particularly preferably sodium dithionite.
  • a reducing agent for example sodium or potassium dithionite, particularly preferably sodium dithionite.
  • preference is given to using between 0.9 and 2.0 equivalents, particularly preferably between 1.0 and 1.8 equivalents, very particularly preferably between 1.0 and 1.5 equivalents, based on the total amount of compound (II) used. , used.
  • the reducing agent is preferably used in pure form.
  • Step (1) is preferably carried out at an ambient temperature in the range from -10 ° C. to 80 ° C., particularly preferably in the range from 0 ° C. to 60 ° C., very particularly preferably in the range from -5 ° C. to 40 ° C.
  • Step (1) is preferably carried out in the range of normal pressure (1013 hPa), e.g. B. in the range of 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction time of the pefluoroalkylation in step (1) is preferably in the range from 3 to 48 hours, particularly preferably between 3 and 24 hours, very particularly preferably between 6 and 24 hours.
  • the compounds R 2 -Y are preferably added by continuous dosing over a period of 2 to 10 hours, particularly preferably between 3 and 6 hours.
  • Step (1) is preferably carried out under pH control.
  • the pH of the reaction solution is preferably kept in a pH range between 3 and 7, particularly preferably in a pH range between 4 and 7.
  • the pH control is preferably carried out both during the addition of the compounds R 2 -Y and during the subsequent reaction over the entire reaction time and by adding a suitable base known to the person skilled in the art, for example as a pure substance or aqueous solutions of (earth) Alkali carbonates, (earth) alkali hydrogen carbonates or (earth) alkali hydroxides.
  • a suitable acid which is well known to the person skilled in the art, for example, carboxylic acids, such as acetic acid or propionic acid, mineral acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, to a preferred pH, in particular a pH of 4 to 5.
  • carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid
  • mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid
  • the compounds of formula (III) are reacted with a chlorinating or brominating agent to give compounds of formula (I).
  • halogenating agent is used to represent chlorinating or brominating agents.
  • halogen represents chlorine or bromine.
  • Suitable halogenating agents are those known to those skilled in the art, such as e.g. Chlorine, bromine, an inorganic salt containing chlorine or bromine, or an organic molecule containing chlorine or bromine, in which the binding of an organic radical to the halogen atom is polarized, so that the chlorine or bromine atom has a partial support is positive thread, such as V-halosuccinimides, 1,3-dihalogen-5-5-dimethylhydantoins or halogenated cyanuric acids (organic halogenating compounds).
  • Suitable halogenating agents are preferably chlorine, bromine or organic halogenating agents, which are particularly preferably selected from V-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), 1,3-dichloro-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), 1,3 -Dibromo-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH), l, 3,5-trichlor-l, 3,5-triazine-2,4,6-trione (TCCA), l, 3,5-tribromo-l, 3rd , 5-triazine-2,4,6-trione or 1,3-dibromo-1,3,5-triazine-2,4,6-trione.
  • NCS V-chlorosuccinimide
  • NBS N-bromosuccinimide
  • DCDMH 1,3-dichloro-5-5-dimethylhydantoin
  • DBDMH 1,3 -Dibromo-5-5-d
  • the halogenating compounds are very particularly preferably selected from chlorine, bromine, 1,3-dichloro-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), 1,3-dibromo-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH), 1,3,5-trichloro -l, 3,5-triazine-2,4,6-trione,
  • the halogenating agents can be used alone or in combination of two or more, as long as the compounds used carry the same halogen.
  • the halogenating agent can be used in a proportion between 1.0 and 3.0 equivalents (mono-halogen compounds) or between 0.5 and 1.5 equivalents (dihalogen compounds) or 0.3 and 1.0 equivalents (trihalogen compounds) and preferably between 1.0 and 2.5 equivalents (monohalogen compounds) or between 0.5 and 0.8 equivalents (dihalogen compounds) or between 0.33 and 0.75 equivalents (Trihalogen compounds), based on the total amount of compound (III) used.
  • an excess of the halogenating agent can be neutralized after complete conversion determined by HPLC a by adding a reducing agent which is well known to the person skilled in the art, for example (earth) alkali metal sulfites, (earth) alkali metal dithionites or (earth) alkali metal thiosulfates.
  • the reducing agents can preferably be used as a pure substance or as an aqueous solution, for example as a saturated aqueous solution.
  • the halogenating agent can be present in pure form as a solid or as a suspension or solution in a suitable organic solvent which is inert under the reaction conditions, in particular in the solvent selected for the reaction, preferably in a concentration of 40-90% by weight, particularly preferably in a Concentration of 60-95% by weight.
  • suitable organic solvents are in particular the preferred solvents mentioned below for step (2).
  • Suitable acids could preferably be selected from the mineral acids familiar to the person skilled in the art, for example sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrofluoric acid, sulfonic acids, for example methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and 4-toluenesulfonic acid, carboxylic acids, for example trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid and Lewis acids, for example iron (III) - and Scandium (III) trifluoromethanesulfonate.
  • mineral acids familiar to the person skilled in the art
  • sulfonic acids for example methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and 4-toluenesulfonic acid
  • carboxylic acids for example trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid and Lewis acids, for example iron (III) - and Scandium (III) trifluoromethanesulfonate.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -78 to 200 ° C., particularly preferably at temperatures between -20 to 100 ° C. and very particularly preferably between 0 ° C. and 50 ° C.
  • the reaction can be carried out under elevated or reduced pressure. However, it is preferably carried out under normal pressure, for example in the range from 1013 hPa + 300 hPa, or in the range from 1013 hPa + 100 hPa, or in the range from 1013 hPa ⁇ 50 hPa.
  • Step (2) is preferably carried out in a suitable organic solvent. Suitable diluents or solvents for carrying out step (2) are in principle all organic solvents which are inert under the specific reaction conditions.
  • aromatic or aliphatic halogenated hydrocarbons in particular aromatic or aliphatic chlorinated hydrocarbons, such as tetrachloroethane, dichloropropane, dichloromethane, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1, 2-chlorobenzene, bromobenzene, 1, 2-chlorobenzene, bromobenzene, bromobenzene Chlorotoluene or trichlorobenzene; Nitriles, especially acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, benzonitrile or m-chlorobenzonitrile; optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, in particular pentane, hexane, heptane,
  • Preferred diluents or solvents are aromatic or aliphatic halogenated hydrocarbons, in particular chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride; Esters, especially ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; Amides, especially DMF, DMAC and NMP; Ethers, especially tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, tert-butyl methyl ether or cyclopentyl methyl ether; Nitriles, especially acetonitrile or propionitrile or carboxylic acids, especially acetic acid or n-propanoic acid.
  • aromatic or aliphatic halogenated hydrocarbons in particular chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride;
  • the solvent is selected from ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, THF, 2-methyl-THF or acetonitrile.
  • Acetonitrile, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate and isopropyl acetate are very particularly preferred.
  • the solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the duration of the halogenation of the compounds of the formula (III) is preferably in the range from 0.5 h to 10 h, particularly preferably in the range from 0.25 h to 5 h. A longer reaction time is possible, but not useful from an economic point of view.
  • the halogenating agent can be added to the other reactants in one portion or by metering over a longer period of time. Under certain circumstances, it may also be advantageous to convert a solution of the compound (III) into a solution or suspension in a solvent mentioned for step (2) of the halogenating agent in a preferred solvent for step (2).
  • the duration of the metering can be in a preferred range from 0.5 to 6 hours, particularly preferably from 1 to 4 hours. Longer dosing times are also possible from a technical point of view, but are not sensible from an economic point of view.
  • the addition or metering is preferably carried out in a temperature range from -78 to 200 ° C., particularly preferably at temperatures between -20 to 100 ° C. and very particularly preferably between 0 ° C. and 50 ° C.
  • the temperature at which metering is carried out corresponds to the reaction temperature.
  • step (1) and step (2) the same organic solvent is used in step (1) and step (2).
  • the solvent in both steps is preferably selected from the group of the esters, the ethers or the nitriles, particularly preferably the solvent is selected from ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, THF, methyl-THF and acetonitrile .
  • Acetonitrile, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate and isopropyl acetate are very particularly preferred.
  • the solvents mentioned can be used alone or in combination of two or more.
  • the process according to the invention is characterized in that the compounds of the formula (III) are not isolated from the reaction mixture from step (1) before step (2).
  • isolated in the context of the present invention means a complete separation of the compounds of the formula (III) from the reaction mixture, that is to say, for example, from all solvents and salts by means of separation processes which are generally known to the person skilled in the art.
  • isolated in the sense of the present invention means that after step (1) and before step (2), the entire organic solvent from step (1) is never removed.
  • step (1) The compounds of the formula (III) from step (1) are preferably used directly as a solution in the organic solvent of step (1) in step (2).
  • reaction volumes in the form of solids, liquids or suspensions for example in the form of solid, dissolved or suspended halogenating agents, or solvents (the same solvent as in the first step or a further solvent) can be added during the reaction sequence.
  • the addition of acids or bases and the partial or complete removal of aqueous constituents of the reaction mixture between reaction steps (1) and (2) are possible.
  • step (1) It is particularly advantageous if no organic solvent is actively removed after step (1).
  • the active removal of the organic solvent is generally the removal of the organic solvent by means of distillation, if appropriate with thermal action on the reaction mixture, under normal or reduced conditions! Pressure understood.
  • step (1) and step (2) take place in the same reaction vessel.
  • the person skilled in the art will choose from the start a reaction vessel which can hold all the volumes for reaction (1) and (2).
  • reaction sequence is a telescoped reaction in one or more vessels, preferably one vessel.
  • the method according to the invention preferably consists of steps (1) and (2).
  • step (1) and / or step (2) can also be carried out several times, for example two or three times, in the same reaction vessel without further working up.
  • the reaction mixture from step (1) for example after complete conversion according to HPLC a, can again be mixed with the compound of the formula (II) and a reducing agent according to the invention and by metering in a compound R 2 -Y under pH control to give a compound of the formula (III) be implemented. This process can be repeated again or the reaction mixture can be treated further according to the invention.
  • the reaction mixture from step (2) can again be mixed with compound of the formula (III) and then further converted into compounds of the formula (I) by adding a halogenating agent according to the invention.
  • Scheme 1 gives an overall schematic representation of the method according to the invention with both steps. Reaction conditions and reactants are selected in accordance with the preferred and preferred embodiments of the invention described above. All variables in formulas (I), (II), (III) and R 2 -Y are defined as described above.
  • the compounds of formula (II) are placed in a mixture of an organic solvent and water and after adding a phase transfer catalyst according to the invention, for example tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate or tri-n-hexyl (tetradecyl) phosphonium chloride, and a reducing agent according to the invention, for. B. sodium dithionite, preferably at -10 ° C to 80 ° C, particularly preferably 0 ° C to 60 ° C for 2 h to 10 h, after which the pH before starting the metering by a suitable acid, for example acetic acid 4 to 5 was set, with a perfluoroalkylating agent according to the invention, e.g. B.
  • a phase transfer catalyst for example tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate or tri-n-hexyl (tetradecyl) phosphonium chloride
  • a reducing agent according to the invention for. B. sodium
  • the pH of the reaction mixture is preferably kept in a range from 3 to 7 during the entire reaction period by adding a suitable base, as a solid or as an aqueous solution, for example 40% by weight aqueous potassium carbonate solution.
  • a suitable base as a solid or as an aqueous solution, for example 40% by weight aqueous potassium carbonate solution.
  • the aqueous phase is separated off, the organic phase optionally with water or aqueous hydrochloric acid, for. B. 5 wt.% Or 25 wt.%, Washed and the organic phase, containing compounds of formula (III) preferably at -20 ° C to 100 ° C, particularly preferably at 0 ° C to 50 ° C, with a halogenating agent , e.g.
  • the compounds of the formula (II) are introduced in a mixture of an organic solvent and water and, after adding a phase transfer catalyst according to the invention, for. B. tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate or tri-n-hexyl (tetradecyl) phosphonium chloride, and a reducing agent according to the invention, for. B. Sodium dithionite, preferably at -10 ° C. to 80 ° C., particularly preferably 0 ° C.
  • the pH of the reaction mixture is preferably kept in a range from 3 to 7 during the entire reaction period by adding a suitable base, as a solid or as an aqueous solution, for example 40% by weight aqueous potassium carbonate solution.
  • a suitable base as a solid or as an aqueous solution, for example 40% by weight aqueous potassium carbonate solution.
  • sodium dithionite preferably at -10 ° C to 80 ° C, particularly preferably 0 ° C to 60 ° C over 2 h to 10 h with a perfluoroalkylating agent according to the invention, for example heptafluoro-2-iodo-propane.
  • the pH of the reaction mixture is preferably kept in a range from 3 to 7 during the entire reaction period by adding a suitable base, as a solid or as an aqueous solution, for example aqueous potassium carbonate solution.
  • the process can optionally be repeated again or the aqueous phase separated, the organic phase optionally washed with water or aqueous hydrochloric acid, for example 5% by weight or 25% by weight, and the organic phase containing compounds of Formula (III) preferably at -20 ° C to 100 ° C, particularly preferably at 0 ° C to 50 ° C, with a halogenating agent, for. B. as a solid or solution in an organic solvent according to the invention, preferably over 0.5 h to 6 h.
  • any excess halogenating agent which may be present is neutralized by adding a reducing agent, for example as a pure substance or aqueous solution, and the compounds of the formula (I) are isolated. (Step (1) (double) and (2))
  • the compounds of the formula (II) are initially introduced into a mixture of ethyl acetate and water and, after addition of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and sodium dithionite, at 0 ° C. to 60 ° C., after which the pH, if necessary, before starting the dosing with acetic acid 4 to 5 was set, heptafluoro-2-iodopropane was added over 3 h to 6 h.
  • the pH of the reaction mixture is kept in a range from 4 to 7 during the entire metering and reaction period by adding a 40% by weight aqueous potassium carbonate solution.
  • the aqueous phase is separated off, the organic phase optionally with water or aqueous hydrochloric acid, for example. 5% by weight or 25% by weight, and the organic phase, containing compounds of the formula (III), preferably at 0 ° C. to 50 ° C., with chlorine or 1,3,5-trichloro-1,3,5- triazine-2,4,6-trione (TCCA) (chlorination) or bromine or 1,3-dibromo-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH) (bromination) over 1 h to 4 h.
  • TCCA 1,3,5-trichloro-1,3,5- triazine-2,4,6-trione
  • DBDMH 1,3-dibromo-5-5-dimethylhydantoin
  • step (2) After the addition was complete, the mixture was stirred for a further 5 h at approx. 20-22 ° C at the same pH. A conversion of 94% to the desired product was detected by means of HPLC a) . The phases were separated and the organic phase was then used in step (2) without further treatment.
  • the phases were then separated and the aqueous phase was extracted in succession with a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of n-heptane and a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 25 ml of n-heptane.
  • the combined organic phases were washed twice with 100 mL 20% by weight NaCl solution and the product obtained as a red-brown oil after removal of the solvent: yield 200.0 g (95% of theory).
  • the slightly cloudy solution was then mixed with 10 mL aqueous, saturated Na2SC> 3 solution and 30 mL water. After separating the phases, diluting the organic phase with 50 mL ethyl acetate and then washing the organic phase with 30 mL water, and removing the solvent under reduced pressure, the product was obtained as a beige-orange solid: yield 9.7 g (98% of theory ).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R1, R2, R3 und R3' die erfindungsgemäß beschriebenen Bedeutungen haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Anilinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
(I), ausgehend von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000002_0002
(II), worin R1, R2 , R3und R3 die nachfolgend beschriebenen Bedeutungen haben.
Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) oder deren Vorstufen ist beispielsweise in EP1380568 und WO2016/ 174052 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Perfluoralkylierung in para Stellung von in ortho- und meto-Stellung bereits substituierten Anilinen. Die beschriebenen Verfahren weisen den Nachteil auf, dass die Produkte in Abhängigkeit der Substitution in schwankenden, zum Teil nur moderaten Ausbeuten erhalten werden oder in guten Ausbeuten ausschließlich mittels sehr Abfall-lastiger Fenton-Oxidation erhalten werden können. Zudem müssen die Verbindungen der Formel (I) in mehrstufigen Prozessen hergesteht werden. Weitere mögliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls in der WO2016/174052 und auch in US2010/0204504, EP2319830 und EP2325165 beschrieben. Dabei werden in einem zweistufigen Verfahren zunächst in para- Stellung perfluoralkylierte Aniline, welche optional auch in ortho Stellung substituiert sein können, hergestellt und isoliert. Diese können dann in einem weiteren Schritt in meta oder in meta- und orf/zo-Stellung zu Verbindungen der Formel (I) halogeniert werden. Nachteilig an den beschriebenen Verfahren ist insbesondere die notwendige Isolierung der perfluoralkylierten Intermediate. Zum Einen macht dies einen aufwändigen, zweistufigen Prozess mit einem höheren Energie-, Zeit und Abfallaufkommen notwendig. Zudem neigen die Intermediate aufgrund ihrer Struktur leicht zur Zersetzung durch Polymerisation und weisen somit nur eine begrenzte Stabilität in konzentrierter Form auf. Alle im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weisen zudem den Nachteil auf, dass sie in für großtechnische Verfahren unerwünschten Fösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt werden. Substituierte Aniline der Formel (I) haben eine große Bedeutung als Baustein zur Synthese neuer agrochemischer Wirkstoffe. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die Verbindungen der Formel (I) mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindungen vorzugsweise keiner weiteren, eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden müssen.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
worin
R1 für Chlor oder Brom steht,
R2 für Ci-C4-Halogenalkyl steht und
R3 für Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, ausgehend von Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000003_0002
worin R3‘ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, umfassend die folgenden Schritte (1) und (2)
(1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel R2-Y,
wobei Y für Iod oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel (III), wobei R2 und R3‘ die oben genannte Bedeutungen haben und
(2) Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Chlorierungs oder Bromierungsmittel zu Verbindungen der Formel (I),
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III) vor Schritt (2) aus dem Reaktionsgemisch von Schritt (1) nicht isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass die gewünschten Verbindungen der Formel (I) in hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden und gleichzeitig die Abfallströme und Prozessschritte verringert und der Gesamtprozess damit einfacher sowie effizienter und somit kostengünstiger betrieben werden kann. Zudem ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die durchgängige Vermeidung von in großtechnischen Verfahren unerwünschten Lösungsmitteln in allen Schritten.
Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.
Der Begriff Flalogen steht im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt für Chlor, Fluor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Chlor, Fluor oder Brom.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl.
Besonders bevorzugt steht
R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl (CF3, C2F5 oder C3F7 (n- oder iso-Propyl)).
Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Fleptafluoro-iso-propyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Flalogen substituiertes C1-C3- Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Flalogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht
R3 für CI, Br, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt steht R3 für CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R1 und R3 beide für Chlor oder Brom, insbesondere bevorzugt für Chlor.
In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht
R1 für Chlor oder Brom,
R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl und
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
In einer ganz besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht R1 für Chlor oder Brom,
R2 für Heptafluor-iso-propyl und
R3 für CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht
R3‘ für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R3‘ für Wasserstoff, CI, Br, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt steht
R3‘ für Wasserstoff, CI, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (II) sind kommerziell erhältlich.
Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline der Formel (II): Anilin,
2-Methylanilin,
2-Chloranilin,
2-Trifluormethylanilin,
2-Trifluormethoxyanilin und
2-Difluormethoxyanilin.
Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen: Anilin,
2-Chloranilin,
2-Trifluormethylanilin,
2-Trifluormethoxyanilin und
2-Difluormethoxyanilin.
Aus diesen Verbindungen ergeben sich bevorzugt die folgenden Verbindungen der Formel (I):
2,6-Dichlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Chlor-6-methyl-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Brom-6-methyl-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin, 2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin und
2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin;
Besonders bevorzugt sind
2,6-Dichlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin,
2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin und
2-Brom-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
Unter dem Begriff„Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff „Alkyl“ die obenstehende Bedeutung aufweist.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.
Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts Anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
V erfahrensbeschreibung
Schritt (1):
Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß mit Verbindungen der Formel R2-Y, wobei Y für Iod oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel (III),
Figure imgf000008_0001
(III), wobei R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt.
Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,8 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Verbindungen der Formel R2-Y eingesetzt. Die Verwendung größerer Überschüsse ist zwar chemisch möglich jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die Verbindungen der Formel R2-Y werden dabei bevorzugt in Reinform, oder als Lösung in dem für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel in Konzentrationen von 40-95 Gew.%, besonders bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem bevorzugten organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 60-90 Gew.% und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem bevorzugten Lösungsmittel in Konzentrationen von 60-85 Gew.% eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht
Y für Iod.
Bevorzugte Verbindungen der Formel R2-Y sind insbesondere Pentafluoroiodethan, Heptafluoro-1- iodpropan, Heptafluoro-2-iod-propan und Heptafluoro-2-brom-propan, besonders bevorzugt sind Heptafluoro-2-iod-propan und Heptafluoro-2-brom-propan, ganz besonders bevorzugt ist Heptafluoro-2- iod-propan.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) in Schritt (1) kann beispielsweise in Analogie zu den in JP 2012/153635 A und CN 106748807 A beschriebenen Methoden aus den entsprechenden Anilinen erfolgen.
In Schritt (1) wird bevorzugt ein geeignetes organisches Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische oder aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol und Trichlorbenzol; Ester, insbesondere Methylacetat, Ethylacetat, Propyl (n- und iso-)acetat oder Butylacetat; Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether, tert-Butylmethylether oder Diethylether; gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan, Cyclohexan, Methylcy clohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Anisol, Xylol, Mesitylen oder Nitrobenzol; sowie Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, tert- Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF und Methyl-THF. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.
Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Schritt (1) wird bevorzugt in einem zweiphasigen System aus einem der oben genannten erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel und Wasser beispielsweise im Verhältnis von 5: 1 bis 1 :5 (Organisches LösungsmittekWasser), besonders bevorzugt in einem Verhälnis von 5: 1 bis 1 :2, ganz besonders bevorzugt in einem Verhältnis von 2: 1 bis 1:2, durchgeführt. Bevorzugt wird Schritt (1) in Anwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators durchgeführt, welcher bevorzugt ausgewählt ist aus quartären Ammoniumsalzen (insbesondere Tetra-n-butylammonium- hydrogensulfat, -chlorid oder -bromid) und Tetraalkyl-phosphoniumsalzen (insbesondere Tri-n- butyl(tetradecyl)butylphosphoniumchlorid oder Trihexyl-tetradecylphosphoniumchlorid). Besonders bevorzugt ist der Phasentransfer- Katalysator ausgewählt aus Tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat oder Tri-n-hexyl-tetradecylphosphoniumchlorid.
Bevorzugt wird der Phasentransfer-Katalysator erfindungsgemäß in einem Anteil zwischen 0,005 und 0,06 Äquivalenten, besonders bevorzugt in einem Anteil zwischen 0,01 und 0,05 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (II), eingesetzt. Der Katalysator wird dabei bevorzugt in Reinform eingesetzt.
Schritt (1) wird bevorzugt in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, beispielsweise Natrium- oder Kaliumdithionit, besonders bevorzugt Natriumdithionit, durchgeführt. Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,8 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (II), eingesetzt. Das Reduktionsmittel wird dabei bevorzugt in Reinform eingesetzt.
Schritt (1) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 60 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird Schritt (1) im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Pefluoroalkylierung in Schritt (1) liegt bevorzugt im Bereich von 3 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 3 und 24 Stunden, ganz besonders bevorzugt zwischen 6 und 24 Stunden.
Die Zugabe der Verbindungen R2-Y erfolgt bevorzugt durch kontinuierliche Dosierung über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 6 Stunden.
Schritt (1) wird bevorzugt unter pH-Kontrolle durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird dabei bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 3 und 7, besonders bevorzugt in einem pH-Bereich zwischen 4 und 7 gehalten. Die pH-Kontrolle erfolgt bevorzugt sowohl während der Zugabe der Verbindungen R2-Y, als auch während der nachfolgenden Reaktion über die gesamte Reaktionszeit und durch Zugabe einer dem Fachmann allgemein bekannten, geeigneten Base, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösungen von (Erd-)Alkalicarbonaten, (Erd-)Alkalihydrogencarbonaten oder (Erd-)Alkalihydroxiden. Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, den pH-Wert der Reaktionsmischung vor Beginn der Dosierung der Verbindungen R2-Y durch Zugabe einer dem Fachmann allgemein bekannten, geeigneten Säure, beispielsweise Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure, Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren, wie beispielweise Methansulfonsäure auf einen bevorzugten pH-Wert, insbesondere einen pH-Wert von 4 bis 5, einzustellen.
Schritt (2), Chlorierung/Bromierung:
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (III) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.
Im Rahmen dieser Beschreibung der Erfindung wird der Begriff Halogenierungsmittel stellvertretend für Chlorierungs- oder Bromierungsmittel verwendet.
Im nachfolgenden Abschnitt der Beschreibung betreffend Schritt (2), steht der Begriff Halogen stellvertretend für Chlor oder Brom.
Geeignete Halogenierungsmittel sind die dem Fachmann allgemein bekannten Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, ein anorganisches Chlor- oder Brom- haltiges Salz, oder ein organisches Chlor- oder Brom-haltiges Molekül, in dem die Bindung eines organischen Restes zum Halogen-Atom polarisiert ist, so dass das Chlor oder Brom-Atom Träger einer partiell positiven Fadung ist, wie zum Beispiel V-Halogensuccinimide, l,3-Dihalogen-5-5-dimethylhydantoine oder Halogencyanursäuren (organische halogenierende Verbindungen).
Geeignete Halogenierungsmittel sind dabei bevorzugt Chlor, Brom oder organische Halogenierungsmittel, welche besonders bevorzugt ausgewählt sind aus V-Chlorsuccinimid (NCS), N- Bromsuccinimid (NBS), l,3-Dichlor-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), l,3-Dibrom-5-5- dimethylhydantoin (DBDMH), l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA), l,3,5-Tribrom-l,3,5- triazin-2,4,6-trion oder l,3-Dibrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion. Ganz besonders bevorzugt sind die halogenierenden Verbindungen ausgewählt aus Chlor, Brom, l,3-Dichlor-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH), l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion,
1.3.5-Tribrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion oder l,3-Dibrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion, insbesondere bevorzugt sind dabei Chlor, Brom, l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH) oder l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-
2.4.6-trion (TCCA).
Die Halogenierungsmittel können alleine oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden, solange die eingesetzten Verbindungen dasselbe Halogen tragen.
Das Halogenierungsmittel kann erfindungsgemäß in einem Anteil zwischen 1,0 und 3,0 Äquivalenten ( Mono-Halogenverbindungen ) bzw. zwischen 0,5 und 1,5 Äquivalenten (Dihalogenverbindungen) bzw. 0,3 und 1,0 Äquivalenten (Trihalogenverbindungen) und bevorzugt zwischen 1,0 und 2,5 Äquivalenten (Monohalogenverbindungen) bzw. zwischen 0,5 und 0,8 Äquivalenten (Dihalogenverbindungen) bzw. zwischen 0,33 und 0,75 Äquivalenten (Trihalogenverbindungen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge an Verbindung (III), eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann ein Überschuss des Halogenierungsmittels nach mittels HPLCa festgestelltem vollständigem Umsatz durch die Zugabe eines dem Fachmann allgemein bekannten Reduktionsmittels, beispielsweise (Erd-)Alkalisulfite, (Erd-)Alkalidithionite oder (Erd-)Alkalithiosulfate neutralisiert werden. Die Reduktionsmittel können dabei bevorzugt als Reinstoff oder als wässrige, beispielsweise als gesättigte wässrige Lösung eingesetzt werden.
Das Halogenierungsmittel kann erfindungsgemäß in Reinform als Feststoff oder als Suspension oder Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in dem für die Reaktion ausgewählten Lösungsmittel vorliegen, bevorzugt in einer Konzentration von 40-90 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 60-95 Gew.%. Geeignete organische Lösungsmittel sind insbesondere die unten für Schritt (2) genannten bevorzugten Lösungsmittel.
Besondere Katalysatoren sind für Schritt (2) nicht nötig. Unter Umständen kann es vorteilhaft sein, Säuren in katalytischen Mengen zur Aktivierung zu nutzen, dies ist jedoch bei den hier beanspruchten Reaktionen nicht zwingend nötig. Insbesondere ist dies vorteilhaft bei der Verwendung von organischen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise V-Chlorsuccinimid (NCS) und l,3-Dichlor-5-5- dimethylhydantoin (DCDMH).
Geeignete Säuren könnten dabei bevorzugt ausgewählt sein aus den dem Fachmann geläufigen Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und Fluorwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und 4-Toluolsulfonsäure, Carbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure und Lewis-Säuren, beispielsweise Eisen(III)- und Scandium(III)trifluormethansulfonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 50 °C durchgeführt.
Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa±50 hPa. Schritt (2) wird bevorzugt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel zur Durchführung von Schritt (2) kommen grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Als Beispiele sind zu nennen: aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische oder aliphatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol oder Trichlorbenzol; Nitrile, insbesondere Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril oder m-Chlorbenzonitril; gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin oder Nitrobenzol; Ester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- , Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl- oder Ethylencarbonat; Amide, insbesondere N,N-Dimethyl- formamid (DMF), N,N-Dipropyl-formamid, N,N-Dibutyl-formamid (DBF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC) oder N-Methyl-pyrrolidin (NMP); aliphatische oder cycloaliphatische Ether, insbesondere 1,2- Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, tert- Butylmethylether oder Cyclopentylmethylether und Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, n- Propansäure oder /?- Butan säure.
Bevorzugte Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel sind aromatische oder aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, 1,2- Dichlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff; Ester, insbesondere Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat; Amide, insbesondere DMF, DMAC und NMP; Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, tert-Butylmethylether oder Cyclopentylmethylether; Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril oder Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure oder n-Propansäure.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF, 2-Methyl-THF oder Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.
Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Die Dauer der Halogenierung der Verbindungen der Formel (III) liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 10 h, besonders bevorzugt im Bereich von 0,25 h bis 5 h. Eine längere Reaktionsdauer ist möglich, jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Das Halogenierungsmittel kann in einer Portion oder durch Dosierung über einen längeren Zeitraum zu den übrigen Reaktanden zugegeben werden. Unter Umständen kann es auch von Vorteil sein, eine Lösung der Verbindung (III) in einem für Schritt (2) genannten Lösungsmittel zu einer Lösung oder Suspension des Halogenierungsmittels in einem für Schritt (2) bevorzugten Lösungsmittel zu dosieren. Die Dauer der Dosierung kann dabei in einem bevorzugten Bereich von 0,5 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt von 1 bis 4 Stunden liegen. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die Zugabe oder Dosierung erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 50 °C. In einer vorteilhaften Ausgestaltung entspricht die Temperatur, bei der dosiert wird, der Reaktionstemperatur.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird in Schritt (1) und Schritt (2) dasselbe organische Lösungsmittel eingesetzt.
Im Rahmen dieser Ausgestaltung der Erfindung ist das Lösungsmittel in beiden Schritten bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Ester, der Ether oder der Nitrile, besonders bevorzugt ist das Lösungsmittel ausgewählt aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF, Methyl-THF und Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt sind Acetonitril, tert-Butylmethylether, Ethylacetat und Isopropylacetat.
Die genannten Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die Verbindungen der Formel (III) vor Schritt (2) aus dem Reaktionsgemisch von Schritt (1) nicht isoliert werden.
Der Begriff„Isolieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet eine vollständige Abtrennung der Verbindungen der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch, also beispiel weise von allen Lösungsmitteln und Salzen durch dem Fachmann allgemein bekannte Trennverfahren. Zudem bedeutet„Isolieren“ im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass nach Schritt (1) und vor Schritt (2) nie das gesamte organische Lösungsmittel aus Schritt (1) entfernt wird.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (III) aus Schritt (1) direkt als Lösung in dem organischen Lösungsmittel des Schrittes (1) in Schritt (2) eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumina in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Halogenierungsmittel, oder Lösungsmittel (dasselbe Lösungsmittel wie im ersten Schritt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden. Insbesondere ist eine Zugabe von Säuren oder Basen, sowie das teilweise oder vollständige Entfernen von wässrigen Bestandteilen der Reaktionsmischung zwischen den Reaktionsschritten (1) und (2) möglich. Erfindungsgemäß ist weiterhin bevorzugt, dass vom organischen Lösungsmittel des Schritt (1) weniger als 30 Vol.% , besonders bevorzugt weniger als 20 Vol.% und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Vol.%, bezogen auf das eingesetzte Volumen an organischen Lösungsmittel, vor Start des Schrittes (2) entfernt wird.
Insbesondere vorteilhaft ist, wenn nach Schritt (1) aktiv kein organisches Lösungsmittel entfernt wird. Als aktives Entfernen des organischen Lösungsmittels wird im Allgemeinen das Entfernen des organischen Lösungsmittels mittels Distillation, gegebenenfalls unter thermischer Einwirkung auf das Reaktionsgemisch, unter Normal- oder vermindertem! Druck verstanden.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung erfolgen Schritt (1) und Schritt (2) in demselben Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktion (1) und (2) aufnehmen kann.
In anderen Worten, ist es bevorzugt, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.
Bevorzugt besteht das erfindungsgemäße Verfahren aus den Schritten (1) und (2).
Gegebenenfalls können Schritt (1) und/oder Schritt (2) auch mehrfach, beispielsweise zwei- oder dreimal, in dem gleichen Reaktionsgefäß ohne weitere Aufarbeitung ausgeführt werden. Die Reaktionsmischung aus Schritt (1) kann beispielsweise nach vollständigem Umsatz gemäß HPLCa erneut mit der Verbindung der Formel (II) sowie einem erfindungsgemäßen Reduktionsmittel versetzt und durch Dosierung einer Verbindung R2-Y unter pH-Kontrolle zu einer Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden. Dieser Vorgang kann erneut wiederholt oder die Reaktionsmischung erfindungsgemäß weiter behandelt werden. Die Reaktionsmischung aus Schritt (2) kann analog nach vollständigem Umsatz gemäß HPLCa erneut mit Verbindung der Formel (III) versetzt und anschließend durch Zugabe eines erfindungsgemäßen Halogenierungsmittels weiter zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch die Entfernung des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser und Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand kann weiterhin einer Vakuumdestillation bei 0,05-1 mbar mit einer Spaltrohrkolonne sowie einer Kristallisation in einem dem Fachmann allgemein bekannten Lösungsmittel unterzogen werden. Schema 1: Halogenierungs- mittel
Figure imgf000016_0002
Schritt (2)
(II) (III)
Figure imgf000016_0001
Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit beiden Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (II), (III) und R2-Y sind wie oben beschrieben definiert.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser vorgelegt und nach Zugabe eines erfindungsgemäßen Phasentransferkatalysators, z.B. Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat oder Tri-n-hexyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid, sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h, nachdem gegebenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung durch eine geeignete Säure, beispielsweise Essigsäure, auf 4 bis 5 eingestellt wurde, mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z. B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. 40 Gew.% wässrige Kaliumcarbonat- Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, z. B. 5 Gew. % oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei -20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. als Feststoff oder Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, über bevorzugt 0,5 h bis 6 h versetzt. Nach vollständigem Umsatz (HPLCa) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe eines Reduktionsmittels, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) und (2))
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (II) in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser vorgelegt und nach Zugabe eines erfindungsgemäßen Phasentransferkatalysators, z. B. Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat oder Tri-n- hexyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid, sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h, nachdem gegebenenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung durch eine geeignete Säure, beispielsweise Essigsäure, auf 4 bis 5 eingestellt wurde, mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z.B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. 40 Gew.% wässrige Kaliumcarbonat-Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h wird nach Zugabe einer weiteren Portion der Verbindung der Formel (II) sowie eines erfindungsgemäßen Reduktionsmittels, z. B. Natriumdithionit, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C über 2 h bis 10 h mit einem erfindungsgemäßen Perfluoralkylierungsmittel, z.B. Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Reaktionsdauer bevorzugt durch Zugabe einer geeigneten Base, als Feststoff oder als wässrige Lösung, z.B. wässriger Kaliumcarbonat-Lösung, in einem Bereich von 3 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 48 h kann der Prozess gegebenenfalls erneut wiederholt werden oder die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, z.B. 5 Gew.% oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei -20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. als Feststoff oder Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, über bevorzugt 0,5 h bis 6 h versetzt werden. Nach vollständigem Umsatz (HPLCa) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe eine Reduktionsmittels, beispielsweise als Reinstoff oder wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) (zweifach) und (2))
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser vorgelegt und nach Zugabe von Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat sowie Natriumdithionit, bei 0 °C bis 60 °C, nachdem gegebenenfalls der pH-Wert vor Beginn der Dosierung mit Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt wurde, über 3 h bis 6 h mit Heptafluoro-2-iod-propan versetzt. Der pH Wert der Reaktionsmischung wird dabei während der gesamten Dosier- und Reaktionsdauer durch Zugabe einer 40 Gew.%, wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung in einem Bereich von 4 bis 7 gehalten. Nach bevorzugt 3 h bis 24 h wird die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser oder wässriger Salzsäure, zB. 5 Gew.% oder 25 Gew.%, gewaschen und die organische Phase, enthaltend Verbindungen der Formel (III) bevorzugt bei 0 °C bis 50 °C, mit Chlor oder l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) (Chlorierung) bzw. Brom oder l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH) (Bromierung) über 1 h bis 4 h versetzt. Nach vollständigem Umsatz (HPLCa) wird gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Halogenierungsmittel durch die Zugabe von Natriumsulfit, als Reinstoff oder als wässrige Lösung, neutralisiert und die Verbindungen der Formel (I) werden isoliert. (Schritt (1) und (2)) Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Methoden:
Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H-Atome) aufgeführt.
Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L)l; Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.
Schritt 1: Herstellung der Verbindungen der Formel (III)
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-la)
60.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 450 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.5 g (13.0 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 144.0 g (0.70 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei Raumtemperatur 214.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt, dann die Phasen getrennt, die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 98% zum gewünschten Produkt detektiert. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H). 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-lb)
7.5 g (79.8 mmol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 60 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.1 g (0.4 mmol, 0.005 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 17.9 g (87.8 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 4 h wurden bei 20-22 °C 26.8 g (87.8 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 8 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 1.5 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 98% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-lc)
7.5 g (79.8 mmol, E0 eq) Anilin wurden in jeweils 60 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.4 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tri-n-butyl(tetradecyl)phosphoniumchlorid und 17.9 g (87.8 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.8 g (87.8 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 8 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 96% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-ld)
15.0 g (150.0 mmol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 120 mL Wasser und Isopropylacetat vorgelegt und nacheinander mit 3.3 g (9.7 mmol, 0.06 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 35.9 g (170.0 mol, 1.1 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 53.51 g (170.0 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 5 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-le)
30.0 g (0.31 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 240 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 2.2 g (6.2 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 71.9 g (0.35 mol, E l eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei -5 °C 90.0 g (0.35 mol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-brom-propan mittels Gaseinleitungsrohr zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca. -5 °C bei gleichem pH-Wert gerührt und anschließend über Nacht auf 20 °C erwärmt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 96% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, / = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H).
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2a)
10.0 g (78.3 mmol, 1.0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 100 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.5 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 19.3 g (94.0 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.25 g (20.8 mmol, 0.3 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.3 g (86.2 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 6 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2b)
40.0 g (0.31 mol, 1.0 eq) 2 -Chloranilin wurden in jeweils 400 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 2.2 g (6.3 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 77.1 g (0.38 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 4.8 g (79.9 mmol, 0.25 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 114.8 g (0.38 mol, 1.2 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 26 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 99% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 300 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2c)
10.0 g (78.3 mmol, 1.0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 100 mL Wasser und tert-Butylmethylether vorgelegt und nacheinander mit 0.5 g (1.6 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 19.3 g (94.0 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.0 g (16.6 mmol, 0.2 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 26.3 g (86.2 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 6 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 82% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt. Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2d)
15.0 g (0.12 mol, E0 eq) 2-Chloranilin wurden in jeweils 120 mL Wasser und 90 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 0.8 g (2.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 28.9 g (0.14 mmol, 1.2 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Durch Zugabe von 1.9 g (31.6 mmol, 0.3 eq) Essigsäure wurde der pH-Wert auf 5 eingestellt. Über 3 h wurden bei 20-22 °C 40.1 g (0.13 mmol, 1.1 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, verdünnt mit 7 mL Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 4 h bei ca. 20-22 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von 94% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 75 mL 10 Gew.% HCl gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethoxy)anilin (III-3a)
40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 400 mL Wasser und 250 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.55 g (4.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 68.0 g (0.33 mol, 1.5 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 2.5 h werden bei Raumtemperatur 100.2 g (0.33 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 1 h bei ca. 21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 100 mL n-Heptan verdünnt, dann jeweils mit 250 mL 20 Gew.% HCl, 250 mL gesättigter NaCl-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten. 'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethoxy)anilin (III-3b)
40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 600 mL Wasser und 360 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.6 g (13.5 mmol, 0.06 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit versetzt. Über 1.5 h wurden bei 25 °C 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, zu dosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-4.9 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 2 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von > 95% zum gewünschten Produkt detektiert. Anschließend wurden erneut 40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin sowie 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit zugegeben und im Anschluss wurden über 1.5 h bei 25 °C 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrigem K2CO3 auf 4.0-4.9 gehalten und wiederum 2 h bei ca. 21 °C bei gleichem pH-Wert gerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von > 97% zum gewünschten Produkt detektiert. Der Vorgang wurde ein weiteres Mal mit 40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin, 59.0 g (0.29 mol, 0.4 eq, 85 Gew.%) Natriumdithionit und 100.2 g (0.34 mol, 1.5 eq) Heptafluoro-2-iod-propan, gelöst in 20 g Ethylacetat, über 1.5 h bei einem pH-Wert von 4.0 - 4.9 wiederholt, anschließend bei einem pH-Wert von 4.0 bis 4.9 für 3 h nachgerührt. Mittels HPLCa) wurde ein Umsatz von > 97% zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase nach Zusatz von 400 mL n-Heptan je zweimal mit je 300 mL 20 Gew.% HCl sowie einmal mit 300 mL gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend ohne weitere Behandlung in Schritt (2) eingesetzt.
Eine analytische Probe der reinen Verbindung wurde nach Isolierung durch destillative Entfernung des Lösungsmittels erhalten.
'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H).
Analog zu den Beispielen (III- la) und (III- lb) konnten die folgenden 4-Perfluoralkylaniline der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden:
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethyl)anilin (III-4)
'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H). 2-Ethyl-4- [ 1 ,2,2,2- tetrafluoro- 1 -(trifluoromethyl)ethyl] anilin (III-5)
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.43 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 2.92 (q, / = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, / = 7.6 Hz, 3H).
Schritt (2): Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-la)
180.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 450 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III- 1 a)), wurden mit weiteren 150 mL Ethylacetat verdünnt und nach Zugabe von 100 mL Wasser bei 0-5 °C über 5 h mit 96.0 g (128.0 mmol, 2.0 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase nacheinander mit einer Mischung von 100 mL Ethylacetat und 50 mL n-Heptan sowie einer Mischung von 50 mL Ethylacetat und 25 mL n- Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 mL 20 Gew.% NaCl- Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 200.0 g (95% d. Theorie).
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-lb)
41,5 g (0.15 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 120 mL Isopropylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III- ld)), wurden bei 0-5 °C über 4 h mit 27.0 g (0.38 mol, 2.5 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden 40 mL Eiswasser langsam zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit 40 mL Isopropylacatat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 40 mL 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 42.5 g (86% d. Theorie).
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-lc)
20.8 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III- 1) als Lösung in 50 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-lc)), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von 13.1 g (55.7 mmol, 0.7 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 40 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 10 mL wässriger, gesättigter Na2S03-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 20 mL Wasser und 20 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als leicht braun-rotes Öl erhalten, das beim Erkalten erstarrt: Ausbeute 26.1 g (89.9% d. Theorie).
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-ld)
46.3 g (0.16 mol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2) als Lösung in 100 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2a)), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von
12.9 g (54.8 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 50 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Leststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 40 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 120 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 80 mL Wasser und 80 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als helles, braun-rotes Öl erhalten, das beim Erkalten erstarrt: Ausbeute 50.7 g (88.6% d. Theorie).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-le)
23.1 g (78.3 mol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2) als Lösung in 100 mL tert-Butylmethylether aus Schritt (1) (Beispiel (III-2c)), wurden über 2 h bei 0-5 °C zu einer Suspension von 6.4 g (27.4 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 50 mL tert- Butylmethylether dosiert. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Leststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 20 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 60 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 40 mL Wasser und 40 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als rötlich-braunes Öl erhalten: Ausbeute
20.9 g (67.7% d. Theorie).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-lf)
8.8 g (29.9 mmol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2) als Lösung in 30 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2b)), wurden bei 0-5 °C mit 0.15 g (1.5mmol, 0.05 eq) 96 Gew.% H2SO4 und anschließend über 1 h portionsweise mit 3.16 g (15.7 mmol, 0.53 eq) 1,3- Dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCDMH) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wurde im Anschluss mit 10 mL wässriger, gesättigter Na2SC>3-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Verdünnen der organischen Phase mit 50 mL Ethylacetat und anschließende Wäsche der organischen Phase mit 30 mL Wasser, und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als beige -oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 9.7 g (98% d. Theorie).
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (I-lg)
20.0 g (33.9 mmol, 1.0 eq) 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (III-2) als Lösung in 40 mL Ethylacetat aus Schritt (1) (Beispiel (III-2a)), wurden bei Raumtemperatur mit 4.86 g (35.6 mmol, 1.05 eq) /V-Chlorosuccinimid (NCS) in einer Portion versetzt. Anschließend wurde auf 50 °C erhitzt und bei dieser Temperatur für 3 h gerührt. Die leicht trübe Lösung wurde im Anschluss mit 10 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 30 mL Wasser versetzt. Nach Verdünnen der organischen Phase mit 40 mL Ethylacetat, anschließender Trennung der Phasen und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als beige-oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 10.4 g (93% d. Theorie).
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)anilin (1-2)
Eine Lösung von 234.6 g (0.68 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2- (trifluoromethoxy)anilin (III-3) als Lösung in 360 mL Ethylacetat und 400 mL n-Heptan aus Schritt (1) (Beispiel (III-3b)), wurde nach Zugabe von 200 mL Wasser über 1 h bei 25-30 °C mit einer Lösung von 119.0 g (0.75 mol, 1.1 eq) Brom in 40 mL Ethylacetat versetzt. Während der gesamten Dosierzeit wurde der pH-Wert durch Zugabe von wässriger, 53 Gew.% K^CCL-Lösung bei 6-8 eingestellt. Mittels HPLCa) wurde ein vollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt detektiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit 400mL wässriger, 10 Gew.% Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 40 °C entfernt. Das Produkt wurde als dunkel -rotes Öl erhalten: Ausbeute 248.0 g (86% d. Theorie).
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H). 2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)anilin (1-3)
4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethyl)anilin (III-4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 2 h bei 0-5 °C mit einer Lösung von 0.99 g (4.3 mmol, 0.35 eq) l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6-trion (TCCA) in 5 mL Ethylacetat versetzt. Die Reaktion wurde über 2.5 h auf 20-25 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, die klare Lösung mit 10 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 10 mL Wasser versetzt. Nach Trennung der Phasen, Wäsche der organischen Phase mit je 15 mL Wasser und 15 mL gesättigter NaCl-Lösung, Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als leicht gelbes Öl erhalten: Ausbeute 3.16 g (71% d. Theorie).
'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.72 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.56 (br s, 2H).
2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)anilin (I-4a)
20.0 g (60.8 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethyl)anilin (III-4) als Lösung in 40 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 9.3 g (31.9 mmol, 0.53 eq) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (DBDMH) und 0.16 g (1.52 mmol, 0.025 eq) 98 Gew.% H2SO4 in 100 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 30 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 25 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung sowie 75 mL Wasser wurden die Phasen getrennt, die organische Phase mit 100 mL n-Heptan verdünnt und erneut mit 100 mL Wasser gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als rötliches Öl: Ausbeute 20.4 g (82% d. Theorie).
'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H).
2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)anilin (I-4b)
4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethyl)anilin (III-4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 1.9 g (6.4 mmol, 0.53 eq) l,3-Dibromom-5,5-dimethylhydantoin (DBDMH) in 20 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 30 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 5 mL wässriger, gesättigter Na2S03-Lösung, 15 mL Wasser sowie 25 mL n-Heptan wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase mit je 15 mL Wasser sowie 15 mL wässriger, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindeterm Druck ergab das Produkt als orange-farbenes Öl: Ausbeute 4.0 g (80% d. Theorie).
'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H). 2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)anilin (I-4c)
4.0 g (12.1 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethyl)anilin (III -4) als Lösung in 10 mL Ethylacetat aus Schritt (1), wurden über 1 h bei 20-25 °C zu einer Suspension von 2.3 g (12.7 mmol, 1.05 eq) N-Bromsuccinimid (NBS) in 20 mL Ethylacetat dosiert. Die Reaktion rührte 60 min bei dieser Temperatur nach. Nach Zugabe von 5 mL wässriger, gesättigter NaiSCL-Lösung, 15 mL Wasser sowie 25 mL n-Heptan wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase mit je 15 mL Wasser sowie 15 mL wässriger, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindeterm Druck ergab das Produkt als orange-farbenes Öl: Ausbeute 4.0 g (81% d. Theorie).
'H-NMR (DMSO-dö, 400 MHz) d (ppm) = 7.86 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 6.43 (br s, 2H). Analog zu Beispiel (I-ld) konnten die folgenden 4-Perfluoralkylaniline der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)anilin (1-5)
'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H). 2-Chloro-6-ethyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin (1-6) 'H-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.43 s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.54 (q, /= 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, /= 7.5 Hz, 3H).

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000029_0001
worin R1 für Chlor oder Brom steht,
R2 für Ci-C4-Halogenalkyl steht und
R3 für Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, ausgehend von Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000029_0002
worin R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, umfassend die folgenden Schritte (1) und (2)
(1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel R2-Y, wobei Y für Iod oder Brom steht, zu Verbindungen der Formel (III),
Figure imgf000029_0003
wobei R2 und R3‘ die oben genannte Bedeutungen haben und
(2) Chlorierung oder Bromierung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zu Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III) vor Schritt (2) aus dem Reaktionsgemisch von Schritt (1) nicht isoliert werden und dass in Schritt (1) ein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird und nach Schritt (1) aktiv kein organisches Lösungsmittel entfernt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III) aus Schritt (1) direkt als Lösung in dem organischen Lösungsmittel des Schrittes (1) in Schritt (2) eingesetzt
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (1) und Schritt (2) in demselben Reaktionsgefäß erfolgen.
4. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Chlorierungs- oder Bromierungsmittel in Schritt (2) ausgewählt ist aus Chlor, Brom, V-Chlorsuccinimid (NCS), V-Bromsuccinimid (NBS), l,3-Dichlor-5-5-dimethylhydantoin (DCDMH), l,3-Dibrom-5-5-dimethylhydantoin (DBDMH), l,3,5-Trichlor-l,3,5-triazin-2,4,6- trion, l,3,5-Tribrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion oder l,3-Dibrom-l,3,5-triazin-2,4,6-trion.
5. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt
(1) ein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird und dieses ausgewählt ist aus Acetonitril, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF und Methyl-THF.
6. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt
(2) ein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird und dieses ausgewählt ist aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, THF, 2-Methyl-THF, Cyclopentylmethylether oder Acetonitril.
7. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (1) und Schritt (2) dasselbe organische Lösungsmittel eingesetzt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Ethylacetat, Isopropylacetat, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether, THF, Methyl- THF und Acetonitril.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C4-Alkyl steht.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl steht.
11. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für CI,
Br, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy und R3 für Wasserstoff, CI, Br, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
12. Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Chlor oder Brom,
R2 für Heptafluor-iso-propyl,
R3 für Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy und
R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht.
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