WO2020085809A1 - 비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2020085809A1
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rotigotine
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patch
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최원재
김남호
안혜지
유헌승
유종수
박여진
김성혁
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SK Chemicals Co Ltd
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Definitions

  • the present invention relates to compositions stably comprising amorphous rotigotine, patches comprising such compositions, and methods of making such compositions.
  • Rotigotine is known to be useful for the treatment of Parkinson's disease, Parkinson's plus syndrome, depression and restless leg syndrome, as well as for the treatment or prevention of dopamine neuronal loss. It is known that such rotigotine-containing medicines can be administered in a transdermal therapeutic system (TTS), patch, depot form, and the like.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • WO 94/07468 is essentially a continuous phase formed by a hydrophobic polymeric material, dispersing the hydrophilic phase contained therein, and active in a two-phase matrix mainly comprising drugs and hydrated silica.
  • TTS comprising rotigotine hydrochloride as a material is disclosed.
  • the silica is said to increase the maximum possible loading of TTS together with the hydrophilic salt.
  • the formulation of WO 94/07468 mainly contains additional hydrophobic solvents, permeation promoting substances, dispersing agents and, in particular, emulsifiers necessary to emulsify aqueous solutions of the active ingredient on lipophilic polymers. do. However, this system did not provide satisfactory drug plasma concentrations.
  • WO 99/49852 discloses a TTS comprising an inert backing layer, a self-adhesive matrix layer comprising an effective amount of rotigotine or rotigotine hydrochloride and a protective film that is removed prior to use.
  • the matrix system consists of a non-aqueous polymer adhesion system based on acrylate or silicone.
  • such rotigotine may exist in various forms such as crystalline polymorph Form I, Form II, and is known to be very unstable, such as crystal polymorph changes in the composition and precipitation as crystals.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a rotigotine-containing composition having stability, a patch containing the composition and a method for stabilizing rotigotine.
  • a rotigotine-containing patch capable of securing the above-described stability and a method of manufacturing the same, while not affecting or desirably affecting the skin permeation rate of rotigotine in manufacturing the patch formulation.
  • the present invention provides a solid dispersion containing rotigotine, comprising a mixture of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer as an internal phase on the outer side of a silicone adhesive.
  • the present invention also disperses a mixed solution of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer forming an internal phase in a silicone-based adhesive solution forming an external phase, and then drying it (preferably, relatively low)
  • a method for stabilizing rotigotine in a silicone-based pressure sensitive adhesive including drying at a temperature, for example, 90 ° C to 100 ° C.
  • the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer of the present invention is used as a solubilizing agent for improving stability, in particular, preventing crystallization
  • first it is easy to secure mixing uniformity of the final dispersion before drying, and finally After the dispersion is prepared, rotigotine stability in the dispersion is excellent (mixing stability and stability against related substances), and layer separation does not occur, so it can be used for patch production for a longer time.
  • Second even when the drying temperature is low, it is possible to manufacture a composition and a patch having excellent stability, thereby suppressing the generation of a flexible substance that may occur when drying at a high temperature, and preventing the softening phenomenon of a film used for manufacturing the patch You can.
  • thirdly in the case of a patch manufactured by satisfying the above conditions, it exhibits very excellent stability.
  • a copolymer suitable for the specifications listed as copovidone in USP-NF, PhEur, or BP procedures can be used, for example, Kolidone® (BASF) VA64 Fine, Plasdone® S630, etc. Can be used.
  • a rotigotine free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used, and for example, acidic salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid may be used.
  • the mixed weight ratio of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer contained in the dispersion is 9: 6 to 9:12 (rotigotine: vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer). , More preferably, the mixing weight ratio is 9: 8 to 9:12.
  • the weight ratio of rotigotine to vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is about 9: 8 or more, a dried product having stability maintained regardless of the drying temperature can be prepared, and rotigotine to vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer
  • the drying temperature is preferably 90 to 100 ° C from the viewpoint of securing stability.
  • the weight ratio is calculated based on the weight (i.e., reduced) in terms of rotigotine free base.
  • the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer of the present invention has an advantage that stability is maintained even at a low drying temperature.
  • an amine-compatible silicone pressure-sensitive adhesive may be used as the silicone-based pressure-sensitive adhesive that forms the external phase.
  • a silicone adhesive DOW CORNING's BIO-PSA TM 7-4101, 7-4201, 7-4301, 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4103, 7-4203, 7-4303 , 7-4401, 7-4501, 7-4601, 7-4402, 7-4502, 7-4602, 7-4403, 7-4503, 7-4603, or mixtures thereof, more preferably, The silicone adhesive is BIO-PSA 7-4301, 7-4302, 7-4303, 7-4201, 7-4202, 7-4203, 7-4101, 7-4102, 7-4103 or mixtures thereof.
  • the solid dry dispersion of the present invention may optionally further include an antioxidant.
  • an antioxidant sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate, DL-alpha-tocopherol, totocophero acetate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene, propyl gallate, or a mixture thereof may be used.
  • BHA butylated hydroxyanisole
  • sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate, DL-alpha-tocopherol, or a mixture thereof is used.
  • Antioxidants according to the invention are included in the internal phase, for example, From the time of preparing the preparation (dispersion), the antioxidant can be administered by dissolving it in an appropriate solvent and then adding it.
  • sodium metabisulfite is prepared as a 10% aqueous solution, ascorbyl palmitate, and DL-alpha-tocopherol as a 10% ethanol solution, added to the preparation, and mixed into the internal phase.
  • the present invention also includes dispersing a mixed solution of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer forming an internal phase in a silicone-based adhesive solution forming an external phase, and then drying it. To provide a method for stabilizing rotigotine in a silicone adhesive.
  • the weight ratio of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, silicone-based adhesive, etc. are as mentioned above.
  • the internal phase is first mixed and the internal phase in which the antioxidant is mixed is mixed with the external phase to form a dispersion.
  • the drying temperature is 90 to 120 ° C, preferably 90 to 100 ° C.
  • a related substance may be generated when treated at a temperature exceeding 100 ° C, but the present invention can produce a patch composition having stability even when dried at a low temperature of 90 to 100 ° C.
  • the mixed weight ratio of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is 9: 6 to Even when a low amount of 9: 7 is used, it is possible to prepare a composition for patch excellent in stability in which crystals are not produced even when dried at a low temperature of 90 to 100 ° C.
  • the drying temperature is preferably 90 to 100 ° C.
  • the silicone-based pressure-sensitive adhesive solution forming the external phase can be prepared using heptane, ethyl acetate, toluene or a mixture thereof, and the mixed solution containing rotigotine and copolymer forming the internal phase is ethanol, It can be prepared using ethyl acetate, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • the present invention also provides a rotigotine patch comprising the solid dispersion.
  • These rotigotine patches include a backing layer inert to the components of the matrix; A self-adhesive matrix layer (corresponding to the solid dispersion) comprising an effective amount of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt; And a protective layer that is removed prior to use.
  • the self-adhesive matrix layer may further include an antioxidant.
  • the backing layer and the release liner materials commonly used for patching may be used.
  • the backing layer may be made of polyurethane as well as polyolefin, especially polyethylene, or polyester. Also, preferably, a polyester foil such as a polyethylene terephthalate film can be used.
  • the backing layer may include a thin aluminum layer.
  • the protective layer is a pull-off layer that is removed immediately before use, for example, polyurethane, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.
  • a pull-off layer that is removed immediately before use
  • polyurethane polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.
  • paper coated with a corresponding polymer may be used.
  • a one-sided siliconized polymer foil is used as the protective layer.
  • the present invention provides a rotigotine-containing composition having a suitable transdermal permeability and a patch containing such a composition, in which stability of rotigotine is secured in a patch composition, particularly a composition containing a silicone-based adhesive.
  • the present invention also provides a method for preparing a composition for transdermal administration that can secure rotigotine stability in a composition containing a silicone-based adhesive and exhibit proper transdermal permeability.
  • the mixed weight ratio of rotigotine and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is a low usage amount of 9: 6 to 9: 7. Even when it is used, even when dried at a low temperature of 90 to 100 ° C, it is possible to prepare a composition for patch excellent in stability in which crystals are not produced.
  • Example 1 is a commercially available Neupro TM patch (2 mg), the results of the transdermal penetration test of Example 3 and Example 9. This is the result of percutaneous permeation experiment using EVA 9715 membrane instead of skin.
  • Figure 2 shows the results of a commercially available Neupro TM patch (2 mg) and percutaneous permeation experiments of some embodiments. It was evaluated using Hairless mouse skin.
  • a two-phase system was prepared having an external phase consisting of a self-adhesive polysiloxane polymer and an internal phase consisting of a polyvinylpyrrolidone / drug mixture.
  • the self-adhesive polysiloxane adhesive on the outside is present as n-heptane, ethyl acetate, or a mixed solution thereof.
  • BIO-PSA 7-4301 n-heptane
  • BIO-PSA 7-4302 ethyl acetate
  • the mixture constituting the internal phase was prepared by dissolving an amount selected from 2 to 12% by weight of polyvinyl acetate relative to 9% by weight of rotigotine at a suitable temperature in a 2: 5 mixed solution of ethanol and ethyl acetate (14% by weight).
  • the outer phase and the inner phase were mixed at room temperature to form a homogeneous dispersion.
  • a patch was prepared by drying at various temperature conditions (60 ° C, 80 ° C, 90 ° C, 100 ° C, 120 ° C).
  • a two-phase system was prepared having an external phase consisting of a self-adhesive polysiloxane polymer and an internal phase consisting of a copovidone / drug mixture.
  • the self-adhesive polysiloxane adhesive on the outside is present as n-heptane, ethyl acetate, or a mixed solution thereof.
  • BIO-PSA 7-4301 n-heptane
  • BIO-PSA 7-4302 ethyl acetate
  • the mixture constituting the internal phase was prepared by dissolving an amount selected from 2 to 12% by weight of copovidone relative to 9% by weight of rotigotine at a suitable temperature in a 2: 5 mixed solution of ethanol and ethyl acetate (14% by weight).
  • the outer phase and the inner phase were mixed at room temperature to form a homogeneous dispersion.
  • a patch was prepared by drying at various temperature conditions (60 ° C, 80 ° C, 90 ° C, 100 ° C, 120 ° C).
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6 Rotigotine 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight Copovidone Kollidone® VA64 Fine 2% by weight 4 wt% 6 wt% 8 wt% 10 wt% 12% by weight Ethanol / ethyl acetate (2: 5 w / w) 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight BIO-PSA 7-4301 (heptane) 7-430189% by weight 7-430187 wt% 7-430185 wt% 7-430183 wt% 7-430 181 wt% 7-430179 wt% Remark Heptane solvent was used, and the drying temperature was varied for each Example to perform 5 conditions.
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Rotigotine 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight 9% by weight Copovidone Kollidone® VA64 Fine 2% by weight 4 wt% 6 wt% 8 wt% 10 wt% 12% by weight Ethanol / ethyl acetate (2: 5 w / w) 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight 14% by weight BIO-PSA 7-4201 (ethyl acetate) 7-420189% by weight 7-420187 wt% 7-420 185 wt% 7-420183 wt% 7-420 181 wt% 7-420179 wt% Remark Ethyl acetate solvent was used, and the drying temperature was varied for each example to perform 5 conditions.
  • Solution A pH 9.5 10mM ammonium bicarbonate solution
  • Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 90 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 °C Detected Detected N / D N / D N / D
  • Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 90 °C Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 °C Detected Detected N / D N / D N / D N
  • Example 1 Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 degrees Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D N / D
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected Detected N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 degrees Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D N / D
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 degrees Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D N / D
  • Example 2 Example 3
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Drying temperature 60 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 80 °C Detected Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 90 degrees Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 100 °C Detected Detected N / D N / D N / D Drying temperature 120 °C Detected Detected N / D N / D N / D N / D N / D
  • Receptor solution solution phosphate buffered saline (PBS, 1.0 M)

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Abstract

본 발명은 안정성이 확보된 로티고틴 함유 조성물, 이러한 조성물을 포함하는 패취 및 로티고틴을 안정화하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 패취 제형으로 제조함에 있어, 로티고틴의 피부 투과 속도에 영향을 미치지 않거나 또는 바람직한 영향을 미치면서 동시에, 전술한 안정성을 확보할 수 있는 로티고틴 함유 패취 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 비결정 로티고틴을 안정하게 포함하는 조성물, 이러한 조성물을 포함하는 패취, 및 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
로티고틴은 파킨슨병, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증 및 하지불안 증후군의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 도파민성 뉴런 손실의 치료 또는 예방에도 유용하다고 알려져 있다. 이러한 로티고틴 함유 의약품은 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system; TTS), 패치(patch), 데포 형태(depot form) 등으로 투여될 수 있다고 알려져 있다.
구체적으로, WO 94/07468은 본질적으로 연속 상으로서 소수성 고분자 물질에 의해 형성되고, 거기에 포함된 친수성 상을 분산시키며, 약물 및 수화된 실리카를 주로 포함하는 2상(two-phase) 매트릭스에 활성 물질로서 로티고틴 염산염을 포함하는 TTS를 개시하고 있다. 상기 실리카는 친수성 염과 함께 TTS의 최대 가능 함량(maximum possible loading)을 높인다고 한다. 또한, WO 94/07468의 제형은 주로 추가적 소수성 용매, 침투 촉진 물질(permeation promoting substances), 분산제(dispersing agent) 및 특히, 친유성 고분자 상에 활성 성분의 수용액을 유화시키는데 필요한 유화제(emulsifier)를 함유한다. 그러나, 이러한 시스템은 만족할만한 약물 혈장 농도를 제공하지 못하였다.
한편, WO 99/49852는 불활성인 백킹층(backing layer), 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 염산염을 포함하는 자가 접착성 매트릭스 층 및 사용하기 전 제거되는 보호 필름(protective film)을 포함한 TTS를 개시한다. 상기 매트릭스 시스템은 아크릴레이트(acrylate) 또는 실리콘(silicone)에 기초한 비수성 고분자 접착 시스템으로 이루어진다.
한편, 이러한 로티고틴은 결정다형 형태 I, 형태 II 등의 여러 형태로 존재할 수 있으며, 조성물 내에서 결정다형이 변하기도 하고, 또 결정으로 석출하기도 하는 등 매우 불안정하다고 알려져 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안정성이 확보된 로티고틴 함유 조성물, 이러한 조성물을 포함하는 패취 및 로티고틴을 안정화하는 방법을 제공하는 것이다.
특히, 패취 제형으로 제조함에 있어 로티고틴의 피부 투과 속도에 영향을 미치지 않거나 또는 바람직한 영향을 미치면서 동시에, 전술한 안정성을 확보할 수 있는 로티고틴 함유 패취 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 실리콘계 점착제의 외부상에, 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합물을 내부상으로 포함하는, 로티고틴 함유 고체 분산물을 제공한다.
본 발명은 또한 외부상을 형성하는 실리콘계 점착제 용액에, 내부상을 형성하는 로티고틴 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 용액을 분산시킨 후, 이를 건조하는 (바람직하게는, 상대적으로 낮은 온도, 예를 들어, 90℃ 내지 100℃에서 건조하는) 것을 포함하는, 실리콘계 점착제 내에서 로티고틴을 안정화하는 방법을 제공한다.
국제특허출원 공개번호 WO 2011/076879의 경우 폴리비닐피롤리돈을 이용하여 로티고틴의 안정성이 개선된 조성물 및 패취 제형을 제공하고자 하였다. 그러나, 폴리비닐피롤리돈을 사용할 경우 안정성을 확보하기 위하여서는 건조 온도를 높여야 하는데, 이 경우 로티고틴이 분해하여 유연물질이 많이 생성될 우려가 있으며, 특히, 분산액에서의 혼합 균일성을 유지하기 어려워 층분리 현상이 발생할 우려가 있다.
그에 반해, 본 발명의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 안정성 개선을 위한, 특히, 결정방지를 위한 가용화제로 사용하는 경우에는 첫째, 건조시키기 전 최종 분산액의 혼합 균일성 확보가 용이하고, 최종 분산액 제조 후 분산액 내에서의 로티고틴 안정성이 우수하며 (혼합 안정성 및 유연물질 발생에 대한 안정성), 특히 층분리가 발생하지 않아 보다 오랜 시간 동안 패취 제조에 사용이 가능하다. 둘째, 건조 온도가 낮은 경우에서도 안정성이 뛰어난 조성물 및 패취를 제조할 수 있으며, 이를 통해 높은 온도에서 건조할 때 발생 가능한 유연물질의 생성을 억제하고, 패취 제조에 사용되는 필름의 연화 현상을 방지할 수 있다. 또한, 셋째로, 상기의 조건을 만족시켜 제조한 패취의 경우 매우 뛰어난 안정성을 나타낸다.
이러한 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체로는 USP-NF, PhEur 또는 BP 공정서에 copovidone으로 수록된 규격에 적합한 공중합체를 사용할 수 있으며, 예를 들어, Kolidone® (BASF) VA64 Fine, Plasdone® S630 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 로티고틴으로는 로티고틴 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 질산 등의 산성염이 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 있어 분산물 내에 포함되는 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비는 9:6 내지 9:12 (로티고틴: 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체)이며, 더욱 바람직하게, 상기 혼합 중량비는 9:8 내지 9:12이다. 로티고틴 대 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 중량비가 약 9:8 이상일 경우에는 건조 온도에 상관없이 안정성이 유지되는 건조물을 제조할 수 있으며, 로티고틴 대 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 중량비가 약 9:6 내지 9:8 미만일 경우에는 안정성 확보 측면에서 건조 온도가 90 내지 100℃인 것이 바람직하다. 로티고틴의 염이 사용될 경우, 상기 중량비는 로티고틴 유리염기로 환산한 (즉, 감소한) 중량을 기준으로 공중합체와의 중량비를 계산한다.
후술하는 바와 같이, 공중합체의 함량이 너무 높을 경우 로티고틴의 방출을 조절하기 어려울 수 있으며, 함량이 너무 낮을 경우에는 결정 석출 관련 안정성을 높이기 위하여 건조 온도를 올려야 하고, 올린 건조 온도 때문에 로티고틴 자체가 분해되어 유연물질이 생성될 우려가 있다. 본 발명의 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 낮은 건조 온도에서도 안정성이 유지된다는 장점이 있다.
본 발명의 고체 건조 분산물에 있어, 외부상을 형성하는 실리콘계 점착제로는, 바람직하게, 아민 적합성(amine-compatible)실리콘 점착제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 실리콘계 점착제로는 DOW CORNING 사의 BIO-PSA TM 7-4101, 7-4201, 7-4301, 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4103, 7-4203, 7-4303, 7-4401, 7-4501, 7-4601, 7-4402, 7-4502, 7-4602, 7-4403, 7-4503, 7-4603, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 보다 바람직하게, 상기 실리콘계 점착제는 BIO-PSA 7-4301, 7-4302, 7-4303, 7-4201, 7-4202, 7-4203, 7-4101, 7-4102, 7-4103 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 고체 건조 분산물은 선택적으로 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 항산화제로는 sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate, DL-alpha-tocopherol, totocophero acetate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene, propyl gallate 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 항산화제로는 sodium metabisulfite, ascorbyl palmitate, DL-alpha-tocopherol, 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
본 발명에 따른 항산화제는 내부상에 포함되며, 예를 들어, 조제물(분산액)을 제조할 때부터 항산화제를 적절한 용매에 녹인 후 투입하는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, sodium metabisulfite는 10% 수용액, ascorbyl palmitate, 및 DL-alpha-tocopherol은 10% 에탄올 용액으로 제조하여 조제물에 투입하여 내부상에 혼합된다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 외부상을 형성하는 실리콘계 점착제 용액에, 내부상을 형성하는 로티고틴 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 용액을 분산시킨 후, 이를 건조하는 것을 포함하는, 실리콘계 점착제 내에서 로티고틴을 안정화하는 방법을 제공한다.
이러한 방법에 있어, 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 중량비, 실리콘계 점착제 등은 앞서 언급한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법에 있어, 항산화제가 혼합되는 경우 내부상에 먼저 혼합되고 항산화제가 혼합된 내부상이 상기 외부상과 혼합되어 분산액을 형성하게 된다.
본 발명의 상기 방법에 있어, 건조 온도는 90 내지 120℃이며, 바람직하게는 90 내지 100 ℃이다. 로티고틴의 경우 100℃를 초과하는 온도로 처리될 경우 유연물질이 발생할 가능성이 있는데, 본 발명은 90 내지 100 ℃의 낮은 온도로 건조하는 경우에도 안정성이 확보된 패취용 조성물을 제조할 수 있다. 특히, 약물의 불충분한 방출 등 여러 측면에서 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 함량을 줄일 필요가 있는데 본 발명에서는 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비가 9:6 내지 9:7의 낮은 사용량을 사용할 경우에도 90 내지 100℃의 낮은 온도로 건조하더라도 결정이 생성되지 않는 안정성이 우수한 패취용 조성물을 제조할 수 있다.
로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비가 9:6 내지 9:7일 경우, 건조 온도는 90 내지 100℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 방법에 있어, 외부상을 형성하는 실리콘계 점착제 용액은 헵탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 이용해 제조할 수 있으며, 내부상을 형성하는 로티고틴 및 공중합체 포함 혼합 용액은 에탄올, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 고체 분산물을 포함하는 로티고틴 패취를 제공한다. 이러한 로티고틴 패취는 매트릭스의 성분에 대해 불활성인 백킹층; 로티고틴 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 자기-점착성 매트릭스층 (상기 고체 분산물에 해당함); 및 사용 전에 제거되는 보호층을 포함하는 경피 치료 시스템일 수 있다.
상기 자가-점착성 매트릭스층은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 백킹층 및 보호층(release liner)으로는 패취에 통상적으로 사용되는 물질들이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 백킹층은 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리에스테르뿐만 아니라 폴리우레탄으로 구성될 수 있다. 또, 바람직하게, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과 같은 폴리에스테르 호일이 사용될 수 있다. 상기 백킹층은 알루미늄 박층을 포함할 수도 있다.
보호층은 사용 직전에 제거되는 풀-오프층으로, 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트뿐만 아니라, 이에 상응하는 폴리머에 의해서 표면 코팅된 종이가 사용될 수 있다. 바람직하게, 보호층으로는 단면(one-sided) 실리콘화된 폴리머 호일이 사용된다.
본 발명은 패취 조성물, 특히 실리콘계 점착제를 포함하는 조성물 내에서 로티고틴의 안정성이 확보되고, 적절한 경피 투과성을 가지는 로티고틴 함유 조성물 및 이러한 조성물을 포함하는 패취를 제공한다. 본 발명은 또한 실리콘계 점착제를 포함하는 조성물 내에서 로티고틴의 안정성을 확보하고, 적절한 경피 투과성을 나타낼 수 있는 경피 투여용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특히, 로티고틴의 경우 100℃를 초과하는 온도로 처리될 경우 유연물질이 발생할 가능성이 있는데, 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비가 9:6 내지 9:7의 낮은 사용량을 사용할 경우에도 90 내지 100℃의 낮은 온도로 건조하는 경우에도 결정이 생성되지 않는 안정성이 우수한 패취용 조성물을 제조할 수 있다.
도 1은 시판 중인 Neupro TM 패치 (2 mg), 실시예 3 및 실시예 9의 경피 투과 실험결과이다. 피부 대신 EVA 9715 막을 이용하여 경피 투과 실험을 수행한 결과이다.
도 2는 시판 중인 Neupro TM 패치 (2 mg) 및 일부 실시예들의 경피 투과 실험결과이다. Hairless 마우스 피부를 이용하여 평가하였다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
비교예 1~12의 제조
자기-점착성 폴리실록산 중합체로 이루어진 외부상 및 폴리비닐피롤리돈/약제 혼합물로 이루어진 내부상을 갖는 2-상 시스템을 제조하였다. 조제액은, 외부상의 자기-점착성 폴리실록산 점착제가 n-헵탄, 에틸 아세테이트, 또는 이의 혼합 용액으로 존재한다. Dow-Corning 사의 BIO-PSA 7-4301 (n-헵탄) 또는 BIO-PSA 7-4302 (에틸 아세테이트) 또는 이의 혼합액을 외부상으로 사용하였으며, 항산화제로 sodium metabisulfite (0.0006 중량%), ascobyl palmitate (0.02 중량%), 또는 DL-alpha-tocopherol (0.05 중량%)을 적량 사용하였다. 내부상을 이루는 혼합물은 로티고틴 9중량%에 대해서 폴리비닐아세테이트 2중량 내지 12중량%로부터 선택된 양을 에탄올과 에틸 아세테이트의 2:5 혼합 용액 (14 중량%)에 적당한 온도에서 용해하여 제조하였다. 외부상과 내부상을 상온에서 혼합하여 균질한 분산액을 구성하였다. 제조한 2-상 시스템을 도포한 후 여러 온도 조건 (60℃, 80℃, 90℃, 100℃, 120℃)에서 건조하여 패취를 제조하였다.
Sample No. 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
로티고틴 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량%
폴리비닐피롤리돈 Kollidone® K-90 F 2중량% 4 중량% 6 중량% 8 중량% 10 중량% 12 중량%
에탄올/에틸아세테이트 (2:5 w/w) 14중량% 14 중량% 14중량% 14중량% 14중량% 14중량%
BIO-PSA 7-4301 (헵탄) 7-430189중량% 7-430187중량% 7-430185중량% 7-430183중량% 7-430181중량% 7-430179중량%
비고 헵탄 용매 사용, 각각의 비교예에 대하여 건조 온도를 달리하여 5조건 실시
Sample No. 비교예 7 비교예 8 비교예 9 비교예 10 비교예 11 비교예 12
로티고틴 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량%
폴리비닐피롤리돈 Kollidone® K-90 F 2중량% 4 중량% 6 중량% 8 중량% 10 중량% 12 중량%
에탄올/에틸아세테이트 (2:5 w/w) 14중량% 14 중량% 14중량% 14중량% 14중량% 14중량%
BIO-PSA 7-4201 (에틸 아세테이트) 7-420189중량% 7-420187중량% 7-420185중량% 7-420183중량% 7-420181중량% 7-420179중량%
비고 에틸 아세테이트 용매 사용, 각각의 비교예에 대하여 건조 온도를 달리하여 5조건 실시
실시예 1~12의 제조
자기-점착성 폴리실록산 중합체로 이루어진 외부상 및 코포비돈/약제 혼합물로 이루어진 내부상을 갖는 2-상 시스템을 제조하였다. 조제액은, 외부상의 자기-점착성 폴리실록산 점착제가 n-헵탄, 에틸 아세테이트, 또는 이의 혼합 용액으로 존재한다. Dow-Corning 사의 BIO-PSA 7-4301 (n-헵탄) 내지 BIO-PSA 7-4302 (에틸 아세테이트)를 외부상으로 사용하였으며, 항산화제로 sodium metabisulfite, ascobyl palmitate, 또는 DL-alpha-tocopherol을 적량 (상기 비교예 1 내지 12와 동일한 양으로) 사용하였다. 내부상을 이루는 혼합물은 로티고틴 9중량%에 대해서 코포비돈 2중량 내지 12중량%로부터 선택된 양을 에탄올과 에틸 아세테이트의 2:5 혼합 용액 (14중량%)에 적당한 온도에서 용해하여 제조하였다. 외부상과 내부상을 상온에서 혼합하여 균질한 분산액을 구성하였다. 제조한 2-상 시스템을 도포한 후 여러 온도 조건 (60℃, 80℃, 90℃, 100℃, 120℃)에서 건조하여 패취를 제조하였다.
Sample No. 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
로티고틴 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량%
코포비돈 Kollidone® VA64 Fine 2중량% 4 중량% 6 중량% 8 중량% 10 중량% 12 중량%
에탄올/에틸아세테이트 (2:5 w/w) 14중량% 14 중량% 14중량% 14중량% 14중량% 14중량%
BIO-PSA 7-4301 (헵탄) 7-430189중량% 7-430187중량% 7-430185중량% 7-430183중량% 7-430181중량% 7-430179중량%
비고 헵탄 용매 사용, 각각의 실시예에 대해서 건조 온도를 달리하여 5조건 실시
Sample No. 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
로티고틴 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량% 9중량%
코포비돈Kollidone® VA64 Fine 2중량% 4 중량% 6 중량% 8 중량% 10 중량% 12 중량%
에탄올/에틸아세테이트 (2:5 w/w) 14중량% 14 중량% 14중량% 14중량% 14중량% 14중량%
BIO-PSA 7-4201 (에틸 아세테이트) 7-420189중량% 7-420187중량% 7-420185중량% 7-420183중량% 7-420181중량% 7-420179중량%
비고 에틸 아세테이트 용매 사용, 각각의 실시예에 대해서 건조 온도를 달리하여 5조건 실시
원액(조제액) 안정성 평가
비교예 1~12은 혼합 원액을 상온에서 24시간 동안 방치할 경우 자기-점착성 폴리실록산 중합체로 이루어진 외부 상(점착제층)과 폴리비닐피롤리돈/약제 착물로 이루어진 내부 상(약물층) 사이에서의 상분리가 일어났으나, 실시예 1~12은 상온에서 24시간 동안 방치해도 점착제 층과 약물층 사이에서의 상분리가 일어나지 않았다. Transdermal composition의 상분리는 약물의 함량과 안정성에 결정적인 영향을 줄 수 있는 중요한 요소로, 실시예 1~12은 상온에서 장시간 방치해도 점착제 층과 약물층의 상분리 현상이 없는 우수한 원액 안정성을 보여주었다. 또한, 제조한 원액을 각각 유연물질 분석법에 의해 확인한 결과 실시예 1~12은 초기 유연물질이 거의 검출되지 않아 비교예 1~12와 비교하여 더 우수한 원액 안정성을 보여주었다
Patch 안정성 평가
비교예 1~12과 실시예 1~12에서 제조한 동등 조건의 patch 다수를 가속, 가혹, 장기 안정성 시험을 실시하였다. 실시예 1~12은 비교예 1~12과 비교할 때 더 우수한 patch 안정성 결과를 보여주었다.
유연물질 분석법
Column : Gemini C18(50×4.6mm, 3um)
Elution
Time (minutes) Mobile phase A (% v/v) Mobile phase B (% v/v) Remark
0-15 80 → 50 20 → 50 Gradient
15-22 50 → 20 50 → 80 Gradient
22-27 20 80 Isocratic
27-28 20 → 80 80 → 20 Return to initial conditions
28-31 Post-time: 3 min Re-equilibrate
Flow: 1.8ml/minOven temperature: 40℃
DAD wavelength: 215nm
Injection volume: 5 μl
Solution A: pH 9.5 10mM ammonium bicarbonate solution
Solution B: Acetonitrile
Patch 결정 안정성
가속 및 가혹 조건에 2개월 내지 장기 2개월 보관 중의 성상 변화 관찰 결과이다 (alu-pouch 보관).
장기 조건: 25℃, 60%RH
가속 조건: 40℃, 75%RH
가혹 조건: 60℃
가혹 조건 2개월 안정성 평가결과를 하기 표 6에 비교하여 나타내었다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 90℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
상기 표 6 내지 하기 표 10에서, "Detected"는 패치 내부에 결정 석출이 관찰됨을 의미하며, 상기 "N/D (Not Detected)"는 패치 내부에서 결정이 석출되지 않아 안정하였음을 보여준다.가속 조건 3개월 안정성 평가결과를 하기 표 7에 비교하여 나타내었다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 90℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
장기 조건 3개월 안정성 평가결과를 하기 표 8에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90도 Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
본 발명에 따른 실시예들의 가속 조건 6개월 안정성 결과, 가혹 조건 6개월 안정성 결과 및 장기 조건 안정성 결과를 각각 표 9 내지 11에 나타내었다.
가속 6개월 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected Detected N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90도 Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
가혹 6개월 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90도 Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
장기 12개월 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
건조 온도 60℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 80℃ Detected Detected Detected N/D N/D N/D
건조 온도 90도 Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 100℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
건조 온도 120℃ Detected Detected N/D N/D N/D N/D
상기 평가 결과들로부터, 안정화제로서 코포비돈을 사용한 실시예가 폴리비닐피롤리돈을 사용한 비교예와 비교하여 patch 내 결정 안정성 측면에서 훨씬 우수한 결과를 보여줌을 확인하였다. 특히 가혹과 가속에 대한 장기 보관시 비교예에서는 로티고틴과 폴리비닐피롤리돈의 비율이 9:6 (중량비)일 경우 건조 온도 100℃에서 실시한 샘플에서 결정이 발생하였고, 가속 조건에서는 건조 온도 90℃의 샘플에서도 결정이 발생한 데 비해, 코포비돈을 사용한 경우에는 결정 발생이 관찰되지 않았다. 또한, 장기 12개월 이상의 보관에서도 결정 발생이 관찰되지 않음으로써 기존 대비 우수한 결과를 확인하였다.또한, 이러한 결과들로부터, 로티고틴 9 중량부 대비 코포비돈이 6 중량부 이상 포함되면서, 패치를 제조하기 위한 건조 온도가 90℃ 이상 100℃ 이하인 경우에 결정 안정성이 우수한 패치를 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.
Patch 경피 투과율 평가
앞선 실시예들에서 제조한 patch 내지 시판 중인 Neupro® patch를 이용한 경피 투과율 실험을 실시하였다. 실험 조건은 아래와 같았다.
Franz Diffusion Cell Experimental Parameters
Apparatus: Hansen Automated Franz diffusion cell sampling system
Cell volume: 7.0 mL
Receptor solution: solution phosphate buffered saline (PBS, 1.0 M)
Test formulations: 실시예 3 및 9 (비교예: Neupro® patch)
Dose: 0.45 mg over a 1.0 cm 2 area as rotigotine base; occluded
Duration: 72 시간
Temperature: 32.5℃
Sample volume: 0.9 mL
Rinse volume: 1.6 mL
Sample analysis: HPLC
Membrane: 3M EVA 9715 membrane
그 결과를 표 12, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
Average AmountPenetration at 24 hours (μg/cm 2) Average AmountPenetrating at 36 hours (μg/cm 2)
비교예 (Neupro® patch) 304.2 322.4
실시예 3(폴리실록산 점착제가 n-헵탄인 경우) 295.5 322.0
실시예 9(폴리실록산 점착제가 에틸 아세테이트인 경우) 330.0 348.1
상기 표 12의 결과 및 도 1 및 2의 결과들로부터, 본 발명의 실시예들은 원액 안정성 및 패치 안정성을 크게 개선하였을 뿐만 아니라, Neupro® Patch와 동등한 경피 투과성을 보임을 확인할 수 있다.

Claims (12)

  1. 실리콘계 점착제의 외부상에, 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합물을 내부상으로 포함하는, 로티고틴 함유 고체 분산물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비는 9:6 내지 9:12 (로티고틴:공중합체)인, 고체 분산물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 실리콘계 점착제는 아민 적합성 실리콘 점착제인, 고체 분산물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 분산물은 항산화제를 추가로 포함하는, 고체 분산물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 고체 분산물을 포함하는, 로티고틴 패취.
  6. 외부상을 형성하는 실리콘계 점착제 용액에, 내부상을 형성하는 로티고틴 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 용액을 분산시킨 후, 이를 건조하는 것을 포함하는, 실리콘계 점착제 내에서 로티고틴을 안정화하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 건조는 90℃ 내지 120℃에서 수행되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 건조는 90℃ 내지 100℃에서 수행되는, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 로티고틴과 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 혼합 중량비는 9:6 내지 9:12 (로티고틴:공중합체)인, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 실리콘계 점착제는 아민-적합성 실리콘 점착제(amine-compatible silicone adhesive)인, 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 분산 시 항산화제가 추가로 포함된, 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 고체 분산물을 포함하는, 로티고틴 패취.
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