WO2020020822A1 - Vorrichtung mit mindenstens einem behältnis - Google Patents

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WO2020020822A1
WO2020020822A1 PCT/EP2019/069678 EP2019069678W WO2020020822A1 WO 2020020822 A1 WO2020020822 A1 WO 2020020822A1 EP 2019069678 W EP2019069678 W EP 2019069678W WO 2020020822 A1 WO2020020822 A1 WO 2020020822A1
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container
receiving space
expanded state
liquid sample
stretching
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PCT/EP2019/069678
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Jonas SCHÖNDUBE
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Cytena Gmbh
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    • B01L2400/049—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics vacuum

Definitions

  • the invention relates to a device with at least one container having a receiving space for receiving a liquid sample which has a liquid and at least one cell and / or at least one particle. Furthermore, the invention relates to a method for cultivating or examining cells using the device. The invention also relates to a microtiter plate, an expansion device, a computer program, a data carrier and a data carrier signal.
  • monoclonal cell lines ⁇ are populations of cells that are all derived from a single mother cell.
  • the production of monoclonal cell lines is necessary because this is the only way to ensure that all cells in the population have an approximately identical genome in order to produce the active substances.
  • To create a monoclonal cell line cells are transferred individually to a microtiter plate ⁇ . The transferred cells are prepared ⁇ by genetically modifying a host cell line and isolating these modified cells. Individual cells are deposited in the microtiter plates using, for example, free jet printing methods or pipetting.
  • cell colonies each growing from a cell, are cultivated in the microtiter plate containers.
  • the cell cultures are then gradually transferred to larger vessels ⁇ .
  • the one that can produce the active ingredients most stably and in large quantities in a bioreactor, for example, is put into production ⁇ can have a volume of 10,000 I (liters).
  • the object of the invention is to reduce the risk of undesired culture behavior and contamination during cell cultivation.
  • a device of the type mentioned at the outset which is characterized in that the container can be converted from an initial state with one receiving space volume into at least one expanded state with another receiving space volume, and in that the device has an expansion device with a receptacle for receiving the Container ⁇ , wherein the container can be transferred from the initial state to the expanded state by means of the stretching device.
  • the device according to the invention has the advantage that the container is stretchable.
  • the receiving space of the container can thus have different receiving space volumes depending on the condition of the container exhibit.
  • the other volume of the recording space is larger than the volume of the recording space.
  • the device can be used in particular for culturing cells.
  • the device can also be used to examine cells.
  • the provision of a container which can have different receiving space volumes, offers the advantage that several transfer steps for transferring the cells into larger vessels are omitted. This is possible because the volume of the receptacle of the container can be adapted to the corresponding volume requirement, which is necessary for optimal cell growth.
  • the adaptation of the receiving space volume is done in a simple manner by the stretching device. As a result, the reduced number of transfer steps reduces the risk of unwanted culture behavior and contamination.
  • the liquid of the liquid sample can have a composition which is conducive to cell growth.
  • the cell is a biological cell, in particular the cell is the smallest unit of life that is autonomously capable of reproduction and self-preservation.
  • a stretching device for stretching a container, comprising a receiving space for receiving a liquid sample which has a liquid and at least one cell and / or at least one particle ⁇ .
  • the stretching device is characterized in that it has a receptacle for holding the container ⁇ and is designed such that the stretching device enables the container to be transferred from an initial state to a Recording space volume can be effected in at least one expanded state with a different recording space volume.
  • the stretching device can, as is explained in more detail below, be designed.
  • the stretching device is a device which is designed and designed to bring about a stretching of the container, in particular a part of the container, in order to transfer the container from the initial state into the expanded state.
  • a force is exerted on the container by means of the stretching device, which causes a change in shape of the container, in particular a part of the container.
  • the container can be placed on the stretching device.
  • the container can be placed on or in the receptacle of the stretching device. Stretching is a change in length of a body to an original length. The body can be stretched in at least one spatial direction.
  • the expansion device is included in every component of the expansion device that is suitable for receiving the container.
  • the expansion device can be accommodated in a recess in a housing of the expansion device.
  • the receptacle of the stretching device can correspond to a section of the stretching device on which the container is placed.
  • the receptacle is arranged and designed such that the container can be stretched by the stretching device.
  • the stretching device can have a vacuum chamber.
  • the container can be brought into the expanded state if there is a vacuum in the vacuum chamber.
  • the provision of the vacuum chamber offers the advantage that a force can be exerted on the container in a simple manner by means of the stretching device, which force a stretching of at least one part of the container.
  • a pressure is understood to be a pressure which is lower than the atmospheric pressure.
  • the expansion device can have a connection by means of which the vacuum chamber is fluidly connected to a pump. In this way, a vacuum can easily be created in the vacuum chamber.
  • the stretching device can be designed in such a way that the container is continuously transferred from the initial state into a maximally expanded state.
  • the volume of the recording space can thus be continuously increased.
  • Continuously expandable means ⁇ that the volume increases evenly over time ⁇ and / or that the increase in the volume of the recording space is infinitely adjustable.
  • the container between the initial state and the maximally expanded final state can be converted into several intermediate states in between.
  • the container can be gradually transferred from the initial state to the maximally expanded state.
  • the expanded states differ from one another in their recording space volumes.
  • the stretching device can mechanically stretch the container. This means ⁇ that the stretching device can have a mechanism by means of which the container can be mechanically brought into the expanded state ⁇ .
  • the container can alternatively be hydraulically and / or pneumatically and / or magnetically and / or electrostatically and / or electromagnetically and / or piezoelectrically stretched. As a result, the container can be easily stretched.
  • the transfer of the container from the initial state into the expanded state can be carried out by an electrical control signal depend.
  • the electrical control signal can be transmitted to the pump, which is fluidly connected to the vacuum chamber of the expansion device.
  • the stretching device can stretch the container automatically, in particular according to a control sequence stored, in particular in an electrical memory. The control sequence may depend on the cells to be cultivated.
  • the stretcher may have a structure that limits the shape of the expanded container ⁇ .
  • the structure can be arranged in the subchamber.
  • the structure of the expanded container can be predefined in a simple manner. It can be achieved through the structure that the expanded container has a rectangular or cylindrical or frustoconical design. Depending on the structure, the container can of course also have a different design.
  • the structure may have at least one wall located in the lower chamber of the stretcher that limits the formation of the expanded container.
  • a part of the container can be stretched by means of the stretching device. It is advantageous if the container has a stretchable bottom and / or a stretchable container wall ⁇ .
  • the stretchable bottom and / or the stretchable container wall can be elastic.
  • a material is said to be elastic when it returns to the undeformed initial state ⁇ that existed before the load.
  • a modulus of elasticity of the base and / or container wall which can be determined in accordance with DIN 53504: 2017-03, in a range from 0.01 to 0.5 GPa, in particular 0.02 to 0.1 GPa, is particularly preferred are in the range of 0.03 to 0.07 GPa.
  • the floor has an extensibility from the initial state to the maximum expanded state of at least 300% and at most 5,000%. In particular, the extensibility is in a range between 500% and 2,000%. Stretchability is understood to mean the property of a stretchable material to deform under the action of force. The extensibility indicates how far the material can be stretched without tearing or breaking.
  • the stretchable bottom and / or the stretchable container wall preferably comprises at least one elastomer, in particular a thermoplastic elastomer.
  • the stretchable bottom preferably contains a polymer selected from the group consisting of synthetic rubber such as styrene-butadiene rubber, chloroprene rubber, polybutadiene rubber, ethylene-propylene-diene rubber, silicone rubber, fluorine rubber, nitrile rubber, polyurethane, hydrogenated acrylonitrile-butaiden rubber, polypropylene, polyisobutylene and polyisopropene, natural rubber such as latex and mixtures thereof.
  • synthetic rubber such as styrene-butadiene rubber, chloroprene rubber, polybutadiene rubber, ethylene-propylene-diene rubber, silicone rubber, fluorine rubber, nitrile rubber, polyurethane, hydrogenated acrylonitrile-butaiden rubber, polypropylene, polyisobutylene and polyisopropen
  • the expandable base and / or the expandable container wall particularly preferably contains polyisopropene, polybutylene and / or silicone.
  • the stretchable bottom can also contain additives such as proteins, in particular casein and / or collagen.
  • the stretchable bottom preferably contains plasticizers, such as carboxylic acid esters, fats, oils and camphor.
  • the bottom can be connected to the wall of the container in a rotational test.
  • the bottom can be integrally connected to the container wall. It is particularly preferred if part of the bottom is glued to the container wall.
  • the container wall can have a higher modulus of elasticity than the bottom.
  • the container wall can have such a high modulus of elasticity that the container wall is not stretched when the force exerted on the floor to expand the base.
  • the base can have a higher modulus of elasticity than the stretchable container wall.
  • the expanded state of the container can be realized by stretching part of the bottom and / or part of the container wall.
  • the part of the base that is not connected to the container wall can be stretched.
  • a simply constructed container is provided in which an expanded state of the container can be achieved by stretching a part of the container, in particular a part of the bottom and / or the wall of the container.
  • the container can be part of a microtiter plate.
  • the microtiter plate can have a large number of containers, in particular exactly 96 or 384 containers.
  • a microtiter plate can be present which has several containers ⁇ , the microtiter plate being characterized in that at least one of the containers is designed in such a way that the container changes from an initial state with a receiving space volume to at least one expanded state can be transferred with a different volume of recording space.
  • the individual containers or a part of the containers of the microtiter plate can be designed as described above.
  • the container base and / or the container wall can be designed to be at least partially stretchable.
  • the containers of the microtiter plate can also be designed as described below.
  • a stretchable film can be connected, in particular glued, to the individual container walls. This has the advantage that the bottom one Variety of containers can be formed by a single film. Another advantage is that micro ⁇ i ⁇ or ⁇ ⁇ ⁇ already available on the market that have no bottom can be used, which is advantageous from a cost point of view.
  • the microfiber plate is connected to the film in one step.
  • the stretching device can transfer several containers in the expanded state.
  • the transfer of several containers into the expanded state can particularly preferably be carried out simultaneously.
  • several containers can be brought into the expanded state by a single stretching device, as a result of which the device is of compact design.
  • the initial volume of the receptacle in particular the receptacles of the micro ⁇ i ⁇ erpla ⁇ e, can range between 0.1 ml (microliter) to 50 ml (milliliter), in particular in the range between 0.1 ml and 1 ml , preferably in the range between 10 mI to 400 mI.
  • the other volume of the receptacle in the expanded state can be in a range between 1 ml to 2.5 liters, in particular in the range between greater than 300 ml and 3 ml.
  • the large area of the other receiving space volume offers ⁇ the advantage that several transfer steps for transferring the cells into larger vessels are omitted and the cells can be cultivated longer in the container. In particular, the cell culture can be transferred directly from the container into a shake flask ⁇ .
  • the stretching device and / or the container can at least partially consist of transparent material. This offers the advantage that the cells in the container can be optically scanned.
  • the device can have an optical detection device, such as a camera.
  • the device can have a lid for closing the container. If a microfiber plate is used, the lid can seal off all the containers of the microfifer plate. The lid and the expansion device can face each other with respect to the container. This results in a particularly compact device.
  • the lid may have at least one fluid line penetrating into the container ⁇ .
  • the fluid line can be designed in such a way that it penetrates into the liquid sample arranged in the container. If the device has a micro ⁇ i ⁇ erpla ⁇ e with several containers ⁇ , the lid can be designed ⁇ in such a way that a fluid line penetrates into each of the containers ⁇ .
  • the fluid line can be fluidly connected to a cover inlet. This is advantageous because it can ensure a supply of liquid from a liquid reservoir into the container ⁇ if the container, in particular the bottom of the container, is stretched. In this case, another liquid, which can correspond to the liquid of the liquid sample, must be added to the container in order to ensure optimal cell growth. As a result, the other liquid can be fed into the container in a simple manner through the fluid line. Alternatively or additionally, a gas can be supplied to the container via the fluid line.
  • a liquid sample, in particular liquid, located in the container can be removed from the container through the fluid line.
  • the liquid sample can then be removed For example, be examined in a laboratory and / or transferred to another container.
  • the fluid supply and / or fluid discharge can be advantageous in the method for culturing cells.
  • liquid sample can be dispensed into the container that is in the initial state and the cell number and / or cell concentration can be determined, in particular automatically, after a predetermined period of time.
  • the volume of the receptacle in the container depends on the number of cells determined and / or the determined cell concentration. This means that the container is transferred from the initial state into the expanded state or from an expanded state into another expanded state depending on the number of cells determined and / or the determined cell concentration ⁇ .
  • the recording space volume depends on the number of cells determined and / or on the determined cell concentration, which is advantageous for the cultivation of the cells.
  • another liquid can be fed into the container through the fluid line.
  • the other liquid can correspond to the liquid contained in the liquid samples.
  • the other liquid may differ from the liquid contained in the liquid samples.
  • part of the liquid sample, in particular the liquid in the container can be exchanged ⁇ during cultivation.
  • the liquid in the container can be removed from the container in a first step and the other liquid can be introduced into the container in a second, subsequent step. This makes it easy to replace the liquid in the container ⁇ .
  • the volume of the receiving space can be in a predetermined manner within a predetermined period of time be enlarged or reduced.
  • the volume of the receiving space can be increased or decreased continuously or step by step.
  • the time period can be stored in an electrical memory of the device. This method can be particularly useful if the number of cells and / or the cell concentration is not determined.
  • the other liquid can be fed into the container through the fluid line. This can be done several times at regular intervals. As a result, the cells can be cultivated automatically in a simple manner, that is to say without the intervention of a laboratory worker and / or the number of cells and / or the concentration of cells being monitored.
  • the liquid in the container can be drained from the container in a first document and the other liquid can be introduced into the container in a second document that follows. This makes it easy to replace the liquid in the container ⁇ .
  • the fluid supply and / or fluid removal can be advantageous in the method for examining cells.
  • the liquid sample is dispensed into the container, which is in the initial state, and the volume of the receptacle space depends on the examination to be carried out.
  • a property of the liquid sample in particular a property of the cell, can be determined.
  • the volume of the receiving space can be increased if the examination to be carried out requires the addition of another liquid.
  • the other liquid may differ from the liquid contained in the liquid sample or may correspond to the liquid of the liquid sample. Genetic studies of the fluid can be mentioned here as an example.
  • the cell material is made accessible (lysed) in a small volume of liquid, e.g. 3-5 mI, and amplified with the help of other liquids, e.g. approx. 30-50 mI, and chemical reaction and possibly purified to provide sufficient and sufficiently pure genetic material available for analysis. Therefore, a container that initially has a small volume and later has a larger volume may be desirable.
  • the device can have a processing unit.
  • the processing unit ⁇ can control or regulate a fluid supply into the container or a fluid discharge from the container.
  • the processing unit ⁇ can carry out and / or initiate one or more processing steps.
  • the processing unit ⁇ can have an electrical control or regulating device.
  • the processing steps include, for example, feeding or removing fluid into the container or from the container and / or mixing the liquid sample in the container.
  • the electrical control device can be battery operated.
  • the control or regulating device can communicate wirelessly with an electrical transmitting and / or receiving device.
  • the control or regulating device has another electrical transmitting and / or receiving device.
  • the electrical transmitting and / or receiving device can be arranged outside the device.
  • the device can transmit information for processing to an external computer, for example.
  • the device can receive commands via the other transmitting and / or receiving device as to how the processing should have been carried out.
  • a control sequence can be set in the processing unit be deposited ⁇ , by means of which the processing is controlled. The control sequence may depend on the cell to be cultivated.
  • the electrical control or regulating device can be arranged within a cavity enclosed by a housing of the processing unit.
  • the device does not have to be connected to a computer or other control devices arranged outside the device.
  • the processing unit can be fluidly connected to the lid. This is particularly advantageous if a reservoir container is arranged inside the processing unit, in particular in the cavity enclosed by the housing of the processing unit. A liquid is placed in the reservoir container which is added to the container when the container is stretched to ensure optimal cell growth. In addition, the reservoir container is fluidly connected to the lid and thus to the container. Providing the reservoir container in the cavity of the processing unit offers the advantage that the container does not have to be fluidly connected to a reservoir container arranged outside the device, so that liquid can be added to the container after the volume of the receiving space has been increased.
  • the processing unit can be arranged on the lid and / or the container and / or the stretching device. This enables a compact construction of the device to be realized.
  • the device can be made particularly compact if the processing unit has the pump ⁇ , by means of which the negative pressure can be generated in the stretching device.
  • the pump can be arranged in the cavity enclosed by the housing of the processing unit. The result is a completely autonomous working Device realized. In particular, the cultivation of the cells can be carried out completely autonomously by the device.
  • the device has a modular structure.
  • the device consists of four modular components, namely the container, in particular the microtiter plate, the stretching device, the lid and the processing unit.
  • the lid and the container, in particular the microtiter plate can be designed as single-use items.
  • the processing unit and the stretching device can be designed as reusable items.
  • the device can be stubble ⁇ . This means that the module components mentioned above are arranged one above the other.
  • the device according to the invention also has the advantage that cell growth can be accelerated by mixing the liquid sample in the container.
  • part of the liquid sample can be sucked into the fluid line.
  • at least a part of the sucked-in liquid sample can be discharged from the fluid line into the container.
  • the liquid sample can be sucked into the fluid line and then the sucked-out sample can be dispensed several times in succession, as a result of which the liquid sample is mixed particularly well.
  • the liquid sample arranged in the container can be mixed ⁇ by transferring the container several times in succession from the initial state to the expanded state and from the expanded state to the initial state or another expanded state ⁇ .
  • This means that the liquid sample is mixed ⁇ by a corresponding movement of the container, in particular the bottom and / or the container wall.
  • a computer program which comprises commands which, when the program is executed by a computer, cause the computer to carry out the method according to the invention.
  • a data carrier on which the computer program according to the invention is stored is also advantageous.
  • Data carrier signal is advantageous, which is an inventive
  • FIG. 1 shows a device according to the invention according to a first exemplary embodiment in an operating state in which the container is in the initial state
  • Figure 2 ⁇ show the device according to the invention according to the first
  • Embodiment in an operating state in which the container is in a first expanded state ⁇ ,
  • Figure 3 ⁇ show the device according to the invention according to the first
  • Embodiment in an operating state in which the container is in a second expanded state ⁇ ,
  • Figure 4 ⁇ show the device according to the invention according to the first
  • Embodiment in an operating state in which a part of the liquid sample in the container is sucked into a fluid line ⁇ ,
  • Figure 5 ⁇ show the device according to the invention according to the first
  • Embodiment in an operating state in which the sucked-in part of the liquid sample is dispensed into the container,
  • FIG. 6 shows a device according to the invention in accordance with a second exemplary embodiment
  • FIG. 7 shows a device according to the invention according to a third Embodiment in which the container is in the initial state ⁇ ,
  • FIG. 8 shows the device according to the invention in accordance with the drift exemplary embodiment, in which the container is in the expanded state
  • FIG. 9 shows a microtiter plate with a large number of containers in an initial state
  • FIG. 10 shows a device according to the invention according to the fourth exemplary embodiment in an operating state in which the containers are in an expanded state
  • Figure 1 1 shows an inventive device according to a fifth embodiment.
  • a device 1 for culturing cells 19 shown in FIG. 1 has a container 2 which has a receiving space 3 for receiving a liquid sample 17.
  • the liquid sample 17 has a liquid 18 and cells 19 arranged in the liquid 18.
  • the container 2 is designed in such a way that it can be converted from an initial state shown in FIG. 1 to a first expanded state shown in FIG. In the initial state, the container 2 has a receptacle volume that is smaller than a first other receptacle volume of the container 2 in the first expanded state.
  • the device 1 In order to transfer the container 2 from the initial state shown in FIG. 1 to the first expanded state shown in FIG. 2, the device 1 has a stretching device 4 which has a receptacle 5 in the form of a recess for receiving the container 2.
  • the container 2 arranged in the receptacle 5 is transferred by means of the stretching device 4 from the initial state shown in FIG. 1 to the first expanded state shown in FIG. 2.
  • the container 2 has a container wall 9 and an expandable base 8.
  • the expandable bottom 8 is connected to the container wall 9 with a positive fit. In particular, part of the stretchable bottom 8 is glued to the container wall 9.
  • the device 1 also has a lid 11 which closes the container 2.
  • the lid 1 1 and the stretching device 4 face each other with respect to the container 2.
  • the lid 1 1 lies on a soap in the container 2.
  • the container 2 lies ⁇ on another side of the container 2 on the stretching device 4.
  • the lid 11 has a fluid line 12 which extends into the container 2 such that it partially projects into the liquid sample 17.
  • the lid 11 has a lid connection 13.
  • the cover connection 13 is fluidly connected to the receiving space 3, in particular the liquid sample 17.
  • the cover 11 has a fluid channel 20 which extends through the fluid line 12 and which is fluidly connected to the cover connection 13.
  • the container 2 is partially arranged in the receptacle 5 of the stretching device 4 ⁇ .
  • the expandable floor 8 lies on a wall section of the receptacle 5.
  • the expansion device 4 has a vacuum chamber 6 which is operatively connected to a part of the expandable floor 8.
  • the expansion device 4 has a connection 21 through which Lut ⁇ can be discharged from the vacuum chamber 6.
  • Figure 2 shows ⁇ the device 1 according to the first embodiment in an operating state in which the container 2 is in the first expanded state ⁇ .
  • Lut ⁇ is transferred from the vacuum chamber 6 the connection 21 suction ⁇ . This is preferably done by the fact that the connection 21 is fluidly connected to a pump which is not shown in FIG. 2.
  • the receiving space 3 has a first different receiving space volume ⁇ .
  • the first other receiving space volume is larger than the receiving space volume of the container 2 in the initial state.
  • the volume of liquid pinch is greater than the volume of liquid pinch shown in FIG. This is achieved ⁇ by supplying liquid 18 from a reservoir container not shown in FIG. 2 via the lid connection 13 and the fluid line 12 into the container 2.
  • FIG. 3 shows the device 1 according to the first exemplary embodiment in an operational state in which the container 2 is in a second expanded state.
  • the pressure in the vacuum chamber 6 is further reduced, so that the pressure in the vacuum chamber 6 is lower than in the operating state of the device 1 shown in FIG. 2.
  • liquid is fed into the container 2, so that the liquid wetting volume is greater than the liquid wetting volume in the operating state shown in FIG. 2.
  • FIGS. 4 and 5 show the device 1 according to the invention in accordance with the first exemplary embodiment in an operating mode which differs from the operating mode shown in FIGS. 2 and 3.
  • the device 1 is operated in such a way that the liquid sample 17 located in the container 2 is mixed.
  • a first method step which is shown in FIG. 4
  • part of the liquid sample 17 located in the receiving space 3 is sucked into the fluid line 12.
  • a negative pressure is applied in the fluid channel 20, so that part of the liquid sample 17 is sucked into the fluid line 12.
  • the fluid channel 20 is fluidly connected by means of the cover connection 13 to a pump, not shown, which produces a negative pressure in the fluid channel 20.
  • the same pump can be used to generate the negative pressure in the fluid channel 20 as in the negative pressure chamber 6 to generate the negative pressure.
  • another pump can be used to generate the negative pressure in the fluid line 20.
  • the receiving space 3 has the same volume of the receiving space. This means ⁇ that the bottom 8 is not stretched.
  • FIG. 6 shows a device 1 according to the invention in accordance with a second exemplary embodiment.
  • the device 1 shown in FIG. 6 differs from the one device 1 shown in FIG. 1 in that a structure 7 is arranged in the vacuum chamber 6 of the stretching device 4.
  • the structure 7 has the effect that when a negative pressure is applied in the negative pressure chamber 6, the expandable base 8 is expanded in such a way that it has a frustoconical shape ⁇ .
  • the structure 7 in FIG. 6 has openings, not shown, by means of which it is ensured that there is also a negative pressure within the space of the vacuum chamber 6 enclosed by the structure 7.
  • FIG. 7 shows a device 1 according to the invention in accordance with a third exemplary embodiment, in which the container 2 is in the initial state.
  • the device 1 differs from the device 1 shown in FIG. 1 in the design of the stretching device 4.
  • the stretching device 4 shown in FIG. 7 has no vacuum chamber 6.
  • the container 2 is stretched ⁇ in the stretching device 4 shown in FIG. 7 by a mechanical or hydraulic expansion device 25.
  • the mechanical or hydraulic expansion device 25 is operatively connected to the bottom 8 of the container 2 and to a housing 22 of the expansion device 4.
  • the mechanical or hydraulic expansion device 25 does not exert any force on the base 8 of the container, so that the latter is in the initial state.
  • FIG. 8 shows the device 1 according to the invention in accordance with the third exemplary embodiment, in which the container 2 is in an expanded state.
  • the mechanical or hydraulic stretching device 25 exerts a force on the base 8 of the container 2, which causes the base 8 to expand from the state shown in FIG. 7 to the expanded state shown in FIG. 8 ⁇ .
  • FIG. 9 shows a microtiter plate 10 with a multiplicity of containers 2.
  • An expandable film forms the bottom 8 of the individual containers 2.
  • the film is designed in such a way that it seals all containers 2 of the microtiter plate 10 ⁇ .
  • the film is connected to the container wall 9 of the respective container 2, in particular glued.
  • FIG. 10 shows a device 1 according to the invention according to a fourth exemplary embodiment in an operating state in which the containers 2 are in an expanded state.
  • the microtiter plate 10 is arranged on the stretching device 4. Air is removed from the vacuum chamber 6 by means of the connection 21 and thus a vacuum is generated in the vacuum chamber 6.
  • Figure 1 1 ⁇ show a device 1 according to the invention according to a fifth embodiment.
  • the device 1 shown in FIG. 1 differs from the device 1 shown in FIG. 1 in the design of the expansion device 4.
  • the receptacle 5 is a recess in a housing 22 of the expansion device 4.
  • the housing 22 of the expansion device 4 has no cutout for receiving the micro ⁇ i ⁇ erpla ⁇ e 10.
  • the receptacle 5 has a large number of holes which are in fluid communication with the vacuum chamber 6.
  • the bottom 8 of the respective container 2 can protrude through the holes into the vacuum chamber 6 when there is a vacuum in the vacuum chamber 6.
  • FIG. 1 1 Another difference is that in the embodiment shown in FIG. 1 1 there is a micro-plate 10 with several containers 2 which is placed on the receptacle 5.
  • the device 1 has a processing unit ⁇ 14 ⁇ .
  • the processing unit ⁇ 14 is used to control or regulate a supply of fluid into the container 2 or the containers 2 or for fluid removal from the container 2 or from the containers 2.
  • the processing unit ⁇ 14 has a control or regulating device 23 by means of which the fluid supply or discharge is controlled or regulated.
  • the processing unit ⁇ 14 can control or regulate an above-described mixing of the liquid sample 17 in the respective container 2.
  • the processing unit ⁇ 14 can have a reservoir container 15 and the pump 16. Both the pump 1 6 and the reservoir container 15 are in a cavity enclosed by a housing 24 of the processing unit ⁇ 14 ⁇ .
  • the processing unit ⁇ 14 is placed on the lid 1 1, the fluid lines 12 of the lid 1 1 not being shown ⁇ . As can be seen from Figure 1 1, the individual components of the device 1 are arranged one above the other ⁇ .

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung mit wenigstens einem Behältnis aufweisend einen Aufnahmeraum zum Aufnehmen einer flüssigen Probe, die eine Flüssigkeit und wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweist. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen überführbar ist und dass die Vorrichtung eine Dehnvorrichtung mit einer Aufnahme zum Aufnehmen des Behältnisses aufweist, wobei das Behältnis mittels der Dehnvorrichtung von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand überführbar ist.

Description

VORRICHTUNG MIT MINDENSTENS EINEM BEHÄLTNIS
Die Erfindung betriff† eine Vorrichtung mit wenigstens einem Behältnis aufweisend einen Aufnahmeraum zum Aufnehmen einer flüssigen Probe, die eine Flüssigkeit und wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Kultivieren oder Untersuchen von Zellen unter Verwendung der Vorrichtung. Außerdem betrifft die Erfindung eine Mikrotiterplatte, eine Dehnvorrichtung, ein Computerprogramm, einen Datenträger und ein Datenträgersignal.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass Wirkstoffe, wie beispielsweise monoklonale Antikörper und andere Proteine mit Hilfe sogenannter monoklonaler Zelllinien hergesteil† werden. Dies sind Populationen aus Zellen, die alle von einer einzelnen Mutterzelle abstammen. Das Herstellen von monoklonalen Zelllinien ist notwendig, da nur so sichergestellt werden kann, dass alle Zellen der Population ein annährend gleiches Genom haben, um die Wirkstoffe zu erzeugen. Um eine monoklonale Zelllinie zu erzeugen, werden Zellen einzeln in Behältnisse einer Mikrotiterplatte überführ†. Die überführten Zellen werden hergesteil†, indem eine Host-Zelllinie genetisch verändert wird und diese veränderten Zellen vereinzelt werden. Das Ablegen einzelner Zellen in die Mikrotiterplatten geschieht durch beispielsweise Freistrahldruckmethoden oder Pipettieren.
Danach werden Zellkolonien, die jeweils aus einer Zelle wachsen, in den Behältnissen der Mikrotiterplatte kultiviert. Anschließend werden die Zellkulturen schrittweise in größere Gefäße überführ†. Schlussendlich wird aus einer Serie von vielen hundert bis tausend solcher Zellkulturen diejenige in die Produktion überführ†, die die Wirkstoffe am stabilsten und in größter Menge in einem Bioreaktor hersteilen kann, der beispielsweise ein Volumen von 10.000 I (Liter) aufweisen kann.
Bei einem Überführen der Zellen in ein größeres Gefäß kann es zu einem ungewollten Kulfurverhalfen kommen, wie beispielsweise der Reduktion der metabolischen Aktivität und schlimmstenfalls zum Absterben der Zellen. Ein weiterer Nachteil bei den bekannten Kultivierungsverfahren besteh† darin, dass beim Überführen der Zellen in ein größeres Gefäß jeweils eine Kontaminationsgefahr besteh†.
Man kann Zellen jedoch nicht von Anfang an in Bioreaktoren züchten, da die Zellkulturen bei geringen Konzentrationen nicht wachsen. So vermehren sich Einzelzellen nicht in großen Volumina, sondern sterben in der Regel ab. Darüber hinaus vermehren sich Zellen nicht ideal, wenn die Zelldichte im Behältnis zu hoch ist. Daher ist eine schrittweise Erhöhung des Behältervolumens notwendig, um ein ideales Zellwachstum zu erreichen.
Die Aufgabe der Erfindung besteh† darin, bei einer Zellkultivierung das Risiko eines ungewollten Kulturverhaltens und einer Kontamination zu verringern.
Die Aufgabe wird durch eine Vorrichtung der eingangs genannten Ar† gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Behältnis von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen überführbar ist und dass die Vorrichtung eine Dehnvorrichtung mit einer Aufnahme zum Aufnehmen des Behältnisses aufweis†, wobei das Behältnis mittels der Dehnvorrichtung von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand überführbar ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist den Vorteil auf, dass das Behältnis dehnbar ist. Somit kann der Aufnahmeraum des Behältnisses je nach Zustand des Behältnisses unterschiedliche Aufnahmeraumvolumina aufweisen. Dabei ist das andere Aufnahmeraumvolumen größer als das Aufnahmeraumvolumen. Die Vorrichtung kann insbesondere zum Kultivieren von Zellen eingesetzt werden. Außerdem kann die Vorrichtung zum Untersuchen von Zellen eingesetzt werden.
Das Vorsehen eines Behälters, der unterschiedliche Aufnahmeraumvolumina aufweisen kann, bietet den Vorteil, dass mehrere Überführungsschritte zum Überführen der Zellen in jeweils größere Gefäße entfallen. Dies ist möglich, weil das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses an den entsprechenden Volumenbedarf, der für ein optimales Zellwachstum notwendig ist, angepasst werden kann. Die Anpassung des Aufnahmeraumvolumens erfolgt dabei auf einfache Weise durch die Dehnvorrichtung. Im Ergebnis reduziert sich aufgrund der verringerten Anzahl an Überführungsschritten das Risiko eines ungewollten Kulturverhaltens und einer Kontamination. Darüber hinaus besteht ein Vorteil darin, dass die Zellkultivierung durch die Vorrichtung schneller erfolgt, weil die Zellen keinem Stress durch das Überführen der Zellen in größere Gefäße ausgesetzt sind.
Die Flüssigkeit der flüssigen Probe kann eine Zusammensetzung aufweisen, die für ein Zellwachstum förderlich ist. Die Zelle ist eine biologische Zelle, insbesondere ist die Zelle die kleinste Einheit des Lebens, die autonom zur Reproduktion und Selbsterhaltung fähig ist.
Nach einem, insbesondere unabhängigen, Erfindungsgedanken ist eine Dehnvorrichtung zum Dehnen eines Behältnisses aufweisend einen Aufnahmeraum zum Aufnehmen einer flüssigen Probe, die eine Flüssigkeit und wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†, vorhanden. Die Dehnvorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Aufnahme zum Aufnehmen des Behältnisses aufweis† und derart ausgebildet ist, dass mittels der Dehnvorrichtung ein Überführen des Behältnisses von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen bewirkbar ist. Die Dehnvorrichtung kann, wie nachstehend näher ausgeführt ist, ausgebildet sein.
Die Dehnvorrichtung ist eine Vorrichtung, die dazu ausgebildet und bestimmt ist, ein Dehnen des Behältnisses, insbesondere eines Teils des Behältnisses, zu bewirken, um das Behältnis von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand zu überführen. Zum Dehnen des Behältnisses wird mittels der Dehnvorrichtung eine Kraft auf das Behältnis ausgeübt, die eine Formänderung des Behältnisses, insbesondere eines Teils des Behältnisses, bewirkt. Das Behältnis kann auf die Dehnvorrichtung gesetzt sein. Insbesondere kann das Behältnis auf oder in die Aufnahme der Dehnvorrichtung gesetzt werden. Als Dehnen wird eine Längenänderung eines Körpers zu einer ursprünglichen Länge verstanden. Dabei kann der Körper in wenigstens einer Raumrichtung gedehnt werden.
Die Aufnahme der Dehnvorrichtung ist jeder Bestandteil der Dehnvorrichtung, der zur Aufnahme des Behältnisses geeignet ist. So kann die Aufnahme der Dehnvorrichtung eine Aussparung in einem Gehäuse der Dehnvorrichtung sein. Die Aufnahme der Dehnvorrichtung kann einem Abschnitt der Dehnvorrichtung entsprechen, auf die das Behältnis gesetzt ist. Die Aufnahme ist dabei derart angeordnet und ausgebildet, dass durch die Dehnvorrichtung ein Dehnen des Behältnisses bewirkt werden kann.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Dehnvorrichtung eine Unterdruckkammer aufweisen. Dabei kann das Behältnis bei einem Unterdrück in der Unterdruckkammer in den ausgedehnten Zustand überführ† werden. Das Vorsehen der Unterdruckkammer bietet den Vorteil, dass mittels der Dehnvorrichtung auf einfache Weise eine Kraft auf das Behältnis ausgeübt werden kann, die ein Dehnen zumindest eines Teils des Behältnisses bewirkt. Als Unterdrück wird ein Druck verstanden, der kleiner ist als der Atmosphärendruck.
Die Dehnvorrichtung kann einen Anschluss aufweisen, mittels dem die Unterdruckkammer mit einer Pumpe fluidisch verbunden ist. Somit kann auf einfache Weise ein Unterdrück in der Unterdruckkammer erzeug† werden.
Die Dehnvorrichtung kann derart ausgebilde† sein, dass das Behältnis von dem Ausgangszustand in einen maximal ausgedehnten Zustand kontinuierlich überführ† wird. Somit ist das Aufnahmeraumvolumen kontinuierlich vergrößerbar. Kontinuierlich vergrößerbar bedeute†, dass das Volumen gleichmäßig über die Zeit zunimm† und/oder dass die Zunahme des Aufnahmeraumvolumens stufenlos einstellbar ist. Im Ergebnis kann das Behältnis zwischen dem Ausgangszustand und dem maximal ausgedehnten Endzustand in mehrere dazwischen befindliche ausgedehnte Zustände überführ† werden. Alternativ kann das Behältnis von dem Ausgangszustand in den maximal ausgedehnten Zustand schrittweise überführ† werden. Die ausgedehnten Zustände unterscheiden sich dabei voneinander in ihren Aufnahmeraumvolumina.
Die Dehnvorrichtung kann das Behältnis mechanisch dehnen. Dies bedeute†, dass die Dehnvorrichtung eine Mechanik aufweisen kann, mittels der das Behältnis mechanisch in den ausgedehnten Zustand überführ† werden kann. Das Behältnis kann alternativ hydraulisch und/oder pneumatisch und/oder magnetisch und/oder elektrostatisch und/oder elektromagnetisch und/oder piezoelektrisch gedehnt werden. Im Ergebnis kann ein Dehnen des Behältnisses auf einfache Weise realisiert werden.
Das Überführen des Behältnisses von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand kann von einem elektrischen Steuersignal abhängen. Insbesondere kann das elektrische Steuersignal an die Pumpe übermittelt werden, die mit der Unterdruckkammer der Dehnvorrichtung fluidisch verbunden ist. Die Dehnvorrichtung kann das Behältnis automatisch, insbesondere gemäß einer, insbesondere in einem elektrischen Speicher, hinterlegten Steuersequenz, dehnen. Die Steuersequenz kann von den zu kultivierenden Zellen abhängen.
Die Dehnvorrichtung kann eine Struktur aufweisen, die die Form des ausgedehnten Behälters begrenz†. Die Struktur kann in der Unterkammer angeordnet sein. Durch die Struktur kann die Form des ausgedehnten Behältnisses auf einfache Weise vorgegeben werden. So kann durch die Struktur erreich† werden, dass das ausgedehnte Behältnis eine rechteckförmige oder zylinderförmige oder kegelstumpfförmige Ausbildung aufweis†. Das Behältnis kann natürlich auch, abhängig von der Struktur, eine andere Ausbildung aufweisen. Die Struktur kann wenigstens eine Wand aufweisen, die in der Unterkammer der Dehnvorrichtung angeordnet ist und die Ausbildung des ausgedehnten Behälters begrenz†.
Mittels der Dehnvorrichtung kann ein Teil des Behältnisses gedehnt werden. Von Vorteil ist, wenn das Behältnis einen dehnbaren Boden und/oder eine dehnbare Behältniswand aufweis†. Der dehnbare Boden und/oder die dehnbare Behältniswand Der Boden und/oder die Behältniswand können elastisch sein. Als elastisch wird ein Material bezeichnet, wenn es bei Entlastung in den unverformten Ausgangszustand zurückkehr†, der vor der Belastung vorhanden war.
Dabei kann ein Elastizitätsmodul des Bodens und/oder Behältniswand, das entsprechend der DIN 53504:2017-03 bestimm† werden kann, in einem Bereich von 0,01 bis 0,5 GPa, insbesondere 0,02 bis 0,1 GPa, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,03 bis 0,07 GPa liegen. Der Boden weist eine Dehnbarkeit ausgehend von dem Ausgangszustand bis zu dem maximalen ausgedehnten Zustand von wenigstens 300% und höchstens 5.000% auf. Insbesondere lieg† die Dehnbarkeit in einem Bereich zwischen 500% und 2.000%. Als Dehnbarkeit wird die Eigenschaft eines dehnbaren Materials verstanden, sich unter Krafteinwirkung zu verformen. Dabei gibt die Dehnbarkeit an wie weit das Material gedehnt werden kann, ohne dass es reißt oder bricht.
Der dehnbare Boden und/oder die dehnbare Behältniswand umfasst bevorzugt mindestens ein Elastomer, insbesondere ein thermoplastisches Elastomer. Dabei enthält der dehnbare Boden bevorzugt ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus synthetischen Kautschuk wie Styrol-Butadien-Kautschuk, Chloropren-Kautschuk, Polybutadien- Kautschuk, Ethylen-Propylen-Dien Kautschuk, Silikonkautschuk, Fluor- Kautschuk, Nitril-Kautschuk, Polyurethan, hydrierter Acryl nitril-Butaiden- Kautschuk, Polypropylen, Polyisobutylen und Polyisopropen, Naturkautschuk wie Latex und Mischungen davon.
Besonders bevorzugt enthält der dehnbare Boden und/oder die dehnbare Behältniswand Polyisopropen, Polybutylen und/oder Silikon. Der dehnbare Boden kann außerdem Zusätze, wie Proteine, insbesondere Casein und/oder Kollagen enthalten. Bevorzugt enthält der dehnbare Boden Weichmacher, wie Carbonsäureester, Fette, Öle und Kampfer.
Der Boden kann mit der Behältniswand drehtest verbunden sein. Insbesondere kann der Boden mit der Behältniswand stoffschlüssig verbunden sein. Besonders bevorzugt ist, wenn ein Teil des Bodens mit der Behältniswand verklebt ist. Die Behältniswand kann einen höheren Elastizitätsmodul aufweisen als der Boden. Insbesondere kann die Behältniswand einen derart hohen Elastizitätsmodul aufweisen, dass bei der zum Dehnen des Bodens auf den Boden wirkenden Kraft die Behältniswand nicht gedehnt wird. Bei einer alternativen Ausführung kann der Boden ein höheres Elastizitätsmodul aufweisen als die dehnbare Behältniswand. Der ausgedehnte Zustand des Behälters kann durch Dehnen eines Teils des Bodens und/oder eines Teils der Behältniswand realisiert werden. Insbesondere kann der nicht mit der Behältniswand verbundene Teil des Bodens gedehnt werden. Im Ergebnis wird ein einfach aufgebautes Behältnis bereitgestellt, bei dem ein ausgedehnter Zustand des Behältnisses durch Dehnen eines Teils des Behältnisses, insbesondere eines Teils des Bodens und/oder der Behältniswand, erreich† werden kann.
Das Behältnis kann Bestandteil einer Mikrotiterplatte sein. Die Mikrotiterplatte kann eine Vielzahl von Behältnissen, insbesondere genau 96 oder 384 Behältnisse, aufweisen.
Dabei kann nach einem, insbesondere unabhängigen, Erfindungsgedanken eine Mikrotiterplatte vorhanden sein, die mehrere Behältnisse aufweis†, wobei die Mikrotiterplatte dadurch gekennzeichnet ist, dass wenigstens eines der Behältnisse derart ausgebildet ist, dass das Behältnis von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen überführbar ist.
Es ist möglich, dass mehrere Behältnisse, insbesondere alle Behältnisse, jeweils von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand überführ† werden können. Die einzelnen Behältnisse oder ein Teil der Behältnisse der Mikrotiterplatte können, wie zuvor beschrieben ist, ausgebildet sein. Insbesondere können der Behältnisboden und/oder die Behältniswand wenigstens teilweise dehnbar ausgebildet sein. Die Behältnisse der Mikrotiterplatte können außerdem, wie nachfolgend beschrieben ist, ausgebildet sein.
Eine dehnbare Folie kann mit den einzelnen Behältniswänden verbunden, insbesondere verklebt, sein. Dies bietet den Vorteil, dass der Boden einer Vielzahl von Behältnissen durch eine einzige Folie gebildet werden kann. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass bereits am Markt verfügbare Mikro†i†erpla††en, die keinen Boden aufweisen, eingesetzt werden können, was aus Kosfengesichtspunkten vorteilhaft ist. Die Mikrofiferplaffe wird in einem Arbeifsschritt mit der Folie verbunden.
Bei einer Ausführung, bei der die Vorrichtung mehrere Behältnisse aufweis†, wie beispielsweise bei einem Einsatz der Mikro†i†erpla††e, kann die Dehnvorrichtung mehrere Behältnisse in den ausgedehnten Zustand überführen. Das Überführen von mehreren Behältnissen in den ausgedehnten Zustand kann besonders bevorzug† gleichzeitig erfolgen. Insbesondere können mehrere Behältnisse durch eine einzige Dehnvorrichtung in den ausgedehnten Zustand überführ† werden, wodurch die Vorrichtung kompakt ausgebilde† ist.
Das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses, insbesondere der Behältnisse der Mikro†i†erpla††e, im Ausgangszustand kann in einem Bereich zwischen 0,1 mI (Mikroliter) bis 50 ml (Milliliter), insbesondere im Bereich zwischen 0,1 mI bis 1 ml, vorzugsweise im Bereich zwischen 10 mI bis 400 mI, liegen. Das andere Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses kann im ausgedehnten Zustand in einem Bereich zwischen 1 mI bis 2,5 1, insbesondere im Bereich zwischen größer 300 mI und 3 ml, liegen. Der große Bereich des anderen Aufnahmeraumvolumens biete† den Vorteil, dass mehrere Überführungsschritte zum Überführen der Zellen in jeweils größere Gefäße entfallen und die Kultivierung der Zellen länger in dem Behältnis erfolgen kann. Insbesondere kann die Zellkultur direkt von dem Behältnis in einen Schüttelkolben überführ† werden.
Die Dehnvorrichtung und/oder das Behältnis können wenigstens teilweise aus transparentem Material bestehen. Dies biete† den Vorteil, dass die in dem Behältnis befindlichen Zellen optisch erfass† werden können. Zum optischen Erfassen kann die Vorrichtung eine optische Erfassungseinrichtung, wie beispielsweise eine Kamera, aufweisen.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Vorrichtung einen Deckel zum Abschließen des Behältnisses aufweisen. Sofern eine Mikrofiferplaffe eingesetzt wird, kann der Deckel alle Behältnisse der Mikrofiferplaffe abschließen. Der Deckel und die Dehnvorrichfung können sich bezüglich des Behältnisses gegenüberliegen. Dadurch wird eine besonders kompakte Vorrichtung realisiert.
Der Deckel kann wenigstens eine Fluidleifung aufweisen, die in das Behältnis eindring†. Insbesondere kann die Fluidleitung derart ausgebilde† sein, dass sie in die im Behältnis angeordnete flüssige Probe eindring†. Sofern die Vorrichtung eine Mikro†i†erpla††e mit mehreren Behältnissen aufweis†, kann der Deckel derart ausgebilde† sein, dass in jedes der Behältnisse jeweils eine Fluidleitung eindring†.
Die Fluidleitung kann mit einem Deckeleinlass fluidisch verbunden sein. Dies ist von Vorteil, weil dadurch eine Zufuhr von Flüssigkeit aus einem Flüssigkeitsreservoir in das Behältnis sichergestell† werden kann, wenn das Behältnis, insbesondere der Boden des Behältnisses, gedehnt wird. Bei diesem Fall muss dem Behältnis eine andere Flüssigkeit, die der Flüssigkeit der flüssigen Probe entsprechen kann, zugeführt werden, um ein optimales Zellwachstum sicherzustellen. Im Ergebnis kann durch die Fluidleitung auf einfache Weise die andere Flüssigkeit in das Behältnis zugeführt werden. Alternativ oder zusätzlich kann über die Fluidleitung dem Behältnis ein Gas zugeführt werden.
Alternativ oder zusätzlich kann durch die Fluidleitung eine in dem Behältnis befindliche flüssige Probe, insbesondere Flüssigkeit, aus dem Behältnis abgeführt werden. Die abgeführte flüssige Probe kann anschließend beispielsweise in einem Labor untersuch† werden und/oder in ein anderes Behältnis zugeführ† werden.
Die Fluidzufuhr und/oder Fluidabfuhr kann bei dem Verfahren zum Kultivieren von Zellen von Vorteil sein. Bei dem Verfahren kann flüssige Probe in das Behältnis, das sich im Ausgangszusfand befinde†, ausgegeben und nach einer vorgegebenen Zeitdauer die Zellanzahl und/oder Zellkonzentrafion, insbesondere automatisch, ermittelt werden. Das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses ist von der ermittelten Zellanzahl und/oder von der ermittelten Zellkonzentration abhängig. Dies bedeutet, dass das Behältnis von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand oder von einem ausgedehnten Zustand in einen anderen ausgedehnten Zustand abhängig von der ermittelten Zellanzahl und/oder von der ermittelten Zellkonzentration überführ† wird. Im Ergebnis das Aufnahmeraumvolumen von der ermittelten Zellanzahl und/oder von der ermittelten Zellkonzentration abhängen, was für die Kultivierung der Zellen von Vorteil ist.
Durch die Fluidleitung kann bei Bedarf eine andere Flüssigkeit in das Behältnis zugeführ† werden. Die andere Flüssigkeit kann der in der flüssigen Proben enthaltenen Flüssigkeit entsprechen. Alternativ kann die andere Flüssigkeit sich von der in den flüssigen Proben enthaltenen Flüssigkeit unterscheiden. Darüber hinaus kann bei der Kultivierung ein Teil der flüssigen Probe, insbesondere die in dem Behältnis befindliche Flüssigkeit, ausgetausch† werden. Darüber hinaus kann in einem ersten Schritt die im Behältnis befindliche Flüssigkeit aus dem Behältnis abgeführ† und in einem zweiten, darauf folgenden Schritt die andere Flüssigkeit in das Behältnis eingebrach† werden. Dadurch kann auf einfache Weise die im Behältnis befindliche Flüssigkeit ausgetausch† werden.
Bei einer besonderen Ausführung kann das Aufnahmeraumvolumen innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums in einer vorgegebenen Weise vergrößert oder verkleinert werden. Insbesondere kann das Aufnahmeraumvolumen kontinuierlich oder schrittweise vergrößert oder verkleinert werden. Die Zeitdauer kann in einem elektrischen Speicher der Vorrichtung hinterlegt sein. Dieses Verfahren kann sich insbesondere dann anbieten, wenn die Zellanzahl und/oder die Zellkonzenfration nicht ermittelt wird.
Durch die Fluidleitung kann die andere Flüssigkeit in das Behältnis zugeführ† werden. Dies kann mehrmals in regelmäßigen Zeitabständen erfolgen. Im Ergebnis kann die Kultivierung der Zellen auf einfache Weise selbsttätig, also ohne das Einwirken eines Labormifarbeiters und/oder die Überwachung der Zellanzahl und/oder der Zellkonzenfration erfolgen. Darüber hinaus kann in einem ersten Schrift die im Behältnis befindliche Flüssigkeit aus dem Behältnis abgeführf und in einem zweiten, darauf folgenden Schrift die andere Flüssigkeit in das Behältnis eingebrach† werden. Dadurch kann auf einfache Weise die im Behältnis befindliche Flüssigkeit ausgetausch† werden.
Alternativ oder zusätzlich kann die Fluidzufuhr und/oder Fluidabfuhr bei dem Verfahren zum Untersuchen von Zellen von Vorteil sein. Bei dem Verfahren wird die flüssige Probe in das Behältnis, das sich im Ausgangszustand befindet, ausgegeben und das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses ist abhängig von der durchzuführenden Untersuchung. Bei der Untersuchung kann eine Eigenschaft der flüssigen Probe, insbesondere eine Eigenschaft der Zelle, bestimm† werden.
Dabei kann das Aufnahmeraumvolumen vergrößert werden, wenn die durchzuführende Untersuchung die Zugabe von einer anderen Flüssigkeit erfordert. Die andere Flüssigkeit kann sich von der in der flüssigen Probe enthaltenen Flüssigkeit unterscheiden oder kann der Flüssigkeit der flüssigen Probe entsprechen. Als Beispiel können hier genetische Untersuchungen der Flüssigkeit genannt werden. Hierbei wird häufig das Zellmaferial in einem kleinen Flüssigkeifsvolumen, z.B. 3-5 mI zugänglich gemacht (lysiert) und mit Hilfe anderer Flüssigkeiten, z.B. ca. 30-50 mI, und chemischer Reaktion amplifiziert und möglicherweise aufgereinigt, um genüg† und ausreichend reines genetische Material für die Analyse zur Verfügung zu haben. Daher kann ein Behältnis, das anfangs ein kleines Aufnahmeraumvolumen und später ein größeres Aufnahmeraumvolumen ha†, gewünscht sein.
Bei einer ganz besonderen Ausführung kann die Vorrichtung eine Prozessiereinhei† aufweisen. Die Prozessiereinhei† kann eine Fluidzufuhr in das Behältnis oder eine Fluidabfuhr aus dem Behältnis steuern oder regeln. Insbesondere kann die Prozessiereinhei† einen oder mehrere Prozessierungsschritte durchführen und/oder veranlassen. Dazu kann die Prozessiereinhei† eine elektrische Steuer- oder Regelvorrichtung aufweisen. Als Prozessierungsschritte kommen beispielsweise das Zuführen oder Entnehmen von Fluid in das Behältnis bzw. aus dem Behältnis und/oder dass Durchmischen der in dem Behältnis befindlichen flüssigen Probe in Betracht.
Die elektrische Steuer- oder Regelvorrichtung kann batteriebetrieben sein. Außerdem kann die Steuer- oder Regelvorrichtung kabellos mit einer elektrischen Sende- und/oder Empfangseinrichtung kommunizieren. Dazu weis† die Steuer- oder Regelvorrichtung eine andere elektrische Sende- und/oder Empfangseinrichtung auf. Die elektrische Sende- und/oder Empfangseinrichtung kann außerhalb der Vorrichtung angeordne† sein. Dadurch kann die Vorrichtung beispielsweise Informationen zur Prozessierung an einen externen Computer übermitteln. Darüber hinaus kann die Vorrichtung über die andere Sende- und/oder Empfangseinrichtung Befehle empfangen, wie die Prozessierung zu erfolgen ha†. Alternativ kann in der Prozessiereinhei† eine Steuersequenz hinterleg† sein, mittels der die Prozessierung gesteuert wird. Die Steuersequenz kann von der zu kultivierenden Zelle abhängen.
Darüber hinaus kann die elektrische Steuer- oder Regelvorrichtung innerhalb eines durch ein Gehäuse der Prozessiereinheit eingeschlossenen Hohlraums angeordnet sein. Somit muss die Vorrichtung nicht an einen Computer oder anderweitig außerhalb der Vorrichtung angeordnete Steuer- oder Regelvorrichtungen angeschlossen sein.
Die Prozessiereinheit kann man mit dem Deckel fluidisch verbunden sein. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn innerhalb der Prozessiereinheit, insbesondere in dem durch das Gehäuse der Prozessiereinheit eingeschlossenen Hohlraum, ein Reservoirbehälter angeordnet ist. In dem Reservoirbehälter ist eine Flüssigkeit angeordnet, die dem Behältnis zugeführ† wird, wenn das Behältnis gedehnt wird, um ein optimales Zellwachstum sicherzustellen. Darüber hinaus ist der Reservoirbehälter mit dem Deckel und somit mit dem Behältnis fluidisch verbunden. Das Vorsehen des Reservoirbehälters in dem Hohlraum der Prozessiereinheit bietet den Vorteil, dass das Behältnis mit einem außerhalb der Vorrichtung angeordneten Reservoirbehälter nicht fluidisch verbunden werden muss, damit nach einem Vergrößern des Aufnahmeraumvolumens dem Behältnis Flüssigkeit zugeführ† werden kann.
Die Prozessiereinheit kann auf dem Deckel und/oder dem Behältnis und/oder der Dehnvorrichtung angeordnet sein. Dadurch lässt sich ein kompakter Aufbau der Vorrichtung realisieren. Darüber hinaus kann die Vorrichtung besonders kompakt ausgebildet sein, wenn die Prozessiereinheit die Pumpe aufweis†, mittels der der Unterdrück in der Dehnvorrichtung erzeugbar ist. Insbesondere kann die Pumpe in dem durch das Gehäuse der Prozessiereinheit eingeschlossenen Hohlraum angeordnet sein. Im Ergebnis wird eine vollständig autonom arbeitende Vorrichtung realisiert. Insbesondere kann das Kultivieren der Zellen durch die Vorrichtung vollständig autonom durchgeführt werden.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist, dass sie modular aufgebaut ist. Insbesondere besteh† die Vorrichtung aus vier modularen Bauteilen, nämlich dem Behältnis, insbesondere der Mikrotiterplatte, der Dehnvorrichtung, dem Deckel und der Prozessiereinheit. Dabei können der Deckel und das Behältnis, insbesondere die Mikrotiterplatte, als Einwegartikel ausgeführ† sein. Die Prozessiereinheit und die Dehnvorrichtung können als Mehrwegartikel ausgeführ† sein. Die Vorrichtung kann in Stoppel bauweise ausgeführ† sein. Dies bedeutet, dass die zuvor genannten Modulbauteile übereinander angeordnet sind.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist außerdem den Vorteil auf, dass ein Zellwachstum beschleunig† werden kann, indem die in dem Behältnis befindliche flüssige Probe durchmisch† wird. Dazu kann ein Teil der flüssigen Probe in die Fluidleitung eingesaugt werden. Anschließend kann wenigstens ein Teil der eingesaugten flüssigen Probe aus der Fluidleitung in das Behältnis ausgegeben wird. Das Einsaugen der flüssigen Probe in die Fluidleitung und das anschließende Ausgeben der eingesaugten Probe kann mehrmals hintereinander durchgeführt werden, wodurch eine besonders gute Durchmischung der flüssigen Probe erreich† wird.
Alternativ oder zusätzlich kann die in dem Behältnis angeordnete flüssige Probe dadurch durchmisch† werden, dass das Behältnis mehrmals hintereinander von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand und von dem ausgedehnten Zustand in den Ausgangszustand oder einen anderen ausgedehnten Zustand überführ† wird. Dies bedeutet, dass die flüssige Probe durch eine entsprechende Bewegung des Behältnisses, insbesondere des Bodens und/oder der Behältniswand, durchmisch† wird. Von besonderem Vorteil ist ein Computerprogramm, das Befehle umfass†, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen. Außerdem ist ein Datenträger vorteilhaft, auf dem das erfindungsgemäße Computerprogramm gespeichert ist. Darüber hinaus ist ein
Datenträgersignal von Vorteil, das ein erfindungsgemäßes
Computerprogramm überträgt.
In den Figuren ist der Erfindungsgegenstand schematisch dargestell†, wobei gleiche oder gleichwirkende Elemente zumeist mit denselben Bezugszeichen versehen sind. Dabei zeig†:
Figur 1 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem sich das Behältnis im Ausgangszustand befinde†,
Figur 2 zeig† die erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem sich das Behältnis in einem ersten ausgedehnten Zustand befinde†,
Figur 3 zeig† die erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem sich das Behältnis in einem zweiten ausgedehnten Zustand befinde†,
Figur 4 zeig† die erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem ein Teil der im Behältnis befindlichen flüssigen Probe in eine Fluidleitung eingesaug† ist,
Figur 5 zeig† die erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem der eingesaugte Teil der flüssigen Probe in das Behältnis ausgegeben ist,
Figur 6 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel,
Figur 7 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel, bei dem sich das Behältnis im Ausgangszusfand befinde†,
Figur 8 zeig† die erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem driften Ausführungsbeispiel, bei dem sich das Behältnis im ausgedehnten Zustand befindet,
Figur 9 zeigt eine Mikrotiterplatte mit einer Vielzahl von Behältnissen in einem Ausgangszustand,
Figur 10 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß dem vierten Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei sich die Behältnisse in einem ausgedehnten Zustand befinden,
Figur 1 1 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung gemäß einem fünften Ausführungsbeispiel.
Eine in Figur 1 gezeigte Vorrichtung 1 zum Kultivieren von Zellen 19 weist ein Behältnis 2 auf, das einen Aufnahmeraum 3 zum Aufnehmen einer flüssigen Probe 17 besitzt. Die flüssige Probe 1 7 weist eine Flüssigkeit 18 und in der Flüssigkeit 18 angeordnete Zellen 19 auf. Das Behältnis 2 ist derart ausgebildet, dass es von einem in Figur 1 gezeigten Ausgangszustand in einen in Figur 2 gezeigten ersten ausgedehnten Zustand überführ† werden kann. Im Ausgangszustand weist das Behältnis 2 ein Aufnahmeraumvolumen auf, das kleiner ist als ein erstes anderes Aufnahmeraumvolumen des im ersten ausgedehnten Zustand befindlichen Behältnisses 2.
Zum Überführen des Behältnisses 2 von dem in Figur 1 gezeigten Ausgangszustand in den in Figur 2 gezeigten ersten ausgedehnten Zustand weist die Vorrichtung 1 eine Dehnvorrichtung 4 auf, die eine Aufnahme 5 in Form einer Aussparung zum Aufnehmen des Behältnisses 2 besitzt. Das in der Aufnahme 5 angeordnete Behältnis 2 wird mittels der Dehnvorrichtung 4 von dem in Figur 1 gezeigten Ausgangszustand in den in Figur 2 gezeigten ersten ausgedehnten Zustand überführ†. Das Behältnis 2 weist eine Behältniswand 9 und einen dehnbaren Boden 8 auf. Der dehnbare Boden 8 ist mit der Behälfniswand 9 sfoffschlüssig verbunden. Insbesondere ist ein Teil des dehnbaren Bodens 8 mit der Behälfniswand 9 verkleb†.
Die Vorrichtung 1 weis† außerdem einen Deckel 1 1 auf, der das Behältnis 2 verschlie߆. Der Deckel 1 1 und die Dehnvorrichtung 4 liegen sich bezüglich des Behältnisses 2 gegenüber. Dabei lieg† der Deckel 1 1 auf einer Seife des Behältnisses 2 auf. Das Behältnis 2 lieg† an einer anderen Seite des Behältnisses 2 auf der Dehnvorrichtung 4 auf.
Der Deckel 1 1 weis† eine Fluidleitung 12 auf, die sich derart in das Behältnis 2 erstreckt, dass sie in die flüssige Probe 17 teilweise hineinrag†. Darüber hinaus weis† der Deckel 1 1 einen Deckelanschluss 13 auf. Dabei ist der Deckelanschluss 13 mit dem Aufnahmeraum 3, insbesondere der flüssigen Probe 1 7, fluidisch verbunden. Dazu weis† der Deckel 1 1 einen Fluidkanal 20 auf, der sich durch die Fluidleitung 12 erstreckt und der mit dem Deckelanschluss 13 fluidisch verbunden ist.
Das Behältnis 2 ist teilweise in der Aufnahme 5 der Dehnvorrichtung 4 angeordne†. Insbesondere lieg† der dehnbare Boden 8 auf einem Wandabschnitt der Aufnahme 5. Die Dehnvorrichtung 4 weis† eine Unterdruckkammer 6 auf, die in Wirkverbindung mit einem Teil des dehnbaren Bodens 8 steht. Darüber hinaus weis† die Dehnvorrichtung 4 einen Anschluss 21 auf, durch den Lut† aus der Unterdruckkammer 6 abgeführt werden kann.
Figur 2 zeig† die Vorrichtung 1 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem sich das Behältnis 2 in dem ersten ausgedehnten Zustand befinde†. Zum Überführen des Behältnisses 2 aus dem in Figur 1 gezeigten Ausgangszustand in den in Figur 2 gezeigten ersten ausgedehnten Zustand wird Lut† aus der Unterdruckkammer 6 über den Anschluss 21 abgesaug†. Dies erfolg† vorzugsweise dadurch, dass der Anschluss 21 mit einer in der Figur 2 nicht dargesfellfen Pumpe fluidisch verbunden ist.
Infolge des Unferdrucks wird auf den dehnbaren Boden 8 eine Kraft ausgeübf, die ein Verformen des dehnbaren Bodens 8 in eine von dem Deckel 1 1 abgewandfe Richtung bewirk†. Dabei wird nur ein Teil des Bodens 8, nämlich der nicht mit der Behälfniswand 9 verbundene Teil des Bodens 8, gedehnt. Durch Verformen des dehnbaren Bodens 8 wird erreich†, dass der Aufnahmeraum 3 ein erstes anderes Aufnahmeraumvolumen aufweis†. Das erste andere Aufnahmeraumvolumen ist größer als das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses 2 im Ausgangszusfand.
Darüber hinaus ist aus Figur 2 ersichtlich, dass das Flüssigkeifsvolumen größer ist als das in Figur 1 dargesfellfe Flüssigkeifsvolumen. Dies wird dadurch erreich†, dass Flüssigkeit 18 aus einem in Figur 2 nicht dargesfellfen Reservoirbehälfer über den Deckelanschluss 13, und die Fluidleifung 12 in das Behältnis 2 zugeführf wird.
Figur 3 zeig† die Vorrichtung 1 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel in einem Befriebszusfand, bei dem sich das Behältnis 2 in einem zweiten ausgedehnten Zustand befindet. Zum Überführen des Behältnisses 2 in den zweiten ausgedehnten Zustand wird der Druck in der Unterdruckkammer 6 weiter abgesenkt, sodass der Druck in der Unterdruckkammer 6 niedriger ist als bei dem in Figur 2 gezeigten Betriebszustand der Vorrichtung 1 .
Bei dem in Figur 3 dargestellten Betriebszustand der Vorrichtung 1 wirkt auf den dehnbaren Boden 8 eine größere Kraft als bei dem in Figur 2 dargestellten Betriebszustand, was dazu führt, dass sich der dehnbare Boden 8 weiter dehnt als bei dem in Figur 2 dargestellten Betriebszustand. Dies bedeutet, dass in dem zweiten ausgedehnten Zustand das Behältnis 2 der Aufnahmeraum 3 ein zweites anderes Aufnahmeraumvolumen aufweis†, das größer ist als das Aufnahmeraumvolumen und das erste andere Aufnahmeraumvolumen.
Zudem wird Flüssigkeit in das Behältnis 2 zugeführf, sodass das Flüssigkeifsvolumen größer ist als das Flüssigkeifsvolumen bei dem in Figur 2 dargesfellfen Befriebszusfand. Außerdem befinden sich in der Flüssigkeit 18 mehr Zellen 19 als bei den in den Figuren 1 und 2 dargesfellfen Zuständen der Vorrichtung 1 .
Die Figuren 4 und 5 zeigen die erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel bei einer Betriebsweise, die sich von der in den Figuren 2 und 3 gezeigten Betriebsweise unterscheidet.
Die Vorrichtung 1 wird derart betrieben, dass die in dem Behältnis 2 befindliche flüssige Probe 1 7 durchmischt wird. Dazu wird in einem ersten Verfahrensschritt, der in Figur 4 dargestellt ist, ein Teil der im Aufnahmeraum 3 befindlichen flüssigen Probe 17 in die Fluidleitung 12 eingesaugt. Dazu wird im Fluidkanal 20 ein Unterdrück angelegt, sodass ein Teil der flüssigen Probe 17 in die Fluidleitung 12 eingesaugt wird. Dies kann dadurch erfolgen, dass der Fluidkanal 20 mittels des Deckelanschlusses 13 mit einer nicht dargestellten Pumpe fluidisch verbunden wird, die einen Unterdrück im Fluidkanal 20 erzeugt.
Dabei kann zum Erzeugen des Unterdrucks in dem Fluidkanal 20 dieselbe Pumpe eingesetzt werden wie zum Erzeugen des Unterdrucks in der Unterdruckkammer 6. Alternativ kann eine andere Pumpe zum Erzeugen des Unterdrucks in der Fluidleitung 20 eingesetzt werden.
Im Anschluss an das Einsaugen des Teils der flüssigen Probe 17 in die Fluidleitung 12 wird, wie in Figur 5 gezeigt ist, wenigstens ein Teil der in die Fluidleitung 12 eingesaugten flüssigen Probe 17 in das Behältnis 2 ausgegeben. Dazu wird in dem Fluidkanal 20 ein Überdruck angelegt. Das Einsaugen der flüssigen Probe 1 7 in die Fluidleifung 12 und das Ausgeben wenigstens eines Teils der flüssigen Probe 17 aus der Fluidleifung 12 in das Behältnis 2, insbesondere den Aufnahmeraum 3, kann mehrmals hintereinander ausgeführf werden. Dadurch lässt sich die im Aufnahmeraum 3 befindliche flüssige Probe 1 7 gut durchmischen.
Bei der in den Figuren 4 und 5 dargestellten Betriebsweise weis† der Aufnahmeraum 3 das gleiche Aufnahmeraumvolumen auf. Dies bedeute†, dass der Boden 8 nicht gedehnt wird.
Figur 6 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel. Die in Figur 6 dargestellte Vorrichtung 1 unterscheide† sich von der einen Figur 1 dargestellten Vorrichtung 1 dadurch, dass eine Struktur 7 in der Unterdruckkammer 6 der Dehnvorrichtung 4 angeordne† ist.
Die Struktur 7 bewirkt, dass bei Anlegen eines Unterdrucks in der Unterdruckkammer 6 der dehnbare Boden 8 so gedehnt wird, dass er eine kegelstumpfartige Form aufweis†. Dabei weis† die Struktur 7 in der Figur 6 nicht dargestellte Öffnungen auf, mittels denen sichergestell† ist, dass auch innerhalb des durch die Struktur 7 umschlossenen Raumes der Unterdruckkammer 6 ein Unterdrück herrscht.
Figur 7 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel, bei dem sich das Behältnis 2 im Ausgangszustand befinde†. Die Vorrichtung 1 unterscheide† sich von der in Figur 1 dargestellten Vorrichtung 1 in der Ausbildung der Dehnvorrichtung 4.
So weis† die in Figur 7 dargestellte Dehnvorrichtung 4 keine Unterdruckkammer 6 auf. Die Dehnung des Behältnisses 2 erfolg† bei der in Figur 7 dargestellten Dehnvorrichtung 4 durch eine mechanische oder hydraulische Dehneinrichtung 25. Die mechanische oder hydraulische Dehneinrichtung 25 ist mit dem Boden 8 des Behältnisses 2 und mit einem Gehäuse 22 der Dehnvorrichtung 4 wirkverbunden.
Bei dem in Figur 7 dargestellten Zustand übt die mechanische oder hydraulische Dehneinrichtung 25 keine Kraft auf den Boden 8 des Behältnisses aus, sodass sich dieses im Ausgangszustand befindet.
Figur 8 zeigt die erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß dem driften Ausführungsbeispiel, bei dem sich das Behältnis 2 in einem ausgedehnten Zustand befindet. Zum Überführen in den in Figur 8 dargestellten Zustand übt die mechanische oder hydraulische Dehneinrichfung 25 eine Kraft auf den Boden 8 des Behältnisses 2 aus, die ein Dehnen des Bodens 8 ausgehend von dem in Figur 7 dargestellten Zustand in den in Figur 8 gezeigten ausgedehnten Zustand bewirk†.
Figur 9 zeigt eine Mikrotiterplatte 10 mit einer Vielzahl von Behältnissen 2. Dabei bildet eine dehnbare Folie den Boden 8 der einzelnen Behältnisse 2. Die Folie ist derart ausgebildet, dass sie alle Behältnisse 2 der Mikrotiterplatte 10 abschlie߆. Dabei ist die Folie mit der Behältniswand 9 des jeweiligen Behältnisses 2 verbunden, insbesondere verklebt.
Figur 10 zeigt eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel in einem Betriebszustand, bei dem sich die Behältnisse 2 in einem ausgedehnten Zustand befinden. Die Mikrotiterplatte 10 ist auf der Dehnvorrichtung 4 angeordnet. Mittels des Anschlusses 21 wird Luft aus der Unterdruckkammer 6 abgeführ† und somit in der Unterdruckkammer 6 ein Unterdrück erzeugt.
Aufgrund des Unterdrucks in der Unterdruckkammer 6 wirk† eine Kraft auf den dehnbaren Boden 8, der bewirk†, dass sich der Boden 8 jedes Behältnisses 2, insbesondere gleichzeitig, dehn† und somit im Vergleich zu dem in Figur 7 dargestellten Zustand das Aufnahmeraumvolumen in jedem Behältnis 2 vergrößert ist.
Figur 1 1 zeig† eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 gemäß einem fünften Ausführungsbeispiel. Die in Figur 1 1 dargestellte Vorrichtung 1 unterscheide† sich von der in Figur 1 dargestellten Vorrichtung 1 in der Ausbildung der Dehnvorrichtung 4. So ist bei der in Figur 1 gezeigten Ausführung die Aufnahme 5 eine Aussparung in einem Gehäuse 22 der Dehnvorrichtung 4. Bei der in Figur 9 dargestellten Ausführung weis† das Gehäuse 22 der Dehnvorrichtung 4 keine Aussparung zum Aufnehmen der Mikro†i†erpla††e 10 auf. Die Aufnahme 5 weis† eine Vielzahl von Löchern auf, die in fluidischer Verbindung mit der Unterdruckkammer 6 stehen. Der Boden 8 des jeweiligen Behältnisses 2 kann bei einem Unterdrück in der Unterdruckkammer 6 durch die Löcher hindurch in die Unterdruckkammer 6 ragen.
Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass bei der in Figur 1 1 dargestellten Ausführung eine Mikro†i†erpla††e 10 mit mehreren Behältnissen 2 vorhanden ist, die auf die Aufnahme 5 gesetzt wird.
Darüber hinaus besteht ein Unterschied darin, dass die Vorrichtung 1 eine Prozessiereinhei† 14 aufweis†. Die Prozessiereinhei† 14 dient zum Steuern oder Regeln einer Fluidzufuhr in das Behältnis 2 oder die Behältnisse 2 oder zur Fluidabfuhr aus dem Behältnis 2 oder aus den Behältnissen 2. Dazu weis† die Prozessiereinhei† 14 eine Steuer- oder die Regelvorrichtung 23 auf, mittels der die Fluidzufuhr oder Fluidabfuhr gesteuert oder geregelt wird. Darüber hinaus kann die Prozessiereinhei† 14 ein oben beschriebenes Durchmischen der flüssigen Probe 17 in dem jeweiligen Behältnis 2 steuern oder regeln.
Die Prozessiereinhei† 14 kann ein Reservoirbehälter 15 und die Pumpe 16 aufweisen. Sowohl die Pumpe 1 6 als auch der Reservoirbehälter 15 sind in einem durch ein Gehäuse 24 der Prozessiereinhei† 14 umschlossenen Hohlraum angeordne†. Die Prozessiereinhei† 14 wird auf den Deckel 1 1 gesetzt, wobei die Fluidleifungen 12 des Deckels 1 1 nicht dargestell† sind. Wie aus Figur 1 1 ersichtlich ist, sind die einzelnen Bauteile der Vorrichtung 1 übereinander angeordne†.
Bezuqszeichenliste:
1 Vorrichtung
2 Behältnis
3 Aufnahmeraum
4 Dehnvorrichfung
5 Aufnahme
6 Unterdruckkammer
7 Struktur
8 Boden
9 Behältniswand
1 0 Mikrotiterplatte
1 1 Deckel
1 2 Fluidleitung
13 Deckelanschluss
14 Prozessiereinheit
15 Reservoirbehälter
1 6 Pumpe
1 7 flüssige Probe
1 8 Flüssigkeit
19 Zelle
20 Fluidkanal
21 Anschluss
22 Gehäuse der Dehnvorrichfung
23 elektrische Steuer- oder Regelvorrichfung
24 Gehäuse der Prozessiereinheit
25 mechanische oder hydraulische Dehneinrichfung

Claims

Patentansprüche
1 . Vorrichtung (1 ) mit wenigstens einem Behältnis (2) aufweisend einen Aufnahmeraum (3) zum Aufnehmen einer flüssigen Probe (17), die eine Flüssigkeit (18) und wenigstens eine Zelle (19) und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis (2) von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen überführbar ist und dass die Vorrichtung (1 ) eine Dehnvorrichtung (4) mit einer Aufnahme (5) zum Aufnehmen des Behältnisses (2) aufweis†, wobei das Behältnis (2) mittels der Dehnvorrichtung (4) von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand überführbar ist.
2. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass a. die Dehnvorrichtung (4) eine Unterkammer aufweis† oder dass
b. die Dehnvorrichtung (4) eine Unterkammer (6) aufweis†, wobei das Behältnis (2) bei einem Unterdrück in der Unterdruckkammer in den ausgedehnten Zustand überführ† ist.
3. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
a. die Dehnvorrichtung (4) das Behältnis (2) mechanisch dehn† oder dass
b. die Dehnvorrichtung (4) eine Mechanik aufweis†, mittels der das Behältnis (2) in den ausgedehnten Zustand überführbar ist.
4. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Überführen des Behältnisses (2) von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand von einem elektrischen Steuersignal abhäng†.
5. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehnvorrichtung (4) eine Struktur (7) aufweis†, die die Form des ausgedehnten Behälters (2) begrenzt.
6. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Behältnis (2) einen dehnbaren Boden (8) und/oder eine dehnbare Behältniswand (9) aufweis†.
7. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Boden (8) mit der Behälfniswand (9) verbunden, insbesondere sfoffschlüssig verbunden, ist.
8. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass im ausgedehnten Zustand ein Teil des Bodens (8) und/oder ein Teil der Behälfniswand (9) gedehnt ist.
9. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
a. das Behältnis (2) Bestandteil einer Mikrofiferplaffe (10) ist und/oder dass
b. eine Mikrofiferplaffe (10) eine Vielzahl von Behältnissen (2) aufweis†.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Behältnisse (2) vorhanden sind und dass a. die Dehnvorrichtung mehrere Behältnisse (2) in den ausgedehnten Zustand überführ† oder dass
b. die Dehnvorrichtung gleichzeitig mehrere Behältnisse (2) in den ausgedehnten Zustand überführ†.
1 1 . Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
a. das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses (2) im Ausgangszustand in einem Bereich zwischen 0,1 mI bis 50 ml liegt und/oder dass
b. das andere Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses (2) im ausgedehnten Zustand in einem Bereich zwischen 1 mI bis 2,5 I liegt.
12. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Dehnvorrichfung (4) und/oder das Behältnis (2) wenigstens teilweise aus transparentem Material besteh†.
13. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch einen Deckel (1 1 ) zum Abschließen des Behältnisses (2).
14. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel (1 1 ) wenigstens eine Fluidleitung (12) aufweis†, die in das Behältnis (2) eindring†.
15. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidleitung (12) mit einem Deckelanschluss (13) fluidisch verbunden ist.
1 6. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 1 bis 15, gekennzeichnet durch eine Prozessiereinheit (14), die eine Fluidzufuhr in das Behältnis (2) oder eine Fluidabfuhr aus dem Behältnis (2) steuert oder regelt.
1 7. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 1 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessiereinheit (14) zum Steuern der Fluidzufuhr oder Fluidabfuhr eine elektrische Steuer- oder Regelvorrichfung (23) aufweis†, die
a. batteriebetrieben ist und/oder die
b. innerhalb eines durch ein Gehäuse (24) der Prozessiereinheit (14) eingeschlossenen Hohlraums angeordnet ist und/oder die
c. kabellos mit einer elektrischen Sende- und/oder Empfangseinrichtung kommunizier†.
18. Vorrichtung (1 ) nach Anspruch 1 6 oder 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessiereinheit (14) einen Reservoirbehälter ( 15) aufweis†, der mit dem Deckel (1 1 ) fluidisch verbunden ist.
19. Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessiereinheit (14) eine Pumpe (16) aufweis†, mittels der ein Unterdrück in der Dehnvorrichtung (4) erzeugbar ist.
20. Verfahren zum Kultivieren von Zellen (19) unter Verwendung der Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 19.
21 . Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Probe (17) in das Behältnis (2), das sich im Ausgangszustand befindet, ausgegeben und nach einer vorgegebenen Zeitdauer die Zellanzahl und/oder Zellkonzentration ermittelt wird, wobei das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses (2) abhängig von der ermittelten Zellanzahl und/oder von der ermittelten Zellkonzentration ist.
22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Probe (17) in das Behältnis (2), das sich im Ausgangszustand befindet, ausgegeben wird, wobei das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses (2) innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums in vorgegebener Weise vergrößert oder verkleinert wird.
23. Verfahren zum Untersuchen von Zellen (19) unter Verwendung der Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 19.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Probe (17) in das Behältnis (2), das sich im Ausgangszusfand befinde†, ausgegeben und das Aufnahmeraumvolumen des Behältnisses (2) abhängig von der durchzuführenden Untersuchung ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass durch die Fluidleitung (12), insbesondere mehrmals in regelmäßigen Zeitabständen, eine andere Flüssigkeit in das Behältnis (2) zugeführt oder durch die Fluidleitung (12) eine in dem Behältnis (2) befindliche flüssige Probe (17), insbesondere Flüssigkeit, aus dem Behältnis (2) abgeführt wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass zum Durchmischen der in dem Behältnis (2) angeordneten flüssigen Probe (17), ein Teil der flüssigen Probe (17) in die Fluidleitung (12) eingesaug† und anschließend wenigstens ein Teil der eingesaugten flüssigen Probe (17) aus der Fluidleitung (12) in das Behältnis (2) ausgegeben wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass zum Durchmischen der in dem Behältnis (2) angeordneten flüssigen Probe (17) das Behältnis (2) mehrmals hintereinander von dem Ausgangszustand in den ausgedehnten Zustand und von dem ausgedehnten Zustand in den Ausgangszustand oder einen anderen ausgedehnten Zustand überführ† wird.
28. Mikro†i†erpla††e (10), insbesondere zum Verwenden in einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder einem Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27, mit mehreren Behältnissen (2), dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eines der Behältnisse (2) derart ausgebildet ist, dass das Behältnis (2) von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen überführbar ist.
29. Dehnvorrichfung (4), insbesondere zum Verwenden in einer Vorrichtung (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 1 9 oder einem Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27, zum Dehnen eines Behältnisses (2) aufweisend einen Aufnahmeraum (3) zum Aufnehmen einer flüssigen Probe (17), die eine Flüssigkeit (18) und wenigstens eine Zelle (19) und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehnvorrichtung (4) eine Aufnahme (5) zum Aufnehmen des Behältnisses (2) aufweis† und derart ausgebildet ist, dass mittels der Dehnvorrichtung (4) ein Überführen des Behältnisses (2) von einem Ausgangszustand mit einem Aufnahmeraumvolumen in wenigstens einen ausgedehnten Zustand mit einem anderen Aufnahmeraumvolumen bewirkbar ist.
30. Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer (12) diesen veranlassen, die Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 27 durchzuführen.
31 . Datenträger, auf dem das Computerprogramm nach Anspruch 30 gespeichert ist.
32. Datenträgersignal, das das Computerprogramm nach Anspruch 30 überträgt.
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