WO2019156510A1 - Dhpv의 신규한 합성방법 - Google Patents

Dhpv의 신규한 합성방법 Download PDF

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WO2019156510A1
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김태억
김아람
서영거
심재훈
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의료법인 성광의료재단
차의과학대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing DHPV, and more specifically, a novel method for synthesizing DHPV (5-3 ', 4'-D i hydr oxypheny 1) -Y-val erol actone) which is a major metabolite of cacao. It's about.
  • DHPV is the main metabolite of cacao and its antioxidant effect is known.
  • cosmetics containing low molecular weight compounds based on flavan-3-ol structures such as DHPV as functional substances have not yet been developed as products.
  • the low molecular weight compound has a high value as a functional material of wrinkle improvement cosmetics, such as the advantage that it can easily reach the dermal layer compared to the macromolecule due to the high membrane permeability.
  • DHPV is an in vivo metabolite of flavan-3-ols such as catechin
  • flavan-3-ols such as catechin
  • DHPV presynthesis studies have been conducted to solve the above problems, but have long synthesis stages of 7 to 8 intestines and are very complicated (Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett.
  • the present inventors have made diligent efforts to develop a commercial method for synthesizing DHPV.
  • the present inventors synthesized hydroxy hexanoate in a conventional synthesis method and then gamma by transester ifi cat ion.
  • the synthetic process is simpler than the conventional method when the synthesis is reduced to one step by oxidative ion after oxidative cleavage from hexenol.
  • the present invention has been completed confirming that a practical and economic synthesis is possible.
  • one object of the present invention is simple, practical and economical
  • the present invention relates to a method for synthesizing DHPV of the formula (1) comprising the following steps: a) an aryl halide of formula (2) to an epoxide compound of formula (3) Synthesizing a nucleenol (hexen-ol) of Formula 4 through an epoxide opening reaction;
  • step b) after oxidative degradation of the nucleenol compound of Formula 4 synthesized in step a) using a primary oxidant (oxidative c leavage), the oxidation reaction using a secondary oxidant to perform a gamma- Obtaining a lactone compound;
  • Urine is methyl 0 ⁇ ), methoxymethyl group «00, benzyl group ⁇ 11 ), butyldiphenylsilyl group 03 ⁇ 4 ⁇ ⁇ , butyldimethylsilyl group, dihydropyrane group (! 3 ), an allyl group (hour 1 group), an acetyl group ( ⁇ ) or an acetal group.
  • This manufacturing method of the present invention can be represented by the following scheme 1.
  • the manufacturing method according to the present invention includes three steps as described above.
  • the first step (step 3 ) is a step of synthesizing nucleenol through an epoxide ring opening reaction by reacting an epoxide and an aryl halide.
  • the aryl halide may preferably be a dihydroxy aryl halide, and the two hydroxy groups may be in a form protected by a protecting group.
  • examples of such aryl halides include 4-bromo- 1,2-dimethoxybenzene or 4-iodo-1,2-dihydrodibenzene, but compounds having an aryl halide structure may be appropriately selected without limitation. Can be used.
  • the protecting group is methyl, methoxymethyl group 100, benzyl group (3 ⁇ 4 1 ), butyldiphenylsilyl group 03 ⁇ 4 ⁇ ⁇ , butyldimethylsilyl group 03 ⁇ 4 ⁇ , dihydropyranic group ( ⁇ , allyl group (Si ⁇ 1), acetyl group) It may be an acetal group, preferably a methyl group.
  • the epoxide compound is preferably 1,2-days may haeksen (1,2-near-1) 0 16 6116 -5-1) - epoxy - 5.
  • the aryl halide compound may be used in the amount of 1 to 10 equivalents based on 1 equivalent of the epoxide compound.
  • the reaction solvent tetrahydrofuran, dietel ether, dimethoxyethane, dioxane, 2019/156510 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/001584
  • step 3 is preferably performed at -801: to.
  • Step 2 (step I))) is an epoxide structure of the compound prepared in step 3 ) by performing a continuous oxidation reaction, that is, a primary oxidation reaction using a primary oxidant and a secondary oxidation reaction using a secondary oxidant. It is a step of decomposing to synthesize gamma-lactone.
  • the primary oxidizing agent used in the primary oxidation reaction is 3 ⁇ 40 4 (osmium tetraoxide), NaI0 4 (sodium pearl iodate), _ methyl morpholine oxide, ⁇ 0 ⁇ 0 5 (potassium peroxy). Monosulfate) or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • a raktol 13 0 .
  • Subsequent oxidizing agents used in the secondary oxidation reaction are pyridinium chlorochromate), pyridinium dichromate solution), potassium permanganate (: 0 4 ), tetramethylpiperidinyloxy silane), ruthenium tete Lockside (3 ⁇ 404), Dess Martin periodate ® 3 , Tetrapropylammonium perruthenate Can be used, but is not limited thereto.
  • the lactose compound prepared by ring opening of the epoxide can be secondaryly oxidized to a gamma-lactone compound.
  • the primary oxidant may be used in an amount of 0.01 to 50 equivalents based on 1 equivalent of the nucleic acidol compound
  • the secondary oxidant may be used in an amount of 1 to 50 equivalents based on 1 equivalent of the lactol compound.
  • the preparation method according to the present invention uses the nucleenol compound prepared in step 3 ) 0 3 0 4 (osmium tetraoxide), NaI 4 4 and 2, 6- lutidine (111 1 1 ⁇ 2 ).
  • step (As a step of step (:) The deprotection of the protecting group for protecting a group of two hydroxy-substituted on the phenyl group of the gamma ⁇ takton compound prepared in step, wherein boron tribromide ⁇ 3)
  • the final step in the third step Bang Phenolic, Lithium Iodide (Ni 1), Magnesium Magnesium Iodide 61 ⁇ 3 ⁇ 41, Lithium Chloride (Ni), Trimethylsilyl Iodide 01), Aluminum Tribromide (Chi 3), Aluminum Trichloride (Ci) (13), boron trioxide (bar 3), boron trifluoride 3), and boron trichloride ( ⁇ 13) were used to carry out deprotection reaction to obtain a final stage.
  • the boron tribromide may be used in an amount of 0.1 to 50 equivalents based on 1 equivalent of the lactone compound.
  • the step is preferably performed at -801: to 1001 :.
  • a gamma produced in step - to remove the protecting group bonded to the hydroxyl group bonded to the phenyl group of the lactone compound, using a 63 dichloromethane (01 ⁇ 2 (: 1 2) Reaction was at -781: and finally 1 was obtained (66%).
  • the total synthesis of the conventional medium does not have a simple synthesis path, so that it is difficult to mass-produce effectively in the process of processing, and it is possible to use the short and efficient synthesis path of 3 steps or less. It can produce 1, and can selectively produce isomers showing antioxidative and anti-aging physiological activity, which can be used as a raw material of anti-aging cosmetics, and facilitate the mass production of 13 ⁇ 41, which is also useful in the field of medicinal chemistry. .
  • the manufacturing method of the present invention as described above has the advantage that it is easy to mass synthesis as a new synthetic method that can overcome the existing shortcomings, and to facilitate the selection of isomers showing antioxidant and anti-aging biological activity, cosmetics and It has the effect of making mass production simple and economical with high value as a functional material of pharmaceuticals. 2019/156510 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/001584
  • the units were synthesized according to the following synthesis process.
  • the compound (1.0 seedling, 4.2 _01) obtained in (a) of 1-1 was dissolved in 1, 4- 0 ⁇ 6 (4 1 « 1) and water (1 1), and 2,6-1 111 : 1 ( 1 1 ⁇ 2 (0.97, 8.4 _01) and (were added. After cooling to 01: sodium periodate (3.6 16.8 ⁇ 10 1) was added. The mixture was stirred at room temperature for 17 hours, then treated with water and aqueous to 2 2 . Organicosis was washed with brine, dried, filtered and concentrated under reduced pressure to give the lactol compound.
  • lactol compound was dissolved in 3 ⁇ 401 2 (5), cooled to 0, and then sodium acetate (688 1 ⁇ , 8.4 01 01) and pyridinium chloro chromate (for 1.8, 8.4 1111110 1) were slowly added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and immediately purified by chromatography for silica gel to obtain a lactone compound. 2019/156510 1 »(: 1 ⁇ 1 ⁇ 2019/001584
  • the lactone compound (50011 ⁇ , 2.1 _01) obtained in the above b) was dissolved in 3 ⁇ 401 2 (2), cooled to -78 * 0, and boron tribromide (0.81 1111, except 8.4) was added. The mixture is stirred at room temperature for 10 hours and then treated with water and aqueous layer (: 1 and extracted with 2: 3 ⁇ 4 (. The organic layer was washed with brine, dried by elution, filtered and concentrated under reduced pressure to give the residue obtained by chromatography on silica gel to give valericlactone as a white solid. (Yield 66%, 2881)

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Abstract

본 발명은 DHPV의 신규한 합성방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 카카오 주요 대사산물인 DHPV(5-3',4'-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone)의 신규한 합성방법에 관한 것으로, 대량합성이 용이할 뿐만 아니라, 항산화 및 항노화 생리활성을 나타내는 이성질체의 선택이 용이하도록 하다는 장점을 가져, 화장품 및 의약품의 기능성 소재로 높은 가치를 지닐 수 있는 DHPV를 간단하고 경제적으로 대량 생산할 수 있게 한다는 효과를 갖는다.

Description

【발명의 설명】
【발명의 명칭】
DHPV의 신규한합성방법
【기술분야】
관련출원 (들)과의 상호인용
본출원은 2018년 2월 8일자 한국특허출원 제 10 2018-0015474호 에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든내용은본명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 DHPV의 신규한합성방법에 관한 것으로， 보다상세하게는 카카오 주요 대사산물인 DHPV ( 5-3 ' , 4 ' -D i hydr oxypheny 1 ) - Y - val erol actone)의 신규한합성방법에 관한것이다.
【발명의 배경이 되는기술】
DHPV는카카오주요대사산물로서 항산화효과등이 알려진바있다. 그러나 DHPV와같은플라반- 3올 (Fl avan-3-ol ) 구조 기반의 저분자화합물을 기능성 물질로 함유하는 화장품은 아직 제품으로 개발된 예가 없다. 그러나， 저분자 화합물은 높은 막 투과성으로 인해 거대분자에 비해 진피층까지 쉽게 도달할 수 있다는 장점 등 주름개선 화장품의 기능성 소재로서 높은가치를지니고있다.
그러나, DHPV는 카테킨 (catechin) 등과 같은플라반- 3 -올의 생체 내 대사체이기 때문에 천연 자원으로부터 극소량만추출및 분리할수 있었다. 이에 생리활성과 관련된 후속 연구를 진행하기 위한 충분한 양의 DHPV 확보가 쉽지 않다는 문제를 가지고 있었다. 따라서， 국내외 유명 업체에서는 천연 유래 생리활성물질의 유도체 보다는 천연자원 추출물 자체의 제품화에 힘쓰고 있을 뿐， 기능성 물질로서의 DHPV의 대량합성과 유도체 개발 연구 등 의약화학적 접근을 .통한 신규물질 확보의 여지가 없었다. 따라서, 위와 같은 문제를 해결하고자 DHPV 전합성 연구가 진행되어 왔으나 7~8 장도의 긴 합성 단계를 가져 매우 복잡하거나 (Lambert , Bioorg. Med. Chem. Lett . 2005, 15, 873； Hamada , Synthesis 2010, 1512) 또는 취급하기 어렵고 환경， 인체에 유해하거나 (Curt i , Adv. Synth. Catal. 2015， 357, 4082)， 가혹한 반응조건을 사용하는 (Wat anabe , Bull . Agric. Chem. Soc. Japan 1959 , 23, 263. ) 합성이므로 이를 극복할 수있는새로운합성법의 개발이필요하다.
【발명의 내용】 【해결하고자하는-과제】
이러한 배경 하에서， 본 발명자들은 DHPV의 상업적인 합성방법을 개발하고자 예의 노력하였으며, 그 결과， 기존의 합성법에서 하이드록시 핵사노에이트 (hydroxy hexanoate)를 합성한 후 에스테르 교환반응 (transester i f i cat ion)으로 감마락톤을 합성함으로서 불가피하게 긴 합성 단계를 거쳤던 것과 달리, 핵센올 (hexenol )로부터 산화적 분해 (oxidat ive cleavage)후 산화 (oxidat ion) 시킴으로써 기존 과정을 한 단계로 줄여 합성하는 경우 기존 방법 대비 간단하고 실용적이며 경제적 합성이 가능함을확인하여 본발명을완성하였다.
따라서， 본 발명의 하나의 목적은 간단하고 실용적이면서 경제적인
DHPV의 신규한제조방법을제공하는것이다.
【과제의 해결수단】
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 다음의 단계를포함하는하기 화학식 1의 DHPV의 합성 방법에 관한것이다: a) 하기 화학식 2의 아릴할라이드를 하기 화학식 3의 에폭사이드 화합물과 반응시켜 에폭사이드 개환 (epoxide opening) 반응을 통해 하기 화학식 4의 핵센올 (hexen-ol )을합성하는단계;
b) 상기 단계 a)에서 합성된 하기 화학식 4의 핵센올 화합물을 1차 산화제를 이용한 산화적 분해 (oxidat ive c leavage)후, 2차 산화제를 사용하여 산화 반응을 수행하여 하기 화학식 5의 감마-락톤 화합물을 수득하는단계; 및
c) 상기 단계 에서 수득된 하기 화학식 5의 감마-락톤 화합물을 탈보호화 (deprotect ion)시키는단계.
[화학식 1]
Figure imgf000003_0001
[화학식 2] 2019/156510 1»（：1/10公019/001584
3
X;、 、。
[화학식 3]
Figure imgf000004_0001
요은 메틸 0此）， 메톡시메틸기 «00， 벤질기犯11）， 부틸디페닐실릴기 0¾卵幻， 부틸디메틸실릴기的幻， 디히드로파이란기（ !3） , 알릴기（시1기）, 아세틸기（此）또는아세탈기이다. 이러한본발명의 제조방법은하기 반응식 1로나타낼수있다.
[반응식 1] 2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
4
Figure imgf000005_0001
이하, 상기 제조방법의 각단계를구체적으로설명한다. 본발명에 따른제조방법은상기와같이 크게 3단계를포함한다, 우선， 제 1단계（단계 3））는 에폭사이드 및 아릴 할라이드를 반응시켜 에폭사이드개환반응을통해 핵센올을합성하는단계이다.
상기 아릴할라이드는 바람직하게 디하이드록시 아릴할라이드일 수 있으며, 상기 2종의 하이드록시기가 보호기에 의해 보호된 형태일 수도 있다. 구체적으로 이러한 아릴 할라이드의 예로는 4 -브로모- 1,2- 디메톡시벤젠 또는 4 -이오도- 1 , 2 -디히디로벤젠를 들 수 있으나， 아릴할라이드 구조를 갖는 화합물은 제한없이 적절히 선택하여 사용될 수 있다. 상기 보호기는 메틸 ， 메톡시메틸기 100， 벤질기（¾1）， 부틸디페닐실릴기 0¾卵幻， 부틸디메틸실릴기 0¾幻， 디히드로파이란기（切 , 알릴기（시切1） , 아세틸기（ ） , 아세탈기일 수 있으며， 바람직하게는 메틸기일수있다.
또한 상기 에폭사이드 화합물은 바람직하게 1 ,2 -에폭시- 5 -핵센（1 ,2- 근1）0 -5-116 6116）일수있다 .
바람직한 양태에서, 상기 아릴 할라이드화합물은 에폭사이드 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량 사용할 수 있다. 또한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디에텔에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
5 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고， 0.이몰 내지 10,0몰 양으로사용하는 것이 바람직하다. 나아가， 단계 3）는 -801： 내지 에서 수행되는것이 바람직하다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 제조방법에서는 4 -브로모_ 1,2 -디메톡시벤젠을 아릴 할라이드로서， 1 ,2 -에폭시- 5 -핵센을 시작물질로 사용하였고， 11-81111 , 묘的0¾2를 사용하여 -78°（：에서
Figure imgf000006_0001
중에서 반응시켜 핵센올 화합물인 1-（3, 4 -디메톡시페닐）핵스- 5 -엔 -2 -올을 수득하였다（수율 81%） . 상기 2 단계（단계 I）））는 연속적인 산화반응， 즉, 1차 산화제를 이용한 1차 산화 반응 및 2차 산화제를 이용한 2차 산화반응을 수행하여 단계 3）에서 제조된 화합물의 에폭사이드 구조를 분해하여 감마-락톤을 합성하는 단계이다. 바람직하게, 1차 산화 반응에서 사용되는 1차 산화제는 ¾04（사산화오스뮴） , NaI04 （소듐펄아이오데이트）， ■0어_ 메틸모폴린옥사이드）， ｝0恨05（포타슘퍼옥시모노설페이트） 또는 이들의 조합 등을사용할수 있으나， 이에 제한되는 것은아니다. 이러한 1차산화제를 사용하여 단계 에서 제조된 에폭사이드기를 갖는 핵센올의 에폭사이드를 개환시켜 락톨（13 01）을합성한다. 이후 2차산화반응에서 사용되는 2차 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트 ） , 피리디늄 디크로메이트 어敗） , 포타슘 퍼망가네이트（: 04）, 테트라메틸피페리딘일옥시 奸요볘幻）, 루테늄테트록사이드 （¾04）， 데스마틴퍼아이오데이트 ®3）， 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 奸? ）를 사용할 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 2차산화제를사용하여 상기 에폭사이드를 개환시켜 제조된락톨화합물을감마-락톤화합물로 2차산화시킬수 있다. 바람직한 양태에서, 상기 1차 산화제는 핵산올 화합물 1 당량에 대하여 0.01내지 50당량사용할수 있고， 상기 2차산화제는락톨화합물 1당량에 대하여 1내지 50당량사용할수 있다. 구체적안일 실시예에서， 본 발명에 따른제조방법에서는상기 단계 3）에서 제조된 핵센올 화합물을 0304（사산화오스뮴）， NaI04 및 2 , 6 - 루티딘（111 1½）을 사용하여 1차 산화시켜 락톨 화합물로 전환시킨 후， ， 加0此 및 대2（：12를 사용하여 2차 산화를 시켜 감마-락톤 화합물（5- （3 , 4 -디메톡시벤질）디히드로퓨란- 2（예）온）을수득하였다（수율 73%） . 2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
6
마지막 단계인 제 3단계（단계 （：））에서는 단계 에서 제조된 감마¬ 탁톤 화합물의 페닐기에 치환된 2개의 하이드록시기를 보호하는 보호기를 탈보호시키는 단계로서， 이때 보론 트리브로마이드犯 3）, 치오페놀（抑況）， 리륨이오드 （니1）, 메틸마그네슘이오드 어61\¾1）, 리튬클로라이드（니이）, 트리메틸실릴이오드 01 ）， 알루미늄트리브로마이드 （시 3）， 알루미늄트리클로라이드 （시（：13）， 보론 트리이오드（바3）， 보론트리플로라이드어 3） , 보론트리클로라이드犯（：13） 를 사용하여 탈보호 반응을수행하여 최종적으로대 를수득한다.
바람직한 양태에서, 상기 보론 트리브로마이드는 락톤 화합물 1 당량에 대하여 0.1내지 50당량사용할수 있다. 나아가, 단계 는 -801： 내지 1001： 에서 수행되는것이 바람직하다. 구체적인 일 실시예에서， 본 발명에 따른 제조방법에서는 단계 에서 제조된 감마-락톤화합물의 페닐기에 결합한하이드록시기에 결합된 보호기를 제거하고자, 6 3를 사용하여 디클로로메탄（0½（：12） 중에서 - 781：에서 반응시켜 최종적으로에1 를수득하였다（66%）.
본 발명의 제조방법에 따라 대1 를 합성하는 경우, 종래 매 의 전합성은 간략한 합성경로가 없어 공정화 단계에서 효과적으로 대량생산하기 힘들다는 문제점을 해소하고, 3단계 이하의 짧고 효율적인 합성 경로를 통해 에1 를 생산할 수 있고, 항산화 및 항노화 생리활성을 나타내는대 의 이성질체를 선택적으로 제조할 수 있어, 항노화 화장품의 원료로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 의약화학분야에서도유용한 1¾1 의 대량생산을용이하게 할수 있다.
【발명의 효과】
에1 의 항산화 효과는 기존 연구들을 통해 상당히 밝혀져 있음에도 불구하고 천연 자원으로부터 극소량만 추출 분리할 수 있어 이를 이용한 화장품 및 의약품으로의 응용 사례가 없었다. 그러나 이상과 같은 본 발명의 제조방법은 기존 단점을 극복할 수 있는 새로운 합성 방법으로 대량합성이 용이할 뿐만 아니라, 항산화 및 항노화 생리활성을 나타내는 이성질체의 선택이 용이하도록 하다는 장점을 가져， 화장품 및 의약품의 기능성 소재로높은가치를지닐 수 있는에1 를간단하고 경제적으로 대량 생산할수있게 한다는효과를갖는다. 2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
7
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하， 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세하게 설명하고자 한다. 그러나， 본 발명의 범위가 실시예의 기재에 의하여 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다. 실시예 1. 1¾표 의 합성
다음과같은합성과정에 따라대 를합성하였다.
Figure imgf000008_0001
합성은 크게 도 1에 도시한 바와 같이 크게 3단계로 수행하였다. （가） 1-（3,4 -디메톡시페닐）핵스- 5 -엔 -2 -올 （1-（3,4-（1 61;110幻，1）116115，1） 1 6）（-5-班1-2-01）의 제조
4 -브로모 1， 2 -디메톡시벤젠（3.0딩， 13.8 _01）을무수 !¾?'（15 ）에 용해시키고 -78 까지 냉각시킨다음， 11-부틸리륨（2.5 ¾1, 6.1 , 15.2 1^01）을 한 방울씩 첨가하였다. 40분간 교반후， 8 3 , 0 2（1.9 , 15.2 _01）과 2-（부트- 3 -엔 -1 -일）옥시란（1.4
Figure imgf000008_0002
13.8 ■01）을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물로 처리하고， 수성층을 에틸아세테이트로추출하였다. 유기층을포화 03용액으로 1회 세척하고, ¾¾쌨4로건조시키고， 여과하고감압하에 농축하여 얻은잔류물을실리카겔용 리크로마토그래피로정제하여 2차알코올을얻었다. （수율 81%, 2.6 §）
（나） 5-（3, 4 -디메톡시벤질）디히드로퓨란- 2（310-온（5-（3, 4- 11161;110}0가）611幻 ） 1取（11，0£1 311-2（310-0116）의 제조
1-1의 （가）에서 얻은 화합물（1.0 묘, 4.2 _01）을 1 , 4- 0\ 6（4 1«1）과 물 （1 1）에 용해시키고， 2,6-1111: 1（1 ½（0.97 , 8.4 _01）과（ 을 첨가하였다. 01：까지 냉각시킨 다음， 소듐페리오데이트（3.6 16.8 ^101）를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반한 다음， 물로 처리하고， 수성증을 대2 2로 주줄하였다 . 유기증을 염수로 세척하고 , 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 락톨 화합물을 얻었다. 얻은 락톨 화합물을 ¾012（5 ）에 용해시키고 0公까지 냉각시킨 다음， 소둠아세테이트（688 1收, 8.4 ■01）와피리디늄클로로크로메이트（1.8용， 8.4 1111110 1）를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 바로 실리카겔용 크토마토그래피로 정제하여 락톤 화합물을 얻었다. 2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
8
（수율 73%, 7241明）
（다） 5-（3, 4 -디히드록시페닐）-상-발레로락톤（5-（3, 4 - 1]7（11'0幻1）1161171）-公 1¾1라013（：1；01½）의 제조
상기 나）에서 얻은락톤화합물（50011退， 2.1 _01）을 ¾012（2 ）에 용해시키고 -78*0까지 냉각시킨 다음, 보론트리브로마이드（0.81 1111, 8.4 빼 ）을 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 상온에서 교반한 다음， 물로 처리하고, 수성층은 （：¾（：12로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고， 용여로건조시키고， 여과하고 감압하에 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔용 리크로마토그래피로정제하여 백색 고체의 발레로락톤을 얻었다. （수율 66%, 2881 ）
1»0 ; ¾-■ （00013, 800 mz） 5 6.69 （ 대）, 6.68 （1:， / = 2.8 ¾， 내）， 6.55 （（犯， / = 8.0， 2.9 ¾, 1\｛）, 4.72 0년， / = 10.1， 6.2 ¾， 내）， 2.87 （＜½， /= 14.1， 6.1 ¾， 내）， 2.78 （（1（1，
Figure imgf000009_0001
6.1
Figure imgf000009_0002
내）,
2.47 1 = 13.4, 9.3
Figure imgf000009_0003
대）, 2.32 （（¾, / = 17.7, 4.8 ¾, 내）, 2.23 （미， 내）， 1.95 細， 대）; 13（：-· （00013） 200班뇨） 5 181.1， ½7.1， 146.1，
129.8， 122.7， 118.5， 117.2， 84.1， 42.3， 30.3， 29.7； 1¾-1此 어새+） ca\cd 은아 01^1304 대+） 209.0814； 比1111（1209.0820.

Claims

【청구범위】 【청구항 1] a) 하기 화학식 2의 아릴할라이드를 하기 화학식 3의 에폭사이드 화합물과 반응시켜 에폭사이드 개환 (epoxide opening) 반응을 통해 하기 화학식 4의 핵센올 (hexen-ol )을합성하는단계; b) 상기 단계 a)에서 합성된 하기 화학식 4의 핵센올 화합물을 1차 산화제를 이용한 산화적 분해 (oxidat ive cleavage)후， 2차 산화제를 사용하여 산화 반응을 수행하여 하기 화학식 5의 감마-락톤 화합물을 수득하는단계 ; 및 c) 상기 단계 에서 수득된 하기 화학식 5의 감마-락톤 화합물을 보론 트리브로마이드 (BBr 를 사용하여 탈보호화 (deprotect ion)시키는 단계를포함하는， 하기 화학식 1의 DHPV(5-3’，4' -디하이드록시페닐)- R-발레로락톤)의 제조방법:
[화학식 1]
Figure imgf000010_0001
[화학식 3]
今¾，、、
(P
[화학식 4]
Figure imgf000010_0002
2019/156510 1»（：1^1{2019/001584
10
[화학식 5]
Figure imgf000011_0001
상기에서,
X는 01 , , I , 또는 01 （1；1게1101·（仰 61上31163111 £이1 6）이고;
요은 메틸 6）, 메톡시메틸기（¾00， 벤질기（¾）， 부틸디페닐실릴기 0¾대¾）， 부틸디메틸실릴기 0¾幻, 디히드로파이란기 0¾미， 알릴기（시 1）， 아세틸기（此）또는아세탈기이다.
【청구항 2]
제 1항에 있어서， 상기 아릴 할라이드는 4 -브로모- 1， 2 -디메톡시벤젠,
3, 4 -디하이드록시페닐 아이오다이드또는이들의 조합인 것인, 제조방법.
【청구항 3]
제 1항에 있어서, 상기 에폭사이드 화합물은 1,2 -에폭시- 5 -핵센인 것인， 제조방법.
【청구항 4]
제 1항에 있어서， 상기 아릴 할라이드화합물은에폭사아드화합물 1 당량에 대하여 1내지 10당량사용하는것인， 제조방법.
【청구항 5]
제 1항에 있어서, 상기 단계 의 1차산화제는 03¾（사산화오스뭄）， 104 （소듐펄아이오데이트）, ■（）（ 메틸모폴린 옥사이드）， 101305
（포타슘퍼옥시모노설페이트）또는이들의 조합인 것인， 제조방법.
【청구항 6]
제 1항에 있어서, 상기 단계 ¾）의 2차 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트 ） , 피리디늄 디크로메이트 ^1）0 , 포타슘 퍼망가네이트（: ^）, 테트라메틸피페리딘일옥시 奸표卵⑴， 루테늄테트록사이드 （如04） , 데스마틴퍼아이오데이트 ） , 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 사5）인 것인, 제조방법 .
【청구항 7]
저 11항에 있어서， 상기 단계 에서 1차산화제는 핵센올 화합물 1 당량에 대하여 0.01 내지 50 당량 사용하고, 상기 2차 산화제는 락톨 화합물 1당량에 대하여 1내지 50당량사용하는것인, 제조방법. 2019/156510 1»（：1/10公019/001584
11
【청구항 8]
제 1항에 있어서， 상기 단계 에서 보론 트리브로마이드는 락톤 화합물 1당량에 대하여 0.1내지 50당량사용하는것인， 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP6700029B2 (ja) * 2015-12-04 2020-05-27 国立大学法人神戸大学 糖取り込み促進剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180078869A (ko) * 2016-12-30 2018-07-10 의료법인 성광의료재단 Dhpv를 포함하는 피부 광노화 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HABEL, A.: "Efficient and flexible synthesis of chiral y -and delta-tactones", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 6, no. 9, 2008, pages 1601 - 1604, XP055215231 *
HAMADA, M.: "Synthesis of optically pure lactone metabolites of tea catechins", SYNTHESIS, 2010, pages 1512 - 1520, XP055390972 *
KUCHIBHOTLA, U.: "Selectivity and reactivity in some oxidations with pentavalent & hexavalent chromium reagents: A short synthesis of norbisabol ide", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, 1984, pages 1216 - 1218 *
SPENCER, J. P . E.: "Flavonoids and related compounds: bioavailability and function", vol. 1-4 52, 2012, pages 256 - 259, XP055630241 *

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