WO2019131292A1 - 濾過装置及び濾過方法 - Google Patents

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straight
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山下　博史
淳史 稲田
真澄 宮嶋
英俊 高山
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富士フイルム株式会社
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/18—Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/08—Flat membrane modules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/24—Methods of sampling, or inoculating or spreading a sample; Methods of physically isolating an intact microorganisms

Definitions

  • the present invention relates to a filtration device and a filtration method.
  • the following techniques are known as techniques relating to a filtration device provided with a filtration membrane.
  • a tubular membrane element in which a filtration membrane is formed in a cylindrical shape is disposed in an outer casing, and sludge pumped in the tubular membrane element is a circumferential filtration membrane of the tubular membrane element Describes a tubular membrane separation device which separates the permeate.
  • This tubular membrane separation device takes out the permeated fluid filtered by the tubular membrane element by means of a permeated fluid pipe provided in the outer casing, and forcibly filters the permeated fluid pipe by connecting a suction pump to the permeated fluid pipe.
  • a flat membrane device in which membrane-coated plates having flat membrane-like filtration membranes fixed to both side surfaces of a membrane supporting member are arranged in parallel in the longitudinal direction
  • a liquid-sealed circulation pipe connecting the inlet and the stock solution outlet, a circulation pump provided in the middle of the circulation pipe, a cleaning tank provided separately from the circulation pipe, and a cleaning pipe for supplying the cleaning liquid to the circulation pipe from the cleaning tank;
  • a flat membrane filtration device is described which has a stock solution pump for feeding stock solution to a circulation line.
  • a membrane separation process is performed to remove spent medium and dead cells from the cell suspension.
  • a tangential flow method is often employed in order to minimize damage to the cells.
  • the tangential flow method is a method of sending the permeation component to the permeation side while flowing the cell suspension to be subjected to the membrane separation treatment along the membrane surface of the filtration membrane. According to the tangential flow method, it is possible to reduce the damage to cells as compared with the dead end method.
  • the meandering channel includes, for example, a corner portion (folded portion) that reverses the flow direction of the cell suspension.
  • the flow rate of the cell suspension decreases at the corner of the flow path.
  • cells contained in the cell suspension may be deposited at the corners, making recovery difficult. That is, when the cell suspension is subjected to membrane separation treatment using a filtration device provided with a serpentine flow path, there is a possibility that the cell recovery rate may decrease due to the decrease in the flow rate of the cell suspension at the corners. .
  • a reduction in cell recovery leads to a reduction in cell culture efficiency, which in turn increases the cost of cell culture.
  • this problem is a problem which may arise not only in the cell suspension but also in any fluid to be subjected to membrane separation treatment.
  • the disclosed technology aims at suppressing a decrease in flow velocity at a corner of a fluid flowing in a flow passage in a filtration device provided with a flow passage including the corner.
  • a filtration apparatus has a straight portion that extends in a straight line, and a corner portion that is bent in a direction that turns back with respect to the flow direction of fluid flowing in the straight portion, and the straight portion and the corner portion It includes a meandering flow path alternately provided, and a filtration membrane having a membrane surface parallel to the flow direction of fluid flowing in the flow path and dividing the flow path into a supply side and a permeation side.
  • the cross-sectional area of at least a portion of the corner portion is smaller than the cross-sectional area of each portion of the straight portion.
  • the width of at least a portion of the corner may be narrower than the width of each portion of the straight portion.
  • the dimension in the height direction of the flow path can be made constant over the entire area of the flow path including the straight portion and the corner portion, so processing of the member forming the flow path becomes easy.
  • the width of all parts of the corner may be smaller than the width of each part of the straight part.
  • the inner wall surface of the corner may protrude toward the widthwise center of the flow passage. Further, the gap separating two adjacent straight portions connected via the corner portion may have a portion whose width gradually widens toward the corner portion.
  • the outer wall surface of the corner may be curved in an arc shape.
  • the traveling direction of the fluid flowing through the corner can be changed gently, and the effect of suppressing the decrease in the flow velocity at the corner of the fluid flowing through the flow path can be promoted.
  • the height of the flow path of at least a portion of the corner may be lower than the height of the flow path of each portion of the straight portion. Also, the height of the flow path in all parts of the corner may be lower than the height of the flow path in each part of the straight part.
  • the filtration device includes a first flow port provided at one end of the flow path on the supply side, a second flow port provided at the other end of the flow path on the supply side, and permeation of the flow path. It may further include an outlet provided on the side.
  • the filtration method according to the disclosed technology includes discharging the liquid that has permeated through the filtration membrane from the outlet while flowing the liquid from the first flow port to the second flow port.
  • the liquid may be a cell suspension comprising a plurality of cells. According to the filtration method according to the disclosed technology, it is possible to suppress the decrease in the flow velocity at the corner of the fluid flowing in the flow path in the membrane separation process by the tangential flow method.
  • the disclosed technology has an effect that, in a filtration device provided with a flow path including a corner portion, a decrease in flow velocity at the corner portion of the fluid flowing in the flow path is suppressed.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line 2A-2A in FIG.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line 2B-2B in FIG.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along the line 2C-2C in FIG.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along line 2D-2D in FIG.
  • It is the enlarged view which expanded and showed a part of flow path which concerns on embodiment of the technique of an indication. It is the enlarged view which expanded and showed a part of flow path which concerns on a comparative example.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view taken along line 9A-9A in FIG. 8;
  • FIG. 9 is a cross-sectional view taken along line 9B-9B in FIG. 8;
  • It is a figure showing change of height in each part of a channel concerning a 2nd embodiment of art of an indication.
  • It is a sectional view showing an example of composition of a channel concerning an embodiment of art of an indication.
  • FIG. 1 is a plan view showing an example of the configuration of a filtration device 1 according to an embodiment of the disclosed technology
  • FIGS. 2A, 2B, 2C and 2D are lines 2A-2A and 2B-2B in FIG.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view taken along the lines 2C-2C and 2D-2D.
  • the filtration apparatus 1 can be used as an example in the application of the membrane separation process of the cell suspension by a tangential flow system.
  • the filtration device 1 includes an upper case 11 and a lower case 12, and a filtration membrane 20 provided between the upper case 11 and the lower case 12.
  • the filtration device 1 also has an O-ring 13 provided along the outer edge of the filtration membrane 20 and an O-ring 14 surrounding the outer periphery of the filtration membrane 20.
  • the O-ring 13 secures the adhesion between the filtration membrane 20 and the upper case 11, and the O-ring 14 secures the adhesion between the upper case 11 and the lower case 12.
  • the upper case 11 and the lower case 12 are respectively provided with projections 15 and 16 which project toward the filtration membrane 20 and whose tip ends are in contact with the filtration membrane 20. , And a channel 30 through which the cell suspension passes is formed. That is, the protrusions 15 and 16 form the wall surface of the flow path 30.
  • the filtration membrane 20 has a membrane surface parallel to the flow direction of the cell suspension flowing in the flow path 30, and divides the flow path 30 into the supply side 31 and the permeation side 32.
  • the flow path 30 includes a straight portion 33 extending in a straight line, and a corner portion 34 bent in a direction of turning back with respect to the flow direction of the cell suspension flowing in the straight portion 33.
  • the straight portion 33 and the corner portion 34 are alternately provided. That is, the flow path 30 is meandering.
  • the filtration membrane 20 has a rectangular shape, and the lengths of the linear portions 33 are the same as one another. That is, one end and the other end of the flow path 30 and each corner 34 on one side are provided on a first straight line, and each corner 34 on the other side is parallel to the first straight line. It is provided on the 2 straight line. If the lengths of the straight portions 33 are the same as each other, the difference in length of each of the straight portions 33 is within the range of the processing accuracy error (for example, about 0.05 mm) in the range where the differences occur in machining. It says that it fits.
  • the filtration membrane 20 has a plurality of pores of a diameter smaller than the diameter of the cells contained in the cell suspension. As the filtration membrane 20, for example, a microfiltration membrane (MF membrane: Microfiltration Membrane) can be used.
  • a first flow port 41 is provided at one end of the supply side 31 of the flow path 30, and a second flow port 42 is provided at the other end of the supply side 31 of the flow path 30. That is, each of the first flow port 41 and the second flow port 42 is provided in the vicinity of the corner of the filtration membrane 20 having a rectangular shape.
  • the cell suspension flows along the membrane surface of the filtration membrane 20 between the first flow port 41 and the second flow port 42 on the supply side 31 of the flow path 30.
  • the cell suspension which has flowed in from the first flow port 41 flows along the membrane surface of the filtration membrane 20 along the supply side 31 of the meandering flow path 30 and flows out from the second flow port 42.
  • the cell suspension flowing from the second flow port 42 flows along the membrane surface of the filtration membrane 20 along the supply side 31 of the meandering flow path 30 and flows out from the first flow port 41.
  • the permeation side 32 of the flow path 30 is maintained at a lower pressure than the supply side 31, and while the cell suspension is flowing on the supply side 31 of the flow path 30, components smaller than the pore diameter of the filtration membrane 20 are Transparent to 32.
  • the cells contained in the cell suspension do not permeate the filtration membrane 20, flow out from the first flow port 41 or the second flow port 42, and are collected.
  • the second flow port 42 may be provided in the vicinity of the corner that is diagonal to the corner where the first flow port 41 is disposed.
  • a discharge port 51 for discharging the permeated liquid that has permeated through the filtration membrane 20 is provided on the permeation side 32 of the flow path 30.
  • the discharge port 51 may be provided at a position farthest from the second flow port 42 of the flow path 30 or in the vicinity thereof.
  • the discharge port 51 may be provided at a position farthest from the first flow port 41 or in the vicinity thereof.
  • FIG. 3 is an enlarged view of the flow path 30 showing a part of the flow path 30 in an enlarged manner.
  • the minimum value Q2 of the cross-sectional area of the corner portion 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of each portion of the linear portion 33 (Q2 ⁇ Q1).
  • the cross-sectional area of at least a portion of the corner portion 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of each portion of the straight portion 33.
  • the cross-sectional area Q1 of the linear portion 33 is substantially constant in each portion of the linear portion 33.
  • the fact that the cross-sectional area Q1 is substantially constant means that the cross-sectional area Q1 is constant in a range in which a manufacturing error is allowed.
  • the cross-sectional area of the flow path 30 refers to a line segment corresponding to the shortest path between one and the other of the opposing wall surfaces forming the flow path 30, and a line along a direction orthogonal to the membrane surface of the filtration membrane 20.
  • the area of the cross section of the flow path 30 specified by the minute is the area of the cross section of the supply side 31 and the transmission side 32 of the flow path 30.
  • the cross-sectional area of all the parts of the corner part 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of each part of the linear part 33.
  • the minimum value A2 of the width of the corner portion 34 is narrower than the width A1 of the flow passage 30 of the linear portion 33 (A2 ⁇ A1).
  • the width of at least one portion of the corner portion 34 is smaller than the width A1 of each portion of the straight portion 33.
  • the width A1 of the linear portion 33 is assumed to be substantially constant in each portion of the linear portion 33.
  • the fact that the width A1 is substantially constant means that the width A1 is constant within a range in which a manufacturing error is allowed.
  • the width of the flow path 30 is the length of a line segment corresponding to the shortest path between one and the other of the opposing wall surfaces forming the flow path 30.
  • the width of all the portions of the corner portion 34 is smaller than the width A1 of each portion of the linear portion 33.
  • the inner wall surface S1 of the corner portion 34 protrudes toward the center in the width direction of the flow passage 30.
  • the maximum value B2 of the width of the space 35 surrounded by the inner wall S1 of the corner portion 34 is the width B1 of the gap 36 separating the two adjacent straight portions 33 connected via the corner portion 34. It is wider than that (B1 ⁇ B2).
  • the inner wall S1 of the corner portion 34 be a smooth curved surface so that the change in the width of the flow passage 30 along the flow direction of the cell suspension flowing in the flow passage 30 does not become abrupt. .
  • the outer wall surface S2 of the corner portion 34 is curved in an arc shape.
  • curving the wall surface S2 outside the corner portion 34 in an arc shape it is possible to gently change the traveling direction of the cell suspension flowing in the corner portion 34. Thereby, the effect of suppressing the decrease in the flow velocity of the cell suspension flowing through the corner portion 34 can be promoted.
  • FIG. 4A is an enlarged view showing a part of the flow path 30X according to the comparative example. Similar to the flow path 30 according to the embodiment of the disclosed technology, the flow path 30X in the comparative example is meandering, and has a straight portion 33X and a corner portion 34X. The flow path 30X according to the comparative example is different from the flow path 30 according to the embodiment of the disclosed technology in the shape of the corner portion 34X. That is, in the flow path 30X according to the comparative example, the center line C has two bent portions bent at right angles in the corner portion 34X.
  • the width of the portion other than the portion is wider than the width A3 of the straight portion 33X. That is, in the flow path 30X according to the comparative example, the corner 34X does not have a portion whose width is narrower than the width A3 of the linear portion 33.
  • FIG. 4B is a diagram showing a portion (shown by a solid line) of the flow path 30 according to an embodiment of the disclosed technology and a corresponding portion (shown by a dotted line) of the flow path 30X according to the comparative example.
  • the inner wall surface S1 of the corner portion 34 protrudes toward the widthwise center of the flow path 30, and the outer wall surface of the corner portion 34 S2 is curved in an arc shape.
  • the width of each portion of the corner portion 34 is narrower than the width of each portion of the corner portion 34X according to the comparative example, and is smaller than the width A1 of each portion of the linear portion 33.
  • FIG. 5A is a diagram showing the distribution of the flow velocity of the fluid flowing through the flow passage 30 according to an embodiment of the disclosed technology, obtained by performing a simulation.
  • FIG. 5B is a view showing the distribution of the flow velocity of the fluid flowing in the flow path 30X according to the comparative example, which is obtained by performing the simulation.
  • the flow velocity in the vicinity of the wall surface outside the corner 34X is significantly lower than the flow velocity in the linear portion 33X.
  • the decrease in the flow velocity at the corner portion 34 hardly occurs.
  • the cross-sectional area of at least a portion of the corner portion 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of each portion of the straight portion 33. It is possible to suppress the decrease in flow velocity at the corner 34 of the cell suspension flowing 30. Thereby, deposition of cells on the filtration membrane 20 in the corner portion 34 can be suppressed, and in the membrane separation processing using the filtration device 1, reduction in cell recovery rate can be suppressed. Further, by making the cross-sectional areas of all the portions of the corner portion 34 smaller than the cross-sectional areas of the respective portions of the straight portion 33, the effect of suppressing the decrease in the flow velocity of the cell suspension flowing in the corner portion 34 is promoted. be able to.
  • Q2 ⁇ Q1 is realized by making the width of at least one portion of the corner portion 34 narrower than the width of each portion of the straight portion 33.
  • the dimension in the height direction of the flow path 30 can be made constant over the entire area of the flow path 30 including the linear portion 33 and the corner portion 34, so processing of the member forming the flow path 30 becomes easy.
  • the width of all the portions of the corner portion 34 narrower than the widths of the portions of the linear portion 33, it is possible to promote the effect of suppressing the decrease in the flow velocity of the cell suspension flowing in the corner portion 34.
  • A2 ⁇ A1 is realized by forming the inner wall surface S1 of the corner portion 34 toward the center in the width direction of the flow passage 30. doing. As a result, it becomes easy to form a flow channel shape in which the change in the width of the flow channel 30 does not become abrupt (that is, a flow channel shape in which cell stagnation does not easily occur).
  • wall surface S2 of the outer side of the corner part 34 is curving in circular arc shape.
  • the base point P of the overhanging portion where the inner wall surface S1 of the corner portion 34 protrudes toward the center of the flow path 30 is disposed in the vicinity of the boundary between the straight portion 33 and the corner portion 34 It may be done.
  • projection part may be arrange
  • the gap 36 that separates two adjacent straight portions 33 connected via the corner portion 34 may have a portion whose width gradually widens toward the corner portion 34.
  • the straight portion 33 may have a portion whose width gradually narrows toward the corner portion 34.
  • the outer wall surface S2 of the corner portion 34 is curved in an arc shape, but as shown in FIG. 7, the outer wall surface S2 of the corner portion 34 is an angular portion May be included.
  • FIG. 8 is a plan view of the flow path 30A applied in the filtration device according to the second embodiment of the disclosed technology.
  • the flow path 30A according to the second embodiment includes the straight portions 33 and the corner portions 34, and the straight portions 33 and the corner portions 34 are alternately provided. It has composition. That is, the flow path 30A is meandering.
  • the minimum value Q2 of the cross-sectional area of the corner part 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of each part of the linear part 33 similarly to the flow path 30 which concerns on 1st Embodiment (Q2 ⁇ Q1).
  • the cross-sectional area of at least a portion of the corner portion 34 is smaller than the cross-sectional area Q1 of the flow passage 30A in each portion of the straight portion 33.
  • 9A is a cross-sectional view taken along line 9A-9A in FIG. That is, the cross-sectional structure of the linear part 33 is shown by FIG. 9A.
  • 9B is a cross-sectional view taken along line 9B-9B in FIG. That is, the cross-sectional structure of the corner portion 34 is shown in FIG. 9B.
  • the width A2 of the portion of the corner portion 34 shown in FIG. 9B is substantially the same as the width A1 of the linear portion 33.
  • the height H2 of the portion of the corner portion 34 shown in FIG. 9B is smaller than the height H1 of each portion of the linear portion 33 (H2 ⁇ H1).
  • Q2 ⁇ Q1 is realized by setting the height of the flow path 30A in the corner portion 34 lower than the height of the linear portion 33.
  • the height of the flow passage 30A means the dimension of the flow passage 30A in which the supply side 31 and the transmission side 32 are combined in the direction orthogonal to the membrane surface of the filtration membrane 20.
  • FIG. 10 is a view showing a change in height at each portion of the flow path 30A along the flow direction of the cell suspension flowing in the flow path 30A.
  • the minimum value H2 of the height of the corner portion 34A is smaller than the height H1 of each portion of the linear portion 33 (H2 ⁇ H1).
  • the height of at least a portion of the corner portion 34 is lower than the height H1 of each portion of the straight portion 33.
  • the height H1 of the linear portion 33 is substantially constant in each portion of the linear portion 33.
  • the height of all the parts of the corner part 34 is lower than the height H1 of each part of the linear part 33.
  • the height of the flow path 30A gradually changes in the vicinity of the inlet and the outlet of the corner portion 34, respectively.
  • the height of at least a portion of the corner portion 34 is made smaller than the height of each portion of the straight portion 33 Q2 ⁇ Q1. Is realized. Therefore, similarly to the flow path 30 according to the first embodiment, it is possible to suppress the decrease in the flow velocity of the cell suspension flowing in the flow path 30A at the corner portion 34.
  • part of 30 A of flow paths may be changing along the width direction of 30 A of flow paths.
  • the average height of at least one portion of the corner portion 34 lower than the average height of each portion of the straight portion 33, the flow velocity of the cell suspension flowing in the flow path 30A is reduced at the corner portion 34. It can be suppressed.
  • the average height of the flow path 30A means the average value of the height in the width direction of the flow path 30A.
  • the width of at least one portion of the corner portion 34 is made smaller than the width A1 of each portion of the straight portion 33, and the height of at least one portion of the corner portion 34 is made smaller than the height H1 of each portion of the straight portion 33.
  • the flow channel that achieves Q2 ⁇ Q1 may be applied to the filtration device 1.

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Abstract

濾過装置は、直線的に伸びる直線部と、直線部を流れる流体の流れ方向に対して折り返す方向に曲げられたコーナ部とを有し、前記直線部と前記コーナ部とが交互に設けられた蛇行した流路と、流路を流れる流体の流れ方向と平行な膜面を有し、流路を供給側と透過側とに分ける濾過膜と、を含む。コーナ部の少なくとも一部分の断面積が、直線部の各部分の断面積よりも小さい。

Description

濾過装置及び濾過方法
　本発明は、濾過装置及び濾過方法に関する。
　濾過膜を備えた濾過装置に関する技術として、例えば、以下の技術が知られている。
　例えば、特開２００２－２８２６５７号公報には、外部ケーシング内に、濾過膜を筒状に形成した管状膜エレメントを配置し、管状膜エレメント内に圧送される汚泥を管状膜エレメントの周面濾過膜によって透過液を分離する管状膜分離装置が記載されている。この管状膜分離装置は、上記管状膜エレメントによって濾過された透過液を、外部ケーシングに設けられた透過液管によって取り出すとともに、該透過液管に吸引ポンプを接続して強制的に濾過する。
　また、特開２００７－３１３４３０号公報には、膜支持部材の両側面に平膜状の濾過膜を固定した膜付き板を縦方向に並設してなる平膜装置と、平膜装置の原液入口と原液出口を結ぶ液封された循環配管と、循環配管の途中に設けられる循環ポンプと、循環配管とは別に設けた洗浄タンクと、洗浄タンクから洗浄液を循環配管に供給する洗浄配管と、循環配管に原液を供給する原液ポンプとを有する平膜濾過装置が記載されている。
　細胞培養において、細胞懸濁液から使用済みの培地及び死細胞などを除去するために膜分離処理が行われる。細胞懸濁液の膜分離処理は、細胞へのダメージを極力小さくするために、タンジェンシャルフロー方式が採用されることが多い。タンジェンシャルフロー方式は、膜分離処理の対象となる細胞懸濁液を、濾過膜の膜面に沿って流しながら、透過成分を透過側に送る方式である。タンジェンシャルフロー方式によれば、デッドエンド方式と比較して、細胞へのダメージを小さくすることが可能である。
　細胞の大量培養を実現するためには、膜分離処理の時間当たりの処理量を高めること、すなわち単位時間当たりに濾過膜を通過する液体の量を高めることが必要となる。単位時間当たりに濾過膜を通過する液体の量を高める方法として、濾過膜の膜面上を流れる細胞懸濁液の送液速度を高めることが考えられるが、この場合、細胞へのダメージが懸念される。従って、濾過効率を高める方法としては、濾過膜の面積の拡大が有効であると考えられる。例えば、濾過膜の膜面上を流れる細胞懸濁液の流路を蛇行させることで、面積効率を維持しながら濾過膜の面積を大きくすることができる。蛇行流路は、例えば、細胞懸濁液の流れ方向を反転させるコーナ部（折り返し部）を含んで構成される。蛇行流路を備えた濾過装置を用いた細胞懸濁液の膜分離処理においては、流路のコーナ部において細胞懸濁液の流速が低下する。この場合、細胞懸濁液に含まれる細胞がコーナ部に堆積し、回収困難となるおそれがある。すなわち、蛇行流路を備えた濾過装置を用いて細胞懸濁液の膜分離処理を行うと、コーナ部における細胞懸濁液の流速低下に起因して、細胞の回収率が低下するおそれがある。細胞の回収率の低下は、細胞培養効率の低下を招き、その結果、細胞培養のコストが上昇する。なお、この問題は、細胞懸濁液に限らず、膜分離処理の対象となるあらゆる流体についても生じ得る問題である。
　開示の技術は、コーナ部を含む流路を備えた濾過装置において、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下を抑制することを目的とする。
　開示の技術に係る濾過装置は、直線的に伸びる直線部と、直線部を流れる流体の流れ方向に対して折り返す方向に曲げられたコーナ部とを有し、前記直線部と前記コーナ部とが交互に設けられた蛇行した流路と、流路を流れる流体の流れ方向と平行な膜面を有し、流路を供給側と透過側とに分ける濾過膜と、を含む。コーナ部の少なくとも一部分の断面積が、直線部の各部分の断面積よりも小さい。流路を上記のように構成することで、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下を抑制することが可能となる。
　開示の技術に係る濾過装置において、コーナ部の少なくとも一部分の幅が、直線部の各部分の幅よりも狭くてもよい。これにより、直線部及びコーナ部を含む流路の全域に亘り流路の高さ方向の寸法を一定とすることができるので、流路を形成する部材の加工が容易となる。
　開示の技術に係る濾過装置において、コーナ部の全ての部分の幅が、直線部の各部分の幅よりも狭くてもよい。これにより、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　開示の技術に係る濾過装置において、コーナ部の内側の壁面が、流路の幅方向中央に向けて張り出していてもよい。また、コーナ部を介して接続された互いに隣接する２つの直線部を隔てる間隙は、コーナ部に向けて幅が徐々に拡大している部分を有していてもよい。これらにより、流路の幅の変化が急激とならない流路形状を形成することが容易となる。
　開示の技術に係る濾過装置において、コーナ部の外側の壁面が、円弧状に湾曲していてもよい。これにより、コーナ部を流れる流体の進行方向を緩やかに変化させることができ、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　開示の技術に係る濾過装置において、コーナ部の少なくとも一部分の流路の高さが、直線部の各部分の流路の高さよりも低くてもよい。また、コーナ部の全ての部分の流路の高さが、直線部の各部分の流路の高さよりも低くてもよい。
　開示の技術に係る濾過装置は、流路の供給側の一端に設けられた第１の流通口と、流路の供給側の他端に設けられた第２の流通口と、流路の透過側に設けられた排出口と、を更に含んでいてもよい。
　開示の技術に係る濾過方法は、第１の流通口から第２の流通口に向けて液体を流している間、濾過膜を透過した液体を排出口から排出することを含む。液体は、複数の細胞を含む細胞懸濁液であってもよい。開示の技術に係る濾過方法によれば、タンジェンシャルフロー方式による膜分離処理において、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下を抑制することが可能となる。
　開示の技術は、コーナ部を含む流路を備えた濾過装置において、流路を流れる流体のコーナ部における流速の低下が抑制される、という効果を奏する。
開示の技術の実施形態に係る濾過装置の構成の一例を示す平面図である。 図１における２Ａ－２Ａ線に沿った断面図である。 図１における２Ｂ－２Ｂ線に沿った断面図である。 図１における２Ｃ－２Ｃ線に沿った断面図である。 図１における２Ｄ－２Ｄ線に沿った断面図である。 開示の技術の実施形態に係る流路の一部分を拡大して示した拡大図である。 比較例に係る流路の一部分を拡大して示した拡大図である。 開示の技術の実施形態に係る流路の一部分と、比較例に係る流路の対応する部分とを重ねて示した図である。 シミュレーションを実施することによって取得した、開示の技術の実施形態に係る流路を流れる流体の流速の分布を示す図である。 シミュレーションを実施することによって取得した、比較例に係る流路を流れる流体の流速の分布を示す図である。 開示の技術の第１の実施形態に係る流路の一部分を拡大して示した拡大図である。 開示の技術の第１の実施形態に係る流路の一部分を拡大して示した拡大図である。 開示の技術の第１の実施形態に係る流路の一部分を拡大して示した拡大図である。 開示の技術の第１の実施形態に係る流路の一部分を拡大して示した図である。 開示の技術の第２の実施形態に係る流路の構成の一例を示す平面図である。 図８における９Ａ－９Ａ線に沿った断面図である。 図８における９Ｂ－９Ｂ線に沿った断面図である。 開示の技術の第２の実施形態に係る流路の各部位における高さの変化を示す図である。 開示の技術の実施形態に係る流路の構成の一例を示す断面図である。
　以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。尚、各図面において、実質的に同一又は等価な構成要素又は部分には同一の参照符号を付している。
［第１の実施形態］
　図１は、開示の技術の実施形態に係る濾過装置１の構成の一例を示す平面図、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ及び図２Ｄは、それぞれ、図１における２Ａ－２Ａ線、２Ｂ－２Ｂ線、２Ｃ－２Ｃ線及び２Ｄ－２Ｄ線に沿った断面図である。
　濾過装置１は、一例として、タンジェンシャルフロー方式による細胞懸濁液の膜分離処理の用途で使用することができる。濾過装置１は、上側ケース１１及び下側ケース１２と、上側ケース１１及び下側ケース１２の間に設けられた濾過膜２０と、を備える。また、濾過装置１は、濾過膜２０の外縁に沿って設けられたＯ－リング１３と、濾過膜２０の外周を囲むＯ－リング１４と、を有する。Ｏ－リング１３により、濾過膜２０と上側ケース１１との密着性が確保され、Ｏ－リング１４により、上側ケース１１と下側ケース１２との密着性が確保される。
　上側ケース１１及び下側ケース１２には、それぞれ、濾過膜２０に向けて突き出し、且つ先端部が濾過膜２０に接している突起部１５及び１６が設けられており、この突起部１５及び１６により、細胞懸濁液が通過する流路３０が形成されている。すなわち、突起部１５及び１６は、流路３０の壁面を形成している。濾過膜２０は、流路３０を流れる細胞懸濁液の流れ方向と平行な膜面を有し、流路３０を供給側３１と透過側３２とに分けている。
　流路３０は、直線的に伸びる直線部３３と、直線部３３を流れる細胞懸濁液の流れ方向に対して折り返す方向に曲げられたコーナ部３４とを含み、直線部３３とコーナ部３４とが交互に設けられた構成を有する。すなわち、流路３０は蛇行している。
　濾過膜２０は、矩形形状を有しており、直線部３３の各々の長さは、互いに同じである。すなわち、流路３０の一端及び他端並びに一方の側のコーナ部３４の各々が、第１の直線上に設けられ、他方の側のコーナ部３４の各々が、第１の直線と平行な第２の直線上に設けられている。なお、直線部３３の各々の長さが互いに同じであるとは、直線部３３の各々の長さの差が、削加工でばらつく範囲の加工精度誤差（例えば０．０５ｍｍ程度）の範囲内に収まることをいう。濾過膜２０は、細胞懸濁液に含まれる細胞の径よりも小さい径の複数の孔を有する。濾過膜２０として、例えば精密濾過膜（ＭＦ膜：Microfiltration Membrane）を使用することができる。
　流路３０の供給側３１の一端には第１の流通口４１が設けられ、流路３０の供給側３１の他端には第２の流通口４２が設けられている。すなわち、第１の流通口４１及び第２の流通口４２は、それぞれ、矩形形状を有する濾過膜２０の角部の近傍に設けられている。細胞懸濁液は、流路３０の供給側３１の、第１の流通口４１と第２の流通口４２との間を、濾過膜２０の膜面に沿って流れる。例えば、第１の流通口４１から流入した細胞懸濁液は、蛇行した流路３０の供給側３１を濾過膜２０の膜面に沿って流れ、第２の流通口４２から流出する。また、第２の流通口４２から流入した細胞懸濁液は、蛇行した流路３０の供給側３１を濾過膜２０の膜面に沿って流れ、第１の流通口４１から流出する。流路３０の透過側３２は、供給側３１よりも低圧に維持され、細胞懸濁液が流路３０の供給側３１を流れている間、濾過膜２０の孔径よりも小さい成分は、透過側３２に透過する。細胞懸濁液に含まれる細胞は、濾過膜２０を透過せず、第１の流通口４１または第２の流通口４２から流出し、回収される。なお、第２の流通口４２は、第１の流通口４１が配置された角部に対して対角となる角部の近傍領域内に設けられていてもよい。
　流路３０の透過側３２には、濾過膜２０を透過した透過液を排出するための排出口５１が設けられている。排出口５１は、一例として、図１に示すように、流路３０の、第２の流通口４２から最遠方となる位置またはその近傍に設けられていてもよい。なお、排出口５１は、第１の流通口４１から最遠方となる位置またはその近傍に設けられていてもよい。
　図３は、流路３０の一部分を拡大して示した流路３０の拡大図である。濾過装置１において、コーナ部３４の断面積の最小値Ｑ２は、直線部３３の各部分の断面積Ｑ１よりも小さくなっている（Ｑ２＜Ｑ１）。換言すれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の断面積は、直線部３３の各部分の断面積Ｑ１よりも小さくなっている。ここで、直線部３３の断面積Ｑ１は、直線部３３の各部分において略一定であるものとする。断面積Ｑ１が略一定であるとは、製造誤差を許容した範囲で断面積Ｑ１が一定であること意味する。流路３０の断面積とは、流路３０を形成する互いに対向する壁面の一方と他方との間の最短経路に対応する線分と、濾過膜２０の膜面と直交する方向に沿った線分とによって特定される流路３０の断面の面積であり、流路３０の供給側３１と透過側３２とを合わせた断面の面積である。なお、コーナ部３４の全ての部分の断面積が、直線部３３の各部分の断面積Ｑ１よりも小さいことが好ましい。
　Ｑ２＜Ｑ１を実現するために、第１の実施形態に係る流路３０において、コーナ部３４の幅の最小値Ａ２は、直線部３３の流路３０の幅Ａ１よりも狭くなっている（Ａ２＜Ａ１）。換言すれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の幅は、直線部３３の各部分の幅Ａ１よりも小さくなっている。ここで、直線部３３の幅Ａ１は、直線部３３の各部分において略一定であるものとする。幅Ａ１が略一定であるとは、製造誤差を許容した範囲で幅Ａ１が一定であることを意味する。流路３０の幅とは、流路３０を形成する、互いに対向する壁面の一方と他方との間の最短経路に対応する線分の長さである。なお、コーナ部３４の全ての部分の幅が、直線部３３の各部分の幅Ａ１よりも小さいことが好ましい。
　Ａ２＜Ａ１を実現するために、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１は、流路３０の幅方向中央に向けて張り出している。換言すれば、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１によって囲まれた空間３５の幅の最大値Ｂ２が、コーナ部３４を介して接続された互いに隣接する２つの直線部３３を隔てる間隙３６の幅Ｂ１よりも広くなっている（Ｂ１＜Ｂ２）。流路３０を流れる細胞懸濁液の流れ方向に沿った、流路３０の幅の変化が急激となる部位においては、細胞の滞留が生じるおそれがある。従って、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１は、流路３０を流れる細胞懸濁液の流れ方向に沿った、流路３０の幅の変化が急激とならないように、滑らかな曲面であることが好ましい。
　第１の実施形態において、コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２は円弧状に湾曲している。コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２を円弧状に湾曲させることで、コーナ部３４を流れる細胞懸濁液の進行方向を緩やかに変化させることができる。これにより、コーナ部３４を流れる細胞懸濁液の流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　図４Ａは、比較例に係る流路３０Ｘの一部分を拡大して示した拡大図である。比較例における流路３０Ｘは、開示の技術の実施形態に係る流路３０と同様、蛇行しており、直線部３３Ｘ及びコーナ部３４Ｘを有する。比較例に係る流路３０Ｘは、コーナ部３４Ｘにおける形状が、開示の技術の実施形態に係る流路３０と異なる。すなわち、比較例に係る流路３０Ｘにおいて、中心線Ｃは、コーナ部３４Ｘ内において、それぞれ直角に屈曲した２つの屈曲部を有する。
　比較例に係る流路３０Ｘにおいて、コーナ部３４Ｘの幅の最小値Ａ４は、直線部３３Ｘの幅Ａ３と同じであり（Ａ３＝Ａ４）、コーナ部３４Ｘの、流路３０Ｘの幅が最小となる部分以外の部分の幅は、直線部３３Ｘの幅Ａ３よりも広くなっている。すなわち、比較例に係る流路３０Ｘにおいて、コーナ部３４Ｘは、その幅が直線部３３の幅Ａ３よりも狭い部分を有していない。
　図４Ｂは、開示の技術の実施形態に係る流路３０の一部分（実線で示す）と、比較例に係る流路３０Ｘの対応する部分（点線で示す）とを重ねて示した図である。上記したように、開示の技術の実施形態に係る流路３０においては、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１が、流路３０の幅方向中央に向けて張り出すとともに、コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２が円弧状に湾曲している。これにより、コーナ部３４の各部分の幅は、比較例に係るコーナ部３４Ｘの各部分の幅よりも狭くなっており、且つ直線部３３の各部分の幅Ａ１よりも狭くなっている。
　図５Ａは、シミュレーションを実施することによって取得した、開示の技術の実施形態に係る流路３０を流れる流体の流速の分布を示す図である。一方、図５Ｂは、シミュレーションを実施することによって取得した、比較例に係る流路３０Ｘを流れる流体の流速の分布を示す図である。
　比較例に係る流路３０Ｘによれば、コーナ部３４Ｘの外側の壁面の近傍における流速が、直線部３３Ｘにおける流速と比較して顕著に低くなっている。一方、開示の技術の実施形態に係る流路３０によれば、コーナ部３４における流速の低下は殆ど発生していない。
　このように、開示の技術の実施形態に係る濾過装置１によれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の断面積が、直線部３３の各部分の断面積Ｑ１よりも小さくなっているので、流路３０を流れる細胞懸濁液の、コーナ部３４における流速の低下を抑制することができる。これにより、コーナ部３４において細胞が濾過膜２０上に堆積することを抑制することができ、濾過装置１を用いた膜分離処理において、細胞の回収率の低下を抑制することができる。また、コーナ部３４の全ての部分の断面積を、直線部３３の各部分の断面積よりも小さくすることで、コーナ部３４を流れる細胞懸濁液の流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　また、開示の技術の実施形態に係る濾過装置１によれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の幅を、直線部３３の各部分の幅よりも狭くすることによりＱ２＜Ｑ１を実現している。これにより、直線部３３及びコーナ部３４を含む流路３０の全域に亘り流路３０の高さ方向の寸法を一定とすることができるので、流路３０を形成する部材の加工が容易となる。コーナ部３４の全ての部分の幅を、直線部３３の各部分の幅よりも狭くすることで、コーナ部３４を流れる細胞懸濁液の流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　また、開示の技術の実施形態に係る濾過装置１によれば、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１を、流路３０の幅方向中央に向けて張り出すように形成することでＡ２＜Ａ１を実現している。これにより、流路３０の幅の変化が急激とならない流路形状（すなわち、細胞の滞留が生じにくい流路形状）を形成することが容易となる。
　また、開示の技術の実施形態に係る濾過装置１によれば、コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２は円弧状に湾曲している。これにより、コーナ部３４において細胞懸濁液の進行方向を緩やかに変化させることができ、流路３０を流れる細胞懸濁液のコーナ部３４における流速の低下を抑制する効果を促進させることができる。
　なお、図６Ａに示すように、コーナ部３４の内側の壁面Ｓ１が、流路３０の中央に向けて張り出した張り出し部の基点Ｐは、直線部３３とコーナ部３４との境界の近傍に配置されていてもよい。また、図６Ｂ及び図６Ｃに示すように、上記張り出し部の基点Ｐは、直線部３３に配置されていてもよい。すなわち、コーナ部３４を介して接続された互いに隣接する２つの直線部３３を隔てる間隙３６は、コーナ部３４に向けて幅が徐々に拡大している部分を有していてもよい。換言すれば、直線部３３は、コーナ部３４に向けて幅が徐々に狭くなる部分を有していてもよい。このように、直線部３３の幅を、コーナ部３４に向けて徐々に狭めることにより、細胞懸濁液の流速が急激に変化することを防止することがき、細胞へのダメージを低減することができる。
　また、上記の説明においては、コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２が円弧状に湾曲している形態を例示したが、図７に示すように、コーナ部３４の外側の壁面Ｓ２が、角張った部分を有していてもよい。
［第２の実施形態］
　図８は、開示の技術の第２の実施形態に係る濾過装置において適用される流路３０Ａの平面図である。第２の実施形態に係る流路３０Ａは、第１の実施形態に係る流路３０と同様、直線部３３及びコーナ部３４を有し、直線部３３とコーナ部３４とが交互に設けられた構成を有する。すなわち、流路３０Ａは蛇行している。また、第１の実施形態に係る流路３０と同様、コーナ部３４の断面積の最小値Ｑ２は、直線部３３の各部分の断面積Ｑ１よりも小さくなっている（Ｑ２＜Ｑ１）。換言すれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の断面積は、直線部３３の各部分における流路３０Ａの断面積Ｑ１よりも小さくなっている。
　図９Ａは、図８における９Ａ－９Ａ線に沿った断面図である。すなわち、図９Ａには、直線部３３の断面構造が示されている。図９Ｂは、図８における９Ｂ－９Ｂ線に沿った断面図である。すなわち、図９Ｂには、コーナ部３４の断面構造が示されている。
　コーナ部３４の、図９Ｂに示す部位の幅Ａ２は、直線部３３の幅Ａ１と略同じである。一方、コーナ部３４の、図９Ｂに示す部位の高さＨ２は、直線部３３の各部分の高さＨ１よりも低い（Ｈ２＜Ｈ１）。このように、第２の実施形態においては、コーナ部３４における流路３０Ａの高さを、直線部３３の高さよりも低くすることによりＱ２＜Ｑ１を実現している。なお、流路３０Ａの高さとは、濾過膜２０の膜面と直交する方向における、供給側３１と透過側３２とを合わせた流路３０Ａの寸法を意味する。
　図１０は、流路３０Ａを流れる細胞懸濁液の流れ方向に沿った、流路３０Ａの各部位における高さの変化を示す図である。図１０に示すように、コーナ部３４Ａの高さの最小値Ｈ２は、直線部３３の各部分の高さＨ１よりも低くなっている（Ｈ２＜Ｈ１）。換言すれば、コーナ部３４の少なくとも一部分の高さは、直線部３３の各部分の高さＨ１よりも低くなっている。ここで、直線部３３の高さＨ１は、直線部３３の各部分において略一定であるものとする。なお、コーナ部３４の全ての部分の高さが、直線部３３の各部分の高さＨ１よりも低いことが好ましい。また、図１０に示すように、コーナ部３４の入口付近及び出口付近のそれぞれにおいて、流路３０Ａの高さが徐々に変化していることが好ましい。
　以上のように、開示の技術の第２の実施形態に係る流路３０Ａにおいては、コーナ部３４の少なくとも一部分の高さを、直線部３３の各部分の高さよりも低くすることによりＱ２＜Ｑ１を実現している。従って、第１の実施形態に係る流路３０と同様、流路３０Ａを流れる細胞懸濁液の、コーナ部３４における流速の低下を抑制することができる。
　なお、図１１に示すように、流路３０Ａの各部位における高さは、流路３０Ａの幅方向に沿って変化していてもよい。この場合、コーナ部３４の少なくとも一部分の平均高さを、直線部３３の各部分の平均高さよりも低くすることで、流路３０Ａを流れる細胞懸濁液の、コーナ部３４における流速の低下を抑制することができる。流路３０Ａの平均高さとは、流路３０Ａの幅方向の高さの平均値を意味する。
　第１の実施形態に係る流路３０の構成と、第２の実施形態に係る流路３０Ａの構成を組み合せることが可能である。すなわち、コーナ部３４の少なくとも一部分の幅を直線部３３の各部分の幅Ａ１よりも小さくし、且つコーナ部３４の少なくとも一部分の高さを直線部３３の各部分の高さＨ１よりも低くすることで、Ｑ２＜Ｑ１を実現した流路を、濾過装置１に適用してもよい。
　なお、２０１７年１２月２８日に出願された日本国特許出願２０１７－２５４０１１の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。また、本明細書に記載された全ての文献、特許出願および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (11)

  1. 　直線的に伸びる直線部と、前記直線部を流れる流体の流れ方向に対して折り返す方向に曲げられたコーナ部とを有し、前記直線部と前記コーナ部とが交互に設けられた蛇行した流路と、
    　前記流路を流れる流体の流れ方向と平行な膜面を有し、前記流路を供給側と透過側とに分ける濾過膜と、
    　を含み、
    　前記コーナ部の少なくとも一部分の断面積が、前記直線部の各部分の断面積よりも小さい
    　濾過装置。
  2. 　前記コーナ部の少なくとも一部分の幅が、前記直線部の各部分の幅よりも狭い
    　請求項１に記載の濾過装置。
  3. 　前記コーナ部の全ての部分の幅が、前記直線部の各部分の幅よりも狭い
    　請求項２に記載の濾過装置。
  4. 　前記コーナ部の内側の壁面が、前記流路の幅方向中央に向けて張り出している
    　請求項２または請求項３に記載の濾過装置。
  5. 　前記コーナ部を介して接続された互いに隣接する２つの直線部を隔てる間隙は、前記コーナ部に向けて幅が徐々に拡大している部分を有する
    　請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の濾過装置。
  6. 　前記コーナ部の外側の壁面が、円弧状に湾曲している
    　請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の濾過装置。
  7. 　前記コーナ部の少なくとも一部分の高さが、前記直線部の各部分の高さよりも低い
    　請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の濾過装置。
  8. 　前記コーナ部の全ての部分の高さが、前記直線部の各部分の高さよりも低い
    　請求項７に記載の濾過装置。
  9. 　前記流路の前記供給側の一端に設けられた第１の流通口と、
    　前記流路の前記供給側の他端に設けられた第２の流通口と、
    　前記流路の前記透過側に設けられた排出口と、
    　を含む請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の濾過装置。
  10. 　請求項９に記載の濾過装置を用いた液体の濾過方法であって、
    　前記第１の流通口から前記第２の流通口に向けて液体を流している間、前記濾過膜を透過した液体を前記排出口から排出する
    　濾過方法。
  11. 　前記液体は、複数の細胞を含む細胞懸濁液である
    　請求項１０に記載の濾過方法。
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