WO2019105216A1 - 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法 - Google Patents

一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2019105216A1
WO2019105216A1 PCT/CN2018/115129 CN2018115129W WO2019105216A1 WO 2019105216 A1 WO2019105216 A1 WO 2019105216A1 CN 2018115129 W CN2018115129 W CN 2018115129W WO 2019105216 A1 WO2019105216 A1 WO 2019105216A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
epigallocatechin gallate
crystal form
solvent
preparing
gallate form
Prior art date
Application number
PCT/CN2018/115129
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
季浩
阚建伟
张宇
闫成亮
胡亚京
Original Assignee
江苏天晟药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江苏天晟药业股份有限公司 filed Critical 江苏天晟药业股份有限公司
Publication of WO2019105216A1 publication Critical patent/WO2019105216A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins

Definitions

  • the invention designs an epigallocatechin gallate crystal form I and a preparation method thereof, and belongs to the field of medicine and chemical industry.
  • Epigallocatechin gallate is a natural catechin monomer extracted from green tea and isolated and purified. Because of its strong antioxidant effect, it prevents and treats cancer. The pharmacological activities of diseases such as diabetes, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and neurological diseases have been demonstrated, and have been paid more and more attention by researchers. However, due to its own structure and physical and chemical properties, EGCG products are subject to various environmental changes, so the development of a relatively stable EGCG product is significant.
  • the object of the present invention is to provide a highly stable epigallocatechin gallate form I, and to provide a high-quality, high-yield, high-yield epidermis.
  • An epigallocatechin gallate form I having an X-ray powder diffraction pattern having diffraction peaks at the following 2-Theta°: 8.5 ⁇ 1, 12.2 ⁇ 1, 15.6 ⁇ 1, 17.1 ⁇ 1, 20.8 ⁇ 1 21.6 ⁇ 1, 24.6 ⁇ 1, 25.9 ⁇ 1.
  • a method for preparing the above-described epigallocatechin gallate form I comprises the following steps:
  • the above solvent is water.
  • the above solvent is a mixture of water and methanol or ethanol.
  • the volume ratio of the water to methanol or ethanol is 1: (0 to 1).
  • the dissolution temperature is 10-70 °C.
  • the volume ratio of the epigallocatechin gallate to the solvent is: 1 g: (2 to 10) ml.
  • the temperature at the time of the crystallization is 0 to 20 °C.
  • the invention has the advantages that the method of the invention is simple, and the prepared epigallocatechin gallate crystal form I has good appearance, stable crystal form, long-term preservation, high purity of main component, and more suitable In industrial production, it can be used as a stable supply source for raw materials.
  • Example 1 is a powder-X-ray diffraction (PXRD) pattern of epigallocatechin gallate form I prepared in Example 1 of the present invention
  • PXRD powder-X-ray diffraction
  • Figure 3 is a powder-X-ray diffraction (PXRD) pattern of Epigallocatechin gallate Form I prepared in Example 3 of the present invention.
  • Powder-X-ray diffraction (PXRD) measurement conditions :
  • Measuring instrument Bruker D8 Advance X-ray diffractometer
  • Measurement conditions 40 kv 40 mA, slit: 1.0/1.0/Ni/0.2; step size: 0.02°; target type: Cu; Range: 3.00-40.00 Deg.
  • Injection volume 20uL.
  • epigallocatechin gallate raw material Take 10.0 g of epigallocatechin gallate raw material, add 80 ml of purified water, stir and dissolve in a water bath at 50 ° C, clarify and filter the filtrate, then transfer the filtrate to a room at an ambient temperature of 15 ° C, and let the crystal stand still.
  • the epigallocatechin gallate form I was obtained by filtration again.
  • epigallocatechin gallate raw material Take 10.0 g of epigallocatechin gallate raw material, add 100 ml of 20% methanol solution, stir and dissolve at room temperature, clarify, filter the filtrate, and then transfer the filtrate to a room with an ambient temperature of 5 ° C. Crystallization was carried out and filtered again to obtain epigallocatechin gallate form I.
  • epigallocatechin gallate raw material Take 10.0 g of epigallocatechin gallate raw material, add 15 ml of 50% ethanol solution, stir and dissolve at room temperature, clarify, filter the filtrate, and then transfer the filtrate to a room with an ambient temperature of 5 ° C. Crystallization was carried out and filtered again to obtain epigallocatechin gallate form I.
  • FIG. 1 is a powder-X-ray diffraction (PXRD) pattern of epigallocatechin gallate form I prepared in Example 1 of the present invention
  • FIG. 2 is a table gallop tea prepared in Example 2 of the present invention.
  • Figure 3 is a powder-X-ray diffraction (PXRD) of the epigallocatechin gallate form I prepared in Example 3 of the present invention. Map.
  • the epigallocatechin gallate Form I prepared in Examples 1-3 has X-ray powder diffraction patterns with diffraction peaks at the following 2-Theta°: 8.5 ⁇ 1, 12.2 ⁇ 1, 15.6 ⁇ 1, 17.1 ⁇ 1, 20.8 ⁇ 1, 21.6 ⁇ 1, 24.6 ⁇ 1, 25.9 ⁇ 1.
  • the epigallocatechin gallate form I prepared in Example 1 was used as a raw material for the influencing factor test, respectively, under conditions of light (4500 LX), high temperature (60 ° C) and high humidity (25 ° C, 92.5% RH). After being placed for 10 days, the appearance, optical rotation, related substances and contents of the traits were compared with the 0th day, and the results are shown in Table 1-3.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I，其X射线粉末衍射图在以下2-Theta°处具有衍射峰：8.5±1、12.2±1、15.6±1、17.1±1、20.8±1、21.6±1、24.6±1、25.9±1。本发明同时公开了其制备方法。本发明所述方法简单，制备得到的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I具有良好的外观，晶型稳定，可长期保存，且主成份纯度高，更适合于工业化生产，可作为原料药的稳定供给源。

Description

一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I及其制备方法 技术领域
本发明设计一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I及其制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是从绿茶中提取并经过分离纯化而得到的一种天然儿茶素单体，由于其所具有的强抗氧化性作用，其在预防和治疗癌症、糖尿病、心脑血管疾病、神经性疾病等诸多系统的疾病方面药理活性得到论证，已经被越来越多的研究人员所关注。然而，由于其本身结构与理化性质原因，EGCG成品易受环境影响而发生各种变化，因此开发出较为稳定的EGCG产品显得意义重大。
目前，已经有研究人员将EGCG稳定性与其自身所存在的晶型关系开始了探究，例如王霞在其硕士论文“茶多酚中EGCG的分离纯化工艺研究”中通过将所制备得到的纯度较高的EGCG浓缩液经过冷冻干燥的方式获得EGCG粉末，论文作者在操作中明确指出，冷冻干燥条件的差异会导致最终所得到的EGCG产品存在晶体与无定形态两种完全不同的形态，而且两者之间的稳定性存在差异性。虽然论文作者发现了晶体较之于无定形态稳定性较好的优势，但是在其论文之中我们没有找到任何与晶体相关的鉴定数据以及稳定性数据的支持，而且所采用的冷冻干燥的方式不仅设备昂贵、操作周期长，而且稳定性得不到确定，因此该方法以及该晶型的实用性均有待商榷。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种稳定性高的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I，同时提供一种方法简单、产物得率高的稳定性高的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I，其X射线粉末衍射图在以下2-Theta°处具有衍射峰：8.5±1、12.2±1、15.6±1、17.1±1、20.8±1、21.6±1、24.6±1、25.9±1。
一种上述的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，包括以下步骤：
S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯溶解在溶剂中，溶解温度小于70℃，然后过滤得滤液，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯的质量与溶剂的体积比为：1g：(0.5～50)ml；
S2：将滤液在低于40℃的温度条件下静置或搅拌结晶，再次过滤得到表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I。
上述的溶剂为水。
上述的溶剂为水与甲醇或乙醇的混合物。
所述的水与甲醇或乙醇的体积比为：1：(0～1)。
上述步骤S1中，溶解温度为10-70℃。
上述步骤S1中，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯的质量与溶剂的体积比为：1g：(2～10)ml。
上述步骤S2中，所述的结晶时的温度为0～20℃。
本发明的有益之处在于：本发明所述方法简单，制备得到的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I具有良好的外观，晶型稳定，可长期保存，且主成份纯度高，更适合于工业化生产，可作为原料药的稳定供给源。
附图说明
图1为本发明实施例1中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱；
图2为本发明实施例2中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱；
图3为本发明实施例3中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
以下实施例中，粉末-X射线衍射(PXRD)测定条件相同，高效液相色谱(HPLC)测定条件均相同。
粉末-X射线衍射(PXRD)测定条件：
测定仪器：Bruker D8Advance X射线衍射仪；
测定条件：40kv 40mA，狭缝：1.0/1.0/Ni/0.2；步长：0.02°；靶型：Cu；Range：3.00-40.00Deg。
高效液相色谱(HPLC)测定条件：
仪器：岛津高效液相色谱仪LC-20A(带SIL-20A自动进样器及Labsolution DB工作站)；
色谱柱：Angilent-TC C18，150mm×4.6mm，5um；
波长：278nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20uL。
实施例1
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料10.0g，加入80ml纯化水，在50℃水浴条件下搅拌溶解，澄清后过滤得滤液，然后将滤液转移到环境温度为15℃的室内，静置结晶，再次过滤得到表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I。
实施例2
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料10.0g，加入100ml浓度为20％的甲醇溶液，在室温条件下搅拌溶解，澄清后过滤得滤液，然后将滤液转移到环境温度为5℃的室内，静置结晶，再次过滤得到表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I。
实施例3
取表没食子儿茶素没食子酸酯原料10.0g，加入15ml浓度为50％的乙醇溶液，在室温条件下搅拌溶解，澄清后过滤得滤液，然后将滤液转移到环境温度为5℃的室内，静置结晶，再次过滤得到表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I。
图1为本发明实施例1中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱；图2为本发明实施例2中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱；图3为本发明实施例3中制得的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的粉末-X射线衍射(PXRD)图谱。
图1-3中的英文含义分别为：No.：序号；angle：角度；d value：d值；Intensity：强度。由图1-3可知，实施例1-3制备得到的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I，其X射线粉末衍射图均在以下2-Theta°处具有衍射峰：8.5±1、12.2±1、15.6±1、17.1±1、20.8±1、21.6±1、24.6±1、25.9±1。
实施例4
将实施例1制备得到的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I作为原料进行影响因素试验，分别在光照(4500LX)、高温(60℃)和高湿(25℃，92.5％RH)的条件下放置10天，与第0天进行比较性状外观、旋光度、有关物质及含量等指标，结果分别见表1-3。
表1 光照稳定性试验数据
Figure PCTCN2018115129-appb-000001
表2 高温稳定性试验数据
Figure PCTCN2018115129-appb-000002
表3 高湿稳定性试验数据
Figure PCTCN2018115129-appb-000003
由表1-3可知，在连续10天的光照、高温、高湿条件下的影响因素试验中，本发明晶型I的性状外观、旋光度、有关物质及含量等未发生显著的变化，晶型保持稳定，外观良好，主成份纯度高，同时通过HPLC测定，其杂质数目及总量也未发生显著变化，因而晶型I具有很好的贮存稳定性，可作为原料药的稳定供给源，且更适合于工业化生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (8)

  1. 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在以下2-Theta°处具有衍射峰：8.5±1、12.2±1、15.6±1、17.1±1、20.8±1、21.6±1、24.6±1、25.9±1。
  2. 一种如权利要求1所述的表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    S1：将表没食子儿茶素没食子酸酯溶解在溶剂中，溶解温度小于70℃，然后过滤得滤液，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯的质量与溶剂的体积比为：1g：(0.5～50)ml；
    S2：将滤液在低于40℃的温度条件下静置或搅拌结晶，再次过滤得到表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I。
  3. 根据权利要求2所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的溶剂为水。
  4. 根据权利要求2所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的溶剂为水与甲醇或乙醇的混合物。
  5. 根据权利要求4所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的水与甲醇或乙醇的体积比为：1：(0～1)。
  6. 根据权利要求2所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的溶解温度为10-70℃。
  7. 根据权利要求2所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的表没食子儿茶素没食子酸酯的质量与溶剂的体积比为：1g：(2～10)ml。
  8. 根据权利要求2所述的一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型I的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述的结晶时的温度为0～20℃。
PCT/CN2018/115129 2017-11-30 2018-11-13 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法 WO2019105216A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711236339.1 2017-11-30
CN201711236339.1A CN109851604A (zh) 2017-11-30 2017-11-30 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019105216A1 true WO2019105216A1 (zh) 2019-06-06

Family

ID=66664344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/115129 WO2019105216A1 (zh) 2017-11-30 2018-11-13 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN109851604A (zh)
WO (1) WO2019105216A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293617A (zh) * 2018-11-21 2019-02-01 云南农业大学 Egcg晶型i及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1733753A (zh) * 2005-08-12 2006-02-15 上海诺德生物实业有限公司 一种表没食子儿茶素没食子酸酯单体的纯化方法
CN101643466A (zh) * 2009-06-02 2010-02-10 江苏天晟药业有限公司 一种高纯度的表没食子儿茶素没食子酸酯及其制备方法
CN102311419A (zh) * 2011-09-09 2012-01-11 四川天予植物药业有限公司 一种高含量egcg的精制提纯方法
CN103910705A (zh) * 2014-03-20 2014-07-09 苏州市职业大学 从绿茶的下脚料中快速提取分离纯化表没食子儿茶素没食子酸酯的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109180630A (zh) * 2018-08-06 2019-01-11 华茗国际健康产业（香港）有限公司 一种微晶儿茶素及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1733753A (zh) * 2005-08-12 2006-02-15 上海诺德生物实业有限公司 一种表没食子儿茶素没食子酸酯单体的纯化方法
CN101643466A (zh) * 2009-06-02 2010-02-10 江苏天晟药业有限公司 一种高纯度的表没食子儿茶素没食子酸酯及其制备方法
CN102311419A (zh) * 2011-09-09 2012-01-11 四川天予植物药业有限公司 一种高含量egcg的精制提纯方法
CN103910705A (zh) * 2014-03-20 2014-07-09 苏州市职业大学 从绿茶的下脚料中快速提取分离纯化表没食子儿茶素没食子酸酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANG, LEI ET AL.: "A New Technology for the Purification of EGCG", TEA SCIENCE AND TECHNOLOGY, no. 2, 30 June 2014 (2014-06-30), pages 12 - 17 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109851604A (zh) 2019-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017050171A1 (zh) 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途
JP6321735B2 (ja) エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法
JP4298212B2 (ja) 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
KR20150036336A (ko) 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
CN112125899A (zh) 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
CN107721916B (zh) 姜黄素-2-氨基吡啶共晶及其制备方法
WO2019105216A1 (zh) 一种表没食子儿茶素没食子酸酯晶型i及其制备方法
CN105017218A (zh) 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
CN103420979A (zh) 埃索美拉唑钠的精制方法
CN116082309B (zh) 嘧啶衍生物1d228盐酸盐晶型及其制备方法和应用
CN113402365B (zh) 一种大麻二酚晶体的制备方法
CN104961681A (zh) 卡博替尼的粘酸盐及其晶型
CN104163769A (zh) 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法
CN102321040A (zh) 一种制备利奈唑胺中间体及利奈唑胺的方法
CN102659644B (zh) 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺
CN105017142A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用
CN106957311B (zh) 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法
WO2017038815A1 (ja) ５－シクロプロピル－２－（（１－（３－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ニコチン酸の結晶
WO2016155334A1 (zh) 一种奥美拉唑钠半水合物及其制剂和制备方法
CN111378004A (zh) 一种环黄芪醇晶型d及其制备方法
HRP930618A2 (en) Process for the preparation of pure oxytetracycline
CN113527321B (zh) 一种三氟甲基吡唑并七元环化合物、晶体结构和制备方法
CN103992259B (zh) L-吡咯烷酮羧酸的合成新工艺
CN112707829B (zh) 一种妥洛特罗晶型及制备方法
CN114621129B (zh) 抗肿瘤化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18882722

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18882722

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1