WO2019103506A2 - N-아세틸 또는 n-아실 아미노산을 포함하는 아토피 또는 가려움증 치료용 조성물 - Google Patents

N-아세틸 또는 n-아실 아미노산을 포함하는 아토피 또는 가려움증 치료용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for prevention or treatment of atopy accompanied by atopic, itchy or itchy skin containing N-acetyl or N-acyl amino acid as an active ingredient, or for skin moisturizing or skin-soothing.
  • Itching is defined as an unpleasant sensation that causes a desire to scratch or rub the skin (Andersen HH et al., Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch, Acta Dermato-Venereologica 95 (7): 7717 (2015)), although the symptoms are common in skin and systemic diseases, their characteristics are not well known.
  • Inflammatory mediators also cause itching in several inflammatory skin diseases. However, not all forms of itching are associated with mediators, mechanical or electrical stimuli, and itching caused by dry skin may appear irrelevant to mediators.
  • mediators that cause itching include histamine, Serotonin, Prostaglandin E, Tachykinin, , Cytokines, proteases, opioid peptides, platelet-activating factors, and the like.
  • Atopic dermatitis is an eczema-like skin lesion that occurs in people with atopic eczema.
  • Endogenous eczema also known as Benny Yangjin, genetic tendency, but the cause is unknown.
  • Benny Yangjin also known as Benny Yangjin
  • 70-80% of pediatric eczema is atopic dermatitis.
  • the present inventors have sought to find substances that can safely be prescribed without fear of itching and / or atopy due to various causes. As a result, it has been confirmed that N-acetyl or N-acyl amino acids corresponding to amino acids are highly effective for itching and / or atopy, thereby completing the present invention.
  • an object of the present invention is to provide a composition for preventing, ameliorating or treating atopy.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, ameliorating or treating itch.
  • composition for preventing, ameliorating or treating atopy comprising N-acetyl amino acid, N-acyl amino acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • composition for preventing, ameliorating or treating itch which comprises N-acetyl amino acid, N-acyl amino acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • compositions for preventing, ameliorating or treating atopic and pruritic diseases comprising an N-acetyl amino acid, an N-acyl amino acid or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present inventors have sought to find substances that can safely be prescribed without the fear of side effects with itching and / or atopy due to various causes.
  • various kinds of N-acetyl or N-acyl amino acids are highly effective against itching and / Respectively.
  • atopy &quot means the activity of preventing, ameliorating or treating atopic disease or atopic syndrome.
  • the atopic disease Or atopic syndrome refers to a disease or syndrome caused by an allergic reaction in which the body becomes extremely sensitive without or in direct contact with allergic antigens such as atopic allergy and atopic eczema atopic eczema, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, or asthma, and the like.
  • the composition of the present invention the in vivo targeting induced atopic dermatitis with benzene (DNFB) 2,4-dinitro-fluoro animal models balb / c mice (in vivo) in the experiment (Example 4), significantly reduced the level of IgE (immunoglobulin E) in atopic dermatitis (Example 5), the Th2 immunomodulating cytokine associated with lesions of atopic dermatitis IL (interleukin) -4 and interferon gamma (interferon gamma) (Example 6).
  • DNFB in vivo targeting induced atopic dermatitis with benzene
  • " itching " or " pruritus " in the present specification is not particularly limited, and includes the following: paroxysmal itching, winter itching, anal itching, vulvar itching, scrotum itching, watery itching, scalp itching, nasal itching, Itching; Itching accompanied by an internal medical disorder such as gall bladder, chronic itching, chronic renal failure, malignant tumor, iron deficiency anemia, intrinsic erythropoiesis, hyperthyroidism, hypothyroidism, diabetes and acquired immunodeficiency; And itching which is accompanied by mental skin diseases such as chronic simple poisoning, itching rash, hairy wall, nervous scraping wounds, skin involvement, and parasitism.
  • Paroxysmal itching is a seizure-prone itch, which is seen in chronic simple poisons or dermatitis.
  • Anal anxiety is an uncomfortable feeling of scratching the skin around the anus, often involving psychogenic factors. It may occur regardless of age, but it occurs more often after middle age. However, the cause of all anal itching is not only psychogenic, but it can be caused by contamination and irritation around the anus. Colonic anomalies such as dentition, hemorrhoids, fistula, and chronic diarrhea, spicy foods, and medicines can further aggravate the irritation. Several infectious diseases such as Staphylococcus, Streptococcus, Fungus, Candida, and Herpes simplex virus can cause itching. Candida infections are most common, with cracks appearing at the time of infection and the epidermis appearing to be watery.
  • Neurodermatitis of the anus can be scratched by the affected part until it is bleeding due to severe itching, and it can show the same findings as the chronic simple popliteal part of the other part.
  • Candida infection The most common cause of vulvar itching is Candida infection. Other factors may include trichomoniasis vaginitis, contact dermatitis due to pads, birth control pills, vaginal wash liquids, condoms, and the like. After middle age, cystic atrophy is a common cause. In Fox-Fordyce disease, severe itching may also occur. However, transient itching may also be caused by friction, sweating, or vomiting during pregnancy.
  • adult scrotum has immunity to fungal infections like adult scalp, but it is a site where localized chronic simple poisoning occurs well.
  • the cause is often a psychogenic factor, a severe fever, and intensive treatment It may last for many years.
  • Scalp itching can occur as an independent symptom without obvious lesions of the scalp, and it can be seen in middle-aged or elderly people. Itching is very severe and appears to be spasmodic, which is exacerbated by fatigue or stress. Differential diseases include herpes dermatitis, chronic simplex poisoning, seborrheic dermatitis and psoriasis.
  • Iron deficiency can also cause itching. It has been reported that oral administration of iron supplements to patients with acute erythropoiesis and iron deficiency resulted in a reduction of itching.
  • Severe systemic itching may occur in hyperthyroidism. Increased skin blood flow is caused by increasing skin surface temperature and lowering the threshold for itching. In hypothyroidism, the skin becomes severely dry during mucous scintigraphy and systemic itching may occur. In both diseases, itching of the genital area due to mucocutaneous candidiasis may occur.
  • AIDS One of the important symptoms of AIDS is itching.
  • the causes of itching in AIDS patients are omnidia, diabetes, candidiasis, dermatitis, and systemic diseases such as kidney failure and cholestasis.
  • Chronic simple poisonous is a skin-like disease that repeatedly rubs or rubs the skin. Itching may occur in normal skin, resulting in secondary chronic simple poisons. It usually occurs in the 30s to 50s, and is more common in women than in men.
  • Itchy rash is characterized by multiple nodules with severe itching and is not treated well and has long lasting characteristics.
  • the cause is not well known and can be caused by anemia, liver disease, HIV disease, pregnancy, kidney failure, and mental stress.
  • the hair of the hair is a neurosis that pulls the hair by an abnormal desire.
  • a nervous scraping wound is an iterative and compulsive disorder in which the skin of a person is torn, pinched, scraped and skin lesions occur.
  • the patient acknowledges that his or her behavior has caused the lesion but can not inhibit it. It may occur at any age, but it is common in middle-aged women and may be caused by psychological stress. Itching, insect palsy, and other skin lesions.
  • Neurotic scarring is also associated with depression, obsessive compulsive disorder, and anxiety. These symptoms are more likely to occur in people with perfectionism whose personality is compulsive, stubborn, controllable, and fearful of wrongdoing.
  • dermatitis is a dermatitis that is caused by artificially wounded skin to cause compassion or to avoid responsibility. Skin lesions are caused by mechanical methods, chemicals, caustics, and the like. Other causes include nails, sharp tools, and hot metal. The patient hurts his or her body to satisfy psychological needs, is more likely to occur in women and may appear in all age groups. The majority of patients have infantile, dependent, and impulsive personality disorders.
  • Behavioral disorders involving the skin can result in a variety of physical impairments due to long - term, repeated, obsessive behavior.
  • the laceration that is given to oneself is made for the purpose of suicide, and sometimes it is attempted to show courage to puberty.
  • Parasitism is a disease in which the parasite is parasitic on the patient's skin. It is a single symptom of hypochondriasis, which is chronic, body-related delusions, without impairment of personality or thinking ability. Patients are asked to bring small epidermal debris into a small compartment, paper tissue, or tape to be inspected, and 2-3% of patients experience parasite infections.
  • nasal itching accompanied with nose-related diseases such as rhinitis, eye pruritus accompanied with ophthalmic diseases such as conjunctivitis, and itching in mouth due to dental cause.
  • nose-related diseases such as rhinitis, eye pruritus accompanied with ophthalmic diseases such as conjunctivitis, and itching in mouth due to dental cause.
  • DNFB benzene
  • the composition of the present invention is used for preventing, ameliorating or treating atopy accompanied with itching.
  • Thymic stromal lymphopoietin is known to play an important role in the maturation of T cells through activation of antigen-presenting cells, and it is known that CD11c + myeloid dendritic cells induce Th2 inflammation (Ziegler SF et al., Thymic normal and pathogenic T cell development and function of stromal lymphopoietin. Nat Immunol 2006; 7: 709-14). These studies have shown that TSLP is associated with atopic dermatitis and is associated with atopic dermatitis severity (Sano Y et al., Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in the atopic dermatitis of patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 2013; 171: 330-7).
  • atopic dermatitis is characterized by itching, unlike other inflammatory diseases. It has been found that TSLP is a cause of itching in atopic dermatitis as well as in association with the severity of the dermatitis (Wilson SR et al. , The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell., 2013; 155 (2): 285-95).
  • composition of the present invention can be effectively used for preventing, ameliorating or treating atopic diseases accompanied by itch.
  • the N-acetylamino acid is N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine and N- And one or more amino acids selected from the group consisting of acetyl tryptophan (N-acetyl tryptophan).
  • the N-acetylamino acid is N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L- Arginine (N-acetyl L-arginine) and N-acetyl L-tryptophan (N-acetyl L-tryptophan).
  • the N-acyl amino acid is N-acyl tryptophan or N-acyl alanine.
  • the N-acyl amino acid is N-acyl L-tryptophan or N-acyl L-alanine.
  • " acyl " or " acyl group " in the present specification is not particularly limited, and is an atomic group remaining after subtracting OH which is a carboxyl group of carboxylic acid.
  • R is not limited as long as it is a substituent capable of bonding to the CO as one or more substituents.
  • the case where R is a single aromatic atom is sometimes referred to as " aroyl ", but this is also a kind of acyl group.
  • acyl examples include formyl (HCO-), acetyl (CH 3 CO-), propionyl (C 2 H 5 CO-), butyryl (C 3 H 7 CO-), valeryl (C 4 H 9 CO -) or pentanoyl (CH 3 (CH 2) 3 CO-), palmitoyl (C 15 H 31 CO-), working as stearoyl (C 17 H 33 CO-), oleoyl (C 17 H 31 CO-) , oxalyl (-CO-CO-), malonyl (-COCH 2 CO-), succinyl (-CO (CH 2) 2CO-) , benzoyl (C 6 H 5 CO-), toluoyl (CH 3 - C 6 H 4 -CO-), salicyloyl (HO-C 6 H 4 -CO-), cinnamoyl (C 6 H 5 CH ⁇ CHCO-), naphthoyl (C 10 H 7 CO-) days (CO-C 6 H 4 -
  • the N-acyl L-tryptophan may be, but not limited to, N-propionyl L-tryptophan, N-butyryl L-tryptophan, N-pentanoyl L-tryptophan, N-undecanoyl L-tryptophan, N-palmitoyl L tryptophan, N-stearyl L-tryptophan, N- (Z) -docos-13-enoyl L-tryptophan (N- tryptophan, and N-oleoyl L-tryptophan.
  • the N-acyl L-alanine may be, but not limited to, N-acetyl gamma-glutamicyl alanine or N-palmitoyl L-alanine. (N-palmitoyl L-alanine).
  • the term " comprising as an active ingredient " is meant to include an amount sufficient to achieve the potency or activity of N-acetyl or N-acyl amino acid.
  • the N-acetyl or N-acyl amino acid in the composition of the present invention is, for example, 0.001 mg / kg or more, preferably 0.1 mg / kg or more, more preferably 1 mg / Or more, more preferably 10 mg / kg or more.
  • the quantitative upper limit of the amount of N-acetyl amino acid contained in the composition of the present invention can be selected by a person skilled in the art within a suitable range.
  • N-acetyl or N-acyl amino acid used as an active ingredient in the composition of the present invention includes not only the compound itself but also its pharmaceutically, pharmacologically or cosmetically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs It is interpreted as meaning.
  • &quot refers to a salt of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which it is administered, ≪ / RTI > does not impair physical properties.
  • the pharmaceutically, pharmacologically or cosmetically acceptable salt may be prepared by dissolving the compound of the present invention in an organic solvent such as mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- Is reacted with an organic carboxylic acid such as acetic acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, Can be obtained.
  • organic solvent such as mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanes
  • an alkali metal salt such as an ammonium salt, a sodium or potassium salt, a salt such as an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, a dicyclohexylamine, Carmine, tris (hydroxymethyl) methylamine, and amino acid salts such as arginine, lysine, and the like, but not limited thereto.
  • pharmaceutically acceptable hydrate refers to the hydrate of said N-acetyl or N-acyl amino acid having the desired pharmacological effect.
  • pharmaceutically acceptable solvate refers to the compound of said N-acetyl or N- ≪ / RTI >
  • the hydrates and solvates may also be prepared using the acids described above and are included in a wide range of pharmaceutically, pharmacologically or cosmetically acceptable salts thereof.
  • &quot pharmaceutically acceptable prodrug ", " pharmaceutically acceptable prodrug " or " cosmetically acceptable prodrug " refers to a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, Acetyl or N-acyl amino acid derivatives which must undergo bioconversion.
  • prodrugs are prepared for prolonged duration of action and for the reduction of side effects, in order to improve the chemical stability, patient acceptability, bioavailability, organ selectivity or convenience of formulation.
  • the preparation of the prodrugs of the present invention can be carried out using the N-acetyl or N-acyl amino acids according to conventional methods in the art (for example, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., 1: 172-178 and 949-982 1995).
  • the composition of the present invention is a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable carriers to be contained in the pharmaceutical composition of the present invention are those conventionally used in the present invention and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, But are not limited to, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrups, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. It is not.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, etc. in addition to the above components.
  • a lubricant e.g., a talc, a kaolin, a kaolin, a kaolin, a kaolin, a kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, sorbiol, sorbitol, etc.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington ' s Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration the composition can be administered by nasal administration, topical administration, intravenous infusion, subcutaneous injection, muscle injection, intraperitoneal injection, transdermal administration or the like.
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and responsiveness of the patient, Usually, a skilled physician can readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis. According to a preferred embodiment of the present invention, the daily dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is 0.001-100 mg / kg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a unit dose form by formulating it using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by a person having ordinary skill in the art to which the present invention belongs. Or by intrusion into a multi-dose container.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of excipients, powders, granules, tablets or capsules, and may additionally contain dispersing or stabilizing agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in the form of external preparation for skin, aerosol, spray, eye drop, oral preparation and injection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for human or animal use.
  • the composition of the present invention is a food composition.
  • the food composition according to the present invention can be used as a functional food or added to various foods.
  • Foods to which the composition of the present invention can be added include, for example, beverages, alcoholic beverages, confectionery, diet bars, dairy products, meats, chocolates, pizza, breads, ramen noodles, gums, ice cream, And supplementary foods.
  • the food composition of the present invention may contain, as an active ingredient, N-acetyl or N-acyl amino acid as well as components that are ordinarily added in the course of food production, such as proteins, carbohydrates, fats, And flavoring agents.
  • N-acetyl or N-acyl amino acid as well as components that are ordinarily added in the course of food production, such as proteins, carbohydrates, fats, And flavoring agents.
  • examples of the above-mentioned carbohydrates are monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, oligosaccharides and the like; And polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • Natural flavorings such as tau martin and stevia extract (e.g., rebaudioside A and glycyrrhizin) and synthetic flavorings (saccharine, aspartame, etc.) can be used as flavorings.
  • the food composition of the present invention when prepared from a drink and a beverage, it may further contain citric acid, liquid fructose, sugar, glucose, acetic acid, malic acid, fruit juice, various plant extracts and the like in addition to N-acetyl or N- .
  • the present invention provides a health functional food as a food composition comprising N-acetyl or N-acyl amino acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a health functional food is a food prepared by adding N-acetyl or N-acyl amino acid to a food material such as beverage, tea, spice, gum, confectionery, encapsulation, powdering, suspension, etc., Unlike general medicines, it has the advantage that it does not have side effects that can occur when a drug is taken for a long time by using the food as a raw material.
  • the health functional food of the present invention thus obtained is very useful because it can be ingested routinely.
  • the amount of N-acetyl or N-acyl amino acid added in such a health functional food can not be uniformly determined depending on the kind of the health functional food to be added, but may be added within a range that does not deteriorate the original taste of the food, Is usually in the range of 0.01 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, based on the target food.
  • health functional foods in the form of pills, granules, tablets or capsules they may be added usually in the range of 0.1 to 100% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight.
  • the health functional food of the present invention may be in the form of a pill, tablet, capsule or beverage.
  • the food composition of the present invention can be used as food for humans, animal feeds, feed additives, and the like.
  • the composition of the present invention is a cosmetic composition.
  • a skin moisturizing or skin-soothing cosmetic composition comprising N-acetyl amino acid, N-acyl amino acid or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition of the present invention improves one or more skin conditions selected from the group consisting of skin dryness, edema, erythema, inflammation, scarring, abrasions and folliculitis.
  • the composition of the present invention includes not only the above-mentioned N-acetyl or N-acyl amino acid, but also components commonly used in cosmetic compositions, such as antioxidants, stabilizers, Conventional adjuvants such as flavoring agents, vitamins, pigments and flavoring agents, and carriers.
  • the composition of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned N-acetyl or N-acyl amino acid, a compound which has been used conventionally (for example, as an anti- An atopic remedy or an itching remedy or a skin moisturizing or sedative can be used together.
  • the carrier it is possible to use purified water, monohydric alcohols (ethanol or propyl alcohol), polyhydric alcohols (glycerol, 1,3-butylene glycol or propylene glycol), higher fatty acids (palmitic acid or linolenic acid) But are not limited to, camellia oil, jojoba oil, olive oil, squalane, sunflower oil, macadamia peanut oil, avocado oil, soybean water-added lecithin or fatty acid glyceride). If necessary, a surfactant, a bactericide, an antioxidant, an ultraviolet absorber, an anti-inflammatory agent and a refreshing agent may be added.
  • Surfactants may be selected from the group consisting of polyoxyethylene, hardened castor oil, polyoxyethylene, oleyl ether, polyoxyethylene monooleate, polyoxyethylene, glyceryl monostearate, monostearic acid sorbitan, monooleic acid polyoxyethylene, sorbitan, Fatty acid esters, hexaglycerol monolaurate, polyoxyethylene reduced lanolin, POE, glyceryl pyroglutamic acid, isostearic acid, diesters, N-acetylglutamine and isostearyl esters.
  • the bactericide may optionally comprise a group consisting of hynochytol, trichloro acid, chlorohexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethyl phenol, azulene, salicylic acid and zinc pyrithione .
  • antioxidant any of butylhydroxy anisole, gallic acid, propyl gallate, and erosorbic acid can be used.
  • ultraviolet absorber examples include benzophenones such as dihydroxybenzophenone, melanin, ethyl p-aminobenzoate, 2-ethylhexyl paradimethylbenzoate, sinoctoside, 2-ethylhexyl phamethoxycinnamate, 2- Hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole, urocanic acid, and metal oxide fine particles.
  • benzophenones such as dihydroxybenzophenone, melanin, ethyl p-aminobenzoate, 2-ethylhexyl paradimethylbenzoate, sinoctoside, 2-ethylhexyl phamethoxycinnamate, 2- Hydroxy-5-methylphenyl) benzotriazole, urocanic acid, and metal oxide fine particles.
  • dipotassium glycyrrhizinate or allantoin can be used, and as a refreshing agent, pepper tincture or 1-menthol can be used.
  • the formulation of the composition is an optional formulation that can be formulated with N-acetyl or N-acyl amino acid as an active ingredient.
  • the formulation include atonic or itching improving cosmetics, skin moisturizing or soothing cosmetics such as tonic, shampoo, conditioner, hair conditioner , Hair sprays, powders, gels, creams, essences, lotions, sols gels, emulsions, oils, waxes, sprays, mists and the like. It may also be prepared in the form of a mask pack containing N-acetyl or N-acyl amino acids.
  • the present invention provides a composition for preventing, ameliorating or treating atopy using N-acetyl or N-acyl amino acid having little side effects on the human body.
  • the present invention also provides a composition for preventing, ameliorating or treating itch using N-acetyl or N-acyl amino acid.
  • composition of the present invention can be used to safely and effectively ameliorate or treat itching and / or atopy caused by various causes without fear of side effects.
  • FIG. 1A shows a process of repeatedly applying 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) to Balb / c mice to induce atopic dermatitis-like skin lesions and a drug administration process.
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 1B shows a process of repeatedly applying 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) to an NC / Nga mouse to induce atopic dermatitis lesions and a drug administration process.
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 2A is a graph showing the results of comparing the clinical skin score (SCORAD) after application of 20 kinds of N-acetyl L-amino acids to dermatitis-induced areas in Balb / c atopic dermatitis induced mice (* P ⁇ versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treated group).
  • SCORAD clinical skin score
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 2b shows the results of the treatment with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treatment on day 29 after treatment with Balb / c atopic dermatitis
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 3A shows the results of application of N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine and N-acetyl L-tryptophan to NC / Nga atopic dermatitis- (* P ⁇ 0.05 versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treated group).
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 3B shows the results of the treatment with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and the 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treatment group for 22 days after treatment with NC / Nga atopic dermatitis
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 3c shows the results of the treatment with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and the 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treatment group for 22 days after treatment with NC / Nga atopic dermatitis
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 4A shows the results of the treatment with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) on the 29th day after the treatment of 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 4B is a graph showing the effect of 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treatment on 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treatment on NC / Serum samples of mice treated with dinitrofluorobenzene (DNFB) and N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine and N-acetyl L-tryptophan for 7 days (* P ⁇ 0.05 versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)) as measured by ELISA.
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 5A shows the results of a control group, a 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) -treated group, and a 2,4-dinitrofluorobenzene group treated with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) for inducing atopic dermatitis on Balb /
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 5B shows the results of the control group, the 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) -treated group and the 2,4-dinitrofluorobenzene group treated with 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • NFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of DNFB on the induction of atopic dermatitis in NC / Nga mice with L-type N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan and DL-type and N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan, (* P ⁇ 0.05 versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)).
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of DNFB on the induction of itching in NC / Nga mice at a concentration of 0.1%, which is similar to that of L-type N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine, N-acetyl tryptophan and DL- alanine, and N-acetyl tryptophan (* P ⁇ 0.05 versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)).
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • FIG. 8 shows the clinical skin score (SCORAD) after application of various kinds of N-acyl L-tryptophan, N-acetyl gamma-glutamicyl alanine and N-palmitoyl L-alanine to NC / Nga atopic dermatitis- (* P ⁇ 0.05 versus 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) treated group).
  • SCRAD clinical skin score
  • mice and 7-week old NC / Nga male mice were purchased from Orient Biosar (Gyeonggi-do, Seongnam, Korea) and maintained in the absence of specific pathogens. The mice were housed in an air-conditioned animal room at a temperature of 25 +/- 1 DEG C and a relative humidity of 40 +/- 5%, and distilled water and an experimental diet were fed. Animal care and maintenance are provided by the Principles of Laboratory Animal Care (NIH Publication No. 85-23, revised in 1985) and the Guidelines issued by the Ethics Committee for Animal Welfare of Chonbuk National University (KHUASP (SE) -15-021). All procedures were performed in accordance with the National Institutes of Health (NIH) guidelines.
  • Example 2 Atopic dermatitis induction
  • DNFB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • Atopy was induced in NC / Nga mice in order to make a model more similar to the atopic model as compared with the case of using the balb / c mouse.
  • 100 ⁇ l of 0.35% 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) in acetone / olive oil (3: 1) was applied to skin such as a shaved mouse to induce DNFB sensitization, 100 ⁇ l of a 0.15% DNFB solution was shaved once every two days to cause skin irritation.
  • Control mice were treated with the same volume of vehicle (FIG. 1 b).
  • N-acetyl or N-acyl amino acids were dissolved in phosphate buffered saline to 0.1%, and 200 ⁇ l of these solutions were added to NC / Nga mouse from 22 to 28 days in Balb / c-based atopic dermatitis model In the atopic dermatitis model using the mouse from the 15th to the 21st day.
  • N-acetyl or N-acyl amino acids and DNFB were treated at 12-hour intervals to avoid direct reaction between DNFB and N-acetyl or N-acyl amino acids.
  • Untreated and 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) groups were treated with the same volume of phosphate buffered saline (FIG. 1).
  • the N-acetyl amino acid used in this example was purchased from Sigma-Aldrich (USA), MP scientific (USA), TCI tokyo chemical industry (Japan), Santacruz (USA)
  • the degree of skin sedation and degree of atopic dermatitis was evaluated macroscopically using SCORAD (SCORAD) (Oranje et al., 2007).
  • the degree of each symptom was graded from 0 to 3 (0 for no symptoms, 1 for mild, 2 for moderate, 3 for severe) such as edema, erythema, scar, dryness,
  • the overall dermatitis score was determined from the sum of all individual scores (Table 1). On the other hand, evaluation was performed by a researcher who did not see the group distribution of the mouse.
  • N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, and N-acetyl L-alanine among 20 N-acetyl-L-amino acids in a model of atopic dermatitis using Balb / threonine and N-acetyl L-tryptophan were effective in the treatment of atopic dermatitis (Fig. 2a).
  • FIG. 3 shows that N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine and N-acetyl L-tryptophan, which were effective in the atopic dermatitis model using Balb / .
  • N-acetyl L-alanine and N-acetyl tryptophan in atopic dermatitis model using NC / Nga mouse showed the therapeutic effect of atopic dermatitis (Fig. 3a).
  • NC / Nga a genetically predominant form of atopic dermatitis, is widely used as a model of atopic dermatitis.
  • FIG. 3C L-alanine and N-acetyl L-tryptophan showed remarkable effects.
  • Mice and drug-treated mice that induced atopic dermatitis of Example 2 in NC / Nga mice were excised from the dorsal skin and fixed with Accustain formalin-free fixative solution, and a paraffin block was prepared. After thinning to a thickness of 5 ⁇ m, hematoxylin / eosin staining was performed and the thickness of the epidermis and dermis was observed. Thickening of the skin and dermis thickened by atopic dermatitis induction was significantly reduced by treatment with N-acetyl L-alanine and N-acetyl L-tryptophan (FIG. 3C).
  • mice After the treatment of the test material, the mice were sacrificed and blood was collected from the heart, from which serum was separated to measure IgE. Specifically, the antibody was diluted in a buffer solution using an IgE ELISA Kit (BD Biosciences, San Diego, Calif.), Adhered to a 96-well plate, allowed to stand overnight at 4 ° C, and the experiment was conducted according to the manual. The amount of IgE protein was measured with a microplate reader at 450 nm.
  • IgE ELISA Kit BD Biosciences, San Diego, Calif.
  • atopy-induced mice with Balb / c mouse species such as N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine and N-acetyl L- (Fig. 4a).
  • Treatment of atopy-induced mice with NC / Nga mouse species such as N-acetyl L-alanine and N-acetyl L-tryptophan resulted in a significant decrease in serum IgE (Fig. 4B).
  • serum IgE concentration is an indicator of the severity of atopic dermatitis
  • the results of FIG. 4 indicate that atopic dermatitis, such as N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine, Treatment effect.
  • mRNA expression data were analyzed using the ⁇ ⁇ CT method and normalized with ⁇ -actin for gene detection. Verified primers for real time PCR were purchased from Quagen (USA).
  • N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine and N-acetyl L-tryptophan inhibit Th2 and Th1 responses activated in atopic dermatitis .
  • atopic dermatitis such as N-acetyl alanine and N-acetyl tryptophan
  • the effects of treatment with dermatitis were investigated.
  • the effect of N-acetyl alanine and N-acetyl tryptophan was not observed and the effect of L-type only was significant (FIG. 6).
  • the inhibitory effect of these substances on the itching is shown to be stereo-specific.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of DNFB on the induction of itching at the concentration of 0.1% in the presence of L-type N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine, N-acetyl tryptophan and DL-
  • the effect of tryptophan on itching was compared.
  • L-type N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine and N-acetyl tryptophan significantly inhibited itching, but DL and D-type N-acetyl alanine and N-acetyl tryptophan had little effect.
  • the inhibitory effect of these substances on the itching is shown to be stereo-specific.
  • N-acetyl tryptophan, N-acetyl tryptophan, N-acetyl tryptophan, N-acetyl tryptophan, N-acetyl tryptophan, (Z) -docos-13-enoyl tryptophan, N-stearoyl tryptophan and N-oleoyl tryptophan were synthesized.
  • the reagents used in this example were purchased from Sigma-Aldrich (USA), TCI (Japan), Alfa Aesar (USA), Acros (USA), Hanawa (Japan) The purity of the synthesized compound and the progress of the reaction were confirmed by Thin layer chromatography (TLC) and PLC Silica gel 60 F254, 0.5 mm (Merck) was used. A UV lamp (254 nm, 365 nm) was used for identification of the material separated on TLC.
  • NMR spectra for structural analysis of the product were determined on a Bruker ultra-shield 300 MHz NMR spectrometer and a Bruker ultra-shield 500 MHz NMR spectrometer.
  • NMR solvent was chloroform- d and dimethylsulfoxide- d 6 from Cambridge Isotope Laboratories, and tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard in ppm.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 74% and the properties of methyl propionyl-L-tryptophanate were as follows.
  • methyl propionyl-L-tryptophanate was dissolved in tetrahydrofuran. To the solution was added NaOH (1.48 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 92%, and the properties of N-propionyl tryptophan were as follows.
  • L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol) were added to prepare methyl butyryl-L-tryptophanate.
  • Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol) and triethylamine (11.8 mmol) in dichloromethane were stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was concentrated, diluted with saturated NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 83% and the properties of methyl butyryl-L-tryptophanate were as follows.
  • N-butyryl tryptophan from methyl butyryl-L-tryptophanate
  • NaOH (1.48 mmol) was added to a solution of methyl butyryl-L-tryptophanate (0.37 mmol) in tetrahydrofuran and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 94% and the properties of N-butyryl tryptophan were as follows.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 85% and the properties of methyl pentanoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • methyl pentanoyl-L-tryptophanate was dissolved in tetrahydrofuran. To the solution was added NaOH (1.48 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 90%, and the properties of N-pentanoyl tryptophan were as follows.
  • L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol) were added to prepare undecanoyl-L-tryptophanate.
  • Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol) and triethylamine (11.8 mmol) in dichloromethane were stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was concentrated, diluted with saturated NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 91% and the properties of methyl undecanoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • N-undecanoyl tryptophan from methyl undecanoyl-L-tryptophanate
  • NaOH (1.48 mmol) was added to a solution of methyl undecanoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol) in tetrahydrofuran and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 88%, and the nature of N-undecanoyl tryptophan was as follows.
  • L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol) were added to the solution to prepare methyl palmitoyl-L-tryptophanate.
  • Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol) and triethylamine (11.8 mmol) in dichloromethane were stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was concentrated, diluted with saturated NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 84% and the properties of methyl palmitoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • N-palmitoyl tryptophan from methyl palmitoyl-L-tryptophanate
  • NaOH 1.48 mmol
  • methyl palmitoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran
  • Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 89%, and the properties of N-palmitoyl tryptophan were as follows.
  • the extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 74% and the properties of methyl (Z) -docos-13-enoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol) were added to the reaction mixture to prepare methyl stearoyl-L-tryptophanate.
  • Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol) and triethylamine (11.8 mmol) in dichloromethane were stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction was concentrated, diluted with saturated NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 80% and the properties of methyl stearoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • N-stearoyl tryptophan from methyl stearoyl-L-tryptophanate NaOH (1.48 mmol) was added to a solution of methyl stearoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol) in tetrahydrofuran and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The water layer was adjusted to pH 1 with 1N HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. The yield was 84%, and the properties of N-stearoyl tryptophan were as follows.
  • oleoic acid (2.36 mmol)
  • L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol)
  • 1-ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol)
  • triethylamine (11.8 mmol)
  • the reaction was concentrated, diluted with saturated NaHCO 3 solution and extracted three times with ethyl acetate. The extracted organic solvent layer was collected, washed with brine, washed with 1N HCl and brine again.
  • the organic solvent layer was dried over anhydrous MgSO 4 , concentrated, and purified by n-hexane and ethyl acetate on a medium pressure liquid chromatography (MPLC). The yield was 73% and the properties of methyl oleoyl-L-tryptophanate were as follows.
  • N-acetyl ⁇ -glutammyl alanine was synthesized by Genescript (USA).
  • MS data of this compound are as follows.
  • N-acyl-L-tryptophan and N-acyl-L-alanine were significantly effective in treating skin sedation and atopic dermatitis.

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Abstract

본 발명은 인체에 부작용이 거의 없는 N-아세틸 아미노산 또는 N-아실 아미노산을 이용한 가려움증 및/또는 아토피의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피부 보습용 또는 피부 진정용 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 다양한 원인에 기하여 문제가 생긴 피부상태를 개선하거나, 가려움증 및/또는 아토피를 부작용에 대한 우려 없이 안전하고 효과적으로 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 포함하는 아토피 또는 가려움증 치료용 조성물
본 발명은 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 유효성분으로 포함하는 아토피, 가려움증 또는 가려움증을 동반한 아토피의 예방 또는 치료나 피부 보습 또는 피부 진정용 조성물에 관한 것이다.
가려움증(소양증, pruritus)이란 피부를 긁거나 문지르고 싶은 욕망을 일으키는 불쾌한 감각이라고 정의되며(Andersen HH et al., Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch, Acta Dermato-Venereologica. 95 (7): 7717.(2015)), 피부질환과 전신질환에서 흔히 볼 수 있는 증상임에도 불구하고 그 특성은 충분히 알려져 있지 않은 상태이다.
가려움증은 전 세계 인구의 4%인 약 2억 8천만명이 고생하고 있는 것으로 알려져 있으며, 건선(psoriasis) 인구(2-3%) 보다 유병율이 높다(Vos, T et al., Years lived with disability(YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 19902010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010, Lancet. 380 (9859): 216396.(2012)).
가려움증은 물리적, 기계적, 화학적 인자를 비롯한 여러 가지 자극에 의해 유발되거나 더욱 증가될 수 있다. 또한 염증 매개물질은 여러 염증성 피부질환에서 가려움증을 유발한다. 그러나 모든 형태의 가려움증이 매개물질과 연관되어 있는 것은 아니며, 기계적 자극 또는 전기적 자극, 그리고 건조한 피부에 의해 나타나는 가려움증은 매개물질과 관련이 없이 나타날 수도 있다.
국가건강정보포털 의학정보(http://health.mw.go.kr)에 따르면, 가려움증을 유발하는 매개물질로는 히스타민, 세로토닌(Serotonin), 프로스타글란딘 E(Prostaglandin E), 타키키닌(Tachykinin), 사이토카인(Cytokines), 프로테아제(Protease), 오피오이드 펩타이드(opioid peptides), 혈소판활성인자(platelet-activating factor) 등이 있다고 알려져 있다.
가려움증에 대한 치료법으로서 현재까지 항히스타민제, 스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 생균제, 면역억제제, UV 등 광선치료 등의 다양한 치료법이 있으나, 그 치료 효과가 일시적이거나 제한적으로 가려움증의 종류에 따라 특이성을 나타내는 문제가 있으며, 부신피질 호르몬제 및 코스티코스테로이드(corticosteroid)제제는 부작용을 고려하여 급성 또는 심한 경우에 한하여 단기간 사용해야 하는 문제가 있다.
한편, 아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 아토피 체질인 사람에게 생기는 습진 모양의 피부병변이다. 내인성 습진, 베니에양진이라고도 하며, 유전적인 경향이 있으나 원인은 불명이다. 보통의 습진이나 피부염과는 달리 특이한 증세와 경과를 나타낸다. 소아습진의 70-80%는 아토피성 피부염이다. 연령에 따라 증세의 변천이 있으며, 보통 3기로 나눈다. ① 유아기(2개월-3세 무렵): 얼굴, 특히 볼에 발적·삼출·낙설이 생기고 몹시 가렵다. 증세가 악화되면 머리에도 같은 변화와 부스럼딱지가 생기고, 전신의 피부도 발적·낙설한다. 피부 전체가 까칠까칠해지고 청백색이 된다. 생후 2-3개월경에 생기며, 만 1세까지는 잘 치유되지만 반복되는 경우도 있다. 일반적으로 겨울에 악화되는 경향이 있다. ② 소아기(4세-10세 무렵): 4-5세경부터 사지(특히 팔꿈치와 무릎 관절의 굴측부)에 구진(丘疹)·양진이 생기고 융합하여 태선화(苔癬化)한다. ③ 사춘기(12세 이후): 사지 외에 얼굴이나 가슴, 목덜미 등도 태선화한다. 소아천식을 합병하기도 하고, 가족 내 천식이나 아토피성 피부염 환자가 생기는 일이 많다. 경과가 길고 잘 낫지 않는 병이므로 느긋한 마음으로 참을성 있게 치료하는 것이 중요하다. 그러나 나이가 많아짐에 따라 병증이 가벼워진다. 증세가 심할 때는 연고(항히스타민연고, 비타민 A·비타민 D 연고)를 쓰며, 지양제(止痒劑)의 내복도 함께 사용한다(두산백과, http://www.doopedia.co.kr/).
상기 가려움증과 아토피성 피부염은 그 원인이 불분명한 경우가 많으며, 스테로이드를 포함하는 다양한 치료제의 존재에도 불구하고 그 치료 효과가 일시적이거나 제한적인 문제가 있으며, 스테로이드 제제는 오남용으로 인한 부작용의 문제가 있다.
따라서, 다양한 원인에 기한 가려움증 및/또는 아토피성 피부염에 효과적이면서도 안전한 새로운 치료법의 개발이 절실히 요청된다.
상기한 배경기술로서 설명된 사항들은 본 발명의 배경에 대한 이해 증진을 위한 것일 뿐, 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 이미 알려진 종래기술에 해당함을 인정하는 것으로 받아들여져서는 안 될 것이다.
본 발명자들은 다양한 원인에 기인한 가려움증 및/또는 아토피에 대해 부작용에 대한 우려 없이 안전하게 처방할 수 있는 물질을 찾고자 노력하였다. 그 결과 아미노산 류에 해당하는 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산이 가려움증 및/또는 아토피에 매우 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아토피의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 가려움증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아토피 및 가려움증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 보습용 또는 피부 진정용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 아토피의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 가려움증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 및 가려움증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 다양한 원인에 기인한 가려움증 및/또는 아토피에 대해 부작용에 대한 우려 없이 안전하게 처방할 수 있는 물질을 찾고자 노력한 결과 다양한 종류의 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산이 가려움증 및/또는 아토피에 매우 효과적임을 확인하였다.
본 명세서에서, 용어 “아토피(atopy)"의 예방, 개선 또는 치료 활성은 아토피성 질환(atopic disease) 또는 아토피성 증후군(atopic syndrome)의 예방, 개선 또는 치료의 활성을 의미한다. 상기 아토피성 질환 또는 아토피성 증후군은 알러지 항원에 대한 접촉 또는 이와 직접적인 접촉이 없이도 신체가 극도로 민감해지는 알러지 반응에 의한 질환 또는 증후군을 통칭하는 의미하며, 예를 들어 아토피성 알러지(atopic allergy), 아토피성 습진(atopic eczema), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 또는 천식 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)으로 아토피성 피부염을 유발시킨 동물모델 balb/c 마우스를 대상으로 한 인 비보(in vivo) 실험에서 아토피성 피부염 치료 효능을 나타내고(실시예 4), 아토피성 피부염에서 증가되는 IgE (immunoglobulin E)의 수준을 유의하게 감소시키며(실시예 5), 아토피성 피부염의 병변과 관련된 Th2 면역조절 사이토카인인 IL(interleukin)-4 및 인터페론 감마(interferon γ)의 발현을 유의하게 감소시켰다(실시예 6).
본 명세서에서 용어 “가려움증”또는 “소양증”은 특별히 제한되지 않으며, 발작성 가려움증, 동계 가려움증, 항문 가려움증, 외음 가려움증, 음낭 가려움증, 수인성 가려움증, 두피 가려움증, 코 가려움증, 목 가려움증, 구강 내 가려움증 및 안구 가려움증; 담즙 가려움증, 만성신부전증, 악성종양, 철겹핍성 빈혈, 진성적혈구증가증, 갑상샘기능항진증, 갑상샘기능저하증, 당뇨병 및 후천성 면역결핍증 등의 내과질환에 동반되는 가려움증; 및 만성단순태선, 가려움발진, 발모벽, 신경성 긁은 상처, 피부를 침범하는 행동장애 및 기생충증망상 등의 정신피부질환에 동반되는 가려움증을 포함하는 의미로 해석된다.
발작성 가려움증은 발작적으로 발생하는 가려움증이며, 만성 단순 태선이나 피부염 등에서 보인다.
동계 가려움증은 70세 이상 노인의 약 50% 이상에서 발생하며, 옴, 편평태선 등의 소양성 피부질환이나 전신적 질환에 의한 가려움증과 감별해야 한다. 여성의 경우 폐경후증후군의 증상으로 나타날 수 있다. 노화된 피부의 수분함유량 감소와 점진적인 피지분비의 감소로 인한 피부건조가 주요한 원인이며 미세한 균열과 인설이 주로 상지와 경골부에서 잘 나타난다.
항문가려움증은 항문 주변의 피부를 긁고 싶은 불쾌한 감각으로 심인성 요인이 관여 할 때가 많다. 나이에 상관없이 발생할 수 있으나 중년 이후에 더 많이 나타난다. 그러나 모든 항문가려움증의 원인이 심인성인 것만은 아니며, 항문 주위의 오염과 자극이 원인이 될 수 있다. 치열, 치핵, 치루, 만성 설사와 같은 대장항문질환과 매운 음식, 그리고 약제 등에 의해 더욱 자극이 심해질 수 있다. 포도알 구균, 연쇄상 구균, 곰팡이, 칸디다, 단순포진바이러스 등의 여러 감염질환이 가려움증을 유발시킬 수 있다. 이중 칸디다 감염이 가장 흔하며 감염 시에 균열이 나타나며 표피가 물에 불은 듯한 형태를 보인다. 건선, 지루피부염, 편평태선 등의 피부질환이 항문부위에 있을 때에도 심한 가려움증을 일으킬 수 있으며, 다른 부위에서도 병변을 관찰할 수 있다. 항문의 신경피부염은 심한 가려움으로 피가 날 때까지 환부를 긁어 다른 부위의 만성 단순태선과 동일한 소견을 보일 수 있다.
외음 가려움증의 가장 흔한 원인은 칸디다 감염에 의한 것이다. 그 밖의 다른 요인으로서 트리코모나스질염, 패드, 피임약, 질 세척액, 콘돔 등에 의한 접촉피부염 등이 원인이 될 수 있다. 중년 이후에는 경화위축태선이 흔한 원인이 된다. 폭스-포어다이스병(Fox-Fordyce disease)에서도 심한 가려움증이 나타날 수 있다. 그러나 일시적인 외음 가려움증은 마찰, 발한, 또는 임신시의 외음 충혈 등에 의해서도 나타날 수 있다.
음낭 가려움증과 관련하여, 성인의 음낭은 성인의 두피처럼 곰팡이 감염에는 면역이 있으나 국소만성단순태선이 잘 발생하는 부위인데, 원인은 심인성 요인이 작용하는 경우가 많고, 태선화가 심하게 나타나며 집중적으로 치료해도 수년 동안 지속되기도 한다.
수인성 가려움증은 물에 노출된 후 수분 안에 또는 물에 노출을 중단한 후에 바늘로 찌르는 듯한 심한 불쾌감이 나타나며 약 1시간 정도 지속된다. 접촉한 물의 온도와는 무관하며 피부에서 특별한 변화가 관찰되지 않는다. 일부 환자에게서는 주변 온도의 변화에 의해서도 발생할 수 있다. 환자의 약 1/3이 가족력을 보이며 보통 만성적이고 치료에 잘 반응하지 않는다. 피부와 혈액에서 히스타민 농도의 증가를 보이지만 항히스타민제에 의해 증상이 완화되지 않는 것으로 볼 때 히스타민이 유일한 매개물질이 아니라고 보고 있다. 진성적혈구증가증시 나타나는 증상과 유사하므로 이와의 감별이 필요하다.
두피가려움증은 두피의 뚜렷한 병변 없이 독립적인 증상으로 나타날 수 있으며, 중년 또는 노인에서 볼 수 있는데 원인은 잘 알려져 있지 않다. 가려움증이 매우 심하며 발작적으로 나타나는데 피곤 또는 스트레스 시 더욱 악화된다. 감별질환으로 포진피부염, 만성단순태선, 지루피부염, 건선 등이 있다.
담즙성 간경변증이 있는 환자는 심한 전신성 가려움증을 동반한다. 가려움증은 혈장 담즙산 농도의 증가와 관련되어 있으며, 임상적으로 가려움증을 유발시키는 농도의 담즙 산을 직접 물집성 피부병변에 도포했을 때 심한 가려움증을 유발시킬 수 있다.
혈액투석 치료를 받고 있는 만성신부전 환자의 약 20-50%에서 가려움증이 발생한다. 가려움증은 국소적 또는 전신적으로 나타나며, 대부분 혈액투석 중에 증상이 심해지나 혈액투석이 일시적인 증상 완화를 일으킬 수도 있다. 혈중 히스타민, 요소, 크레아틴(creatinine)의 농도와 가려움증의 정도 사이에는 직접적인 관련이 없는 것으로 보고되고 있다. 환자들의 일부에서는 피부 건조증을 동반하지만 대부분 정상적인 피부를 가지고 있으며 보습제 사용이 증상을 완화시키거나 감소시키지는 않는다.
악성종양과 관련하여, 중년 또는 노년에서 특별한 원인 없이 전신적 가려움증이 발생할 경우 악성종양에 대한 광범위한 검사가 필요하다. 호지킨(림프절의 종창을 초래하는 대표적인 질환) 환자의 15-25%에서 가려움증이 지속적으로 나타나며 때로는 타는듯한 통증과 화끈거리는 현상이 동반되기도 하는데 그 원인은 알려져 있지 않다. 백혈병에서도 전신적 가려움증이 나타날 수 있다.
철결핍증도 가려움증의 원인이 될 수 있다. 진성적혈구증가증과 철결핍증이 있는 환자들에게 철분제를 경구투여 한 결과 가려움증이 감소되었다는 보고가 있다.
진성적혈구증가증 환자의 약 50%가 물과 접촉한 후 수분 이내에 심한 가려움증을 경험하며 이러한 증상이 약 15-60분 정도 지속된다. 보통 목욕 후에 발생하여 목욕 가려움증(bath itch)이라 불린다. 피부에는 특별한 변화가 나타나지 않으며 물의 온도에 관련 없이 발생한다. 단, 혈청과 소변에서 히스타민이 증가되어 있다. 혈소판 응집이 히스타민을 포함한 여러 가지 가려움증 매개물질의 유발원인으로 생각되어지고 있다.
갑상샘기능항진증에서 심한 전신적 가려움증이 나타날 수 있다. 피부 혈류량의 증가가 피부표면 온도를 증가 시키고 가려움증에 대한 역치를 낮추는 것이 원인이 된다. 갑상샘기능저하증에서는 점액수종 시 피부가 심하게 건조해져 전신적 가려움증이 나타날 수 있다. 또한 두 질환 모두에서 점막 피부 칸디다 증에 의한 성기 부위의 가려움증이 나타날 수 있다.
일부 당뇨환자에서 점막피부칸디다증에 의한 항문 성기부위의 가려움증이 나타날 수 있다. 그러나 일부 환자들은 전신적 가려움증이 나타날 수 있다.
후천성 면역결핍증의 중요한 증상 중 하나는 가려움증이다. 후천성 면역결핍증 환자의 가려움증의 원인으로 옴, 이증, 칸디다증, 지루피부염, 그리고 신부전, 담즙울체 등의 전신질환 있다. 또한 특징적으로 심한 가려움증을 일으키는 전신의 구진 또는 색소성 발진이 발생하기도 한다.
만성단순태선은 피부를 지속적으로 반복하여 비비거나 긁어서 가죽같이 두꺼워지는 질환이다. 정상적인 피부에 가려움증이 발생하여 이차적으로 만성단순태선이 생길 수 있다. 일반적으로 30~50대에 흔히 발생하며, 남자보다 여자에게 더 많이 발생한다.
가려움발진은 심한 가려움증이 동반된 다발성 결절이 특징인 질환으로 잘 치료되지 않으며 장기간 지속되는 특징이 있다. 원인은 잘 알려져 있지 않으며 빈혈, 간 질환, HIV 질환, 임신, 신부전, 정신적인 스트레스 등이 원인이 될 수 있다.
발모벽은 비정상적인 욕구에 의해 머리를 뽑는 신경증이다. 정신적, 사회적 스트레스가 원인인데 가족 내에서의 스트레스, 학교생활에서의 스트레스, 형제간의 경쟁의식, 이사, 어머니의 입원, 모녀관계 등이 문제가 될 수 있다. 소아에서 성인까지 거의 모든 연령층에서 발생된다.
신경성 긁은 상처는 반복적이고 강박적으로 자신의 피부를 손으로 뜯고, 파내고, 긁어내어 피부병변이 발생하는 질환이다. 환자는 자신의 행동으로 인해 그 병변이 발생했다는 것을 인정하지만 그 행동을 억제할 수 없다. 어느 연령에서나 발생할 수 있으나 중년 여성에게 흔히 발생하며, 심리적인 스트레스에 의해 나타나기도 한다. 가려움증, 곤충자상 등의 피부병변이 있는 부위에 발생하기도 한다. 신경성 긁은 상처는 우울증, 강박증, 불안증과도 연관이 있다. 이러한 증상은 성격이 강박적이고 완고하며, 통제적이고, 잘못에 대한 두려움이 있는 완벽주의 성향을 가진 사람에게 더 많이 발생한다.
인공피부염은 동정심을 유발하거나 책임을 회피하기위해 자신의 피부에 인위적으로 상처를 입혀 발생되는 피부염이다. 피부병변은 기계적인 방법 혹은 화학약품, 부식제 등에 의해 발생된다. 이 외에 손톱, 날카로운 도구, 뜨거운 금속 등이 원인이 된다. 환자는 심리적인 욕구를 만족하기 위해 자신의 몸에 상처를 내며, 여성에게서 더 많이 발생하고 모든 연령층에서 나타날 수 있다. 대다수의 환자는 유아적이고 의존적이며 충동 조절 능력이 낮은 인격 장애를 갖고 있다.
피부를 침범하는 행동장애는 장기간 반복되는 강박적인 행동에 의한 자상행위로 여러 가지 신체 손상을 발생시킨다. 자기 자신에게 가하는 열상은 자살목적으로 이루어지고 때로 사춘기에 용감성을 과시하기 위해 시도되기도 한다.
기생충증망상은 환자 자신의 피부에 기생충이 기생한다는 확고한 집착이 있는 질환이다. 인격이나 사고 능력의 손상 없이 만성적으로 신체와 관련된 망상만을 주된 증상으로 하는 단일 증상의 건강 염려증이다. 환자들은 작은 표피부스러기 등을 작은 함, 종이 티슈, 테이프 사이에 담아 가지고 와서 검사해 달라고 하며, 환자 중 기생충 감염을 경험한 후 발생된 경우가 2-3%라고 보고 있다.
기타, 비염 등 코 관련 질환과 동반된 코 가려움증, 결막염 등 안과질환과 동반된 안구 가려움증, 치과적 원인에 기인한 구강 내 가려움증 등이 있을 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)으로 가려움증을 유발시킨 동물모델 balb/c 마우스를 대상으로 한 인 비보(in vivo) 실험에서 가려움증의 현저한 억제 작용을 나타내었다(실시예 8).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 가려움증을 동반한 아토피의 예방, 개선 또는 치료를 위한 용도로 사용된다.
TSLP(Thymic stromal lymphopoietin)는 항원제시세포의 활성화를 통한 T 세포의 성숙에 있어서 중요한 역할을 한다고 알려져 있으며, CD11c+ myeloid dendritic cell을 유도하여 Th2 염증 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다(Ziegler SF et al.,Thymic stromal lymphopoietin in normal and pathogenic T cell development and function. Nat Immunol 2006;7:709-14). 이러한 TSLP는 아토피 환자의 병변부에서 증가되어 있으며 아토피성 피부염의 중증도와도 연관되어 있다고 알려져 있다(Sano Y et al., Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in the horny layer of patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 2013;171:330-7).
또한, 아토피성 피부염은 다른 염증 질환과 달리 가려움을 수반하는 것을 특징으로 하는데, 상기 TSLP는 상기 피부염의 중증도와의 연관성 외에도 아토피성 피부염에 있어서의 가려움의 원인이라는 것이 규명되었다(Wilson SR et al., The epithelial cell-derived atopic dermatitis cytokine TSLP activates neurons to induce itch. Cell. 2013;155(2):285-95).
따라서, 본 발명의 조성물은 가려움을 수반하는 아토피의 예방, 개선 또는 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 알라닌(N-acetyl alanine), N-아세틸 트레오닌(N-acetyl threonine), N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine) 및 N-아세틸 트립토판(N-acetyl tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 L-알라닌(N-acetyl L-alanine), N-아세틸 L-트레오닌(N-acetyl L-threonine), N-아세틸 L-아르기닌(N-acetyl L-arginine) 및 N-아세틸 L-트립토판(N-acetyl L-tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 트립토판(N-acyl tryptophan) 또는 N-아실 알라닌(N-acyl alanine)인 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 L-트립토판(N-acyl L-tryptophan) 또는 N-아실 L-알라닌(N-acyl L-alanine)인 것이다.
본 명세서에서 용어 “아실”또는 “아실기”는 특별히 제한되지 않으며, 카르복시산의 카르복시기인 OH를 뺀 남은 원자단으로 일반적으로 RCO로 나타낸다. R은 하나 또는 그 이상의 치환기로서 상기 CO에 결합할 수 있는 치환기이면 제한되지 않는다. 상기 R이 방향족 원자단일 경우는 특히 “아로일”이라고 칭하는 경우도 있지만 이것도 아실기의 일종이다. 상기 아실의 예로는 포르밀(HCO-), 아세틸(CH3CO-), 프로피오닐(C2H5CO-), 부티릴(C3H7CO-), 발레릴(C4H9CO-) 또는 펜타노일(CH3(CH2)3CO-), 팔미토일(C15H31CO-), 스테아로일(C17H33CO-), 올레오일(C17H31CO-), 옥살릴(-CO-CO-), 말로닐(-COCH2CO-), 숙시닐(-CO(CH2)2CO-), 벤조일(C6H5CO-), 톨루오일(CH3-C6H4-CO-), 살리실로일(HO-C6H4-CO-), 신나모일(C6H5CH＝CHCO-), 나프토일(C10H7CO-), 프탈로일(CO-C6H4-CO-), 푸로일(
Figure PCTKR2018014483-appb-I000001
)), 운데카노일(CH3(CH2)9CO-), 도코스에노익산(docosenoic acid)으로부터 OH기가 제거된 도코스에노일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 N-아실 L-트립토판(N-acyl L-tryptophan)은 제한되지 않지만, 바람직하게는 N-프로피오닐 L-트립토판(N-propionyl L-tryptophan), N-부티릴 L-트립토판(N-butyryl L-tryptophan), N-펜타노일 L-트립토판(N-pentanoyl L-tryptophan), N-운데카노일 L-트립토판(N-undecanoyl L-tryptophan), N-팔미토일 L-트립토판(N-palmitoyl L-tryptophan), N-(Z)-도코스-13-에노일 L-트립토판(N-(Z)-docos-13-enoyl L-tryptophan), N-스테아릴 L-트립토판(N-stearyl L-tryptophan) 및 N-올레오일 L-트립토판(N-oleoyl L-tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것이다.
상기 N-아실 L-알라닌(N-acyl L-alanine)은 제한되지 않지만, 바람직하게는 N-아세틸 γ-글루타밀 L-알라닌(N-acetyl γ-glutammyl alanine) 또는 N-팔미토일 L-알라닌(N-palmitoyl L-alanine)인 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 “유효성분으로 포함하는”이란 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 1 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 10 mg/kg 이상 포함된다. N-아세틸 또는 N-아실 아미노산은 과량 투여하여도 인체에 부작용이 거의 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 N-아세틸 아미노산의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산은 그 화합물 자체뿐만 아니라, 그의 약제학적, 식품학적 또는 화장품학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 의미로 해석된다.
본 명세서에서 용어, “약제학적으로 허용가능한 염”, “식품학적으로 허용가능한 염” 또는 “화장품학적으로 허용가능한 염”은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적, 식품학적 또는 화장품학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
용어, “약제학적으로 허용가능한 수화물”, “식품학적으로 허용가능한 수화물” 또는 “화장품학적으로 허용가능한 수화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 수화물을 나타낸다. 용어, “약제학적으로 허용가능한 용매화물”, “식품학적으로 허용가능한 용매화물” 또는 “화장품학적으로 허용가능한 용매화물”은 소망하는 약리학적 효과를 갖는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 화합물의 용매화물을 나타낸다. 상기 수화물 및 용매화물도 상기한 산을 이용하여 제조될 수 있으며, 넓은 범위에서 상기 약제학적, 식품학적 또는 화장품학적으로 허용가능한 염에 포함된다.
용어, “약제학적으로 허용가능한 프로드러그”, “식품학적으로 허용가능한 프로드러그” 또는 “화장품학적으로 허용가능한 프로드러그”는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 약리학적 효과를 발휘하기 이전에 생물전환을 하여야 하는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 유도체를 나타낸다. 이러한 프로드러그는 화학적 안정성, 환자 수용성, 생물학적 이용성, 기관 선택성 또는 조제의 편의를 개선하기 위하여, 작용 기간의 장기화 및 부작용의 감소를 위하여 제조된다. 본 발명의 프로드러그의 제조는 상기 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 이용하여 당업계의 통상적인 방법(예: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., 1:172-178 and 949-982(1995))에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물인 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 비강 투여, 점안 투여, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피부 외용제, 에어로졸, 스프레이, 점안제, 경구제 및 주사제 형태의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간용 또는 동물용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 식품 조성물인 것이다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 빵류, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물로서 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 인간용 식품 또는 동물용 사료나 사료첨가제 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 화장료 조성물인 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 보습용 또는 피부 진정용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 화장료 조성물은 피부 건조, 부종, 홍반, 염증, 가피, 찰과상 및 태선화로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 피부 상태를 개선하는 것이다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 조성물은 상술한 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산 뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 상술한 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산 이외에, 그 작용(아토피 및/또는 가려움증의 개선이나 피부 보습 및/또는 피부 진정 작용)을 손상시키지 않는 한도에서 종래부터 사용되어오던 아토피 개선제 또는 가려움증 개선제나 피부 보습 또는 진정제를 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 담체로서, 정제수, 일가 알코올류(에탄올 또는 프로필 알코올), 다가 알코올류(글리세롤, 1,3-부티렌글리콜 또는 프로필렌글리콜), 고급 지방산류(팔미틸산 또는 리놀렌산), 유지류(소맥 배아유, 동백기름, 호호바유, 올리브유, 스쿠알렌, 해바라기유, 마카데미아땅콩유, 아보가드유, 대두 수첨가 레시틴 또는 지방산 글리세라이드) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 필요에 따라 계면활성제, 살균제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 소염제 및 청량제를 첨가할 수 있다.
계면활성제는 폴리옥시에틸렌, 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌, 올레일에테르, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴모노스테아레이트, 모노스테아린산소르비탄, 모노올레인산폴리옥시에틸렌, 소르비탄, 자당지방산에스테르, 모노라우린산헥사글리세린, 폴리옥시에틸렌 환원라놀린, POE, 글리세릴피로글루타민산, 이소스테아린산, 디에스테르, N-아세틸글루타민 및 이소스테아릴에스테르로 이루어진 군에서 선택적으로 포함할 수 있다.
살균제는 히녹티올, 트리크로산, 크롤헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아즐렌(azulene), 살리실산 및 징크피리타온으로 이루어진 군에서 선택적으로 포함할 수 있다.
산화방지제는 부틸히드록시아니솔, 몰식자산, 몰식자산프로필 및 에리소르빈산 중에서 어떠한 것도 사용가능하다.
자외선 흡수제는 디히드록시벤조페논 등의 벤조페논류, 멜라닌, 파라아미노벤조산에틸, 파라디메틸아미노벤조산 2-에틸헥실에스테르, 시녹사이트, 파라메톡시계피산 2-에틸헥실에스테르, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐) 벤조트리아졸, 우로카닌산 및 금속산화물 미립자 중에서 어떠한 것도 사용가능하다.
소염제로는 글리틸리틴산디칼륨 또는 알란토인을 사용할 수 있고, 청량제로는 고추틴크 또는 1-멘톨을 사용할 수 있다.
상기 조성물의 제형은 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 유효 성분으로서 배합할 수 있는 임의의 제형으로서 아토피 또는 가려움증 개선용 화장품이나 피부 보습 또는 진정용 화장품의 형태로는 토닉, 샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어스프레이, 분말, 젤, 크림, 에센스, 로션, 솔젤, 에멀젼, 오일, 왁스, 스프레이, 미스트 등 다양한 형태로 제조될 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 포함하는 마스크팩 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(i) 본 발명은 인체에 부작용이 거의 없는 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 이용한 아토피의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(ii) 또한, 본 발명은 N-아세틸 또는 N-아실 아미노산을 이용한 가려움증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(iii) 본 발명의 조성물은 다양한 원인에 기인한 가려움증 및/또는 아토피를 부작용에 대한 우려 없이 안전하고 효과적으로 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 Balb/c 마우스에 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)을 반복적으로 도포하여 아토피성 피부염-유사 피부병변을 유도하는 과정 및 약물투여 과정을 나타낸 것이다.
도 1b는 NC/Nga 마우스에 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)을 반복적으로 도포하여 아토피성 피부염 병변을 유도하는 과정 및 약물투여 과정을 나타낸 것이다.
도 2a는 Balb/c 아토피 피부염 유발 마우스에 20여종의 N-acetyl L-amino acids를 피부염 유발부위에 도포한 후 임상 피부 점수(SCORAD)를 측정하여 비교한 결과를 나타낸 도이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)처리군).
도 2b는 Balb/c 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 29일째 대조군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스의 등 피부 사진이다.
도 3a는 NC/Nga 아토피 피부염 유발 마우스에 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 피부염 유발부위에 도포한 후 임상 피부 점수(SCORAD)를 측정하여 비교한 결과를 나타낸 도이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)처리군).
도 3b는 NC/Nga 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 22일째 대조군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스의 등 피부 사진이다.
도 3c는 NC/Nga 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 22일째 대조군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스의 등 피부를 5 μm로 자른 절편을 헤마톡시린/에오신(hematoxylin/eosin)으로 염색한 조직 사진이다.
도 4a은 Balb/c 마우스에 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 29일째 대조군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스의 혈청 샘플 중 총 혈청 IgE의 양을 ELISA로 측정한 결과를 나타낸 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 4b은 NC/Nga 마우스에 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 29일째 대조군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스의 혈청 샘플 중 총 혈청 IgE의 양을 ELISA로 측정한 결과를 나타낸 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 5a는 Balb/c 마우스에 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 29일째 대조군, 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스군의 피부조직 내 IL4 및 interferon γ mRNA양을 나타낸 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 5b는 NC/Nga 마우스에 아토피 피부염 유발을 위한 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리 후 29일째 대조군, 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 처리군 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)과 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-threonine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-tryptophan을 7일간 처리한 마우스군의 피부조직 내 IL4 및 interferon γ mRNA양을 나타낸 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 6은 NC/Nga마우스에 DNFB에 의한 아토피 피부염 유도 시, 각각 0.1% 농도에서 L형 N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan과 DL형 및 D형 N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan의 아토피 피부염 완화 효과를 비교한 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 7은 NC/Nga마우스에 DNFB에 의한 가려움증 유도 시, 각각 0.1% 농도에서 L형 N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine, N-acetyl tryptophan과 DL형 및 D형 N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan의 가려움증 완화 효과를 비교한 것이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)).
도 8은 NC/Nga 아토피 피부염 유발 마우스에 여러종의 N-acyl L-tryptophan, N-acetyl γ-glutammyl alanine 및 N-palmitoyl L-alanine을 피부염 유발부위에 도포한 후 임상 피부 점수(SCORAD)를 측정하여 비교한 결과를 나타낸 도이다 (*P < 0.05 versus 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)처리군).
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
<실시예 1> 실험 동물 및 시약
7 주령 balb/c 수컷마우스와 7주령 NC/Nga 수컷마우스를 오리엔트바이오사(경기도 성남, 한국)로부터 구입하여 특정 병원균이 없는 상태에서 유지하였다. 마우스를 25±1℃의 온도 및 40±5%의 상대 습도로 냉난방 장치를 한 동물 방에 수용하고, 증류수 및 실험 식이를 공급하였다. 동물 처치 및 유지는 실험 동물 관리 원칙(the Principles of Laboratory Animal Care(NIH 공개번호 제85-23호, 1985년 개정)) 및 전북대학교 동물 복지에 대한 윤리위원회가 발행한 가이드라인(KHUASP (SE)-15-021)을 준수하였다. 모든 절차는 미국 국립 보건원(NIH) 가이드라인에 따라 수행하였다.
<실시예 2> 아토피 피부염 유발
balb/c 마우스에 아토피 유사 피부염을 유발시키기 위하여 아세톤/올리브 오일(3:1) 중의 0.35% 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) (Sigma, USA) 100 ㎕를 면도한 마우스 등 피부에 도포하여 DNFB 감작을 유도하고, 6일째, 9일째, 12일째, 15일째, 18일째 21일째, 24일째, 27일째에 0.25% DNFB 100 ㎕를 면도한 등 피부에 도포하여 피부염을 유발하였다. 대조 마우스를 동일 부피의 비히클로 처리하였다(도 1a).
balb/c 마우스를 이용한 경우와 비교하여 보다 아토피 모델에 가까운 모델을 만들기 위해, NC/Nga 마우스에 아토피를 유발시켰다. 구체적으로, 아세톤/올리브 오일(3:1) 중의 0.35% 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 100 ㎕를 면도한 마우스 등 피부에 도포하여 DNFB 감작을 유도하고, 4일에서 20일째까지 2일에 한번씩 0.15% DNFB 용액 100 ㎕를 면도한 등 피부에 도포하여 피부염을 유발하였다. 대조 마우스를 동일 부피의 비히클로 처리하였다(도 1b).
<실시예 3> 약물처리
N-acetyl 또는 N-acyl 아미노산을 0.1%이 되도록 각각 인산완충등장액(phosphate buffered saline)에 용해시키고 이들 용액 200 ㎕를 Balb/c를 이용한 아토피 피부염 모델에서는 22일부터 28일까지, NC/Nga 마우스를 이용한 아토피 피부염 모델에서는 15일부터 21일까지 매일 마우스 피부 등에 도포하였다. N-acetyl 또는 N-acyl 아미노산과 DNFB를 동시에 처리할 때는 DNFB과 N-acetyl 또는 N-acyl 아미노산과의 직접 반응을 피하기 위해 12시간의 간격을 두고 각각 처리하였다. 비처리 그룹 및 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 그룹에는 동일 부피의 인산완충등장액으로 처리하였다(도 1). 본 실시예에 사용된 N-acetyl 아미노산은 Sigma-Aldrich (USA), MP scientific (USA), TCI tokyo chemical industry (Japan), Santacruz (USA)사 등의 제품을 구입하여 정제 없이 사용하였다.
<실시예 4> 피부진정 효과 및 아토피 피부염 정도 평가
피부진정의 정도 및 아토피 피부염의 정도는 기존에 정립된 SCORAD(SCORing Atopic Dermatitis) (Oranje et al., 2007)을 이용하여 거시적으로 평가하였다. 부종, 홍반, 가피, 건조, 찰과상 및 태선화 등 각 증상의 정도를 0에서 3까지로 등급화하였다(0은 증상 없음; 1은 경증; 2는 중등도; 3은 중증). 전체 피부염 점수는 모든 개별 점수의 합으로부터 결정하였다(표 1). 한편, 평가는 상기 마우스의 그룹 배분을 보지 않은 연구자에 의해 수행하였다. 표 1 에 의하면 20종류의 N-아세틸-L-아미노산 중 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan등이 유의하게 피부진정 및 아토피 피부염 치료효과를 나타내었다.
　　 마우스1 마우스2 마우스3 평균 편차
홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합 홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합 홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합
Control 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 　 　
DNFB (D) 3 2 2 3 2 3 15 2 3 2 2 3 3 15 3 3 2 2 3 3 16 15.33 0.58
D + N-acetyl L-cysteine 2 2 2 2 2 3 13 2 1 2 3 2 3 13 1 2 2 2 2 2 11 12.33 1.15
D + N-acetyl L-alanine 1 1 1 2 1 0 6 1 1 1 0 1 0 4 1 1 1 0 1 1 5 5 1
D + N-acetyl L-asparagine 3 2 2 3 3 2 15 2 2 2 3 2 3 14 3 3 3 3 2 2 16 15 1
D + N-acetyl L-phenylalanine 3 2 1 3 2 2 13 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 1 3 14 14 1
D + N-acetyl L-aspartic acid 3 2 2 2 2 2 13 3 2 2 3 2 2 14 3 2 2 2 2 1 12 13 1
D + N-acetyl L-threonine 1 1 1 2 1 1 7 1 1 1 0 1 1 5 1 1 2 1 0 1 6 6 1
D + N-acetyl L-leucine 3 2 2 3 2 2 14 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 2 1 13 14 1
D + N-acetyl L-serine 3 2 2 2 2 2 13 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 2 2 14 14 1
D + N-acetyl L-proline 3 2 1 3 2 2 13 2 3 2 3 2 2 14 3 2 2 3 1 2 13 13.33 0.58
D + N-acetyl L-tryptophan 1 1 1 0 1 1 5 0 1 1 1 0 0 3 0 0 2 0 2 0 4 4 1
D + N-acetyl L-isoleucine 3 2 3 3 1 3 15 2 2 2 3 2 3 14 3 2 2 3 1 3 14 14.33 0.58
D + N-acetyl L-glutamic acid 3 2 2 2 2 3 14 2 2 2 3 2 2 13 1 2 2 3 2 2 12 13 1
D + N-acetyl L-glycine 3 2 2 2 2 3 14 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 2 3 15 14.67 0.58
D + N-acetyl L-valine 3 2 2 2 2 3 14 2 2 2 2 2 3 13 2 2 2 3 1 2 12 13 1
D + N-acetyl L-arginine 1 1 1 1 1 1 6 1 1 1 1 1 1 6 1 1 1 1 0 1 5 5.67 0.58
D + N-acetyl L-Lysine 3 2 2 3 2 1 13 3 3 2 2 2 3 15 3 2 2 3 2 2 14 14 1
D + N-acetyl L-tyrosine 3 2 3 3 2 2 15 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 2 2 2 13 14.33 1.15
D + N-acetyl L-glutamine 2 2 2 2 2 3 13 2 2 2 2 2 2 12 2 2 2 2 2 1 11 12 1
D + N-acetyl L-histidine 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 2 3 15 3 2 2 3 2 2 14 14.67 0.58
D + N-acetyl L-methionine 2 2 2 3 2 3 14 3 2 3 3 2 3 16 2 2 2 3 2 3 14 14.67 1.15
또한 도 2a에 의하면 Balb/c 마우스를 이용한 아토피 피부염 모델에서 20종류의 N-아세틸-L-아미노산 중 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan 등이 유의하게 아토피 피부염 치료효과를 나타내었다(도 2a). 외견상 피부염의 정도도 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan 등을 아토피 유발마우스에 처리한 경우 현저히 저하되었다 (도 2b).
도 3에 의하면 Balb/c 마우스를 이용한 아토피 피부염 모델에서 효과를 보였던 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan 중에서, NC/Nga 마우스를 이용한 아토피 피부염 모델에서는 N-acetyl L-alanine 및 N-acetyl tryptophan 등이 아토피 피부염의 치료효과를 나타내었다(도 3a). 특히 유전적으로 아토피 피부염이 잘 생기는 마우스 종 NC/Nga은 아토피 피부염 모델로 널리 이용되고 있는데, 이 모델에서 L-alanine 및 N-acetyl L-tryptophan등이 현저한 효과를 나타내었다(도 3b). NC/Nga 마우스에 실시예 2의 아토피 피부염을 유발한 마우스 및 약물처리 마우스의 등 피부를 적출하여, Accustain formalin-free fixative 용액으로 조직을 고정한 후, 파라핀 블록(paraffin block)을 제작하였다. 5 μm 두께로 얇게 자른 후 헤마톡시린/에오신(hematoxylin/eosin) 염색을 시행하여, 표피 및 진피층의 두께 변화를 관찰하였다. 아토피 피부염 유발에 의해 두꺼워진 피부 및 진피의 두께가 N-acetyl L-alanine과 N-acetyl L-tryptophan의 처리에 의해 현저히 저하되었다(도 3c).
<실시예 5> 혈청 IgE 측정
시험물질 처리 종료 후, 마우스를 희생시키고 심장에서 혈액을 채취하였고, 이로부터 혈청을 분리하여 IgE 를 측정하였다. 구체적으로 IgE ELISA Kit(BD Biosciences, San Diego, CA)를 사용하여, 항체를 완충용액에 희석하여 96-well plate에 부착하여 4℃에서 밤새 정치하고 매뉴얼에 따라 실험을 진행하였다. IgE의 단백질량은 microplate reader로 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 도 4에 의하면 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan등을 Balb/c 마우스종에서의 아토피 유발마우스에 처리하면 유의하게 혈청 IgE의 감소를 유도하였고(도 4a), N-acetyl L-alanine 및 N-acetyl L-tryptophan 등을 NC/Nga 마우스종에서의 아토피 유발마우스에 처리하면 유의하게 혈청 IgE의 감소를 유도하였다(도 4b). 혈청 IgE의 농도는 아토피 피부염의 중증도를 나타내는 지표이기 때문에 도 4의 결과는 N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan등이 아토피 피부염 치료효과가 있음을 보여주고 있다.
<실시예 6> Quantitative real time PCR에 의한 IL4 및 interferon γ의 측정
아토피 유발 피부 조직으로부터 500 μL Trizol (Life Technologies, USA) 을 이용하여 제조자의 프로토콜에 따라 total RNA를 분리한 다음 Superscript III reverse transcriptase (Life Technologies, USA) 를 사용하여 cDNA를 합성한 다음 분석하고자 하는 IL4와 interferon γ의 primer와 반응시켜 real time-PCR을 수행하였다. real time-PCR은 StepOne Plus PCR 사이클러 (Applied Biosystems)상에서 Sybr 그린 (Applied Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 수행하였다. mRNA 발현 데이터는 △△CT 방법을 이용하여 분석하였고 유전자 검출을 위하여 β-actin으로 정규화하였다. real time-PCR에 필요한 검증된 primer는 Quagen (USA)에서 구입하였다. 도 5에 의하면 N-acetyl cysteine, N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan등을 Balb/c 아토피 유발마우스에 처리하면 피부조직내의 IL4 및 interferon γ를 유의하게 감소시켰고(도 5a), N-acetyl L-alanine 및 N-acetyl L-tryptophan 등을 NC/Nga 아토피 유발마우스에 처리하면 피부조직내의 IL4 및 interferon γ를 유의하게 감소시켰다. IL4는 Th2 반응을 유도하고 interferon γ는 Th1 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다. 따라서 도 4의 결과는 N-acetyl L-alanine, N-acetyl L-arginine, N-acetyl L-threonine 및 N-acetyl L-tryptophan 등이 아토피 피부염에 활성화된 Th2 및 Th1 반응을 억제하여 치료효과가 있음을 보여주고 있다.
<실시예 7> N-acetyl 아미노산 작용의 stereo-specificity
L형, LD형 및 D형의 N-acetyl alanine 및 N-acetyl tryptophan 등의 아토피성 피부염에 의한 효과를 알아보기 위하여 NC/Nga 아토피 피부염 모델에서 피부염 치료효과를 측정한 결과 LD형 및 D형의 N-acetyl alanine 및 N-acetyl tryptophan의 효과는 나타나지 않았고 L형만 효과가 현저하였다(도 6). 이들 물질에 대한 가려움증 억제작용은 stereo-specific함을 보여주고 있다.
<실시예 8> 가려움증 억제시험
L형, LD형 및 D형의 N-acetyl alanine, N-acetyl arginine, N-acetyl threonine 및 N-acetyl tryptophan 등이 아토피성 접촉성 피부염에 의한 가려움증을 억제하는지를 알아보기 위하여 생리 식염수에 용해시킨 0.1% 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 용액과 0.1% N-아세틸 아미노산액 20 ㎕를 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 마지막 처리(27일째) 10분 후에 1회에 걸쳐 오른쪽 귀에 바르고(음성 대조군은 생리 식염수를 발라주었다), 그 후 1시간 동안 가려움증을 측정하였다. 도 7은 DNFB에 의한 가려움증 유도 시, 각각 0.1% 농도에서 L형 N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine, N-acetyl tryptophan 및 DL형과 D형 N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan의 가려움증 완화 효과를 비교한 것이다. L형의 N-acetyl alanine, N-acetyl threonine, N-acetyl arginine, N-acetyl tryptophan은 가려움증을 현저히 억제하였으나, DL형 및 D형 N-acetyl alanine, N-acetyl tryptophan은 효과가 거의 없었다. 이들 물질에 대한 가려움증 억제작용은 stereo-specific함을 보여주고 있다.
<실시예 9> Tryptophan acyl 유도체의 합성
N-acetyl기 이외에 다른 N-acyl tryptophan 화합물의 효과를 측정하기 위하여 하기의 반응식을 이용하여 N-propionyl tryptophan, N-butryl tryptophan, N-pentanoyl tryptophan, N-undecanoyl tryptophan, N-palmitoyl tryptophan, N-(Z)-docos-13-enoyl tryptophan, N-stearoyl tryptophan, N-oleoyl tryptophan를 합성하였다. 본 실시예에 사용된 시약은 Sigma-Aldrich (USA), TCI (Japan), Alfa Aesar (USA), Acros (USA), Hanawa (Japan)사 등의 제품을 구입하여 정제 없이 사용하였다. 합성한 화합물의 순도와 반응의 진행과정은 Thin layer chromatography (TLC)로 확인하였으며, PLC Silica gel 60 F254, 0.5 mm (Merck)을 사용하였다. TLC상에서 분리된 물질의 확인을 위하여 UV 램프 (254 nm, 365 nm)를 사용하였다. 분리는 실리카젤 컬럼 카트리지 (4 g - 120 g, RediSepⓡRf)를 사용하여 PLC2020 (Gilson)으로 Medium Pressure Liquid Chromatography (MPLC) 이용하거나, Agilent 5 Prep-C18 100 x 21.2 mm 컬럼을 사용하여 YL9100 Semi-prep HPLC 시스템 (YL9101S Vacuum Degasser, YL9111S Binary Pump, YL9120S UV/Vis Detector;영린기기)으로 High Performance Liquid Chromatography (HPLC) 이용하였다. 생성물의 질량분석은 Agilent 6130 Quadrupole LC/MS로 규명하였다. 생성물의 구조분석을 위한 NMR spectra는 Bruker ultra-shield 300 MHz NMR Spectrameter와 Bruker ultra-shield 500 MHz NMR Spectrometer 로 측정하였다. NMR solvent는 Cambridge Isotope Laboratories사의 chloroform-d와 dimethylsulfoxide-d 6를 사용하였고, tetramethylsilane (TMS)를 내부표준 물질로 ppm 단위로 표시하였다.
(반응식)
Figure PCTKR2018014483-appb-I000002
<실시예 9-1> N-propionyl tryptophan의 제조
먼저 methyl propionyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, propionic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride(2.60 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(EDCI)(2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt)(2.60 mmol),triethylamine(11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography(MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 74%였고 methyl propionyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1HNMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 5.00 (dt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 2.21 (qd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C15H18N2O3 274.1, found m/z 275.1 (M + H+).
methyl propionyl-L-tryptophanate으로부터 N-propionyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl propionyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 92%였고, N-propionyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.08 (qd, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C14H16N2O3 260.1, found m/z 261.1 (M + H+).
<실시예 9-2> N-butyryl tryptophan의 제조
먼저 methyl butyryl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, butyric acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 83%였고 methyl butyryl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C16H20N2O3 288.2, found m/z 289.2 (M + H+).
methyl butyryl-L-tryptophanate으로부터 N-butyryl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl butyryl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 94% 였고, N-butyryl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.58 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C15H18N2O3 274.1, found m/z 275.1 (M + H+).
<실시예 9-3> N-pentanoyl tryptophan의 제조
먼저 methyl pentanoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, pentanoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 85%였고 methyl pentanoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.23 (m, 2H), 2.32 - 2.09 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.19 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C17H22N2O3 302.2, found m/z 303.2 (M + H+).
methyl pentanoyl-L-tryptophanate으로 부터 N-pentanoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl pentanoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 90% 였고, N-pentanoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 1.54 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (dt, J = 9.0, 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C16H20N2O3 288.2, found m/z 289.2 (M + H+).
<실시예 9-4> N-undecanoyl tryptophan의 제조
먼저 methyl undecanoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, undecanoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 91%였고 methyl undecanoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.60 (s, 5H), 1.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 2.1 Hz, 9H). LC-MS (ESI), calcd for C23H34N2O3 386.2, found m/z 387.2(M + H+).
methyl undecanoyl-L-tryptophanate으로부터 N-undecanoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl undecanoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 88%였고, N-undecanoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 - 5.75 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 11H). LC-MS (ESI), calcd for C22H32N2O3 372.2, found m/z 373.2 (M + H+).
<실시예 9-5> N-palmitoyl tryptophan의 제조
먼저 methyl palmitoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, palmitoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 84%였고 methyl palmitoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (s, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C28H44N2O3 456.2, found m/z 457.2 (M + H+).
methyl palmitoyl-L-tryptophanate으로부터 N-palmitoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl palmitoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 89%였고, N-palmitoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (m, 24 H), 0.91 (s, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C27H42N2O3 442.2, found m/z 443.2 (M + H+).
<실시예 9-6> N-(Z)-docos-13-enoyl-L-tryptophan의 제조
먼저 methyl (Z)-docos-13-enoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, (Z)-docos-13-enoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 74%였고 methyl (Z)-docos-13-enoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 5.00 (dt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H),3.72 (s,3H) ,3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.61 (q, J = 10.0, 7.5 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 28H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C34H54N2O3 53/.4, found m/z 539.4 (M + H+).
methyl (Z)-docos-13-enoyl-L-tryptophanate으로부터 N-(Z)-docos-13-enoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl (Z)-docos-13-enoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 92%였고, N-(Z)-docos-13-enoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 (td, J = 4.4, 2.1 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 19.4, 13.4 Hz, 30H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C33H52N2O3 524.4, found m/z 525.4 (M + H+).
<실시예 9-7> N-stearoyl-L-tryptophan의 제조
먼저 methyl stearoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, stearoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 80%였고 methyl stearoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dt, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C30H48N2O3 484.4, found m/z 485.4 (M + H+).
methyl stearoyl-L-tryptophanate으로부터 N-stearoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl stearoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 84%였고, N-stearoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 24H), 0.91 (s, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C29H46N2O2 470.4, found m/z 471.4 (M + H+).
<실시예 9-8> N-oleoyl-L-tryptophan의 제조
먼저 methyl oleoyl-L-tryptophanate를 제조하기 위하여, oleoic acid (2.36 mmol), L-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.60 mmol),1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (2.60 mmol), Hydroxybenzotriazole (HOBt) (2.60 mmol), triethylamine (11.8 mmol)을 dichloromethan에 녹인 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석한 후 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출된 유기용매층을 모아 brine으로 세척하고 1N HCl로 세척한 후 다시 brine으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축한 후 Medium pressure liquid chromatography (MPLC) 상에서 n-hexane and ethyl acetate를 이용하여 정제하였다. 수득율은 73%였고 methyl oleoyl-L-tryptophanate의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (qd, J = 4.1, 2.1 Hz, 2H), 5.00 (dt, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 5H), 1.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 24H), 0.92 - 0.89 (m, 3H). LC-MS (ESI), calcd for C30H46N2O3 482.4, found m/z 483.4 (M + H+). methyl oleoyl-L-tryptophanate으로부터 N-oleoyl tryptophan을 제조하기 위하여 methyl oleoyl-L-tryptophanate (0.37 mmol)을 tetrahydrofuran에 녹인용액에 NaOH (1.48 mmol)용액을 가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 dichloromethane으로 추출하였다. 물층에 1N HCl을 가하여 pH 1로 조절한 다음 ethyl acetate로 3번 추출하였다. 추출한 유기용매층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득율은 86%였고, N-oleoyl tryptophan의 성질은 다음과 같다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (qd, J = 5.3, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 26H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). C29H44N2O2 468.3, found m/z 469.3 (M + H+).
<실시예 10> N-acetyl γ-glutammyl alanine의 제조
N-acetyl γ-glutammyl alanine은 Genescript 사 (USA)에 의뢰해 합성하였다. 이 화합물의 MS data는 다음과 같다.
Figure PCTKR2018014483-appb-I000003
<실시예 11> Tryptophan acyl 유도체 및 alanine acyl 유도체의 피부진정 효과 및 아토피 피부염 정도 평가
실시예 9에서 합성한 tryptophan acyl 유도체와 실시예 10에서 합성한 alanine acyl 유도체 및 N-palmitoyl alanine(Santacruz (미국)에서 구입)를 대상으로 실시예 4의 방법으로 피부진정효과 및 피부염정도를 평가하였다 (표 2)
　　 마우스1 마우스2 마우스3 평균 편차
홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합 홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합 홍반 부종 가피 건조 찰과상 태선화 총합
Control 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
DNFB (D) 2 3 3 4 2 3 17 4 3 3 4 3 3 20 3 3 3 3 3 3 15 17.3 2.0
D + N-propionyl L-tryptophan 2 2 2 2 2 2 12 2 2 2 3 2 2 13 2 1 2 1 2 1 9 11.3 1.7
D + N-butyryl L-tryptophan 1 2 2 2 1 2 10 2 1 1 2 2 2 10 1 1 1 1 1 2 6 8.7 1.9
D + N-pentanoyl L-tryptophan 2 2 2 2 1 2 11 2 2 1 2 1 2 10 2 2 2 1 2 1 10 10.3 0.5
D + N-undecanoylL-tryptophan 1 2 1 1 2 2 9 2 1 2 1 2 2 10 1 2 2 1 1 2 9 9.3 0.5
D + N-palmitoyl L-tryptophan 1 2 1 1 1 2 6 2 1 2 2 2 1 10 2 2 1 2 1 2 10 8.7 1.9
D + N-(Z)-docos-13-enoylL-tryptophan 1 1 1 1 1 0 5 1 1 2 2 1 0 7 2 1 2 2 1 1 9 7 1.6
D + N-stearyl L-tryptophan 2 2 2 2 2 2 12 2 2 1 2 2 1 10 2 2 2 1 2 2 11 11 0.8
D + N-oleoyl L-tryptophan 2 1 2 2 2 3 12 1 1 1 2 2 3 10 2 1 1 2 2 2 10 10.7 0.9
D + N-palmitoyl L-alanine 1 2 1 1 1 1 7 2 1 1 1 1 1 7 2 1 1 2 2 1 9 6.7 0.5
D + N-acetylγ-glutammyl L-alanine 0 1 0 0 1 2 4 1 1 2 1 1 2 8 1 1 1 0 1 2 6 6 2
표 2 및 도 8에 의하면 N-acyl-L-tryptophan, 및 N-acyl-L-alanine 이 유의하게 피부진정 및 아토피 피부염 치료효과를 나타내었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
(과제고유번호) 2017R1A2A1A17069822
(부처명) 과학기술정보통신부
(연구관리전문기관) 한국연구재단
(연구사업명) 도약연구지원사업 후속연구지원
(연구과제명) Leukotriene 유도체 기반 아토피 피부염 치료 후보물질개발
(기여율) 1/2
(주관기관) 전북대학교
(연구기간) 2017.09.01 ~ 2019.02.28
(과제고유번호) 2017R1A5A2015061
(부처명) 과학기술정보통신부
(연구관리전문기관) 한국연구재단
(연구사업명) 선도연구센터지원사업
(연구과제명) 대사염증 연구센터
(기여율) 1/2
(주관기관) 전북대학교
(연구기간) 2017.09.01 ~ 2019.02.28

Claims (23)

  1. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가려움증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  3. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 및 가려움증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 알라닌(N-acetyl alanine), N-아세틸 트레오닌(N-acetyl threonine), N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine) 및 N-아세틸 트립토판(N-acetyl tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 L-알라닌(N-acetyl L-alanine), N-아세틸 L-트레오닌(N-acetyl L-threonine), N-아세틸 L-아르기닌(N-acetyl L-arginine) 및 N-아세틸 L-트립토판(N-acetyl L-tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 트립토판(N-acyl tryptophan) 또는 N-아실 알라닌(N-acyl alanine)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 L-트립토판(N-acyl L-tryptophan) 또는 N-아실 L-알라닌(N-acyl L-alanine)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 가려움증은 외음부 소양증, 질 소양증, 발작성 소양증, 동계 소양증, 항문 소양증, 음낭 소양증, 수인성 소양증, 두피 소양증, 비강 내 가려움증, 구강 내 가려움증 및 안구 내 가려움증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제형은 피부 외용제, 에어로졸, 스프레이, 점안제, 경구제 및 주사제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가려움증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 및 가려움증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  13. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 보습용 또는 피부 진정용 화장료 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 피부 건조, 부종, 홍반, 염증, 가피, 찰과상 및 태선화로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 피부 상태를 개선하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  15. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  16. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 가려움증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  17. N-아세틸 아미노산, N-아실 아미노산 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 아토피 및 가려움증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  18. 제 13 항, 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 알라닌(N-acetyl alanine), N-아세틸 트레오닌(N-acetyl threonine), N-아세틸 아르기닌(N-acetyl arginine) 및 N-아세틸 트립토판(N-acetyl tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산은 N-아세틸 L-알라닌(N-acetyl L-alanine), N-아세틸 L-트레오닌(N-acetyl L-threonine), N-아세틸 L-아르기닌(N-acetyl L-arginine) 및 N-아세틸 L-트립토판(N-acetyl L-tryptophan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 아미노산인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  20. 제 13 항, 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 트립토판(N-acyl tryptophan) 또는 N-아실 알라닌(N-acyl alanine)인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 N-아실 아미노산은 N-아실 L-트립토판(N-acyl L-tryptophan) 또는 N-아실 L-알라닌(N-acyl L-alanine)인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  22. 제 13 항, 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화장료 조성물의 제형은 크림, 로션, 스킨, 에센스 또는 미스트인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  23. 제 13 항, 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항의 화장료 조성물을 포함하는 마스크팩.
PCT/KR2018/014483 2017-11-24 2018-11-23 N-아세틸 또는 n-아실 아미노산을 포함하는 아토피 또는 가려움증 치료용 조성물 WO2019103506A2 (ko)

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JP2020546261A JP7321435B2 (ja) 2017-11-24 2018-11-23 Ｎ－アセチル又はｎ－アシルアミノ酸を含むアトピー又は痒み症治療用組成物
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CA3083412A CA3083412C (en) 2017-11-24 2018-11-23 Composition for treating atopy or pruritus containing n-acetyl or n-acylamino acid
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