WO2019029521A1 - 用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物 - Google Patents

用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物 Download PDF

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alkyl
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hydroxy
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沈春莉
吴成德
陈胜林
陈曙辉
张喜全
田心
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正大天晴药业集团股份有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present application relates to the field of medicine, and in particular to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicament for the preparation of a therapeutic agent for treating androgen-mediated diseases the use of.
  • the androgen receptor belongs to the steroid receptor in the nuclear receptor superfamily. When combined with androgens (such as testosterone and dihydrotestosterone), AR is released from the complex formed by heat shock proteins. The phosphorylation reaction forms a dimer and is transferred to the nucleus to bind to the DNA fragment associated with it, thereby stimulating transcription of the target gene. The transcriptional activity of the ligand-activated androgen receptor is coordinated by the protein of the co-activators.
  • the main role of AR antagonists is to directly prevent testosterone or dihydrotestosterone from binding to androgen receptors, block the effects of androgens on cells, play an anti-androgen and inhibit cell growth, and ultimately promote apoptosis and achieve treatment. An important role for prostate cancer.
  • the androgen receptor antagonist Enzalutamide, developed by Medivation & Astell As, has been marketed.
  • a compound as a pharmaceutically active ingredient needs to have excellent properties in terms of biological activity, safety, bioavailability, stability, and the like.
  • the present invention provides a novel structure of a diarylthiohydantoin compound which is used as an androgen receptor antagonist, and has found that a compound having such a structure exhibits an excellent antitumor effect and has the above excellent properties. .
  • the application relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl or halogen substituted C 1-12 alkyl;
  • Ring A is selected from or
  • R 2 and R 3 are each independently selected from a C 1-12 alkyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a 3-6 membered cycloalkyl group;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from CH or N, and at least one is N;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 4 is independently selected from C 1-12 alkyl
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy or halogen
  • R 6 is selected from C 1-12 alkylaminocarbonyl
  • One of X 5 , X 6 and X 7 is N(-R a ), and the rest is CH or N;
  • R a is selected from a 5-membered heterocycloalkyl group, wherein the heterocycloalkyl group is optionally halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl , 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy or amino substituted;
  • R b is selected from C 1-12 alkyl, wherein C 1-12 alkyl is optionally substituted by halogen;
  • Y 8 , Y 9 , Y 10 and Y 11 are each independently selected from CH or N, and at least two of Y 8 , Y 9 , Y 10 and Y 11 are N;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R 7 is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, hydroxy, C 1-12 alkoxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10. a heteroaryl or C 1-12 alkylamino group, wherein C 1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or C 1-12 alkane
  • j 0, 1 or 2;
  • R c , R d , R e , R f and R g are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 1-12 alkane.
  • q 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 8 is independently selected from halo, C 1-12 alkyl, hydroxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, C 1-12 alkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl or C 1-12 Alkylamino group;
  • the condition is: when the ring A is selected from When the B ring is not When R 7 is selected from a C 1-12 alkoxy group, R 7 replaces a hydrogen on Y 9 , Y 10 or Y 11 .
  • the present application is directed to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present application.
  • the pharmaceutical compositions of the present application also include pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application relates to a method of treating an androgen-mediated disease in a mammal comprising administering to a mammal in need of such treatment, preferably a human, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a pharmaceutical composition thereof;
  • the diseases include, but are not limited to, cell proliferative diseases such as cancer.
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of an androgen-mediated disease, including but not limited to cell proliferation Sexual diseases (such as cancer).
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment of an androgen-mediated disease, including but not limited to a cell proliferative disorder (eg, cancer) ).
  • a cell proliferative disorder eg, cancer
  • the present application relates to Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for use in preventing or treating an androgen-mediated disease, including but not limited to a cell proliferative disorder (such as cancer).
  • a cell proliferative disorder such as cancer
  • the application relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1-12 alkyl or halogen substituted C 1-12 alkyl;
  • Ring A is selected from or
  • R 2 and R 3 are each independently selected from a C 1-12 alkyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a 3-6 membered cycloalkyl group;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from CH or N, and at least one is N;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Each R 4 is independently selected from C 1-12 alkyl
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-12 alkyl, C 1-12 alkoxy or halogen
  • R 6 is selected from C 1-12 alkylaminocarbonyl
  • One of X 5 , X 6 and X 7 is N(-R a ), and the rest is CH or N;
  • R a is selected from a 3-10 membered heterocycloalkyl group, wherein the heterocycloalkyl group is optionally halogen, C 1-12 alkyl, C 2-12 alkenyl, C 2-12 alkynyl, 3-10 membered ring An alkyl group, a 3-10 membered heterocycloalkyl group, a C 1-12 alkoxy group, a hydroxy group or an amino group;
  • R b is selected from C 1-12 alkyl, wherein C 1-12 alkyl is optionally substituted by halogen;
  • Y 8 , Y 9 , Y 10 and Y 11 are each independently selected from CH or N, and at least two of Y 8 , Y 9 , Y 10 and Y 11 are N;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R 7 is independently selected from halogen, C 1-12 alkyl, hydroxy, C 1-12 alkoxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10. a heteroaryl or C 1-12 alkylamino group, wherein C 1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or C 1-12 alkane
  • j 0, 1 or 2;
  • R c , R d , R e , R f and R g are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 1-12 alkane.
  • q 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 8 is independently selected from halo, C 1-12 alkyl, hydroxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, C 1-12 alkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl or C 1-12 Alkylamino group;
  • the condition is: when the ring A is selected from When the B ring is not When R 7 is selected from a C 1-12 alkoxy group, R 7 replaces a hydrogen on Y 9 , Y 10 or Y 11 .
  • heterocycloalkyl or heteroaryl group as used herein, wherein the hetero atom is typically one, two or three heteroatoms independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen; in some embodiments, a heterocycloalkane
  • the group contains 1 or 2 O groups, and the heteroaryl group contains 1 or 2 N atoms.
  • R 1 is selected from hydrogen, halo, C 1-6 alkyl or halogen substituted C 1-6 alkyl group; In some embodiments, R 1 is selected halo substituted by halogen a C 1 -4 alkyl; in some embodiments, R 1 is selected from fluoro, chloro, bromo or C 1-4 alkyl substituted by fluoro; in some embodiments, R 1 is selected from fluoro, chloro or substituted by fluoro methyl; in some embodiments, R 1 is selected from fluoro, chloro, difluoromethyl, or trifluoromethyl.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl substituted with halogen; in some embodiments, R 1 is selected from C 1-4 alkyl substituted with fluorine; in some embodiments, R 1 Selected from a methyl group substituted with fluorine; in some embodiments, R 1 is selected from the group consisting of trifluoromethyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CH or N, and one or both of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are N, and the balance is CH. .
  • X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 are each independently selected from CH or N, and one of X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 is N, with the balance being CH.
  • the A ring is selected from or Wherein X 1 and X 2 are each independently selected from CH or N, and at least one is N, and n is 0, 1, 2 or 3.
  • the A ring is selected from or n is 0 or 1.
  • the A ring is selected from or n is 0 or 1.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from C 1-6 alkyl, or R 2 and R 3 are taken together to form a 3-6 membered cycloalkyl; in some embodiments, R 2 And R 3 are independently selected from C 1-4 alkyl, respectively, or R 2 and R 3 are taken together to form a 3-4 membered cycloalkyl; in some embodiments, R 2 and R 3 are each independently selected from Methyl or ethyl, or R 2 and R 3 are taken together to form a 3-4 membered cycloalkyl group; in some embodiments, R 2 and R 3 are selected from methyl, or R 2 and R 3 are bonded to each other. Form a cyclobutyl group.
  • the A ring is selected from
  • each R 4 is independently selected from C 1-6 alkyl; in some embodiments, each R 4 is independently selected from C 1-4 alkyl; in some embodiments, each R 4 is independently selected from methyl.
  • the A ring is selected from
  • the B ring is
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or halogen; in some embodiments, R 5 is selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1 -4 alkoxy or halogen; in some embodiments, R 5 is selected from hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo or iodo; in some embodiments, R 5 is selected from hydrogen, methyl, Methoxy, fluorine or chlorine.
  • R 5 is selected from hydrogen or halogen.
  • R 5 is selected from hydrogen or fluoro.
  • R 6 is selected from C 1-6 alkylaminocarbonyl; in some embodiments, R 6 is selected from C 1-4 alkylaminocarbonyl; in some embodiments, R 6 is selected from methyl Aminocarbonyl.
  • X 5 , X 6 and X 7 are each independently selected from CH, N or N(-R a ), and at least two of X 5 , X 6 and X 7 are respectively N and N ( -R a ), the rest being CH or N.
  • X 5 , X 6 and X 7 are each independently selected from CH, N or N(-R a ), and two of X 5 , X 6 and X 7 are N and N, respectively (- R a ), the rest being CH or N.
  • X 5 , X 6 and X 7 are each independently selected from CH, N or N(-R a ), and are different from each other.
  • the structural unit Selected from In some embodiments, the structural unit Selected from In some embodiments, the structural unit Selected from
  • R a is selected from 3-7 membered heterocycloalkyl wherein heterocycloalkyl is optionally substituted with halo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy or amino; in some embodiments, R a is selected from 5-membered heterocyclic group, wherein heteroaryl The cycloalkyl group is optionally halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1- 4 alkoxy, hydroxy or amino; in some embodiments, R a is selected from 5 yuan oxetanyl group, a hydroxyl group which is substituted heterocycloalkyl; in some embodiments, R a is selected from
  • the R b replaces hydrogen on NH or CH.
  • the R b replaces hydrogen on the NH.
  • the structural unit Selected from In some embodiments, the structural unit Selected from
  • R b is selected from C 1-6 alkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with fluoro or chloro; in some embodiments, R b is selected from C 1-4 alkyl, Wherein C 1-4 alkyl is optionally substituted by fluorine; in some embodiments, R b is selected from ethyl, wherein ethyl is optionally substituted with fluorine; in some embodiments, R b is selected from -CH 2 CH 3 or -CH 2 CF 3 .
  • R b is selected from C 1-6 alkyl, wherein C 1-6 alkyl is substituted by fluoro or chloro; in some embodiments, R b is selected from C 1-4 alkyl, wherein C 1- The 4 alkyl group is substituted by fluorine; in some embodiments, R b is selected from the group consisting of ethyl, wherein the ethyl group is substituted with fluorine; in some embodiments, R b is selected from -CH 2 CF 3 .
  • Y 8 , Y 9 , Y 10 , and Y 11 are each independently selected from CH or N, and two of Y 8 , Y 9 , Y 10 , and Y 11 are N, with the balance being CH.
  • R c , R d , and R e are each independently selected from hydrogen, C 1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 1-12 alkane. Oxyl, hydroxy or amino.
  • R c , R d and R e are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 1-6 alkane Oxyl, hydroxy or amino; in some embodiments, R c , R d and R e are each independently selected from C 1-4 alkyl; in some embodiments, R c , R d and R e are independently Selected from methyl.
  • R c , R d , R e , R f , and R g are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl. , C 1-6 alkoxy, hydroxy or amino; in some embodiments, R c , R d , R e , R f and R g are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl; in some implementations In the scheme, R c , R d , R e , R f and R g are each independently selected from hydrogen or methyl.
  • m is 1 or 2.
  • the R 7 replaces hydrogen on the CH.
  • each R 7 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, Methylamino, Methoxy, ethoxy,
  • each R 7 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, Methylamino, Methoxy, ethoxy,
  • each R 7 is independently selected from halo, C 1-12 alkyl, hydroxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl or C 1-12 alkyl
  • each R 7 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxy, difluoromethyl, methylamino,
  • each R 71 is independently selected from
  • each R 71 is independently selected from a hydroxyl group
  • each R 72 is independently selected from C 1 a -4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or C 1-4 alkylamino group, wherein C 1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or C 1- The 4- alkylamino group
  • each R 72 is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, Methoxy, ethoxy, methylamino or
  • each R 71 is independently selected from
  • each R 72 is independently selected from methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxy, difluoromethyl, methylamino or
  • j is 1 or 2.
  • each R 9 is independently selected from the group consisting of ethyl, hydroxy, methoxy, Fluorine, ethoxy, difluoromethyl or
  • R 91 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or hydroxy, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with C 1-6 alkoxy or halo, wherein The hydroxy group is optionally substituted by -C 1-6 alkyl-OH or -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl; in some embodiments, R 91 is selected from C 1-4 alkyl, C 1 a 4 -alkoxy group or a hydroxy group, wherein the C 1-4 alkyl group is optionally substituted by a C 1-4 alkoxy group or a halogen, wherein the hydroxy group is optionally -C 1-4 alkyl-OH or -C 1- 4- alkyl-OC 1-4 alkyl substituted; in some embodiments, R 91 is selected from methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or hydroxy, wherein methyl or ethyl is optionally halogen or Methoxy substituted wherein
  • R 91 is selected from the group consisting of ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl,
  • R 92 is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, Or fluorine.
  • each R 8 is independently selected from halo, C 1-6 alkyl, hydroxy, amino, 3-6 membered cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered heterocycloalkane Or a C 1-6 alkylamino group; in some embodiments, each R 8 is independently selected from C 1-4 alkyl; in some embodiments, each R 8 is independently selected from ethyl.
  • q is 0, 1 or 2; in some embodiments, q is 1 or 2; in some embodiments, q is 1.
  • the application provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 and R 3 are selected from a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a cyclobutyl group;
  • T is selected from the group consisting of CH.
  • the application provides a compound of formula (III-1) or a compound of formula (III-2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 and R 3 are selected from a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a cyclobutyl group;
  • Structural units a definition of X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , Y 8 , Y 9 , Y 10 , Y 11 , T, R 5 , R b , R 7 and m as defined in the compound of formula (I) definition.
  • the application provides a compound of formula (III-21) or a compound of formula (III-22), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the structural unit for Structural unit The definition is as described above.
  • the application provides a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 and R 3 are selected from a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a cyclobutyl group;
  • T is selected from the group consisting of CH.
  • the application provides a compound of formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • T is selected from the group consisting of CH.
  • the application provides a compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 and R 3 are selected from a methyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a cyclobutyl group.
  • R 1 is selected from fluoro, chloro or trifluoromethyl.
  • the application provides a compound of formula (VI-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 5 , R 9 , j are as defined for the compound of formula (I); R 2 and R 3 are selected from methyl, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a cyclobutyl group.
  • the structural unit for Structural unit The definition is as described above.
  • R 1 is selected from fluoro, chloro or trifluoromethyl.
  • the application provides a compound of formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • T, R 1 , R 4 , n is as defined in the compound of formula (I);
  • B ring is selected from Wherein X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , Y 8 , Y 9 , Y 10 , Y 11 , Z 8 , Z 9 , Z 10 , Z 11 , R 5 , R 6 , R b , R 7 , R 9 , m, j, structural unit and The definition is as defined in the compound of formula (I).
  • the application provides the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present application relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Formula (I), Formula (II), Formula (III-1), Formula (III-2), Formula (III-21), Formula (III) of the present application. -22), a compound of formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical compositions of the present application also include pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application relates to a method of treating an androgen-mediated disease in a mammal comprising administering to a mammal, preferably a human, in need of such treatment a therapeutically effective amount of Formula (I), Formula (II), Formula (III- 1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII)
  • a mammal preferably a human
  • the present application relates to formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV), Use of a compound of formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for treating an androgen mediated disease
  • the disease includes, but is not limited to, a cell proliferative disorder (eg, cancer).
  • the present application relates to formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV), Use of a compound of formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for treating an androgen mediated disease, including However, it is not limited to cell proliferative diseases such as cancer.
  • the present application relates to Formula (I), Formula (II), Formula (III-1), Formula (III-2), Formula (III-21), for preventing or treating an androgen-mediated disease, a compound of the formula (III-22), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof
  • the diseases include, but are not limited to, cell proliferative diseases such as cancer.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted.
  • an ethyl group “optionally” substituted by fluorine or chlorine means ethyl may be unsubstituted (e.g., -CH 2 CH 3), monosubstituted (e.g., -CH 2 CH 2 F, -CHFCH 3 ), multiple Substituted (such as -CHFCH 2 F, -CHClCH 2 F, -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 CHF 2 , etc.) or completely substituted (-CFClCF 3 , -CF 2 CF 3 ).
  • substituent When a substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit.
  • C mn herein is that the moiety has an integer number of carbon atoms in a given range.
  • C1-6 means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms;
  • C3-6 It means that the group may have 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • any variable e.g. R 7
  • its definition at each occurrence is independently.
  • Each R 7 is replaced, and each R 7 has an independent option.
  • halo or halogen refers to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • amino means -NH 2 group.
  • trifluoromethyl refers to a -CF 3 group.
  • alkyl refers to a hydrocarbon group of the formula C n H 2n +.
  • the alkyl group can be straight or branched.
  • C1-6 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.).
  • alkyl portion of the alkoxy group (i.e., alkyl group) has the same definition as defined above; the term "C 1-3 alkyl” refers to an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl) Base, isopropyl).
  • alkoxy refers to -O-alkyl
  • alkylamino refers to -NH-alkyl
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one double bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • C 2-6 alkenyl refers to an alkenyl group containing from 2 to 6 carbon atoms
  • C 2 -C 3 alkenyl refers to an alkenyl group containing from 2 to 3 carbon atoms (eg, vinyl, 1 - propylene group, 2-propenyl group).
  • alkynyl means a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group having at least one triple bond composed of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ), 2-propynyl (-CH 2 -C ⁇ CH), 1,3-butadiynyl (-C ⁇ CC ⁇ CH) or the like.
  • cycloalkyl refers to a carbocyclic ring that is fully saturated and can exist as a single ring, bridged ring or spiro ring. Unless otherwise indicated, the carbocyclic ring is typically a 3 to 10 membered ring.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, diamond Alkyl and the like. It is preferably a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 ring atoms.
  • heterocycloalkyl refers to a cyclic group that is fully saturated and can exist as a monocyclic, bicyclic or spiro ring. Unless otherwise indicated, the heterocyclic ring is typically a 3 to 7 membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from sulfur, oxygen and/or nitrogen.
  • 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxiranyl, cyclohexylethane, cycloalkylethane, non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl including, but not limited to, azetidinyl, acetophenan
  • Examples of a cyclic group, a thibutyl group, a 5-membered heterocycloalkyl group include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidine
  • Examples of the group, imidazolidinyl group, tetrahydropyrazolyl group, pyrrolinyl group, 6-membered heterocycloalkyl group include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl,
  • heteroaryl refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from N, O, S, the remaining ring atoms being C, and having at least one aromatic ring.
  • Preferred heteroaryl groups have a single 4 to 8 membered ring, especially a 5 to 8 membered ring, or a plurality of fused rings containing from 6 to 14, especially from 6 to 10 ring atoms.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl , tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, isodecyl and the like.
  • -C 1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl) means a C 1-12 alkyl group substituted by a 3-10 membered cycloalkyl group, and other similar expressions should be understood similarly.
  • -C 1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl) optionally substituted by halogen or hydroxy means -C 1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl) optionally hydrogen Atoms may be replaced by halogens or hydroxyl groups, and other similar expressions should be understood identically.
  • Structural units a benzoheterocyclic system; a linkage
  • X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 , X 11 , Y 8 , Y 9 , Y 10 or Y 11 the corresponding representation is a single bond or a double bond, And will not violate the price key connection rules.
  • the structural unit for For example, when X 5 is CH, X 6 is N(-R a ), and X 7 is N, the structural unit for For example, when X 5 is CH, X 6 is N, and X 7 is N(-R a ), the structural unit for For example, when X 8 is N, X 9 is CH, X 10 is NH, and X 11 is C( O), the structural unit for For example, when Y 8 is N, Y 9 is CH, Y 10 is N, and Y 11 is CH, the structural unit for
  • Structural units a pyridine-heterocyclic system; a linkage
  • Z 8 , Z 9 , Z 10 or Z 11 in the present application the corresponding one is represented as a single bond or a double bond, and the valence bond connection rule is not violated.
  • the compounds of the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. All such compounds are contemplated by the present application, including tautomers, cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers , diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, All of these are within the scope of this application. Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present application.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying The amount of a compound of the present application in which one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder are described herein.
  • the amount of a compound of the present application which constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and severity thereof, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art It is determined by its own knowledge and the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable is for those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without Many toxic, irritating, allergic reactions or other problems or complications are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, or the like can be mentioned.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to those excipients which have no significant irritating effect on the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water soluble and/or water swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions via proton transfer, such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include recombination through some recombination of bonding electrons.
  • the present application also includes isotopically labeled compounds of the present application that are identical to those described herein, but in which one or more atoms are replaced by an atomic weight or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 respectively.
  • isotopically-labeled compounds of the present application can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays.
  • Deuterated (i.e., 3 H) and carbon-14 (i.e., 14 C) isotopes are especially preferred for their ease of preparation and detectability.
  • Positron emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C and 18 F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy.
  • Isotopically labeled compounds of the present application can generally be prepared by substituting an isotopically labeled reagent for an unisotopically labeled reagent by procedures similar to those disclosed in the schemes and/or examples disclosed below.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie, 2 H) can provide certain therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements), and thus in some cases
  • the hydrazine substitution may be partial or complete, and the partial hydrazine substitution means that at least one hydrogen is substituted by at least one hydrazine.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the asymmetric carbon atom-containing compounds of the present application can be isolated in optically active pure form or in racemic form. The optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by using a chiral starting material or a chiral reagent.
  • compositions of the present application can be prepared by combining the compounds of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes of administration of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coating method, a grinding method, an emulsification method, a freeze-drying method, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by admixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients which are well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, troches, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions and the like for oral administration to a patient.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid adjuvant, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to give tablets. Or the core of the sugar coating. Suitable excipients include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, and the like.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • the daily dose is from 0.01 to 200 mg/kg body weight, either alone or in divided doses.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the present application.
  • the compounds of formula (I) of the present application can be prepared by those skilled in the art of organic synthesis by the following procedures and routes:
  • step 1
  • step 1
  • R 10 is selected from R 72 or H, and the definitions of j, T, R 1 , R 5 , R 9 and R 72 are as defined in the present invention.
  • DMF stands for N,N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • LCMS liquid chromatography mass spectrometry
  • TLC thin layer chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Boc stands for t-butoxycarbonyl
  • TMSCHN 2 Represents trimethylsilyldiazomethane
  • TMSCN stands for trimethylsilyl cyanide
  • diBoc stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • NBS stands for N-bromosuccinimide
  • CDI stands for 1,1'-carbonyldiimidazole Boc-NH 2 represents tert-butyl carbamate
  • Boc 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate
  • EDTA-K 2 represents dipotassium ethylenediaminetetraacetate
  • DAST represents diethylaminosulfur trifluoride
  • NMP represents 1 -Methyl-2-pyrrolidone
  • CMC
  • the nuclear magnetic resonance chromatography (NMR) of the present invention is determined by a BRUKER 400 nuclear magnetic resonance spectrometer.
  • TMS tetramethylsilane
  • the instrument used for mass spectrometry was SHIMADUZU LCMS-2010.
  • Methylamine hydrochloride (5 mg, 78.54 ⁇ mol), triethylamine (20 mg, 196.35 ⁇ mol) was added to a solution of compound 2-8 (30 mg, 65.45 ⁇ mol) in dichloromethane (2 mL) at room temperature (20 ° C) And O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (30 mg, 78.54 ⁇ mol). The mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour. Water (10 mL) was added to the mixture, which was diluted with dichloromethane (10 mL) The combined organic layers were washed with EtOAc EtOAc m.
  • the reaction liquid was stirred with 2000 mL of water for 1 hour, filtered, and the filter cake was washed with water (50 mL ⁇ 3), and the obtained white solid was dried in an infrared drying oven.
  • the filtrate was extracted with dichloromethane (100 mL ⁇ 3).
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was concentrated and water (500 mL) was then sifted at 20 ° C for 20 minutes, filtered, and the filter cake was dried in an infrared drying oven. The twice dried white solids were combined to give compound 10-3.
  • TMSCHN 2 was added dropwise n-hexane solution (2M, 1.74mL, 3.48mmol) to 11-6 (500mg, 1.16mmol) in dichloromethane compound (5mL) and methanol (500 L) solution. The resulting mixture was stirred at 20 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure. The concentrated residue was purified by preparative chromatography to give compound 11-7.
  • Trifluoroacetic acid (0.1 mL) was added to a solution of compound 14-6 (10 mg, 16.62. The resulting reaction solution was stirred at 15 ° C for 1 hour. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (pH about 8) was added to the mixture and dichloromethane (10 mL) was evaporated. The organic layer was washed with EtOAc EtOAc. The concentrated residue was purified on a preparative TLC plate to afford compound 14.
  • the compound 15-3 was prepared from the compound 15-2.
  • the compound 15-4 was prepared from the compound 15-3.
  • the compound 15-5 was prepared from the compound 15-4.
  • CDI (11.31 g, 69.75 mmol) was added to a suspension of compound 11-1 (10 g, 46.50 mmol) in THF (100 mL), and the mixture was stirred at 75 ° C for 18 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and a solid was precipitated, filtered, and the filter cake was washed with tetrahydrofuran (10 mL ⁇ 3), and the filter cake was concentrated under reduced pressure to Compound 16-1.
  • Triethylamine (1.10 g, 10.87 mmol) was added to compound 16-3 (1.1 g, 3.62 mmol) and diBoc (1.19 g, 5.44 mmol), 4-dimethylaminopyridine (88.55 mg, 724.78 ⁇ mol) at 10 °C. ) in dichloromethane (20 mL). The reaction solution was reacted at 10 ° C for 1 hour. The reaction mixture was washed with EtOAc (EtOAc m.
  • compound 16-6 was prepared from compound 16-5.
  • compound 18-4 was prepared from compound 18-3.
  • compound 18 was prepared from compound 18-7.
  • compound 19-5 was prepared from compound 19-4.
  • the compound 21-2 was prepared from the compound 21-2.
  • TMSCHN 2 (2M n-hexane solution, 0.4mL) in dichloromethane to a solution of compound 24-2 (0.25g, 686.03 ⁇ mol) of (2mL) and methanol (0.2 mL) was added. The resulting reaction solution was stirred at 10 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with dichloromethane (20 mL). The organic layer was washed with EtOAcq. The concentrated residue was purified by preparative TLC to give compound 24-3. LCMS (ESI) m.
  • TMSCHN 2 (2M, 4.70 mL) was added dropwise to a solution of Compound 28-2 (1.10 g) in dichloromethane (20 mL) and methanol (2 mL). After the dropwise addition, the mixture was reacted at 18 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was purified by chromatography. LCMS (ESI) m/z:
  • HATU 75 mg was added to a solution of compound 28-5 (80 mg) and methyleneamine hydrochloride (16 mg), triethylamine (50 mg) in dichloromethane (5 mL) and then stirred at 15 ° C for one hour.
  • the reaction solution was concentrated, and the obtained concentrate was purified by thin layer chromatography, and the obtained sample was further purified by HPLC (basic) to obtain compound 28.
  • the compound 29-2 was prepared from the compound 19-2.
  • the compound 30-5 (200 mg) and the compound 1-7 (315 mg) were dissolved in a mixed solution of toluene (4 mL) and DMF (1 mL), and the mixture was warmed to 120 ° C and stirred at this temperature for 16 hours under nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then purified and purified, m.
  • TMSCHN 2 (2M, 4.70 mL of a hexane solution) was added dropwise to a solution of Compound 32-2 (1.10 g) in dichloromethane (20 mL) and methanol (2 mL), and reacted at 20 ° C for 2 hours. Additional TMSCHN 2 (2M, 4.70 mL) was added, followed by stirring for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography to give compound 32-3.
  • compound 34-4 was prepared from compound 34-3.

Abstract

本申请属于医药领域，具体而言涉及用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗雄激素介导的细胞增殖性疾病中的用途。本申请的化合物具有良好的雄激素受体拮抗作用，表现出优异的抗肿瘤效果。

Description

用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物
相关申请的引用
本申请要求于2017年8月7日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710667860.4的中国发明专利申请的权益，以及于2018年4月13日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201810333652.5的中国发明专利申请的权益。这些专利申请的内容均以引用方式全文并入文本。
技术领域
本申请属于医药领域，具体而言涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在制备治疗雄激素介导的相关疾病的药物的用途。
背景技术
雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，当与雄激素(如睾酮和二氢睾酮等)结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性由共活化子(co-activators)的蛋白质协调而完成。AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，起到抗雄激素和抑制细胞增长的作用，最终促使细胞凋亡，达到治疗前列腺癌的重要作用。由Medivation&Astell as公司开发的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(Enzalutamide)己经上市。
鉴于雄激素受体拮抗剂的重要作用，开发适用作治疗药物的雄激素受体拮抗剂显得尤为重要。一般的，作为药物活性成分的化合物需要在以下方面具有优良的性质：生物活性、安全性、生物利用度、稳定性等。本发明提供了一种结构新颖的用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抗肿瘤效果，具有上述优良的性质。
发明概述
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018099161-appb-000001
其中，
T选自CH或者N；
R 1选自氢、卤素、C 1-12烷基或卤素取代的C 1-12烷基；
A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000002
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000003
R 2和R 3分别独立地选自C 1-12烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
n为0、1、2或3；
每一个R 4独立地选自C 1-12烷基；
B环为
Figure PCTCN2018099161-appb-000004
R 5选自氢、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或卤素；
R 6选自C 1-12烷基氨基羰基；
X 5、X 6和X 7中的一个为N(-R a)，其余为CH或N；
R a选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-4烷氧基、羟基或氨基取代；
X 8、X 9、X 10和X 11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X 8、X 9、X 10和X 11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
R b选自C 1-12烷基，其中C 1-12烷基任选地被卤素取代；
Y 8、Y 9、Y 10和Y 11分别独立地选自CH或N，且Y 8、Y 9、Y 10和Y 11中的至少两个为N；
m为0、1或2；
每一个R 7独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、C 1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
j为0、1或2；
每一个R 9独立地选自卤素、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或羟基，其中C 1-12烷基任选地被卤素或C 1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基、-C 1-12烷基-OH或-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g；
R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢、C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C 1-12烷氧基、羟基或氨基；
X 12、X 13、X 14、X 15和X 16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH 2、O或S；
q为0、1、2、3或4；
每一个R 8独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C 1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C 1-12烷基氨基；
条件是：当A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000005
时，B环不为
Figure PCTCN2018099161-appb-000006
当R 7选自C 1-12烷氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢。
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
再一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由雄激素介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物；所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
还一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物治疗由雄激素介导的疾病的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及用于预防或治疗由雄激素介导的疾病的式(I)或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
发明内容
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018099161-appb-000007
其中，
T选自CH或者N；
R 1选自氢、卤素、C 1-12烷基或卤素取代的C 1-12烷基；
A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000008
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000009
R 2和R 3分别独立地选自C 1-12烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
n为0、1、2或3；
每一个R 4独立地选自C 1-12烷基；
B环为
Figure PCTCN2018099161-appb-000010
R 5选自氢、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或卤素；
R 6选自C 1-12烷基氨基羰基；
X 5、X 6和X 7中的一个为N(-R a)，其余为CH或N；
R a选自3-10元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C 1-12烷氧基、羟基或氨基取代；
X 8、X 9、X 10和X 11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X 8、X 9、X 10和X 11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
R b选自C 1-12烷基，其中C 1-12烷基任选地被卤素取代；
Y 8、Y 9、Y 10和Y 11分别独立地选自CH或N，且Y 8、Y 9、Y 10和Y 11中的至少两个为N；
m为0、1或2；
每一个R 7独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、C 1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
j为0、1或2；
每一个R 9独立地选自卤素、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或羟基，其中C 1-12烷基任选地被卤素或C 1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基、-C 1-12烷基-OH或-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g；
R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢、C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C 1-12烷氧基、羟基或氨基；
X 12、X 13、X 14、X 15和X 16中两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH 2、O或S；
q为0、1、2、3或4；
每一个R 8独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C 1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C 1-12烷基氨基；
条件是：当A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000011
时，B环不为
Figure PCTCN2018099161-appb-000012
当R 7选自C 1-12烷氧基时，R 7取代Y 9、 Y 10或Y 11上的氢。
文中所述杂环烷基或杂芳基，其中的杂原子通常为1个、2个或3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子；在一些实施方案中，杂环烷基含有1个或2个O，杂芳基含有1个或2个N原子。
在
在一些实施方案中，R 1选自氢、卤素、C 1-6烷基或被卤素取代的C 1-6烷基；在一些实施方案中，R 1选自卤素或被卤素取代的C 1-4烷基；在一些实施方案中，R 1选自氟、氯、溴或被氟取代的C 1-4烷基；在一些实施方案中，R 1选自氟、氯或被氟取代的甲基；在一些实施方案中，R 1选自氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R 1选自被卤素取代的C 1-4烷基；在一些实施方案中，R 1选自被氟取代的C 1-4烷基；在一些实施方案中，R 1选自被氟取代的甲基；在一些实施方案中，R 1选自三氟甲基。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且X 1、X 2、X 3和X 4中的一个或两个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且X 1、X 2、X 3和X 4中的一个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000013
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000014
其中X 1和X 2分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N，n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000015
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000016
n为0或1。
在一些实施方案中，A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000017
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000018
n为0或1。
在一些实施方案中，R 2和R 3分别独立地选自C 1-6烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；在一些实施方案中，R 2和R 3分别独立地选自C 1-4烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-4元环烷基；在一些实施方案中，R 2和R 3分别独立地选自甲基或乙基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-4元环烷基；在一些实施方案中，R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
在一些具体实施方案中，A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000019
在一些实施方案中，每一个R 4独立地选自C 1-6烷基；在一些实施方案中，每一个R 4独立地选自C 1-4烷基；在一些实施方案中，每一个R 4独立地选自甲基。
在一些具体实施方案中，A环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000020
在一些实施方案中，B环为
Figure PCTCN2018099161-appb-000021
在一些实施方案中，R 5选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤素；在一些实施方案中，R 5选自氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或卤素；在一些实施方案中，R 5选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘；在一些实施方案中，R 5选自氢、甲基、甲氧基、氟或氯。
在一些实施方案中，R 5选自氢或卤素。
在另一些实施方案中，R 5选自氢或氟。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000022
为 在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000024
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000025
在一些实施方案中，R 6选自C 1-6烷基氨基羰基；在一些实施方案中，R 6选自C 1-4烷基氨基羰基；在一些实施方案中，R 6选自甲基氨基羰基。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000026
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000027
在一些实施方案中，X 5、X 6和X 7分别独立地选自CH、N或N(-R a)，且X 5、X 6和X 7中的至少两个分别为N和N(-R a)，其余为CH或N。
在一些实施方案中，X 5、X 6和X 7分别独立地选自CH、N或N(-R a)，且X 5、X 6和X 7中的两个分别为N和N(-R a)，其余为CH或N。
在一些实施方案中，X 5、X 6和X 7分别独立地选自CH、N或N(-R a)，且互不相同。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000028
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000029
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000030
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000031
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000032
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000033
在一些实施方案中，R a选自3-7元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-6烷氧基、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-4烷氧基、羟基或氨基取代；在一些实施方案中，R a选自5元氧杂环烷基，其中杂环烷基被 羟基取代；在一些实施方案中，R a选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000034
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000035
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000036
所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000037
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000038
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000039
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000040
在一些实施方案中，X 8、X 9、X 10和X 11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或者NH，且互不相同。
在一些实施方案中，所述R b取代NH或CH上的氢。
在一些实施方案中，所述R b取代NH上的氢。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000041
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000042
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000043
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000044
在一些实施方案中，结构单元 选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000046
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000047
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000048
在一些实施方案中，R b选自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基任选地被氟或氯取代；在一些实施方案中，R b选自C 1-4烷基，其中C 1-4烷基任选地被氟取代；在一些实施方案中，R b选自乙基，其中乙基任选地被氟取代；在一些实施方案中，R b选自-CH 2CH 3或-CH 2CF 3。
在一些实施方案中R b选自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基被氟或氯取代；在一些实施方案中，R b选自C 1-4烷基，其中C 1-4烷基被氟取代；在一些实施方案中，R b选自乙基，其中乙基被氟取代；在一些实施方案中，R b选自-CH 2CF 3。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000049
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000050
所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000051
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000052
所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000053
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000054
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000055
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000056
Figure PCTCN2018099161-appb-000057
在一些实施方案中，Y 8、Y 9、Y 10和Y 11分别独立地选自CH或者N，且Y 8、Y 9、Y 10和Y 11中的两个为N，其余为CH。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000058
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000059
或者
Figure PCTCN2018099161-appb-000060
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000061
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000062
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000063
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000064
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000065
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000066
在一些实施方案中，R c、R d和R e分别独立地选自氢、C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C 1-12烷氧基、羟基或氨基。在一些实施方案中，R c、R d和R e分别独立地选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-6烷氧基、羟基或氨基；在一些实施方案中，R c、R d和R e分别独立地选自C 1-4烷基；在一些实施方案中，R c、R d和R e分别独立地选自甲基。
在一些实施方案中，R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-6烷氧基、羟基或氨基；在一些实施方案中，R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢或C 1-4 烷基；在一些实施方案中，R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢或甲基。
在一些实施方案中，m为1或2。
在一些实施方案中，所述R 7取代CH上的氢。
在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自卤素、C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C 1-6烷基氨基，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-6烷基-NR dR e、-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基，条件是：当R 7选自C 1-6烷氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自卤素、C 1-4烷基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或C 1-4烷基氨基，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-4烷基-NR dR e、-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基，条件是：当R 7选自C 1-4烷氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O) 2R c、-乙基-NR dR e、-甲基-C(＝O)NR fR g、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基，条件是：当R 7选自甲氧基或乙氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基或乙基任选地被氟取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure PCTCN2018099161-appb-000067
-丙基-S(＝O) 2CH 3、-CH 2C(＝O)NHCH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-乙基-N(CH 3) 2、任选被羟基取代的
Figure PCTCN2018099161-appb-000068
或任选被羟基取代的
Figure PCTCN2018099161-appb-000069
条件是：当R 7选自甲氧基或乙氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、咪唑基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure PCTCN2018099161-appb-000070
-丙基-S(＝O) 2CH 3、-CH 2C(＝O)NHCH 3、-CH 2C(＝O)NH 2或-乙基-N(CH 3) 2，条件是：当R 7选自甲氧基或乙氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢。
在一些具体实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000071
甲基氨基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000072
甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000073
在一些更加具体实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000074
甲基氨基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000075
Figure PCTCN2018099161-appb-000076
甲氧基、乙氧基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000077
在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基或C 1-12烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-12烷基-NR dR e，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自卤素、C 1-6烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-6烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、3-6元的杂环烷基、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-6烷基-NR dR e，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自卤素、C 1-4烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-4烷基-NR dR e，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-丙基-S(＝O) 2R c或-乙基-NR dR e，其中甲基、乙基、环丙基或甲基氨基任选地被氟取代；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基、甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure PCTCN2018099161-appb-000078
-丙基-S(＝O) 2CH 3或-乙基-N(CH 3) 2，其中甲基、乙基、环丙基或甲基氨基任选地被氟取代；在一些实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure PCTCN2018099161-appb-000079
-丙基-S(＝O) 2CH 3或-乙基-N(CH 3) 2。
在一些具体实施方案中，每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基、甲基氨基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000080
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000081
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000082
在一些更实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000083
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000084
Figure PCTCN2018099161-appb-000085
其中，每一个R 71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取 代的3-10元杂环烷基；每一个R 72独立地选自C 1-12烷基、羟基、C 1-12烷氧基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-12烷基-NR dR e。
在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-6烷基-NR dR e、-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-4烷基-NR dR e、-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O) 2R c、-乙基-NR dR e、-甲基-C(＝O)NR fR g、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-OH、、
Figure PCTCN2018099161-appb-000086
-丙基-S(＝O) 2CH 3、-CH 2C(＝O)NHCH 3、-CH 2C(＝O)NH 2、-乙基-N(CH 3) 2、任选被羟基取代的
Figure PCTCN2018099161-appb-000087
或任选被羟基取代的
Figure PCTCN2018099161-appb-000088
在一些具体实施方案中，每一个R 71独立地选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000089
Figure PCTCN2018099161-appb-000090
在一些更加具体实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000091
Figure PCTCN2018099161-appb-000092
在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-6烷基-NR dR e；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自C 1-4烷基、羟基、C 1-4烷氧基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
在一些具体实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、环丙基、二氟甲基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000093
甲氧基、乙氧基、甲基氨基或
Figure PCTCN2018099161-appb-000094
在一些实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000095
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000096
其中，每一个R 71独立地选自羟基，所述羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-12烷基-NR dR e；每一个R 72独立地选自C 1-12烷基、羟基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-12烷基-NR dR e，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素基团取代。
在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基，所述羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、3-6元杂环烷基、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-6烷基-NR dR e；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-4烷基-NR dR e；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、环氧己烷基、-丙基-S(＝O) 2R c或-乙基-NR dR e；在一些实施方案中，每一个R 71独立地选自羟基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
Figure PCTCN2018099161-appb-000097
-丙基-S(＝O) 2CH 3或-乙基-N(CH 3) 2。
在一些具体实施方案中，每一个R 71独立地选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000098
在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自C 1-6烷基、羟基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、5-6元的杂环烷基、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-6烷基-NR dR e；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自C 1-4烷基、羟基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、羟基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH；在一些实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
在一些具体实施方案中，每一个R 72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、二氟甲基、甲基氨基或
Figure PCTCN2018099161-appb-000099
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000100
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000101
Figure PCTCN2018099161-appb-000102
Figure PCTCN2018099161-appb-000103
在一些具体实施方案中，
Figure PCTCN2018099161-appb-000104
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000105
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000106
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000107
Figure PCTCN2018099161-appb-000108
在一些实施方案中，Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自N；在一些实施方案中，其中至少一个选自C(＝O)，至少一个选自N；在一些实施方案中，其中一个选自C(＝O)，一个选自N，其它两个分别为CH。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000109
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000110
其中Z 9、Z 10和Z 11分别独立地 选自CH、C(＝O)或N；在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000111
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000112
其中Z 9和Z 10分别独立地选自CH或N；在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000113
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000114
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000115
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000116
在一些实施方案中，j为1或2。
在一些实施方案中，每一个R 9独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或羟基，其中C 1-6烷基任选地被卤素或C 1-6烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH或-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g；在一些实施方案中，每一个R 9独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或羟基，其中C 1-4烷基任选地被卤素或C 1-4烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH或-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g；在一些实施方案中，每一个R 9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-甲基-C(＝O)NR fR g；在一些实施方案中，每一个R 9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-CH 2C(＝O)NHCH 3或-CH 2C(＝O)NH 2。
在一些具体实施方案中，每一个R 9独立地选自乙基、羟基、甲氧基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000117
Figure PCTCN2018099161-appb-000118
氟、乙氧基、二氟甲基或
Figure PCTCN2018099161-appb-000119
在一些实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000120
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000121
Figure PCTCN2018099161-appb-000122
其中R 91选自C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或羟基，其中C 1-12烷基任 选地被C 1-12烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-12烷基-OH或-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基取代；其中R 92选自羟基、C 1-12烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基或-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g取代。
在一些实施方案中，R 91选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或羟基，其中C 1-6烷基任选地被C 1-6烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-6烷基-OH或-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基取代；在一些实施方案中，R 91选自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或羟基，其中C 1-4烷基任选地被C 1-4烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-4烷基-OH或-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基取代；在一些实施方案中，R 91选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代；在一些实施方案中，R 91选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代。
在一些具体实施方案中，R 91选自乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000123
在一些实施方案中，R 92选自羟基、C 1-6烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基或-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g取代；在一些实施方案中，R 92选自羟基、C 1-4烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基或-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g取代；在一些实施方案中，R 92选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基或-甲基-C(＝O)NR fR g取代；在一些实施方案中，R 92选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基、-CH 2C(＝O)NHCH 3或-CH 2C(＝O)NH 2取代。
在一些具体实施方案中，R 92选自羟基、甲氧基、
Figure PCTCN2018099161-appb-000124
或氟。
在一些具体实施方案中，所述结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000125
选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000126
Figure PCTCN2018099161-appb-000127
在一些实施方案中，X 12、X 13、X 14、X 15和X 16中两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH 2或O。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000128
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000129
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000130
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000131
在一些实施方案中，每一个R 8独立地选自卤素、C 1-6烷基、羟基、氨基、3-6元环烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环烷基或C 1-6烷基氨基；在一些实施方案中，每一个R 8独立地选自C 1-4烷基；在一些实施方案中，每一个R 8独立地选自乙基。
在一些实施方案中，q为0、1或2；在一些实施方案中，q为1或2；在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000132
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000133
在一些具体实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000134
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000135
另一方面，本申请提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000136
其中，
R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000137
的定义，以及X 5、X 6、X 7、T、R 5的定义同式(I)化合物中所定义。
在本发明的一些实施方案中，T选自CH。
另一方面，本申请提供了式(III-1)化合物或式(III-2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000138
其中，
R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000139
的定义，以及X 8、X 9、X 10、X 11、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、T、R 5、R b、R 7和m的定义同式(I)化合物中所定义。
又一方面，本申请提供了式(III-21)化合物或式(III-22)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000140
其中，
m为1或2；R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000141
的定义，以及T、R 5和R 7的定义同式(I)化合物中所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000142
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000143
其中结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000144
的定义如前所述。
另一方面，本申请提供了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000145
其中，
q为1或2；R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基；
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000146
的定义，以及T、X 12、X 13、X 14、X 15、X 16、R 5和R 8的定义同式(I)化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，T选自CH。
再一方面，本申请提供了式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000147
其中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000148
和
Figure PCTCN2018099161-appb-000149
的定义，以及T、R 4、n、R 5和R 6的定义同式(I)化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，T选自CH。
优选地，本申请提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000150
其中，
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000151
以及T、R 1、R 5、R 9、Z 8、Z 9、Z 10和Z 11、j的定义同式(I)化合物中的定义；
R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
在一些具体实施方案中，R 1选自氟、氯或三氟甲基。
优选地，本申请提供了式(VI-1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000152
其中，
T、R 1、R 5、R 9、j的定义同式(I)化合物；R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
在一些实施方案中，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000153
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000154
其中结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000155
的定义如前所述。
在一些具体实施方案中，R 1选自氟、氯或三氟甲基。
再一方面，本申请提供了式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000156
其中，
T、R 1、R 4、n的定义同式(I)化合物中的定义；
B环选自
Figure PCTCN2018099161-appb-000157
其中X 8、X 9、X 10、X 11、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Z 8、Z 9、Z 10、Z 11、R 5、R 6、R b、R 7、R 9、m、j，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000158
Figure PCTCN2018099161-appb-000159
及
Figure PCTCN2018099161-appb-000160
的定义同式(I)化合物中的定义。
还一方面，本申请提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018099161-appb-000161
Figure PCTCN2018099161-appb-000162
Figure PCTCN2018099161-appb-000163
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
再一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由雄激素介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物；所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
还一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物治疗由雄激素介导的疾病的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
又一方面，本申请涉及用于预防或治疗由雄激素介导的疾病的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(如-CH 2CH 3)、单取代的(如-CH 2CH 2F、-CHFCH 3)、多取代的(如-CHFCH 2F、-CHClCH 2F、-CH 2CHCl 2、-CH 2CHF 2等)或完全被取代的(-CFClCF 3、-CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000164
包括
Figure PCTCN2018099161-appb-000165
但不包括
Figure PCTCN2018099161-appb-000166
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C 3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R 7)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立地。因此，例如，(R 7) m表示一个基团被m个R 7所取代，则每个R 7都有独立地选项；具体而言，例如，当m＝2时，表示一个基团被2个R 7所取代，且每个R 7都有独立地选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“三氟甲基”指-CF 3基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义；术语“C 1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“烷基氨基羰基”指-C(＝O)-NH-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。例如，术语“C 2-6烯基”指含有2至6个碳原子的烯基；术语“C 2-C 3烯基”指含有2至3个碳原子的烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基)。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔 基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。优选为具有3至6个环原子的单环环烷基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-二噻烷基、1,4-二噻烷基、四氢吡喃基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本文中“-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)”表示被一个3-10元环烷基取代的C 1-12烷基，其它类似表述应做相同理解。
本文中“任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)”表示-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)任意的氢原子可以被卤素或羟基取代，其它类似表述应做相同理解。
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000167
表示苯并杂环体系；连接键
Figure PCTCN2018099161-appb-000168
根据本申请中X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11、Y 8、Y 9、Y 10或Y 11的具体选择，相应的表示为单键或者双键，且不会违反价键连接规则。例如，当X 5为CH，X 6为N(-R a)，X 7为N时，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000169
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000170
例如，当X 5为CH，X 6为N，X 7为N(-R a)时，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000171
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000172
例如，当X 8为N，X 9为CH，X 10为NH，X 11为C(＝O)时，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000173
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000174
例如，当Y 8为N，Y 9为CH，Y 10为N，Y 11为CH时，结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000175
为
Figure PCTCN2018099161-appb-000176
结构单元
Figure PCTCN2018099161-appb-000177
表示吡啶并杂环体系；连接键
Figure PCTCN2018099161-appb-000178
根据本申请中Z 8、Z 9、Z 10或Z 11的具体选择，相应的表示为单键或者双键，且不会违反价键连接规则。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure PCTCN2018099161-appb-000179
表示立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018099161-appb-000180
表示表示立体中心的绝对构型之一(例如
Figure PCTCN2018099161-appb-000181
之一)，用
Figure PCTCN2018099161-appb-000182
表示立体中心的相对构型。当本申请的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常 发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请所述的式(I)、式(II)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-21)、式(III-22)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI-1)或式(VII)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的羟基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请式(I)化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下步骤和路线来制备：
中间体的合成(一)：
步骤1：
Figure PCTCN2018099161-appb-000183
步骤2：
Figure PCTCN2018099161-appb-000184
步骤3方案一：
Figure PCTCN2018099161-appb-000185
步骤3方案二：
Figure PCTCN2018099161-appb-000186
步骤3方案三：
Figure PCTCN2018099161-appb-000187
步骤3方案四：
Figure PCTCN2018099161-appb-000188
中间体的合成(二)：
步骤1：
Figure PCTCN2018099161-appb-000189
步骤2方案一：
Figure PCTCN2018099161-appb-000190
步骤2方案二：
Figure PCTCN2018099161-appb-000191
目标化合物的制备(一)
路线一：
Figure PCTCN2018099161-appb-000192
路线二：
Figure PCTCN2018099161-appb-000193
路线三：
Figure PCTCN2018099161-appb-000194
路线四：
Figure PCTCN2018099161-appb-000195
路线五：
Figure PCTCN2018099161-appb-000196
目标化合物的制备(二)
路线一：
Figure PCTCN2018099161-appb-000197
路线二：
Figure PCTCN2018099161-appb-000198
上述路线中，其中，
每一个R 71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；或者，每一个R 71独立地选自羟基，所述羟基任选地被以下基团取代：杂环烷基、-烷基-S(＝O) 2R c或-烷基-NR dR e，其中R c、R d、R e定义同本发明所定义；
R 10选自R 72或者H，j、T、R 1、R 5、R 9、R 72的定义同本发明所定义。
本申请采用下述缩略词：
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜，LCMS代表液相色谱质谱法，TLC代表薄层色谱，HPLC代表高效液相色谱，Boc代表叔丁氧羰基，TMSCHN 2代表三甲基硅基重氮甲烷，TMSCN代表氰化三甲基硅烷，diBoc代表二碳酸二叔丁酯，NBS代表N-溴代丁二酰亚胺，CDI代表1,1′-羰基二咪唑，Boc-NH 2代表氨基甲酸叔丁酯，Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯，EDTA-K 2代表乙二胺四乙酸二钾，DAST代表二乙胺基三氟化硫，NMP代表1-甲基-2吡咯烷酮，CMC代表羧甲基纤维素，HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；v/v代表体积比；RLU值代表相对发光强度；Solutol代表聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；PEG400代表聚乙二醇400；PO代表口服；QD代表给药频率； PMB代表对甲氧基苄基；DPPF代表1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER 400核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)，质子数。质谱使用的仪器为SHIMADUZU LCMS-2010。
实施例1化合物1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000199
1)化合物1-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000200
向化合物1-1(300mg,1.33mmol)的5mL DMF溶液中滴加0.5mL二氯亚砜，反应液加热至80℃并在此温度下搅拌6小时。反应液减压旋干，将固体溶于30mL乙酸乙酯中，然后分别用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-2。LCMS(ESI)m/z:245(M+3)。
2)化合物1-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000201
在微波管中将化合物1-2(150mg,616.04μmol)和甲胺乙醇溶液(750μL,20-30％纯度)溶于叔丁醇(4mL)中。在90℃下微波反应0.5小时，反应液减压浓缩，得到的残留物溶于20mL乙酸乙酯中，分别用10mL水和20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.45(s,1H)，7.85(d,J＝3.2Hz,2H)，7.67(s,1H)，3.07(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:240(M+3)。
3)化合物1-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000202
在微波管中将化合物1-3(250mg,961.86μmol)，化合物1-4(149mg,1.44mmol)，碳酸钾(332mg,2.40mmol)，氯化亚铜(19mg,192.37μmol)和2-乙酰基环己酮(27mg,192.37μmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在130℃下微波反应1.5小时。反应液冷却后过滤，向滤液中加入12mL水，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将水相减压浓缩得到化合物1-5。LCMS(ESI)m/z:261(M+1)。
4)化合物1-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000203
冰浴下向化合物1-5(300mg,1.15mmol)的甲醇(4mL)溶液中滴加二氯亚砜(500μL)。随后升温至26℃并在此温度下搅拌6小时。反应液减压浓缩并向其中加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝10，有棕色固体析出，过滤，收集滤饼得到化合物1-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.22(s,1H),7.80-7.78(dd,J＝4.4,8.8Hz,2H),6.78-6.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.25(s,1H),3.59(s,3H),2.91(s,3H),1.49(s,6H)。
5)化合物1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000204
将化合物1-6(150mg,546.81μmol)和化合物1-7(250mg,1.09mmol)溶于DMF(500μL)和甲苯(2mL)的混合溶液中，升温至90℃并在此温度氮气氛围下搅拌48小时。向反应液中滴加3mL甲醇，在室温下搅拌0.5小时，然后将反应液减压旋干。固体溶于15mL乙酸乙酯中，随后分别用15mL水，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.76(s,1H)，8.02(d,J＝8Hz,2H),7.83-7.91(m,3H),7.44(dd,J＝2,2.2Hz,1H),5.89(d,J＝4.4Hz,1H),3.27(d,J＝4.8Hz,3H),1.70(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:471(M+1)。
实施例2化合物2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000205
1)化合物2-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000206
在0℃,向化合物2-1(850mg,5.48mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加二氯亚砜(1.96g,16.44mmol)。滴加完毕后在25℃搅拌12小时。反应液浓缩，得到的残留物用饱和碳酸氢钠(30mL)碱化，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相经水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-2。LCMS(ESI)m/z:170(M+1)。
2)化合物2-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000207
将化合物2-2(300mg,1.77mmol)，化合物2-3(637mg,2.66mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(103mg,177.36μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(102mg,177.36μmol)和碳酸铯(1.16g,3.55mmol)加入到装有甲苯(5mL)的微波管中，然后在120℃微波反应2小时。反应液用二氯甲烷(5mL)稀释，过滤，滤液浓缩。得到的粗品经层析柱纯化得到化合物2-4。LCMS(ESI)m/z:281(M+1)。
3)化合物2-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000208
将化合物2-4(200mg,712.56μmol)和化合物2-5(159mg,855.07μmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(41mg,71.26μmol)，碳酸铯(464mg,1.43mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(41mg,71.26μmol)加入到装有甲苯(5mL)的微波管中，然后在120℃微波反应2小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液浓缩。得到的粗品经制备层析板纯化得到化合2-6。LCMS(ESI)m/z:431(M+1)。
4)化合物2-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000209
在0℃，向化合物2-6(200mg,464.74μmol)和叔丁醇钠(223mg,2.32mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加硫光气(107mg,929.48μmol)，滴加完毕后在60℃搅拌12小时。反应液冷却至20℃加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品经制备层析板纯化得到化合物2-7。LCMS(ESI)m/z:473(M+1)。
5)化合物2-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000210
在室温(20℃)下，向化合物2-7(40mg,84.67μmol)的四气呋喃(4mL)的溶液中滴加氢氧化锂(1M,1mL)水溶液。滴加完毕后升温至80℃搅拌2小时。反应液经1M稀盐酸酸化至pH＝5～6，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-8。LCMS(ESI)m/z:459(M+1)。
6)化合物2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000211
在室温(20℃)下，向化合物2-8(30mg,65.45μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(5mg,78.54μmol)、三乙胺(20mg,196.35μmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(30mg,78.54μmol)。该混合物在20℃搅拌1小时。向反应液中加水(10mL)，再用二氯甲烷(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.40-8.38(m,1H)，8.27-8.24(m,2H),8.18-8.16(m,1H),8.10-8.09(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.28-7.27(m,1H),3.11(d,J＝4.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
实施例3化合物3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000212
1)化合物3-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000213
向化合物3-1(2.10g，12.17mmol)的甲醇(20mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入锌粉(3.98g，60.84mmol)和氯化铵(3.25g，60.84mmol)。所得反应液15℃下搅拌24小时。反应液过滤，二氯甲烷(40mL)洗涤滤饼。所得滤液减压浓缩得到化合物3-2。LCMS(ESI)m/z:143(M+1)。
2)化合物3-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000214
0℃下，向化合物3-9(4.00g，18.26mmol)的无水甲醇(40mL)溶液中加入二氯亚砜(13.12g，110.31mmol)。所得反应液15℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-3。
3)化合物3-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000215
将化合物3-3(1.08g，4.63mmol)，化合物3-2(600mg，4.21mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(242mg，420.79μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(244mg，420.79μmol)，碳酸铯(2.74g，8.42mmol)和甲苯(15mL)的混合物加入到微波管中。封管后加热到130℃微波反应2小时。反应液过滤并减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.42(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.21(dd,J＝2.3,12.8Hz,1H),5.94(s,1H),3.90(s,3H),2.28(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:295(M+1)。
4)化合物3-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000216
将化合物3-4(500mg，1.70mmol)，化合物2-5(348mg，1.87mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(98mg，170.00μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(98mg，170.00μmol)，碳酸铯(1.11g，3.40mmol)和甲苯(8mL)加入到微波管中。封管后加热到130℃微波反应2小时。反应液过滤并减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物3-5。LCMS(ESI)m/z:445(M+1)。
5)化合物3-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000217
向化合物3-5(100mg，225.03μmol)的四氢呋喃(2mL)和甲苯(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(216mg， 2.25mmol)和硫光气(104mg，900.12μmol)。所得反应液加热到100℃搅拌16小时。反应液经乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分液。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物3-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.21(t,J＝7.9Hz,1H),8.17-8.10(m,2H),8.09-8.04(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.01(s,3H),1.98(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:487(M+1)
6)化合物3-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000218
向化合物3-6(50mg，102.79μmol)的四氢呋喃(1.2mL)和水(0.3mL)溶液中加入氢氧化锂(9mg，205.58μmol)。所得反应液5℃下搅拌16小时。反应液经1M盐酸溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)分液。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到目标化合物3-7。LCMS(ESI)m/z:473(M+1)。
7)化合物3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000219
向化合物3-7(40mg，84.67μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，101.60μmol)，三乙胺(26mg，254.01μmol)和甲胺盐酸盐(9mg，127.01μmol)。所得反应液5℃下搅拌16小时。反应液加入二氯甲烷(15mL)和水(10mL)，分液。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩残留经制备型HPLC纯化得到化合物3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.37(t,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.18-8.10(m,2H),8.10-8.04(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(br s,1H),3.10(d,J＝4.5Hz,3H),1.97(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
实施例4化合物4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000220
1)化合物4-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000221
向化合物4-1(2.00g，8.81mmol)在甲醇(30mL)的溶液中加入三乙胺(1.34g，13.22mmol)和盐酸羟胺(918mg，13.22mmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时，加热到30℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)。有机相经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到化合物4-2。LCMS(ESI)m/z:242(M+1)。
2)化合物4-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000222
将化合物4-2(2.00g，8.26mmol)和多聚磷酸(20mL)的混合物加热到95℃搅拌3小时。向反应液中加入150mL水，搅拌30分钟。乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物4-3。LCMS(ESI)m/z:242(M+1)。
3)化合物4-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000223
向化合物4-3(200mg，826.21μmol)在DMF(4mL)的溶液中加入60％的氢化钠(50mg，1.25mmol)，10℃下搅拌10分钟后，加入碘乙烷(155mg，993.78μmol)。所得反应液10℃下搅拌30分钟。将反应液缓慢倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC纯化得到化合物4-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),4.38(t,J＝5.0Hz,2H),3.64(q,J＝7.3Hz,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
4)化合物4-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000224
将化合物4-4(100mg，370.21μmol)，化合物1-4(57mg，555.32μmol)，氯化亚铜(7mg，74.04μmol)，2-乙酰基环己酮(10mg，74.04μmol)和碳酸钾(128mg，925.53μmol)在DMF(1.5mL)和水(0.08mL)中的混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(5mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(10mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(0.5mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩得到化合物4-5。LCMS(ESI)m/z:293(M+1)。
5)化合物4-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000225
向含有化合物4-5(100mg，342.08μmol)的甲醇(4mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(407mg，3.42mmol)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物4-6。LCMS(ESI)m/z:307(M+1)。
6)化合物4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000226
向化合物4-6(50mg，163.21μmol)在甲苯(1mL)和DMF(0.02mL)的溶液中加入化合物1-7(186mg，816.05μmol)。所得反应液加热到100℃搅拌24小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.77(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H), 6.89(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝4.9Hz,2H),1.52(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:503(M+1)。
实施例5化合物5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000227
1)化合物5-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000228
向化合物1-1(500mg，2.22mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入碳酸铯(869mg，2.66mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(933mg，4.44mmol)。所得反应液100℃下搅拌16小时。反应液冷却后滤除碳酸铯，滤液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经石油醚/乙酸乙酯(10mL，10/1)打浆，过滤得到化合物5-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),4.59(q,J＝8.4Hz,2H)。
2)化合物5-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000229
将化合物5-1(300mg，976.98μmol)，化合物1-4(151mg，1.47mmol)，氯化亚铜(19mg，195.40μmol)，2-乙酰基环己酮(27mg，195.40μmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)在DMF(3mL)和水(0.15mL)中的混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(30mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(1mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩。得到化合物5-2。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物5-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000230
向含有化合物5-2(500mg，945.42μmol)的甲醇(5mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(1.15g，9.65mmol，0.7mL)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物5-3。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000231
向含有化合物5-3(50mg，145.65μmol)的甲苯(1mL)和DMF(0.05mL)溶液中加入化合物1-7 (166mg，728.25μmol)。所得反应液加热到120℃搅拌48小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备型HPLC纯化得到化合物5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.95-7.89(m,2H),7.79(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),4.64(q,J＝8.3Hz,2H),1.58(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
实施例6化合物6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000232
1)化合物6-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000233
向含有化合物6-1(500mg，2.22mmol)和碳酸铯(869mg，2.66mmol)的DMF(8mL)溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(933mg，4.44mmol)。反应液100℃下搅拌16小时。反应液冷却后滤除碳酸铯，滤液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经石油醚/乙酸乙酯(10mL，10/1)打浆，过滤得到化合物6-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.95-7.89(m,2H),4.87(q,J＝8.3Hz,2H)。
2)化合物6-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000234
将含有化合物6-2(300mg，976.98μmol)，化合物1-4(151mg，1.47mmol)，氯化亚铜(19mg，195.40μmol)，2-乙酰基环己酮(27mg，195.40μmol)和碳酸钾(338mg，2.44mmol)的DMF(3mL)和水(0.15mL)混浊液加入到微波管中，130℃下微波反应1小时。反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩。浓缩残留溶于水(10mL)中，乙酸乙酯(5mL)萃取。向水相中加入浓盐酸(0.5mL)，将所得浑浊水溶液减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(10/1，40mL)打浆，过滤。滤液减压浓缩得到化合物6-3。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物6-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000235
向含有化合物6-3(500mg，1.17mmol)的甲醇(5mL)浑浊液中小心(放热)滴加二氯亚砜(1.31g，11.03mmol，0.8mL)，所得黄色澄清溶液于40℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物6-4。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000236
向含有化合物6-4(90mg，262.16μmol)的甲苯(2mL)和DMF(0.1mL)溶液中加入化合物1-7 (299mg，1.31mmol)。所得反应液加热到120℃搅拌48小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),4.82(q,J＝8.5Hz,2H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
实施例7化合物7和化合物8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000237
1)化合物7-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000238
15℃下在微波管中将化合物7-1(1.00g,5.08mmol)，化合物1-4(785mg,7.61mmol)，2-乙酰基环己酮(142mg,1.02mmol)，氯化亚铜(100mg,1.02mmol)，碳酸钾(1.75g，12.69mmol)溶于DMF(5mL)和水(90μL)中。然后微波加热至130℃并在此温度下搅拌1.2小时。反应液直接过滤旋干，加15mL水，然后用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，随后将水相浓缩得到化合物7-2。LCMS(ESI)m/z:220(M+1)。
2)化合物7-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000239
在冰水浴下向化合物7-2(800mg,3.65mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴加二氯亚砜(5.84g,49.08mmol)。滴加完毕后，在50℃下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到化合物7-3。LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
3)化合物7-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000240
在15℃下将化合物7-3(400mg,1.71mmol)和化合物1-7(1.17g,5.14mmol)溶于DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)中，氮气置换三次，升温至100℃并在氮气保护下搅12小时。向反应液中加5mL甲醇搅拌20分钟，减压浓缩。粗品用快速过柱仪纯化得到化合物7-4。LCMS(ESI)m/z:430(M+1)。
4)化合物7和化合物8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000241
在15℃下将化合物7-4(100mg,233μmol)和化合物7-5(24mg,279.44μmol)，碳酸铯(114mg,349.30μmol)投入到N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中，升温至120℃并搅拌2.5小时。反应液过滤，滤液中加10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品用制备层析板和制备HPLC纯化得到化合物7和化合物8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.14(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.89(br d,J＝8.28Hz,1H),7.74- 7.69(m,2H),7.34(br d,J＝8.78Hz,1H),5.14(br s,1H),4.81(br s,1H),4.55-4.49(m,1H),4.40-4.29(m,2H),3.97(br d,J＝7.03Hz,1H),2.15(br d,J＝5.27Hz,1H),1.65(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)(化合物7)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.17(s,1H)，7.97-8.02(m,2H),7.89-7.83(m,2H)7.64(s,1H),7.16(dd,J＝9.03,2.01Hz,1H),5.09(br s,1H),4.75(br s,1H),4.48(dd,J＝10.16,6.15Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.00–3.86(m,1H)，2.51(br s,1H)，1.63(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)(化合物8)。
实施例8化合物9的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000242
1)化合物9-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000243
将化合物9-1(2.00g,9.26mmol)，原乙酸三乙酯(3.00g,25.00mmol)和氨甲醇(20mL)(15％wt.)的混合物加入到闷罐中，该混合物在110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经经甲醇(30mL)打浆，过滤，得到白色固体，滤液减压浓缩经甲醇(15mL)再次打浆并过滤得到白色固体。两批白色固体合并得到化合物9-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.38(br s,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.34(s,3H)。
2)化合物9-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000244
向20mL的微波管中加入化合物9-2(600mg,2.51mmol)，化合物1-4(388mg,3.76mmol)，碳酸钾(867mg,6.28mmol)，氯化亚铜(50mg,502.00μmol)，2-乙酰基环己酮(70mg,502.00μmol)，DMF(7mL)和水(350μL)。所得混合物130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩干。将浓缩残留物溶于水(50mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)洗涤。向所得水相中加入浓盐酸(1.5mL)使水相显酸性(pH约为6)，然后将水相减压浓缩。浓缩残留经二氯甲烷/甲醇(30mL/30mL)在29℃条件下打浆2分钟后，过滤并减压浓缩得到化合物9-3。LCMS(ESI)m/z:262(M+1)。
3)化合物9-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000245
将化合物9-3(1.18g,2.58mmol)溶到无水甲醇(20mL)中，0℃下滴加二氯亚砜(3.28g,27.58mmol,2.00mL)，所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经二氯甲烷/乙酸乙酯(10mL/10mL)29℃打浆0.5小时后过滤，得到滤饼为化合物9-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 10.94(s,1H),7.52-7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),4.45(s,1H),3.76(s,3H),2.52(s,3H),1.65(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
4)化合物9-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000246
将化合物9-4(300mg,933.89μmol)和化合物1-7(864mg,3.79mmol)溶于DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)中，所得混合物加热到120℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩干。浓缩残留经层析制备板纯化得到化合物9-5。LCMS(ESI)m/z:472(M+1)。
5)化合物9的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000247
将化合物9-5(130mg,275.74μmol)和2-溴乙醇(83mg,661.78μmol)，碳酸钾(100mg,722.44μmol)的DMF(3mL)悬浊液，在29℃搅拌67小时。反应液直接过滤。滤液经制备HPLC分离纯化得到化合物9。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-7.92(m,3H),7.91-7.80(dd,J＝45.6Hz,1H),7.65-7.64(dd,J＝2.8Hz,1H),4.721-4.71(m,2H),4.70(s,2H),2.69(s,3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例9化合物10的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000248
1)化合物10-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000249
将化合物10-1(20.00g,128.92mmol)溶到二氯甲烷(200mL)中，加入NBS(22.95g,128.92mmol)。所得的混合物在20℃下搅拌2小时。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(75mL×3)，将得到的滤饼减压干燥得到化合物10-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.66-7.61(m,1H),7.52(dd,J＝2.3,10.8Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
2)化合物10-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000250
向化合物10-2(30.96g,132.30mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70.42g,185.22mmol)和三乙胺(26.77g,264.60mmol)的DMF(500mL)溶液中加入氨水(51.52g,396.90mmol)(纯度：27％)，在20℃下搅拌4小时。反应液加2000mL水搅拌1小时，过滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤，将得到的白色固体在红外干燥箱中烘干。滤液经二氯甲烷(100mL×3)萃取，所得有机相减压浓缩，浓缩残留物加水(500mL)在20℃下打浆20分钟，过滤，滤饼在红外干燥箱中烘干。将两次烘干的白色固体合并得到化合物10-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.35(br d,J＝7.0Hz,1H),7.18-7.08(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:235(M+3)。
3)化合物10-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000251
向化合物10-3(14.30g,61.36mmol)的氯仿(200mL)悬浊液中加丙酰氯(28.39g,306.80mmol)，所得混合物在70℃下搅拌16小时。将反应液冷却至15℃并加甲醇(5mL)，然后减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠(100mL)溶解，二氯甲烷/甲醇(10/1,200mL×3)萃取，合并有机相加饱和食盐水(100mL)洗涤，后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物在15℃下经乙酸乙酯(100mL)打浆30分钟，过滤，滤饼经乙酸乙酯(10mL×3)洗涤后放入红外干燥箱中烘干得到化合物10-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.00(br d,J＝1.3Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),2.95(s,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.33-1.22(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:273(M+3)。
4)化合物10-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000252
向30mL的微波管中分别加入化合物10-4(1.50g,5.53mmol)，化合物1-4(855mg,8.30mmol)，氯化亚铜(220mg,2.22mmol)，2-乙酰基环己酮(310mg,2.22mmol)，碳酸钾(1.91g,13.83mmol)，DMF(10mL)和水(500μL)，所得混合物在130℃下微波反应80分钟。反应液过滤，滤饼用DMF(10mL×3)洗涤。所得水相用稀盐酸(2mol/L)酸化至pH约为6。水相减压浓缩至干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1,30mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物10-5。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
5)化合物10-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000253
在0℃下,将二氯亚砜(29.94g,251.64mmol)滴加到化合物10-5(7.30g,24.89mmol)的甲醇(80mL)溶液中。滴加完毕后，将所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液冷却至15℃，减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠溶液(40mL)溶解，二氯甲烷/甲醇(10/1，60mL×4)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物10-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.72(dd,J＝2.5,12.3Hz,1H),3.68(s,3H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.56(s,6H),1.36-1.31(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
6)化合物10-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000254
在氮气保护下将化合物10-6(2.10g,6.83mmol)和化合物1-7(6.23g,27.32mmol)溶于DMF(5mL)和甲苯(50mL)中，所得的混合物加热至120℃搅拌18小时。将反应液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物10-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.99-7.93(m,2H),7.78(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),2.86-2.77(m,3H),1.59(s,6H),1.44-1.33(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:504(M+1)。
7)化合物10的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000255
在氮气保护条件下将化合物10-7(1.32g,2.62mmol)，2-溴乙醇(4.10g,32.75mmol)，碳酸钾(1.45g,10.48mmol)和DMF(50mL)的悬浊液在40℃下搅拌78小时。反应液直接过滤。滤液经制备HPLC和制备层析分离纯化化合物10。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),4.76-4.71(m,2H),4.03(br d,J＝3.8Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(br s,1H),1.60(s,6H),1.35(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:548(M+1)。
实施例10化合物11的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000256
1)化合物11-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000257
在20℃，将环丙基甲酰氯(8.55g,81.84mmol)滴加到化合物11-1(4.40g,20.46mmol)的氯仿(100mL)溶液中。该反应液升温至65℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到化合物11-2。LCMS(ESI)m/z:285(M+3)。
2)化合物11-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000258
在20℃，将甲醇钠(4.12g,76.28mmol)加到化合物11-2(5.40g,19.07mmol)的甲醇(100mL)中。该反应液20℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品加水(100mL)，1M盐酸水溶液中和至pH＝7，有大量灰色固体析出。过滤，收集滤饼烘干得到化合物11-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(d,J＝2.26Hz,1H)，7.68(d,J＝2.26Hz,1H)，7.41(d,J＝8.78Hz,1H)，7.24(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)，2.00-1.86(m,1H)，1.13-0.97(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:267(M+3)。
3)化合物11-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000259
向化合物11-3(1.50g,5.66mmol)和二氯亚砜(20mL)溶液中滴加DMF(414mg,5.66mmol)，在80℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩干，加乙二醇(20mL)溶解并加入三乙胺(344mg,3.40mmol)，在80℃继续搅拌1小时。将反应液冷却至20℃，向所得混合物中加二氯甲烷(80mL)，用水(50mL×3)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物11-4。LCMS(ESI)m/z:309(M+1)。
4)化合物11-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000260
向化合物11-4(280mg,905.68μmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加三乙胺(275mg,2.72mmol)，4-二甲氨基吡啶(22mg,181.14μmol)和diBoc(495mg,2.27mmol)，所得混合物在15℃下搅拌17小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，向所得混合物加入水(20ml)，再滴加2mol/L的稀盐酸(5滴)，洗涤三次，有机相经饱和碳酸钠溶液(20mL)洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物11-5。LCMS(ESI)m/z:411(M+3)。
5)化合物11-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000261
向10mL的微波管中加入化合物11-5(250mg,610.84μmol)，化合物1-4(95mg,916.27μmol)，碳酸钾(338mg,2.44mmol)，氯化亚铜(12mg,122.17μmol)，2-乙酰基环己酮(17mg,122.17μmol)，DMF(5mL)和水(0.1mL)。所得混合物在130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼经DMF(5mL×2)洗涤，滤液减压浓缩干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷(20mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物11-6。LCMS(ESI)m/z:432(M+1)。
6)化合物11-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000262
向化合物11-6(500mg,1.16mmol)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(500μL)溶液中滴加TMSCHN 2正己烷溶液(2M,1.74mL,3.48mmol)。所得混合物在20℃下搅拌1.5小时。反应液减压浓缩干。浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物11-7。LCMS(ESI)m/z:446(M+1)。
7)化合物11-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000263
化合物11-7(85mg,190.79μmol)和化合物1-7(131mg,572.38μmol)溶解到DMF(500μL)和甲苯(3mL)中。所得混合物在氮气保护下120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，然后减压浓缩。浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物11-8。LCMS(ESI)m/z:642(M+1)。
8)化合物11的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000264
将三氟乙酸(2mL)加到化合物11-8(50mg，77.92μmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，然后在15℃搅拌3小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)、水(20mL)洗涤，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化得到化合物11。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.02–7.97(m,1H)，7.95-7.88(m,3H)，7.79(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H)，7.59(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)，4.66-4.62(m,2H)，4.00(br s,2H)，2.52(br s,1H)，2.26-2.17(m,1H)，1.58(s,6H)，1.19-1.12(m,2H)，1.09-1.01(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:542 (M+1)。
实施例11化合物12的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000265
1)化合物12-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000266
在室温(10℃)，将对甲基苯磺酸(218mg,1.40mmol)和化合物11-1(3.00g,13.95mmol)加到原甲酸三甲酯(29.10g,274.22mmol)中。该反应液升温至110℃反应1小时。反应液冷却至室温，直接浓缩得到化合物12-1。LCMS(ESI)m/z:225(M+1)。
2)化合物12-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000267
在20℃，将DMF(578mg,7.90mmol)加到化合物12-1(2.00g,8.89mmol)的二氯亚砜溶液(10mL)中。该反应液升温至80℃反应2小时，然后浓缩。将得到的黄色固体溶于乙二醇(10mL)，加入三乙胺(4.00g,39.50mmol)，在80℃搅拌1小时。反应液加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12-2。LCMS(ESI)m/z:269(M+1)。
3)化合物12-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000268
向化合物12-2(4.00g,14.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(363mg,2.97mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加三乙胺(4.51g,44.58mmol)和diBoc(8.10g,37.15mmol)。所得混合物在15℃下搅拌3小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，所得混合物用稀盐酸(30mL×4)洗涤(稀盐酸由2mol/L的稀盐酸(4mL)加水(120mL)稀释得到的)。有机相经饱和碳酸钠溶液(30mL)洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物12-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.78(s,1H),8.42-8.20(m,1H),7.98-7.75(m,2H),4.80(br d,J＝3.5Hz,2H),4.63-4.45(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:369(M+1)。
4)化合物12-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000269
向30mL的微波管中加入化合物12-3(1.00g,2.71mmol)，化合物1-4(419mg,4.07mmol)，碳酸钾(562mg,4.07mmol)，氯化亚铜(107mg,1.08mmol)，2-乙酰基环己酮(152mg,1.08mmol)，DMF(8mL)和水(800μL)。所得混合物在130℃下微波反应40分钟。将反应液过滤，滤饼经DMF(3mL×3)洗涤。向滤液中滴加稀盐酸(2mol/L)，调至pH约为7后减压浓缩至干。浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩得到化合物12-4。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
5)化合物12-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000270
参考化合物11-7的合成方法，以化合物12-4为原料制备化合物12-5。LCMS(ESI)m/z:406(M+1)。
6)化合物12-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000271
参考化合物11-8的合成，以化合物12-5为原料制备化合物12-6。LCMS(ESI)m/z:602(M+1)。
7)化合物12的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000272
参考化合物11的合成，以化合物12-6为原料制备化合物12。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.90(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.88(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.79(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),4.85-4.79(m,2H),4.15-4.08(m,2H),2.74(br s,1H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例12化合物13的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000273
1)化合物13-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000274
向化合物10-3(3.00g，12.87mmol)和原甲酸三甲酯(30mL)的溶液中加入对甲苯磺酸(245mg，1.29mmol)。所得白色浑浊液加热到110℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到白色固体。向白色固体中加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌30分钟后过滤，所得白色滤饼减压干燥，得到化合物13-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.65(brs,1H),8.19(s,1H),8.07-7.98(m,2H)。
2)化合物13-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000275
向化合物13-1(500mg，2.06mmol)和二氯亚砜(4.92g，41.36mmol，3mL)的混合液中加入DMF(15mg，206.0μmol)，所得反应液加热到80℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向浓缩残留(淡黄色固体)中加入二氯甲烷(3mL)，乙二醇(1.11g，17.88mmol，1mL)和三乙胺(657mg，6.49mmol，0.9mL)。所得反应液加热到80℃搅拌1小时。反应液过滤，滤液倒入水(40mL)中，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-2。LCMS(ESI)m/z:289(M+3)。
3)化合物13-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000276
向化合物13-2(630mg，2.19mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中加入diBoc(570mg，2.61mmol，0.6mL)，三乙胺(475mg，4.69mmol，0.65mL)和4-二甲氨基吡啶(27mg，221.00μmol)，所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物13-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.84(s,1H),8.15(t,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),4.86-4.78(m,2H),4.59-4.52(m,2H),1.51(s,9H)。
4)化合物13-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000277
向微波管中加入化合物13-3(300mg，774.79μmol)，化合物1-4(120mg，1.16mmol)，碳酸钾(268mg，1.94mmol)，氯化亚铜(15mg，151.52μmol)，2-乙酰基环己酮(22mg，156.94μmol)，DMF(2mL)和水(0.1mL)。封管，130℃下微波反应40分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1M盐酸(pH＝6～7)，乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物13-4。LCMS(ESI)m/z:410(M+1)。
5)化合物13-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000278
向化合物13-4(290mg，708.34μmol)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入TMSCHN 2(2M正己烷溶液，1mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物13-5。LCMS(ESI)m/z:424(M+1)。
6)化合物13-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000279
将化合物13-5(100mg，236.17μmol)，化合物1-7(270mg，1.18mmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(270mg，1.18mmol)。反应液110℃下继续搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物13-6。LCMS(ESI)m/z:620(M+1)。
7)化合物13的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000280
向化合物13-6(100mg，161.40μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备型HPLC再纯化，得到化合物13。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.94(s,1H),8.06-7.94(m,3H),7.86(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),4.86-4.76(m,2H),4.17-4.07(m,2H),2.47(br t,J＝5.5Hz,1H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例13化合物14的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000281
1)化合物14-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000282
向化合物14-1(50mg，222.18μmol)和无水甲苯(1mL)的混合液中加入三氯氧磷(182mg，1.18mmol，0.11mL)和N,N-二异丙基乙胺(29mg，224.40μmol)。所得反应液10℃下搅拌0.5小时后，加热到110℃下搅拌5小时。反应液减压浓缩，向浓缩残留中加入乙二醇(138mg，2.22mmol)和三乙胺(73mg，722.08μmol，0.1mL)。所得混合液110℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。向浓缩残留中加入二氯甲烷(20mL)稀释，水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物14-2。LCMS(ESI)m/z:269(M+1)。
2)化合物14-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000283
向化合物14-2(30mg，111.49μmol)的二氯甲烷(1mL)混合液中加入diBoc(30mg，137.46μmol)，三乙胺(23mg，227.30μmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，16.37μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-3。LCMS(ESI)m/z:391(M+23)。
3)化合物14-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000284
向微波管中加入化合物14-3(20mg，54.17μmol)，化合物1-4(9mg，87.28μmol)，碳酸钾(20mg，144.63μmol)，氯化亚铜(2mg，20.20μmol)，2-乙酰基环己酮(2mg，14.27μmol)，DMF(1mL)和水(0.05mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物14-4。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
4)化合物14-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000285
向化合物14-4(25mg，63.87μmol)的二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.1mL)的溶液中加入TMSCHN 2(2M正己烷溶液，0.1mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-5。LCMS(ESI)m/z:428(M+23)。
5)化合物14-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000286
将化合物14-5(10mg，24.66μmol)，化合物1-7(28mg，122.81μmol)，甲苯(1mL)和DMF(0.2mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(28mg，122.81μmol)，反应液110℃下继续搅拌8小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14-6。LCMS(ESI)m/z:624(M+23)。
6)化合物14的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000287
向化合物14-6(10mg，16.62μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)。所得反应液15℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物14。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.33(s,1H),8.04-7.96(m,3H),7.90-7.83(m,2H),7.76(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),4.76-4.65(m,2H),4.14-4.02(m,2H),2.67(br s,1H),1.67(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例14化合物15的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000288
1)化合物15-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000289
在室温(10℃)，将O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(7.82g,20.55mmol)加到化合物11-1(3.40g,15.81mmol)和2,2-二氟乙酸(3.04g,31.62mmol)，三乙胺(4.80g,47.43mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。该反应液在10℃反应12小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物15-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 12.72(br s,1H)，8.34(br d,J＝8.78Hz,1H)，8.05(br s,1H)，7.87(br s,1H)，7.41(br d,J＝9.03Hz,1H)，6.57(br s,1H)，6.01-5.65(m,1H)。
2)化合物15-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000290
在室温(10℃)，将甲醇钠(1.77g,32.76mmol)加到化合物15-1(3.20g,10.92mmol)的甲醇(10mL)溶液中。该反应液在30℃反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物15-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 12.69(br s,1H),8.28(s,1H),7.75(br d,J＝8.78Hz,1H), 7.52(d,J＝8.53Hz,1H),6.51-6.18(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:277(M+3)。
3)化合物15-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000291
参考化合物11-4的合成，以化合物15-2为原料制备化合物15-3。LCMS(ESI)m/z:321(M+3)。
4)化合物15-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000292
参考化合物11-5的合成，以化合物15-3为原料制备化合物15-4。LCMS(ESI)m/z:419(M+1)。
5)化合物15-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000293
参考化合物11-6的合成，以化合物15-4为原料制备化合物15-5。LCMS(ESI)m/z:442(M+1)。
6)化合物15-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000294
参考化合物11-7的合成，以化合物15-5为原料制备化合物15-6。LCMS(ESI)m/z:456(M+1)。
7)化合物15-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000295
参考化合物11-8的合成，以化合物15-6为原料制备化合物15-7。LCMS(ESI)m/z:652(M+1)。
8)化合物15的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000296
参考化合物11的合成，以化合物15-7为原料制备化合物15。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.26-8.20(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.91-7.83(m,2H),6.85-6.52(m,1H),4.92-4.87(m,2H),4.15(br d,J＝3.8Hz,2H),2.40(br s,1H),1.70(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:552(M+1)。
实施例15化合物16的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000297
1)化合物16-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000298
向化合物11-1(10g,46.50mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浊液中加入CDI(11.31g,69.75mmol)，所得混合物在75℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL×3)洗涤，滤饼减压浓缩干到化合物16-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.47-11.16(m,2H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H)。
2)化合物16-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000299
向化合物16-1(7.3g,30.29mmol)的三氯氧磷(100mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(5.87g,45.43mmol)。所得混合物在110℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温加二氯甲烷(400mL)稀释，在搅拌下缓慢加入水(500mL)水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物16-2。LCMS(ESI)m/z:279(M+3)。
3)化合物16-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000300
将氢化钠(173mg,4.32mmol,60％纯度)加到化合物16-2(1g,3.60mmol)和乙二醇(268mg,4.32mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。该混合物10℃搅拌1小时。反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-3。LCMS(ESI)m/z:305(M+3)。
4)化合物16-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000301
在10℃，将三乙胺(1.10g,10.87mmol)加到化合物16-3(1.1g,3.62mmol)和diBoc(1.19g,5.44mmol)，4-二甲氨基吡啶(88.55mg,724.78μmol)的二氯甲烷(20mL)中。该反应液在10℃反应1小时。反应液分别用1M稀盐酸(20mL)，水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物16-4。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.23(d,J＝2.26Hz,1H),7.66(d,J＝9.03Hz,1H),7.85(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),4.75(dt,J＝4.27,2.38Hz,2H),4.48(dt,J＝4.20,2.29Hz,2H),1.44(s,9H)。
5)化合物16-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000302
在10℃，将甲胺四氢呋喃溶液(2.0M,2.5mL)加到化合16-4(1g,2.48mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。该反应液在80℃微波反应0.5小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物16-5。LCMS(ESI)m/z:400(M+3)。
6)化合物16-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000303
参考化合物11-6的合成，以化合物16-5为原料制备化合物16-6。LCMS(ESI)m/z:421(M+1)。
7)化合物16-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000304
参考化合物11-7的合成，以化合物16-6为原料制备化合物16-7。LCMS(ESI)m/z:435(M+1)。
8)化合物16-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000305
参考化合物11-8的合成，以化合物16-7为原料制备化合物16-8。LCMS(ESI)m/z:631(M+1)。
9)化合物16的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000306
参考化合物11的合成，以化合物16-8为原料制备化合物16。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm7.99-7.87(m,2H)，7.85-7.74(m,2H)，7.58(br d,J＝8.03Hz,1H)，7.42(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)，4.59(br s,2H)，4.09-3.85(m,2H)，3.08-2.98(m,3H)，1.56(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:531(M+1)。
实施例16化合物17的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000307
1)化合物17-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000308
在20℃，将丙酰氯(12.91g,139.50mmol)加到化合物11-1(10.00g,46.50mmol)的氯仿(200mL)中。该反应液升温至70℃反应12小时。反应液冷却至室温,浓缩得到粗品。粗品经乙酸乙酯(100mL)25℃搅拌0.5小时，过滤，收集的滤饼烘箱烘干得到化合物17-1。LCMS(ESI)m/z:253(M+1)。
2)化合物17-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000309
向化合物17-1(1.00g，3.95mmol)，碳酸钾(1.36g，9.88mmol)，苄基三乙基氯化铵(90mg，395.00μmol)和乙二醇二甲醚(20mL)的混合液中加入2-溴乙醇(1.24g，9.88mmol，0.7mL)。所得反应混合液加热到90℃搅拌16小时。向反应液中补加2-溴乙醇(1.24g，9.88mmol，0.7mL)和苄基三乙基氯化铵(135mg，592.70μmol)。所得反应混合液加热到90℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物17-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.80-4.72(m,2H),4.08(br d,J＝3.5Hz,2H),3.31(br s,1H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.40(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物17-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000310
向化合物17-2(200mg，673.06μmol)的二氯甲烷(4mL)混合液中加入diBoc(171mg，783.51μmol)，三乙胺(139mg，1.37mmol，0.19mL)和4-二甲氨基吡啶(10mg，81.85μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物17-3。LCMS(ESI)m/z:397(M+1)。
4)化合物17-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000311
将化合物17-3(130mg，327.24μmol)，Boc-NH 2(50mg，426.80μmol)，碳酸铯(266mg，816.40μmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(20mg，34.78μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg，34.56μmol)和甲苯(2mL)的混合物加入到微波管中，120℃下微波反应0.5小时。反应液经硅藻土过滤，滤液经乙酸乙酯(30mL)稀释，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17-4。LCMS(ESI)m/z:434(M+1)。
5)化合物17-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000312
向化合物17-4(85mg，196.08μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。所得反应液15℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的黄色油状物(64mg，194.37μmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)的溶液中加入氢氧化锂(82mg，1.95mmol)。所得反应液15℃下搅拌16小时。反应液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物17-5。LCMS(ESI)m/z:234(M+1)。
6)化合物17-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000313
向化合物17-5(20mg，85.74μmol)，环丁酮(36mg，513.63μmol)，硫酸钠(50mg，352.01μmol)和四氢呋喃(2mL)的混合液中加入三甲基硅氰(25mg，252.00μmol)和氯化锌(4mg，29.32μmol)。所得反应液10℃下搅拌19小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(5mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物17-6。LCMS(ESI)m/z:313(M+1)。
7)化合物17-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000314
向化合物17-6(30mg，96.04μmol)的二氯甲烷(1mL)混合液中加入diBoc(23mg，105.39μmol)，三乙胺(20mg，197.65μmol)和4-二甲氨基吡啶(2mg，16.37μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17-7。LCMS(ESI)m/z:413(M+1)。
8)化合物17-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000315
将化合物17-7(20mg，48.49μmol)，化合物1-7(28mg，122.70μmol)，甲苯(1mL)和DMF(0.2mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(54mg，236.64μmol)，所得反应液110℃下继续搅拌4小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物17-8。LCMS(ESI)m/z:642(M+1)。
9)化合物17的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000316
向化合物17-8(30mg，46.75μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物17。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝3.1,5.1Hz,2H),7.80(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.12-2.81(m,3H),2.73-2.62(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.26-2.13(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.38-1.33(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:542(M+1)。
实施例17化合物18的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000317
1)化合物18-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000318
参考化合物11-2的合成，以化合物10-3为原料制备化合物18-1。LCMS(ESI)m/z:301(M+1)。
2)化合物18-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000319
向化合物18-1(8.1g,26.90mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,81mL)。所得混合物在30℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温并减压浓缩干。浓缩残留物加水(40mL)溶解，并加稀盐酸(2mol/L)调节pH约为7，有白色的固体析出。将悬浊液过滤，滤饼用水(10mL×2)洗涤，所得滤饼在红外干燥箱中烘干得到化合物18-2。LCMS(ESI)m/z:285(M+3)。
3)化合物18-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000320
参考化合物11-4的合成，以化合物18-2为原料制备化合物18-3。LCMS(ESI)m/z:329(M+3)。
4)化合物18-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000321
参考化合物11-5的合成，以化合物18-3为原料制备化合物18-4。LCMS(ESI)m/z:429(M+3)。
5)化合物18-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000322
参考化合物11-6的合成，以化合物18-4为原料制备化合物18-5。LCMS(ESI)m/z:450(M+1)。
6)化合物18-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000323
参考化合物11-7的合成，以化合物18-5为原料制备化合物18-6。LCMS(ESI)m/z:464(M+1)。
7)化合物18-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000324
参考化合物11-8的合成，以化合物18-6为原料制备化合物18-7。LCMS(ESI)m/z:660(M+1)。
8)化合物18的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000325
参考化合物11的合成，以化合物18-7为原料制备化合物18。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.05-7.96(m,2H),7.90-7.84(m,2H),7.44(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.77-4.70(m,2H),4.10(br s,2H),2.44-2.36(m,1H),2.32(br s,1H),1.68(s,6H),1.31-1.24(m,2H),1.21-1.13(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例18化合物19的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000326
1)化合物19-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000327
向化合物10-3(10g，42.44mmol)和原丙酸三乙酯(60mL)的混浊液中加入对甲苯磺酸(1g，5.26mmol)。所得浑浊液加热到120℃搅拌32小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物19-1。LCMS(ESI)m/z:271(M+1)。
2)化合物19-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000328
向化合物19-1(1g，3.69mmol)和三氯氧磷(19.3g，125.87mmol，11.7mL)的混合液中加入DMF(742mg，5.74mmol，1mL)。所得反应液加热到110℃搅拌4小时。反应液减压浓缩，二氯甲烷(100mL)稀释后，缓慢倒入水(80mL)中。二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(pH约7)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物19-2。LCMS(ESI)m/z:289(M+1)。
3)化合物19-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000329
将氢化钠(166mg,4.14mmol,60％纯度)加到化合物19-2(1g,3.45mmol)和四氢吡喃-4-醇(423mg, 4.14mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。该混合物13℃搅拌1小时。继续在10℃搅拌12小时。补加四氢吡喃-4-醇(176mg,1.73mmol)和氢化钠(69mg,1.73mmol,60％纯度)，继续14℃搅拌12小时。反应液用水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物19-3。LCMS(ESI)m/z:355(M+1)。
4)化合物19-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000330
参考化合物11-6的合成，以化合物19-3为原料制备化合物19-4。LCMS(ESI)m/z:378(M+1)。
5)化合物19-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000331
参考化合物11-7的合成，以化合物19-4为原料制备化合物19-5。LCMS(ESI)m/z:392(M+1)。
6)化合物19的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000332
参考化合物11-8的合成，以化合物19-5为原料制备化合物19。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.06-7.98(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.47(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),5.66(tt,J＝8.63,4.30Hz,1H),4.06(dt,J＝11.80,4.52Hz,2H),3.70(ddd,J＝11.86,9.10,2.89Hz,2H),3.06(q,J＝7.70Hz,2H)，2.26-2.16(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.69(s,6H),1.43(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:588(M+1)。
实施例19化合物20的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000333
1)化合物20-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000334
向化合物19-2(1g，3.45mmol)和乙二醇(266mg，4.29mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(170mg，4.25mmol，60％)。所得反应液10℃下搅拌6小时。反应液经饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-1。LCMS(ESI)m/z:315(M+1)。
2)化合物20-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000335
向化合物20-1(1g，3.17mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中加入diBoc(835mg，3.83mmol)，三乙胺(654mg，6.47mmol，0.9mL)和4-二甲氨基吡啶(46mg，376.53μmol)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.12-8.06(m,1H),7.62(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),4.84-4.76(m,2H),4.58-4.51(m,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.51(s,9H),1.39(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物20-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000336
将化合物20-2(800mg，1.93mmol)，Boc-NH 2(339mg，2.89mmol)，碳酸铯(1.57g，4.82mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(111mg，193.04μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(112mg，193.56μmol)和甲苯(10mL)的混合物加入到微波管中，120℃下微波反应0.5小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-3。LCMS(ESI)m/z:452(M+1)。
4)化合物20-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000337
向化合物20-3(750mg，1.66mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液10℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(30mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的黄色油状物(430mg，1.24mmol)在四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)的溶液中加入氢氧化锂(520mg，12.39mmol)。所得反应液10℃下搅拌3小时。反应液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物20-4。LCMS(ESI)m/z:252(M+1)。
5)化合物20-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000338
向化合物20-4(200mg，796.00μmol)，环丁酮(334mg，4.77mmol)，硫酸钠(453mg，3.19mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合液中加入三甲基硅氰(232mg，2.34mmol)和氯化锌(33mg，241.98μmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物20-5。LCMS(ESI)m/z:331(M+1)。
6)化合物20-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000339
向化合物20-5(300mg，908.11μmol)的二氯甲烷(4mL)混合液中加入diBoc(237mg，1.09mmol)， 三乙胺(189mg，1.87mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，98.23μmol)。所得反应液10℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物20-6。LCMS(ESI)m/z:431(M+1)。
7)化合物20-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000340
将化合物20-6(80mg，185.84μmol)，化合物1-7(170mg，744.98μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物20-7。LCMS(ESI)m/z:660(M+1)。
8)化合物20的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000341
向化合物20-7(70mg，106.12μmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC纯化，得到化合物20。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.98-7.86(m,3H),7.79(br d,J＝8.0Hz,1H),7.40(br d,J＝9.8Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.03(br s,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.76-2.60(m,3H),2.59-2.46(m,2H),2.30-2.14(m,1H),1.52(br s,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例20化合物21的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000342
1)化合物21-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000343
在室温(10℃)，将O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10.61g,27.89mmol)加到化合物10-3(5g,21.46mmol)和2,2-二氟乙酸(6.18g,64.37mmol)，三乙胺(8.68g,85.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。该反应液在10℃反应13小时。浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物21-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 12.90(br s,1H)，7.79(s,1H)，7.38-7.29(m,1H)，6.50-5.96(m,1H)。
2)化合物21-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000344
参考化合物11-4的合成，以化合物21-1为原料制备化合物21-2。LCMS(ESI)m/z:337(M+1)。
3)化合物21-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000345
参考化合物11-5的合成，以化合物21-2为原料制备化合物21-3。LCMS(ESI)m/z:439(M+3)。
4)化合物21-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000346
将化合物21-3(1.5g,3.43mmol)和化合物1-4(531mg,5.15mmol)，氯化亚铜(34mg,343.09μmol)，2-乙酰基环己酮(48mg,343.09μmol)，碳酸钾(948mg,6.86mmol)置于装有DMF(15mL)和水(1.5mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟后在130℃微波反应20分钟。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼DMF(5mL×2)洗涤。合并滤液，用2M稀盐酸水溶液酸化至pH＝6～7，浓缩。得到的油状物加入到二氯甲烷/甲醇(30mL/3mL)中室温(20℃)搅拌10分钟,过滤除去不溶物。滤液浓缩得到化合物21-4和化合物21-4A的混合物。LCMS(ESI)m/z:360(M+1)；460(M+1)。
5)化合物21-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000347
在0℃，将TMSCHN 2的正己烷溶液(2M,5mL)滴加到化合物21-4(2.3g,5.01mmol)(含有化合物21-4A的混合物)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(4mL)的溶液中。然后再在10℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩得到粗品。粗品经快速过柱仪纯化得到化合物21-5。LCMS(ESI)m/z:374(M+1)。
6)化合物21-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000348
参考化合物11-5的合成，以化合物21-5为原料制备化合物21-6。LCMS(ESI)m/z:474(M+1)。
7)化合物21-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000349
参考化合物11-8的合成，以化合物21-6为原料制备化合物21-7。LCMS(ESI)m/z:670(M+1)。
8)化合物21的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000350
参考化合物11的合成，以化合物21-7为原料制备化合物21。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.95(s,3H),7.78(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H),7.52(dd,J＝9.79,2.01Hz,1H),6.84-6.36(m,1H),4.89-4.75(m,2H),4.17-4.00(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.61(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:570(M+1)。
实施例21化合物22的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000351
1)化合物22-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000352
将氢化钠(166mg,4.14mmol,60％纯度)加到化合物19-2(1g,3.45mmol)和3-(甲磺酰基)-1-丙醇(573mg,4.14mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。该混合物在16℃搅拌1小时。向反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物22-1。LCMS(ESI)m/z:393(M+3)。
2)化合物22-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000353
参考化合物11-6的合成，以化合物22-1为原料制备化合物22-2。LCMS(ESI)m/z:414(M+1)。
3)化合物22-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000354
参考化合物11-7的合成，以化合物22-2为原料制备化合物22-3。LCMS(ESI)m/z:428(M+1)。
4)化合物22的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000355
参考化合物11-8的合成，以化合物22-3为原料制备化合物22。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.07-7.99(m,2H),7.94-7.83(m,2H),7.48(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),4.81(t,J＝6.27Hz,2H),3.37-3.23(m,2H),3.07(q,J＝7.53Hz,2H),3.00(s,3H),2.57-2.47(m,2H),1.69(s,6H),1.44(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:624(M+1)。
实施例22化合物23的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000356
1)化合物23-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000357
将化合物23-1(10g,61.31mmol)溶解到乙腈(50mL)和DMF(50mL)的混合液中，加入NBS(13.79g,61.31mmol)。所得混合物加热至80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加1mol/L碳酸氢钠溶液(62mL)搅拌5分钟，所得混合液减压浓缩干。浓缩残留物加水(80mL)，用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。在室温下向浓缩残留物中加二氯甲烷(15mL)搅拌5分钟，过滤，滤饼加二氯甲烷(5mL)洗涤，滤饼减压干燥得到化合物23-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.57(br s,1H),8.00(s,1H),7.99-7.97(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
2)化合物23-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000358
将DMF(8mL)加入到化合物23-2(8.1g,28.03mmol)的三氯氧磷(21.38g,139.58mmol)溶液中。所得混合物在110℃下搅拌80分钟。将反应液冷却至室温，缓慢滴加到常温搅拌着的水(150mL)中。所得混合物加饱和碳酸氢钠调pH值约为8，用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H)。
3)化合物23-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000359
向化合物23-3(7.28g,23.68mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入对甲氧基苄胺(3.25g,23.68mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(2.72g,4.74mmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.74g,4.74mmol)和叔丁醇钠(3.41g,35.52mmol)。所得混合物氮气置换四次，并在氮气保护下加热到110℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，向反应液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物23-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.20(d,J＝5.5Hz,2H),3.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:317(M+1)。
4)化合物23-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000360
向化合物23-4(7.1g,22.42mmol)的DMF(100mL)溶液中加入氰化锌(4.16g,35.42mmol)，用氮气置换三次后加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(4.53g,4.48mmol)，用氮气置换三次后加入双(二亚苄基丙酮)钯(2.58g,4.48mmol)。所得混合物用氮气置换三次后在氮气保护下加热到150℃搅拌50分钟。将反应液冷却至室温，减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物23-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(br s,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,2H),3.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
5)化合物23-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000361
将化合物23-5(3.4g,11.07mmol)溶解到二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(16mL)的混合液中，所得混合物在10℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩干，浓缩残留物加乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)洗涤。所得有机相加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至干。浓缩残留物加乙酸乙酯(20mL)在室温下打浆20分钟，过滤，滤饼减压浓缩得到化合物23-6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(s,2H)。
6)化合物23-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000362
将硫光气(1.76g,15.28mmol)滴加到水(50mL)中，在10℃下搅拌30分钟，然后分批加入化合物23-6(1.43g,7.64mmol)，所得混合物在10℃下搅拌5小时。反应液用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相并加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物23-7。
7)化合物23-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000363
参考化合物11-8的合成，以化合物18-6及化合物23-7为原料制备化合物23-8。LCMS(ESI)m/z:661(M+1)。
8)化合物23的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000364
参考化合物11的合成，以化合物23-8为原料制备化合物23。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.12(d,J＝2.01Hz,1H),8.39(d,J＝2.26Hz,1H),7.88(s,1H),7.43(dd,J＝9.91,2.13Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.15-4.05(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30(t,J＝5.65Hz,1H),1.75-1.73(m,1H),1.70(s,5H),1.31-1.25(m,2H),1.20-1.15(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例23化合物24的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000365
1)化合物24-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000366
向化合物19-2(1g，3.45mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(370mg，4.15mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(166mg，4.15mmol，60％)。所得反应液10℃下搅拌1小时。反应液经饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷(40mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物24-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.10-8.04(m,1H),7.60(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),4.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.38(s,6H),1.40(t,J＝7.7Hz,3H)。
2)化合物24-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000367
向微波管中加入化合物24-1(400mg，1.17mmol)，化合物1-4(180mg，1.75mmol)，碳酸钾(404mg，2.92mmol)，氯化亚铜(23mg，232.32μmol)，2-乙酰基环己酮(33mg，235.41μmol)，DMF(4mL)和水(0.2mL)。封管，130℃下微波反应40分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，所得混合液冷冻干燥。所得固体中加入二氯甲烷/甲醇(20mL，10/1)，经无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物24-2。LCMS(ESI)m/z:365(M+1)。
3)化合物24-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000368
向化合物24-2(0.25g，686.03μmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.2mL)的溶液中加入TMSCHN 2(2M正己烷溶液，0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。将反应液倒入水中，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化得到化合物24-3。LCMS(ESI)m/z:379(M+1)。
4)化合物24的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000369
将化合物24-3(60mg，158.55μmol)，化合物1-7(120mg，525.87μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，制备HPLC再纯化，得到化合物24。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.97-7.84(m,3H),7.79(br d,J＝10.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1,10.2Hz,1H),4.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.83(br s,2H),2.36(br s,6H),1.59(s,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:575.0(M+1)。
实施例24化合物25的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000370
1)化合物25-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000371
将化合物20-6(80mg，185.84μmol)，化合物23-7(130mg，567.24μmol)，甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)的混合液加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留经制备TLC板纯化，得到化合物25-1。LCMS(ESI)m/z:661(M+1)。
2)化合物25的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000372
向化合物25-1(90mg，136.23μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。所得反应液10℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC纯化得到化合物25。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(dd,J＝2.0,9.8Hz,1H),4.78-4.69(m,2H),4.08-3.97(m,2H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.70(br t,J＝9.4Hz,2H),2.61-2.48(m,2H),2.30-2.13(m,1H),1.73-1.55(m,2H),1.36(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例25化合物26的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000373
1)化合物26-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000374
参考化合物11-8的合成，以化合物21-6为原料制备化合物26-1。LCMS(ESI)m/z:671(M+1)。
2)化合物26的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000375
参考化合物11的合成，以化合物26-1为原料制备化合物26。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.03(d,J＝1.76Hz,1H),8.29(d,J＝2.01Hz,1H),7.96(s,1H),7.58-7.45(m,1H),6.85-6.44(m,1H),4.89-4.76(m,2H),4.07(br d,J＝3.76Hz,2H),2.16(br s,1H),1.64(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:571(M+1)。
实施例26化合物27的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000376
1)化合物27-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000377
向30mL的微波管中加入化合物17-1(1.50g,5.93mmol)，化合物1-4(917mg,8.89mmol)，氯化亚铜(117mg,1.19mmol)，2-乙酰基环己酮(166mg,1.19mmol)，碳酸钾(2.05g,14.82mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2.5mL)。所得混合物在130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼用DMF(10mL×3)洗涤。向滤液中滴加稀盐酸(2mol/L)，使其为弱酸性(pH约为6)。滤液减压浓缩至干，浓缩残留物在15℃下经二氯甲烷/甲醇(10/1，30mL)打浆2分钟，过滤，滤液减压浓缩干得到化合物27-1。LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
2)化合物27-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000378
把化合物27-1(4.40g,15.98mmol)溶到甲醇(40mL)中，在0℃下滴加二氯亚砜(19.01g,159.80mmol,11.59mL)，将所得混合物加热到50℃搅拌18小时。将反应液冷却至15℃，减压浓缩干。浓缩残留物加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)溶解，加二氯甲烷/甲醇(10:1，80mL×4)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物27-2。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
3)化合物27-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000379
在氮气保护下将化合物27-2(560mg,1.94mmol)和化合物1-7(1.77g,7.74mmol)溶于N,N-二甲 基甲酰胺(2mL)和甲苯(20mL)中，所得的混合物加热至120℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温减压浓缩干。浓缩残留物经硅胶柱纯化得到化合物27-3。LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
4)化合物27的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000380
在氮气保护条件下将化合物27-3(789mg,1.63mmol)和2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)，碳酸钾(674mg,4.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的悬浊液在30℃下搅拌17小时。补加2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)继续在30℃下搅拌5小时。补加2-溴乙醇(609mg,4.88mmol)继续在30℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后直接过滤。滤液经制备HPLC分离纯化得到化合物27。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.13(d,J＝2.5Hz,1H),8.08-7.99(m,3H),7.88(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),4.14-4.07(m,2H),3.16(t,J＝5.6Hz,1H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),1.68(s,6H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:530(M+1)。
实施例27化合物28的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000381
1)化合物28-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000382
将氢化钠(166mg，60％纯度)加到化合物19-2(1.00g)和2-羟基乙酸甲酯(373mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中。该混合物16℃搅拌1小时后，反应液用水(20mL)淬灭，利用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物28-1。LCMS(ESI)m/z:345(M+3)。
2)化合物28-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000383
将化合物28-1(600mg)和化合物1-4(270mg)，氯化亚铜(17mg)，2-乙酰基环己酮(25mg)及碳酸钾(604mg)置于装有DMF(10mL)和水(2mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟，在130℃微波反应1小时后，反应液过滤，滤饼用DMF(2mL)洗涤，将滤液用2M盐酸调至pH＝7，然后浓缩，向得到的油状物中加入二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)，析出固体，过滤，所得滤液浓缩得到化合物28-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物28-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000384
将TMSCHN 2(2M,4.70mL)滴加到化合物28-2(1.10g)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)溶液中，滴加完毕后，在18℃反应2小时。反应液浓缩，浓缩物经薄层色谱纯化得到化合物28-3。LCMS(ESI)m/z:380(M+1)。
4)化合物28-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000385
将化合物1-7(230mg)加到化合物28-3(130mg)的甲苯(4mL)和DMF(1mL)混合溶剂中，然后升温至120℃搅拌28小时。反应液冷却至室温，浓缩，浓缩物经薄层色谱纯化得到化合物28-4。LCMS(ESI)m/z:576(M+1)。
5)化合物28-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000386
将氢氧化锂(1M,0.5mL)加到化合物28-4(90mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中，然后在15℃搅拌1小时后，反应液用1M稀盐酸约调节至pH＝6，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物28-5。LCMS(ESI)m/z:562(M+1)。
6)化合物28的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000387
将HATU(75mg)加到化合物28-5(80mg)和甲胺盐酸盐(16mg),三乙胺(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在15℃搅拌1小时后。反应液浓缩，所得浓缩物经薄层色谱纯化，进一步将得到的样品再经HPLC(碱性)纯化得到化合物28。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.97-8.08(m,2H),7.94(s,1H),7.87(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.52(dd,J＝10.04,2.01Hz,1H),6.12(br s,1H),5.17(s,2H),3.08(q,J＝7.53Hz,2H),2.94(d,J＝4.77Hz,3H),1.70(s,6H),1.42(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:575(M+1)。
实施例28化合物29的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000388
1)化合物29-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000389
参考化合物28-1的合成，以化合物19-2为原料制备化合物29-2。LCMS(ESI)m/z:343(M+3)。
2)化合物29-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000390
参考化合物28-2的合成，以化合物29-2为原料制备化合物29-3。LCMS(ESI)m/z:364(M+1)。
3)化合物29-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000391
参考化合物28-3的合成，以化合物29-3为原料制备化合物29-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm6.71(dd,J＝12.17,2.64Hz,1H),6.64(d,J＝2.01Hz,1H),4.76(dd,J＝7.78,6.27Hz,2H),4.62(d,J＝6.27Hz,2H),4.53(t,J＝6.15Hz,2H),4.29(s,1H),3.58(s,3H),3.35-3.45(m,1H),2.79(q,J＝7.53Hz,2H),1.47(s,6H),1.22(t,J＝7.65Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:378(M+1)。
4)化合物29的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000392
参考化合物28-4的合成，以化合物29-4为原料制备化合物29。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm7.88-7.98(m,2H),7.74-7.84(m,2H),7.39(dd,J＝10.04,2.01Hz,1H),4.85(dd,J＝7.78,6.27Hz,2H),4.79(d,J＝6.27Hz,2H),4.59(t,J＝6.15Hz,2H),3.44-3.55(m,1H),2.98(q,J＝7.53Hz,2H),1.58(s,6H),1.32-1.40(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:574(M+1)。
实施例29化合物30的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000393
1)化合物30-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000394
在醋酸(250mL)中加入化合物30-1(20.00g)和化合物30-2(16.67g)。随后升温至120℃并在此温度下搅拌16小时后，将反应液减压浓缩，加入200mL水稀释，使用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，分液后收集有机相，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将浓缩物用石油醚打浆得到化合物30-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.16(d,J＝1.98Hz,1H),7.73(dd,J＝9.48,2.21Hz,1H),7.48(d,J＝9.48Hz,1H),6.39(s,1H),2.72(q,J＝7.64Hz,2H),1.32(t,J＝7.61Hz,3H)。
2)化合物30-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000395
在微波反应管中加入化合物30-3(1.50g)、化合物1-4(916mg)、氯化亚铜(58mg)、2-乙酰基环己酮(83mg)、碳酸钾(2.05g)。随后加入溶剂DMF(15mL)和水(3mL)，130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤饼由DMF(10mL×3)洗涤后，将合并后的滤液浓缩得到化合物30-4。LCMS(ESI)m/z:276(M+1)。
3)化合物30-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000396
向化合物30-4(3.76g)中加入甲醇/盐酸(100mL)溶液，升温至70℃并在此温度下搅拌16小时。反应液浓缩并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物通过柱层析纯化得到化合物30-5。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
4)化合物30的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000397
将化合物30-5(200mg)及化合物1-7(315mg)溶于甲苯(4mL)和DMF(1mL)的混合溶液中，升温至120℃并在此温度及氮气氛围下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，用乙腈溶解，通过制备HPLC方法纯化得到化合物30。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.02(d,J＝1.98Hz,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.96(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.60-7.66(m,1H),6.44(s,1H),2.77(q,J＝7.57Hz,2H),1.35(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:486(M+1)。
实施例30化合物31的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000398
1)化合物31-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000399
在干燥的单口瓶中加入醋酸碘苯(16.09g)和甲醇(250mL)，然后滴加三氟化硼乙醚溶液(7.09g)，后加入化合物30-2(6.86g)。25℃下搅拌28小时，反应结束后浓缩反应液，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(75mL×3)萃取，分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 4.27-4.18(m,3H),3.43(s,3H),2.67-2.51(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)，LCMS(ESI)m/z:175(M+1)。
2)化合物31-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000400
在干燥的反应瓶中加入化合物31-1(2.15g)和化合物31-2(2.14g)，再加入乙醇(22mL)和醋酸(2.2mL)，加热90℃搅拌72小时。浓缩溶剂至干，向残渣中加入50mL水，充分搅拌后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.08-9.07(m,1H),7.59(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),7.44(dd,J＝0.7,9.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.81(q,J＝7.7Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
3)化合物31-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000401
在微波管中将化合物31-4(250mg)、化合物2-氨基异丁酸(149mg)，碳酸钾(332mg)、氯化亚铜(19mg)和2-乙酰基环己酮(27mg,192μmol)溶于DMF(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在130℃下微波反应1.5小时。反应液冷却后过滤，向滤液中加入12mL水，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将水相减压浓缩得到化合物31-5。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
4)化合物31-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000402
在预先干燥的单口瓶中加入化合物31-5(5.50g)和4N的盐酸甲醇溶液(50mL)，氮气保护，加热90℃搅拌12小时。减压浓缩得到固体残渣。将固体残渣溶于100mL乙酸乙酯后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)洗涤，分液收集有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到浓缩物经层析柱纯化得到化合物31-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),7.15(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),4.28(s,1H),3.95(s,3H),3.77(s,3H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.62(s,6H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:320(M+1)。
5)化合物31的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000403
在干燥的单口瓶中加入化合物31-6(200mg)、DMF(1.5mL)和甲苯(6mL)，然后加入化合物1-7(429mg)，氮气保护，加热控温80℃搅拌3小时。减压浓缩，浓缩物用制备HPLC方法纯化得到化合物31。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(br d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝9.5Hz,1H),7.51(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),4.02(s,3H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,6H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例31化合物32的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000404
1)化合物32-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000405
在干燥的反应瓶中加入化合物19-2(1.00g)、2-羟基乙酸甲酯(466mg)和四氢呋喃(10mL)，然后分批加入NaH(207mg，60％纯度)。在20℃反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后，浓缩，得到的浓缩物经层析柱纯化得到化合物32-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.16-8.20(m,1H),7.67(dd,J＝9.54,2.13Hz,1H),5.15(s,2H),3.82(s,3H),2.99(q,J＝7.57Hz,2H),1.37(t,J＝7.53Hz,3H)。
2)化合物32-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000406
在微波管中加入化合物32-1(500mg)，化合物1-4(225mg)，氯化亚铜(14mg)、2-乙酰基环己酮(20mg)和碳酸钾(402mg)，然后加入DMF(4mL)和水(0.5mL)，氮气鼓吹1分钟后，在130℃微波反应1小时。将反应液在硅藻土存在下过滤，滤饼用DMF(5mL×2)洗涤，收集滤液，减压浓缩至干，得到化合物32-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物32-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000407
将TMSCHN 2(2M,4.70mL正己烷溶液)滴加到化合物32-2(1.10g)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)溶液中，20℃反应2小时。补加TMSCHN 2(2M,4.70mL)，然后搅拌16小时后。将反应混合物浓缩至干。将残余物经层析柱纯化得到化合物32-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.84-6.91(m,2H)5.04-5.12(m,2H)4.48(s,1H)3.79(s,3H)3.75(s,3H)2.91(q,J＝7.53Hz,2H)1.64(s,6H)1.32(t,J＝7.59Hz,3H)。
4)化合物32-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000408
在干燥的单口瓶中加入化合物32-3(630mg)和化合物1-7(378mg)，然后加入甲苯(4mL)和DMF(1mL)，该反应在120℃反应24小时。将反应液减压浓缩。所得残余物用制备HPLC纯化得到化合物32-4。LCMS(ESI)m/z:576(M+1)。
5)化合物32-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000409
在预先干燥的单口瓶中加入化合物32-4(55mg)和四氢呋喃(4mL)，然后加入一水合氢氧化锂(6mg)的水(1mL)溶液。25℃搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和氯化铵(5mL)和乙酸乙酯(10mL)分液，水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相合并，硫酸钠干燥，浓缩。所得残余物用制备TLC纯化得到化合物32-5。LCMS(ESI)m/z:562(M+1)。
6)化合物32的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000410
在干燥的10mL反应瓶中加入化合物32-5(37mg)和二氯甲烷(2mL)，然后在0℃下加入HATU(30mg)、氯化铵(5mg)和三乙胺(20mg)，25℃条件下搅拌反应16小时。将该反应加水4mL稀释，二氯甲烷(5mL×3)萃取，干燥，浓缩。所得残余物用制备HPLC分离得到化合物32。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.99(d,J＝8.16Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.83(dd,J＝8.27,1.87Hz,1H),7.48(dd,J＝9.81,2.09Hz,1H),6.03(br s,1H),5.59(br s,1H),5.13(s,2H),3.05(q,J＝7.57Hz,2H),1.66(s,6H),1.40(t,J＝7.61Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:561(M+1)。
实施例32化合物33的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000411
1)化合物33的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000412
在干燥的单口瓶中加入化合物31(50mg)和二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下，加入三溴化硼(97mg)， 控温0℃搅拌2小时。0℃下向反应液中加入0.5mL冰水淬灭反应，再加入少量碳酸氢钠固体将pH调至7～8。在0℃下减压除去二氯甲烷后，向残余物中加入3mL DMSO溶解混合物，过滤后将溶液用制备HPLC方法纯化得到化合物33。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.83(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.40(dd,J＝2.3,9.6Hz,1H),2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.69(s,6H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
实施例33化合物34的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000413
1)化合物34-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000414
将化合物31-1(5.03g)加到化合物34-1(2.00g)的醋酸(20mL)溶液中，在110℃搅拌16小时后。反应液浓缩，浓缩物用二氯甲烷(30mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠(30mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经快速过柱仪(型号：ISCO-RF150)纯化得到化合物34-2。LCMS(ESI)m/z:301(M+1)。
2)化合物34-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000415
参考化合物31-5的合成，以化合物34-2为原料制备化合物34-3。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
3)化合物34-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000416
参考化合物31-6的合成，以化合物34-3为原料制备化合物34-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm7.92(dd,J＝2.38,0.88Hz,1H),6.90(dd,J＝10.42,2.38Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.91(s,2H),3.73(s,3H),2.77(q,J＝7.70Hz,2H),1.57(s,6H),1.21(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:337.9(M+1)。
4)化合物34的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000417
参考化合物31的合成，以化合物34-4为原料制备化合物34。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.74-8.85(m,1H),8.02(d,J＝8.28Hz,1H),7.95(d,J＝2.01Hz,1H),7.83(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),4.03(s,3H),2.91(q,J＝7.53Hz,2H),1.69(s,6H),1.33(t,J＝7.53Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z: 534(M+1)。
实施例34化合物35的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000418
1)化合物35-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000419
向化合物34-1(4.00g)的乙酸(40mL)溶液中加入丙酰乙酸甲酯(4.00g)。加热到110℃搅拌94小时。向反应液中补加丙酰乙酸甲酯(8.26g)，继续搅拌16小时。反应液浓缩，浓缩物经乙酸乙酯(80mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)，分液，有机相经饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物35-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.89(s,1H),7.45(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.36(s,1H),2.70(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
2)化合物35-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000420
向微波管中加入化合物35-1(400mg)、化合物1-4(228mg)、碳酸钾(510mg)、氯化亚铜(30mg)、2-乙酰基环己酮(42mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.2mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液浓缩，向浓缩残留中加入1N盐酸(调节pH 6～7)，所得混合液浓缩，向浓缩残留中加入二氯甲烷/甲醇(40mL，10/1)，经无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到化合物35-2。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
3)化合物35-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000421
向化合物35-2(500mg)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.2mL)。在15℃下搅拌2小时。反应液浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物35-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.43(br s,1H),3.72(s,3H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.56(s,6H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
4)化合物35的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000422
将化合物35-3(100mg)、化合物1-7(297mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(0.5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化得到化合物35。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.42(s,1H),2.74(q,J＝7.7Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:504(M+1)。
实施例35化合物36的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000423
1)化合物36-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000424
向干燥的50ml单口瓶中加入化合物19-1(1.00g)、化合物1-4(571mg)、水(2.5mL)和DMF(10mL)，然后加入氯化亚铜(36mg)，2-乙酰基环己酮(52mg)和碳酸钾(1.02g)，在130℃搅拌90分钟后。加入水(10ml)，用1M稀盐酸调节至pH＝2～3，加入乙酸乙酯(40ml)，水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，浓缩除去溶剂，浓缩物加入二氯甲烷(5ml)，搅拌5分钟，缓慢滴加石油醚(10ml)，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥得到化合物36-1。LCMS(ESI)m/z:294(M+1)。
2)化合物36-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000425
向干燥的50ml单口瓶子中加入化合物36-1(3.00g)和盐酸/甲醇溶液(30mL)，在60℃搅拌16小时。浓缩，浓缩残留物加入乙酸乙酯(20ml)，饱和碳酸钾溶液(20ml)，分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物36-2。LCMS(ESI)m/z:308(M+1)。
3)化合物36-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000426
向单口瓶中加入化合物36-2(2.10g)、化合物1-7(4.68gl)、甲苯(20mL)和DMF(5mL)，氮气保护，120℃反应16小时。浓缩除去甲苯和DMF。得到的浓缩残留物经柱层析纯化得到化合物36-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm7.97-8.06(m,4H),7.86(dd,J＝8.22,1.82Hz,1H),7.48(dd,J＝9.79,2.26Hz,1H),2.85-2.91(m,2H),1.67(s,6H),1.47(t,J＝7.59Hz,3H)。
4)化合物36-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000427
向单口瓶中加入化合物36-3(200mg)、氧氯化磷(3.30g),氮气保护，加入N，N-二异丙基乙胺(80mg)，110℃反应0.5小时。反应液在减压条件下除去氧氯化磷。将得到残留物在冰水浴下加10mL二氯甲烷溶解，后加30mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，加入10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩得到化合物36-4。LCMS(ESI)m/z:522(M+1)。
5)化合物36的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000428
向反应瓶中加入化合物36-4(100mg)、化合物36-5(25mg)和四氢呋喃(1mL)，氮气保护，0℃加入氢化钠(11mg，60％纯度)，20℃下反应0.5小时。反应用饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭，乙酸乙酯(3mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(1mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃条件下浓缩。浓缩残留物使用制备HPLC方法纯化得到化合物36。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.86(br d,J＝8.41Hz,1H),7.48(dd,J＝10.04,2.26Hz,1H),4.76(s,2H),4.05(s,1H),3.06(q,J＝7.49Hz,2H),1.68(s,6H),1.43(t,J＝7.59Hz,3H),0.98-1.02(m,2H),0.82-0.86(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:574(M+1)。
实施例36化合物37的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000429
1)化合物37-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000430
在0℃下，向化合物31-6(300mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中滴加三溴化硼(2.40g)，并在0℃下搅拌2小时。反应加入3g冰水淬灭，将反应液进行减压浓缩得到化合物37-1。LCMS(ESI)m/z:292(M+1)。
2)化合物37-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000431
向化合物37-1(2.02g)中加入溶剂甲醇/盐酸(4M,100mL)，70℃下搅拌16小时。将反应液进行浓缩，浓缩残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性后，过滤，滤液进行冷冻干燥得到化合物37-2。LCMS (ESI)m/z:306(M+1)。
3)化合物37-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000432
将化合物37-2(200mg)、化合物1-7(448mg)溶于DMF(4mL)和甲苯(1mL)的混合溶液中，加热120℃搅拌16小时。将反应液进行浓缩，后用乙腈溶解，用制备HPLC方法纯化得到化合物37-3。LCMS(ESI)m/z:502(M+1)。
4)化合物37的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000433
将化合物37-3(75mg)、化合物37-4(25mg)和碳酸钾(62mg)溶于DMF(1mL)中。升温至110℃，并在此温度下搅3小时，通过制备HPLC得到化合物37。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.95(d,J＝2.21Hz,1H),8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.97(s,1H),7.82-7.88(m,1H),7.68(d,J＝9.26Hz,1H),7.51(dd,J＝9.48,2.43Hz,1H),4.37-4.42(m,2H),3.72-3.77(m,2H),3.46(s,3H),2.93(q,J＝7.50Hz,2H),1.68(s,6H),1.33(t,J＝7.61Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:560(M+1)。
实施例37化合物38的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000434
1)化合物38的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000435
化合物37-3(100mg)、化合物38-1(41mg)和碳酸钾(82mg)加入到DMF(1mL)中，升温至110℃,并在此温度下搅拌3小时，后经制备HPLC方法纯化得到化合物38。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.94(d,J＝1.98Hz,1H),8.00(d,J＝8.38Hz,1H),7.94(s,1H),7.83(br d,J＝8.38Hz,1H),7.69(d,J＝9.70Hz,1H),7.54(dd,J＝9.59,2.32Hz,1H),4.19-4.25(m,2H),4.05-4.12(m,1H),3.87-3.94(m,2H),2.89(q,J＝7.50Hz,2H),1.67(s,6H),1.33(t,J＝7.61Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:546(M+1)。
实施例38化合物39的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000436
1)化合物39-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000437
0℃下，向化合物34-4(320mg)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(0.4mL)。在0℃下搅拌2小时。加入二氯甲烷(40mL)稀释，缓慢倒入水(20mL)中，二氯甲烷/甲醇(10/1，40mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物39-1。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
2)化合物39-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000438
向化合物39-1(120mg)的二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.3mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，0.3mL)。在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留物经制备层析板纯化，得到化合物39-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.73(s,1H),6.80(br d,J＝9.5Hz,1H),6.22(br s,1H),4.21(br s,1H),3.73(s,3H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.7Hz,3H)。
3)化合物39的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000439
将化合物39-2(30mg)、化合物1-7(100mg)、甲苯(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物加热到110℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(1mL)，搅拌30分钟后，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板和制备HPLC分离纯化得到化合物39。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.58(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(br d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),2.88(q,J＝7.4Hz,2H),1.62(s,6H),1.28(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例39化合物40的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000440
1)化合物40的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000441
向化合物39(100mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(41mg)和碳酸钾(54mg)，在80℃下搅拌1小时。反应液过滤。滤液经制备HPLC分离纯化，得到化合物40。 1H  NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.69(br s,1H),8.03-7.69(m,3H),7.20(br s,1H),4.33(br s,2H),3.66(br s,2H),3.37(br s,3H),2.88(br d,J＝7.3Hz,2H),1.61(br s,6H),1.26(br t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:578(M+1)。
实施例40化合物41的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000442
1)化合物41的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000443
将碳酸钾(60mg)加到化合物39(100mg)和2-溴乙醇(40mg g)的DMF(2mL)溶液中，氮气保护下，升温至100℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，浓缩，浓缩物依次经制备TLC、制备HPLC纯化得到化合物41。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.23-4.35(m,2H),3.95(br s,2H),3.77(br s,1H),2.97(q,J＝7.7Hz,2H),1.71(s,6H),1.38ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:564(M+1)。
实施例41化合物42的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000444
1)化合物42-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000445
将碳酸钾(110mg)加到化合物39(200mg)和2-溴乙酸乙酯(100mg)的DMF(5mL)溶液中，氮气保护，升温至80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2mL)洗涤，滤液浓缩得到化合物42-1。LCMS(ESI)m/z:606(M+1)。
2)化合物42-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000446
将一水合氢氧化锂(1M,0.7mL)水溶液加到化合物42-1(200mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，氮 气保护，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物42-2。LCMS(ESI)m/z:578(M+1)。
3)化合物42的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000447
将甲胺盐酸盐(18mg)加到化合物42-2(100mg)和HATU(80mg)及三乙胺(50mg,494.12umol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经制备TLC和制备HPLC纯化得到化合物42。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.68(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.31-7.36(m,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.51(s,2H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H),2.84(q,J＝7.7Hz,2H),1.62(s,6H),1.29ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:591(M+1)。
实施例42化合物43的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000448
1)化合物43的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000449
将氨水(30mg)加到化合物42-2(100mg)、HATU(79mg,)和三乙胺(53mg)的DMF(5mL)溶液中，在26℃搅拌1小时。反应液用1M稀盐酸水溶液酸化至pH＝5～6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经制备TLC和制备HPLC纯化得到化合物43。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.69(s,1H),7.91-7.99(m,1H),7.88(s,1H),7.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,2H),5.62(br s,1H),4.53(s,2H),2.77-2.95(m,1H),1.62(s,6H),1.26-1.34ppm(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:577.0(M+1)。
实施例43化合物44的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000450
1)化合物44-2及化合物44-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000451
在干燥的单口瓶中加入化合物7-5(5.00g)、苯甲酸(21.28g)和甲苯(5mL)。氮气保护，加入磷酸二苯酯(1.45g)，25℃反应16小时。依次使用层析柱和制备SFC方法(仪器型号：Thar SFC80 preparative SFC)分离。得到化合物44-2和化合物44-3。LCMS(ESI)m/z:209(M+1)。
2)化合物44-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000452
在干燥的反应瓶中加入化合物36-4(200mg)、化合物44-2(120m)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，加入氢化钠(23mg,60％纯度)，25℃反应0.5小时。反应用饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，二氯甲烷(3mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩，浓缩残留物使用制备TLC板纯化，得到化合物44-4。LCMS(ESI)m/z:694(M+1)。
3)化合物44的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000453
在干燥的反应瓶中加入化合物44-4(140mg)，LiOH.H2O(13mg,)、水(0.8mL)以及四氢呋喃(1.5mL)，氮气保护，25℃反应3小时。将反应液直接旋干。使用制备HPLC方法纯化得到化合物44。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.49(dd,J＝9.92,2.21Hz,1H),5.46-5.50(m,1H),4.52(br s,1H),4.36(dd,J＝11.03,5.73Hz,1H),4.23(dd,J＝10.03,5.84Hz,1H),4.16(dd,J＝10.58,2.87Hz,1H),3.82(dd,J＝9.81,4.74Hz,1H),3.40(d,J＝2.65Hz,1H),3.09(q,J＝7.50Hz,2H),1.67(s,6H),1.45(t,J＝7.50Hz,3H)。
实施例44化合物45的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000454
1)化合物45-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000455
在干燥的单口瓶中加入甲醇(2mL)和钠(24mg)，25℃搅拌至钠消失，然后将制备好的甲醇钠的甲醇 溶液加入到有化合物19-2(300mg)的干燥的单口瓶中，25℃搅拌2小时。过滤，滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压浓缩得到化合物45-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.00(dd,J＝1.3,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.1,9.6Hz,1H),4.12-4.09(m,3H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:285(M+1)。
2)化合物45-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000456
在干燥的微波管中加入化合物45-1(888mg)、化合物3-2(489mg)、碳酸铯(2.54g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(180mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(179mg)和甲苯(18mL)。氮气吹五分钟，微波130℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂至干，得到的浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5,11.6Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),5.79(s,1H),4.09(s,3H),3.00-2.91(m,2H),2.24(s,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:347(M+1)。
3)化合物45-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000457
在干燥的微波管中加入化合物45-2(190mg)、化合物2-5(112mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(31mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(31mg)和碳酸铯(357mg)，然后加入甲苯(5mL)。氮气吹5分钟，密封。130℃微波搅拌4小时。减压浓缩溶剂至干。浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-3粗品，将得到的粗品用5mL甲基叔丁基醚打浆后得到化合物45-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝2.5,12.5Hz,1H),7.00(d,J＝5.7Hz,1H),6.56-6.53(m,1H),4.02(s,3H),3.19(s,3H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:497(M+1)。
4)化合物45-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000458
在干燥的单口瓶中加入化合物45-3(65mg)、四氢呋喃(0.5mL)和甲苯(0.5mL)，再加入叔丁醇钠(50mg)，30℃搅拌1小时，然后在30℃下加入硫光气(45mg)。氮气保护，30℃搅拌1小时。减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物45-4。LCMS(ESI)m/z:539(M+1)。
5)化合物45的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000459
在干燥的单口瓶中加入化合物45-4(45mg)，盐酸(2M,2mL)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，30℃搅拌1小时。减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物用制备HPLC方法纯化得到化合物45。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 10.55(br s,1H),8.30(br s,1H),8.17(br d,J＝19.6Hz,3H),8.09(br s,1H),7.67(br s,1H),7.03(br s,1H),2.87(br s,2H),1.99(br s,3H),1.47(br s,3H)。LCMS(ESI)m/z:525(M+1)。
实施例45化合物46的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000460
1)化合物46-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000461
在干燥的反应瓶中加入化合物36-4(200mg)、化合物44-3(120mg)和四氢呋喃(2mL)，氮气保护，加入氢化钠(23mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时，反应用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在45℃减压浓缩。使用制备TLC板纯化得到化合物46-1。LCMS(ESI)m/z:694(M+1)。
2)化合物46的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000462
在干燥的反应瓶中加入化合物46-1(130mg)、一水合氢氧化锂(12mg)、水(0.5mL)以及四氢呋喃(1mL)，氮气保护，25℃反应4小时。反应液直接浓缩至干，浓缩残留物使用制备HPLC方法纯化得到化合物46。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.89(m,2H),7.49(dd,J＝9.81,2.09Hz,1H),5.45-5.51(m,1H),4.52(br s,1H),4.36(dd,J＝10.80,5.95Hz,1H),4.23(dd,J＝9.92,5.73Hz,1H),4.16(dd,J＝10.80,3.09Hz,1H),3.82(dd,J＝9.70,4.85Hz,1H),3.40(d,J＝2.65Hz,1H),3.09(q,J＝7.57Hz,2H),1.67(s,6H),1.45(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:590(M+1)。
实施例46化合物47的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000463
1)化合物47-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000464
在5℃下向乙醇钠(22.13g)、三乙胺(1.10g)的四氢呋喃(220mL)溶液中依次加化合物47-1(23.00g)，丙酰氯(50.14g)，加毕，在25℃下搅拌16小时。将反应液进行减压浓缩后，进行减压蒸馏，收集温度分别为36℃,40℃,60℃的组分得到化合物47-2。
2)化合物47-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000465
将化合物34-1(5.00g)、化合物47-2(5.52g)加入到多聚磷酸(15.00g)中，升温至110℃下搅拌16小时。将反应液加水50mL稀释后，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机相，干燥过滤，浓缩、残留物用柱层析方法纯化得到化合物47-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.93(t,J＝1.65Hz,1H),7.49(dd,J＝8.16,1.76Hz,1H),2.90(qd,J＝7.61,2.98Hz,2H),1.35(t,J＝7.61Hz,3H)。
3)化合物47-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000466
将化合物47-3(800mg)、氨基甲酸叔丁酯(972mg)、碳酸铯(2.25g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(160.13mg)及双(二亚苄基丙酮)钯(159mg)，加入到加有甲苯(8mL)的微波管中。120℃下微波反应50分钟。将反应液进行减压浓缩，将浓缩残留物通过柱层析纯化得到47-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.00(s,1H)7.31-7.37(m,1H)2.92(qd,J＝7.57,2.87Hz,2H)1.57(s,9H)1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。
4)化合物47-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000467
将化合物47-4(400mg)加入到盐酸甲醇(4M，20mL)溶液中，25℃搅拌1小时。将反应液进行减压浓缩，在浓缩残留物中加入水(25mL)，后用乙酸乙酯进行萃取(30mL×3)，收集有机相进行干燥，过滤，减压浓缩得到化合物47-5。LCMS(ESI)m/z:226(M+1)。
5)化合物47-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000468
在反应瓶中加入化合物47-5(200mg)、氯化锌(36mg,)、硫酸钠(504mg)、丙酮(331mg)、TMSCN(264mg)和四氢呋喃(2mL)，在25℃下反应16小时。将反应液进行减压浓缩，所得浓缩残留物经制备层析板纯化得到化合物47-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.48(s,1H),7.30(dd,J＝10.03,2.32Hz,1H),4.28(s,1H),3.50(s,1H),2.90(qd,J＝7.61,2.98Hz,2H),1.80(s,5H),1.31-1.39(m,3H)。
6)化合物47-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000469
在反应瓶中加入化合物47-6(100mg)、化合物1-7(312mg)、甲苯(2mL)和DMF(0.5mL)，在25℃下搅拌，后加入氢化钠(21mg，60％纯度)，搅拌反应4小时。将反应液进行减压浓缩，浓缩残留物通过制备HPLC得到化合物47-7。LCMS(ESI)m/z:521(M+1)。
7)化合物47的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000470
在反应瓶中加入化合物47-7(20mg)、甲苯(2mL)、醋酸(0.5mL)在120℃回流16小时。将反应液进行减压浓缩，所得浓缩残留物通过制备HPLC得到47。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(s,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝9.04Hz,1H),7.37(d,J＝7.28Hz,1H),2.95(dd,J＝7.72,3.09Hz,2H),1.70(s,6H),1.38(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:522(M+1)。
实施例47化合物48的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000471
1)化合物48-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000472
在0℃，将硝酸钾(4.10g)加到化合物48-1(5.00g)的浓硫酸(40mL)溶液中。在0℃搅拌1小时。反应液缓慢倒入搅拌的冰水(150mL)稀释，析出固体，过滤，滤饼经水(50mL)洗涤，滤饼用乙酸乙酯(150mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物48-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm10.27-10.35(m,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.82ppm(d,J＝8.5Hz,1H)。
2)化合物48-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000473
在0℃，将DAST(8.54g)加到化合物48-2(6g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃搅拌1h。反应液冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经快速过柱仪(型号：ISCO-RF150)纯化得到化合物48-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.71-7.01ppm(m,1H)。
3)化合物48-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000474
将氰化锌(4.00g)、锌粉(1.60g,24.47mmo)、DPPF(1.76g)和双(二亚苄基丙酮)钯(1.83g)依次加到化合物48-3(4.00g)的DMF(15mL)溶液中。该混合物经氮气鼓吹30秒后，加热至130℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得浓缩残留物经快速过柱仪(ISCO-RF150)纯化得到化合物48-4. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.58-6.90(m,3H),4.32ppm(br s,2H)。
4)化合物48-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000475
在29℃下，将硫光气(900mg)加到H 2O(10mL)溶液中，搅拌半小时，然后将化合物48-4(500mg)加入到上述混合物中，继续在29℃搅拌2小时。反应液经二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物48-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.28-7.39(m,1H),6.64-6.99ppm(m,1H)。
5)化合物48-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000476
将化合物17-3(200mg)、化合物1-4(100mg)、氯化亚铜(10mg)、2-乙酰基环己酮(10mg)和碳酸钾(180mg,)置于装有DMF(5mL)和水(1mL)的微波管中。氮气鼓吹1分钟后，在130℃微波反应1.5小时。反应液过滤，滤饼用DMF(2mL)洗涤。滤液经1M稀盐酸中和至pH＝～7，浓缩，浓缩残留物加入DCM/MeOH(20mL，v/v＝10/1)，析出固体，过滤，滤液浓缩得到化合物48-6。LCMS(ESI)m/z:320(M+1)。
6)化合物48-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000477
在29℃下，将TMSCHN 2(2M,0.75mL正己烷溶液)滴加到化合物48-6(320mg)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)溶液中。滴加完毕后，该混合物在29℃反应1小时。反应液浓缩，浓缩残留物经制备TLC纯化得到化合物48-7.LCMS(ESI)m/z:334(M+1)。
7)化合物48-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000478
在29℃下，将Boc 2O(160mg)加到化合物48-7(220mg)、三乙胺(170mg)和DMAP(20mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。滴加完毕后，该混合物在29℃反应0.5小时。反应液浓缩，浓缩残留物经制备TLC纯化得到化合物48-8。LCMS(ESI)m/z:434(M+1)。
8)化合物48-9的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000479
将化合物48-5(75mg)加到化合物48-8(50mg)的甲苯(15mL)和DMF(3mL)混合溶剂中，氮气保护，后升温至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，浓缩得到粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物48-9。LCMS(ESI)m/z:612(M+1)。
9)化合物48的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000480
将三氟乙酸(581mg)滴加到化合物48-9(35mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后在28℃搅拌0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝～7，二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备TLC纯化得到化合物48。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(br d,J＝4.5Hz,2H),7.58-7.73(m,2H),6.75-7.10(m,1H),4.62-4.84(m,2H),4.02(br s,2H),3.10(br s,1H),2.94(q,J＝7.7Hz,2H),1.58(s,6H),1.35ppm(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:512(M+1)。
实施例48化合物49的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000481
1)化合物49-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000482
在干燥的反应瓶中加入化合物10-3(10.00g)和化合物49-1(5.67g)，然后加入三甲基硅基多磷酸盐(42.91mmol)，氮气保护，加热130℃搅拌12小时。向反应液中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留物经层析柱纯化得到粗品，得到的粗品 用20mL乙酸乙酯和40mL甲基叔丁基醚打浆，得到化合物49-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.09-8.00(m,2H),2.00(t,J＝19.3Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:307(M+1)。
2)化合物49-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000483
在干燥的微波管中加入化合物49-2(1.00g)、化合物1-4(1.01g)、DMF(20mL)、水(4mL)、碳酸钾(2.25g)和2-乙酰基环己酮(91mg)，然后加入氯化亚铜(645mg)，用氮气吹五分钟，密封，然后90℃微波搅拌1小时。减压浓缩得到化合物49-3。LCMS(ESI)m/z:330(M+1)。
3)化合物49-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000484
在干燥的单口瓶中加入化合物49-3(8.58g)和盐酸甲醇溶液(4M,250mL)，80℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干得到固体，然后经层析柱纯化得到化合物49-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.33(br s,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(dd,J＝2.8,12.0Hz,1H),4.68(s,1H),3.75(s,3H),2.09(t,J＝19.0Hz,3H),1.63(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:344(M+1)。
4)化合物49-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000485
在干燥的单口瓶中加化合物49-4(2.85g,8.30mmo)和三氯氧磷(43.29g)，然后加入二异丙基乙胺(1.67g)，110℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂，将浓缩得到的固体溶于26mL乙酸乙酯后，缓慢滴加至31mL甲醇和110mL三乙胺的混合溶液中，控制温度在0～10℃，滴加完全后，过滤，收集滤液，40℃减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物49-5。LCMS(ESI)m/z:362(M+1)。
5)化合物49-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000486
在干燥的单口瓶中加化合物49-5(4.00g)，然后加入甲醇(100mL)，再加入甲醇钠(2.99g)，氮气保护，30℃搅拌0.5小时。向反应液中加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液中加入3mL盐酸甲醇(4M)后30℃减压浓缩溶剂至100mL，过滤，滤液30℃下减压浓缩至干，得到浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物49-6。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 6.89(dd,J＝2.5,11.8Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),4.60(br s,1H),4.18(s,3H),3.73(s,3H),2.09(t,J＝18.5Hz,3H),1.67-1.63(m,6H)。LCMS(ESI)m/z:358(M+1)。
6)化合物49-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000487
在干燥的单口瓶中加化合物49-6(2.66g)、化合物1-7(3.40g)、DMF(3.6mL)和甲苯(18mL)，氮气保护，90℃搅拌48小时。减压浓缩溶剂，得到浓缩残留物经柱层析纯化得到化合物49-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.84(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.2,9.7Hz,1H),4.28(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H),1.67(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
7)化合物49-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000488
在干燥的单口瓶中加入化合物49-7(200mg)，然后加入四氢呋喃(1mL)和浓盐酸(12M,1mL)，25℃搅拌5分钟。向反应液中加入5mL二氯甲烷，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干得到化合物49-8。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.73(br s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,9.5Hz,1H),2.15(t,J＝19.2Hz,3H),1.65(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:540(M+1)。
8)化合物49-9的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000489
在干燥的单口瓶中加入化合物49-8(300mg)和三氯氧磷(2.90g)，然后加入二异丙基乙胺(112mg)，加热110℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干，向浓缩残留物中加入5mL二氯甲烷，再加入10mL冰的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，浓缩残留物用制备TLC纯化得到化合物49-9。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.11-8.08(m,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝2.1,9.2Hz,1H),2.18(t,J＝18.5Hz,3H),1.70(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:558(M+1)。
9)化合物49的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000490
在干燥的单口瓶中加入化合物49-9(44mg)、乙二醇(45mg)和四氢呋喃(0.5mL)，然后加入氢化钠(9mg，60％纯度)，25℃搅拌1小时。反应液依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物49。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.05-7.99(m,2H),7.98(s,1H),7.85(br d,J＝7.5Hz,1H),7.58(br d,J＝9.5Hz,1H),4.91-4.85(m,2H),4.13(br d,J＝3.5Hz,2H),2.47(t,J＝5.7Hz,1H),2.15(t,J＝18.5Hz,3H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:584。
实施例49化合物50的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000491
1)化合物50-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000492
参考化合物48-6的合成，以化合物20-1为原料制备化合物50-1。LCMS(ESI)m/z:338(M+1)。
2)化合物50-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000493
参考化合物48-7的合成，以化合物50-1为原料制备化合物50-2。LCMS(ESI)m/z:352(M+1)。
3)化合物50-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000494
参考化合物48-8的合成，以化合物50-2为原料制备化合物50-3。LCMS(ESI)m/z:452(M+1)。
4)化合物50-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000495
参考化合物48-9的合成，以化合物50-3和化合物48-5为原料制备化合物50-4。LCMS(ESI)m/z:630(M+1)。
5)化合物50的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000496
参考化合物48的合成，以化合物50-4为原料制备化合物50。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.80-7.91(m,3H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),6.75-7.08(m,1H),4.68-4.78(m,2H),4.02(br s,2H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),2.74(br s,1H),1.59(s,6H),1.35ppm(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:530(M+1)。
实施例50化合物51的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000497
1)化合物51的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000498
在干燥的微波管中加入化合物36-4(500mg)、化合物55-1(564mg)、碳酸钠(2M,800μL水溶液)、1,2-二氯乙烷(7mL)和水(3mL)，氮气鼓吹，加入二氯双(三苯基膦)钯(67mg)，140℃反应10分钟。将反应液浓缩，得到浓缩残留物依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化，得到化合物51。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.28(s,2H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝8.16Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J＝8.16Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),3.23(q,J＝7.50Hz,2H),1.69(s,6H),1.51(t,J＝7.72Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
实施例51化合物52的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000499
1)化合物52的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000500
在干燥的单口瓶中加入化合物36-4(300mg)、化合物52-1(129mg)、碳酸钠(102mg)、1,2-二氯乙烷(2.1mL)和水(0.9mL)，氮气鼓吹，加入二氯双(三苯基膦)钯(40mg)，100℃回流反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物52。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.52-9.55(m,1H),8.93(d,J＝2.89Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),7.92(d,J＝0.88Hz,1H),7.86-7.91(m,1H),7.59(dd,J＝9.91,2.13Hz,1H),6.60(dd,J＝2.89,1.63Hz,1H),3.20(q,J＝7.53Hz,2H),1.73(s, 5H),1.67-1.77(m,1H),1.50(t,J＝7.59Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:554(M+1)。
实施例52化合物53的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000501
1)化合物53的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000502
将化合物35-4(100mg)、化合物23-7(299mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)，搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留物依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化得到化合物53。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.01(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),6.42(s,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:505(M+1)。
实施例53化合物54的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000503
1)化合物54-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000504
向微波管中加入化合物35-2(500mg)、氨基甲酸叔丁酯(324mg)、碳酸铯(1.50g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(107mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(170mg)和甲苯(6mL)。封管，120℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物54-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.90(s,1H),8.15(br s,1H),7.57(br s,1H),6.32(s,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),1.49(s,9H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H)。
2)化合物54-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000505
向化合物54-1(200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，所得反应液26℃下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为7)，二氯甲烷(20mL)萃取。有机相经 饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物54-2。LCMS(ESI)m/z:208(M+1)。
3)化合物54-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000506
向化合物54-2(60mg)、三甲基硅氰(81mg)、硫酸钠(154mg)和四氢呋喃(2mL)的混合液中加入环丁酮(115mg)和氯化锌(12mg)。所得反应液25℃下搅拌16小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物54-3。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
4)化合物54的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000507
向化合物54-3(70mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的溶液中加入化合物1-7(224mg)，加热到120℃搅拌16小时。向反应液中补加化合物1-7(224mg)，继续搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化，得到化合物54。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.82(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(br d,J＝8.3Hz,1H),7.33(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),6.43(s,1H),2.82-2.63(m,4H),2.58-2.43(m,2H),2.34-2.18(m,1H),1.73(q,J＝10.5Hz,1H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例54化合物55的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000508
1)化合物55-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000509
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(15.00g)和二氯甲烷(150mL)，降温至-40℃，然后加入丙二酰氯(14.72g,)，缓慢升温至25℃，搅拌24小时。过滤，收集固体，将所得固体用100mL甲醇和100mL二氯甲烷的混合溶液打浆，过滤得到化合物55-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(t,J＝1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝2.0,9.3Hz,1H),5.54(s,1H)。LCMS(ESI)m/z:259(M+1)。
2)化合物55-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000510
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(1.00g)、碳酸钾(1.07g)、碘乙烷(682mg)和NMP(10mL)，氮气保护，加热60℃搅拌48小时。补加碘乙烷(682mg)，加热60℃回流12小时。向反应液中加入100mL饱和食盐水后再加入100mL乙酸乙酯，过滤除去固体，滤液分液，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到浓缩残留物依次经层析柱纯化后、20mL甲基叔丁基醚打浆得到化合物55-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),5.82(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
3)化合物55-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000511
在干燥的微波管中加入化合物55-2(600mg)、2-氨基异丁酸(646mg)、2-乙酰基环己酮(59mg)、碳酸钾(578mg)、DMF(12mL)和水(2.4mL)，然后加入氯化亚铜(41mg)，氮气吹5分钟后密闭。90℃微波搅拌2小时。补加2-乙酰基环己酮(59mg)和氯化亚铜(41mg)，微波搅1.5小时。减压浓缩得到化合物55-3。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
4)化合物55-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000512
在干燥的单口瓶中加入化合物55-3(1.20g)、TMSCHN 2(2M,3.88mL正己烷溶液)、二氯甲烷(20mL)和甲醇(3mL)，氮气保护，25℃搅拌12小时。补加TMSCHN 2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌6小时，补加TMSCHN 2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌12小时，补加TMSCHN 2(2M,3.88mL正己烷溶液)，25℃搅拌6小时，补加TMSCHN 2(2M,7.76mL正己烷溶液)，25℃搅拌12小时。减压浓缩溶剂至干。得到的粗品经层析柱纯化得到化合物55-4。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
5)化合物55的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000513
在干燥的单口瓶中加入化合物55-4(80mg)、DMF(0.4mL)和甲苯(2mL)，然后加入化合物1-7(624mg)，氮气保护，加热90℃搅拌10小时。减压浓缩溶剂至干。粗品依次用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物55。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(br d,J＝7.7Hz,1H),7.39(br d,J＝8.6Hz,1H),5.82(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例55化合物56的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000514
1)化合物56-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000515
在反应瓶中加入三氯氧磷(50mL)，缓慢加入化合物17-1(5.00g)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.98g)，110℃反应2小时。反应液减压浓缩得到粗品。将粗品溶于80mL乙酸乙酯后加入20mL冰水，分液，有机相中加入40mL冰的饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物56-1。
2)化合物56-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000516
在圆底烧瓶中加入化合物56-1(4.65g)、甲醇钠(4.63g)及甲醇(47mL)，在25℃下反应60分钟。反应结束后，浓缩，所得浓缩残留物通过快速柱层析纯化得到化合物56-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.25(d,J＝2.21Hz,1H),7.83(dd,J＝8.93,2.32Hz,1H),7.70-7.74(m,1H),4.13-4.20(m,3H),2.96(q,J＝7.50Hz,2H),1.41(t,J＝7.50Hz,3H)。
3)化合物56-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000517
在反应瓶中加入化合物56-2(500mg)、化合物3-2(801mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(108mg)、碳酸铯(1.52g)及DMF(5mL)，氮气鼓吹1分钟后，加入双(二亚苄基丙酮)钯(107mg)，在80℃下反应16小时。反应液减压浓缩得到粗产品，将粗产品进行快速柱层析分离纯化得到化合物56-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.18(d,J＝4.85Hz,1H),7.79(d,J＝9.04Hz,1H),7.29(d,J＝2.87Hz,1H),7.20(d,J＝4.85Hz,1H),6.99(d,J＝2.65Hz,1H),5.84(s,1H),4.10(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.23(s,3H),1.40(t,J＝7.61Hz,3H).
4)化合物56-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000518
在微波管中加入化合物56-3(500mg)、化合物2-5(311mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(88mg)、碳酸铯(991mg)及甲苯(5mL)，氮气鼓吹下加入Pd(dba)2(87mg)，氮气鼓吹1分钟，微波130℃反应2小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品。粗产品通过柱层析纯化得到化合物56-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.23(d,J＝5.02Hz,1H),8.16(d,J＝2.13Hz,1H),7.98(dd,J＝8.66,2.26Hz,1H),7.79(d,J＝8.91Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝8.66Hz,1H),7.00(d,J＝2.64Hz,1H),6.91(d,J＝5.14Hz,1H),5.31(s,1H),5.27(s,1H),4.07(s,3H),2.93(q,J＝7.57Hz,2H),2.21(s,3H),1.39(t,J＝7.59Hz,3H)。
5)化合物56-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000519
在0℃下，向反应瓶中加入56-4(79mg)及四氢呋喃(0.8mL)，搅拌均匀后加入氢化钠(22mg，60％纯度)，反应0.5小时后加入硫光气(30mg)，25℃搅拌反应15.5h。将反应液进行减压浓缩得到粗品，粗品进行通过薄层层析硅胶板纯化得到化合物56-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.29(s,1H),8.27(d,J＝2.43Hz,1H),8.24-8.28(m,1H),8.08-8.12(d,J＝5.07Hz,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.84(dd,J＝8.82,2.43Hz,1H),6.97-7.01(m,1H),4.17(s,3H),2.98-3.07(m,2H),1.88(s,3H),1.44(t,J＝7.50Hz,3H)。
8)化合物56的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000520
在反应瓶中加入化合物56-5(70mg)、盐酸(2M,1mL水溶液)、四氢呋喃(1mL)，在30℃下搅拌16小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物56。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.28(br s,1H),8.36(d,J＝1.98Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(d,J＝8.16z,1H),8.13(d,J＝5.07Hz,1H),8.08(d,J＝8.38Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.85-7.90(m,1H),6.99-7.02(m,1H),2.81(q,J＝7.64Hz,2H),1.93(s,3H),1.45(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:507(M+1)。
实施例56化合物57的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000521
1)化合物57-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000522
向化合物57-1(1.00g)的乙酸(10mL)溶液中加入丙酰乙酸甲酯(2.56g)。加热到110℃搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经乙酸乙酯(30mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并分液，有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物57-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.83(s,1H),7.05(s,1H),6.44(s,1H),4.08(s,3H),2.82(q,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.7Hz,3H)。
2)化合物57-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000523
向微波管中加入化合物57-2(300mg)、化合物1-4(165mg)、碳酸钾(366mg)、2-乙酰基环己酮(30mg)、氯化亚铜(21mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.1mL)。封管，130℃下微波反应30分钟。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，向浓缩残留中加入二氯甲烷/甲醇(10/1，20mL)并过滤，滤液减压浓缩得到化合物57-3。LCMS(ESI)m/z:306(M+1)。
3)化合物57-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000524
向化合物57-3(300mg)、二氯甲烷(5mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，0.8mL)。所得反应液20℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物57-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.26(s,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),2.72(q,J＝7.4Hz,2H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
4)化合物57的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000525
将化合物57-4(150mg)、化合物1-7(430mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱纯化、制备HPLC纯化，得到化合物57。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(s,1H),4.09(s,3H),2.86(q,J＝7.5Hz,2H),1.72(s,6H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:516(M+1)。
实施例57化合物58的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000526
1)化合物58-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000527
在干燥的反应瓶中加入化合物54-2(300mg)、氯化锌(59mg)、硫酸钠(823mg)、丙酮(505mg)、 三甲基氰硅烷(431mg)和四氢呋喃(3mL)，氮气保护，25℃反应4小时。将反应液直接浓缩，浓缩残留物使用制备TLC方法纯化得到化合物58-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.52(s,1H),7.33(dd,J＝9.98,2.32Hz,1H),6.46(s,1H),2.78(q,J＝7.65Hz,2H),1.78(s,6H),1.33(t,J＝7.59Hz,3H)。
2)化合物58-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000528
向单口瓶中加入水(10mL)，然后逐滴加入硫光气(1.13g)，氮气保护，25℃搅拌0.5小时后，分批加入化合物58-2(1.00g)，25℃继续反应2小时。反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物58-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.67(d,J＝8.38Hz,1H),7.37(d,J＝1.98Hz,1H)7.21(dd,J＝8.38,1.98Hz,1H)。
3)化合物58-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000529
在干燥反应瓶中加入化合物58-1(200mg)、化合物58-3(568mg)和甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(44mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用柱层析方法纯化得到化合物58-4。LCMS(ESI)m/z:469(M+1)。
4)化合物58的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000530
在干燥的反应瓶中加入化合物58-4(110mg)和甲苯(1.1mL)以及冰乙酸(1.1mL)，氮气保护，110℃反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用制备HPLC纯化得化合物58。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.83(s,1H),7.84(d,J＝8.16Hz,1H),7.68(d,J＝1.98Hz,1H),7.51(dd,J＝8.27,2.09Hz,1H),7.41(dd,J＝8.71,2.09Hz,1H),6.49(s,1H),2.82(q,J＝7.57Hz,2H),1.68(s,6H),1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:470(M+1)。
实施例58化合物59的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000531
1)化合物59-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000532
向单口瓶中加入水(10mL)，然后逐滴加入硫光气(1.27g)，氮气保护，25℃搅拌0.5小时后，分批加入化合物59-1(1.00g)，25℃继续反应2小时。反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物59-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.63(dd,J＝8.38,7.06Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.07(dd,J＝9.15,1.87Hz,1H)。
2)化合物59-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000533
在干燥的反应瓶中加入化合物58-1(200mg)、化合物59-2(520mg)、甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(44mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。浓缩反应液，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物59-3。LCMS(ESI)m/z:453(M+1)。
3)化合物59的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000534
在干燥的反应瓶中加入化合物59-3(80mg)、甲苯(0.8mL)以及冰乙酸(0.8mL)，氮气保护，110℃反应16小时。将反应液浓缩，得到的粗品使用制备HPLC纯化得到化合物59。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.83(s,1H)7.77-7.84(m,1H)7.38-7.45(m,3H)6.49(s,1H)2.82(q,J＝7.35Hz,2H)1.68(s,6H)1.36(t,J＝7.61Hz,3H)。
实施例59化合物60的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000535
1)化合物60-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000536
在干燥的单口瓶中加入化合物60-1(10.00g)、化合物30-2(10.02g)和多聚磷酸(30g)，氮气保护，加热110℃搅拌16小时。将反应液倒入200mL冰水中，然后加入碳酸氢钠固体将pH调至7，加入200mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到浓缩残留物经层析柱纯化得到化合物60-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H),6.31(s,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.44(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:267(M+1)。
2)化合物60-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000537
在干燥的微波管中加入化合物60-2(500mg)、2-氨基异丁酸(579mg)、2-乙酰基环己酮(52mg)、碳酸钾(517mg)、DMF(4mL)和水(1mL)，然后加入氯化亚铜(37mg)，氮气吹5分钟后密闭，90℃微波搅拌4小时，减压浓缩反应液，得到化合物60-3。LCMS(ESI)m/z:290(M+1)。
3)化合物60-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000538
在干燥的单口瓶中加入化合物60-3(800mg)和盐酸甲醇溶液(4M，25mL)，氮气保护，加热90℃回流2小时，浓缩反应液，向浓缩残余物中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL乙酸乙酯，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品经层析柱纯化得到化合物60-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.18(d,J＝2.6Hz,1H),7.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.49-5.91(m,1H),3.77(s,3H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),2.53(s,3H),1.61(s,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:304(M+1)。
4)化合物60的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000539
在干燥的单口瓶中加入化合物60-4(110mg)、化合物1-7(165mg)、DMF(0.2mL)和甲苯(1mL)，氮气保护，加热90℃搅拌48小时，反应液浓缩至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物60。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(br d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),6.44(s,1H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.64(s,3H),1.69(s,6H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:500(M+1)。
实施例60化合物61的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000540
1)化合物61-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000541
在干燥的单口瓶中加入化合物61-1(5.00g)和乙腈(50mL)，控温0℃，将溶于乙腈(50mL)的NBS(6.92g)缓慢滴加至反应瓶中，控温不超过10℃，滴加完毕后20℃搅拌20小时。减压浓缩溶剂至干。得到固体粗产物后，向其中加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，超声1小时后过滤，滤饼用100mL水洗涤。得到化合物61-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.06(br s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.93(br s,2H)。LCMS(ESI)m/z:207(M+1)。
2)化合物61-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000542
在干燥的单口瓶中加入化合物61-2(5.00g)、化合物30-2(4.52g)和多聚磷酸(15g)，氮气保护，110℃搅拌16小时。向反应液中加入200mL水，搅拌至溶解后，加入200mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物61-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.40(s,1H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:288(M+1)。
3)化合物61-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000543
在干燥的微波管中加入化合物61-3(500mg)、2-氨基异丁酸(538mg)、2-乙酰基环己酮(49mg)、碳酸钾(481mg)、DMF(4mL)及水(1mL)，然后加入氯化亚铜(34mg)，氮气吹5分钟后密闭，110℃微波搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物61-4。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
4)化合物61-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000544
在干燥的单口瓶中加入化合物61-4(300mg)和盐酸甲醇溶液(4M,8.76mL)，氮气保护。加热90℃回流2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，向残余固体产物中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL乙酸乙酯，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物61-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.21(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.6Hz,1H),6.30(s,1H),4.41(s,1H),3.77(s,3H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.61(s,6H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:323.77(M+1)。
5)化合物61的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000545
在干燥的单口瓶中加入化合物61-5(110mg)、化合物1-7(155mg)、DMF(0.2mL)和甲苯(1mL)，氮气保护，在90℃搅拌20小时。减压浓缩至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物61。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.46(s,1H),2.81(q,J＝7.4Hz,2H),1.68(s,6H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例61化合物62的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000546
1)化合物62-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000547
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(5.00g)和化合物62-1(5.65g)，然后加入多聚磷酸(15.00g)，氮气保护，在110℃加热搅拌16小时。将反应液缓慢加入冰的碳酸氢钠饱和水溶液(约500mL)中，调pH值到7，加入乙酸乙酯(200mL×4)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩。所得到的残余物用柱层析方法纯化得到化合物62-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.04(t,J＝1.57Hz,1H),7.67(dd,J＝7.78,2.01Hz,1H),6.84(s,1H),6.37-6.70(m,1H)。
2)化合物62-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000548
在干燥的单口瓶中加入化合物62-2(1.00g)、氨基甲酸叔丁酯(1.20g)、碳酸铯(2.78g)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(197mg)和甲苯(20mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(196mg)，在120℃下回流反应2小时。将反应液加水(30mL)稀释后，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将浓缩所得残余物用柱层析纯化得到化合物62-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.10(s,1H),8.35(br s,1H),7.88(br s,1H),6.77(s,1H),6.40-6.70(m,1H),1.57(s,9H)。
3)化合物62-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000549
在干燥的单口瓶中加入化合物62-3(1.50g)和盐酸/甲醇溶液(4M,576.92mL)，在25℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩至干，将所得残余物中加入50ml水将其溶解，加入饱和碳酸氢钠，调节pH＝8～9，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，浓缩物使用柱层析方法纯化得到化合物62-4。LCMS(ESI)m/z:230(M+1)。
4)化合物62-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000550
在干燥的反应瓶中加入化合物62-4(450mg)、氯化锌(80mg)、硫酸钠(1.12g)、丙酮(684mg)、三甲基氰硅烷(584mg)和四氢呋喃(4.5mL)，氮气保护，30℃反应4小时。将反应液直接旋干。使用柱层析方法纯化得到化合物62-5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.55(s,1H),7.38(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H),6.78(s,1H),6.40-6.69(m,1H),2.02-2.21(m,1H),1.82(s,6H)。
5)化合物62的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000551
在干燥的反应瓶中加入化合物62-5(200mg)、化合物1-7(616mg)、甲苯(2mL)以及DMF(0.5mL)，氮气保护，加入氢化钠(40mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液直接旋干。使用制备HPLC纯化，分离完毕后，将产物在分离体系(水(0.05％HCl)-乙腈)中静置16小时，然后经饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的固体溶于水(40mL)和乙腈(8mL)中，将得到的溶液冷冻干燥得到化合物62。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.89(s,1H),8.03(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.56(dd,J＝8.49,2.09Hz,1H),6.90(s,1H),6.43-6.72(m,1H),1.71(s,6H)。
实施例62化合物63的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000552
1)化合物63-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000553
在干燥的单口瓶中化合物63-1(1.00g)、DMF(10mL)和三乙胺(620mg)，氮气保护，加入化合物63-2(1.44g)，20℃反应16小时。将反应液加入10mL冰水稀释，然后进行过滤。收集滤饼。加入3mL甲基叔丁基醚打浆纯化，收集固体，得到化合物63-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.34-7.38(m,9H),7.33(d,J＝1.38Hz,1H),7.10-7.15(m,6H),6.92(d,J＝1.38Hz,1H)。
2)化合物63的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000554
在干燥的反应瓶中加入化合物63-3(167mg)和四氢呋喃(1.2mL)，氮气保护，快速向其中加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M,147μL)，室温15℃反应0.17小时，向反应体系中快速加入氯化锌的乙醚溶液(1M,766μL)，15℃继续反应2小时。然后在氮气保护下将反应体系转移到装有化合物36-4(0.10g)和四三苯基膦钯(22mg)的干燥反应瓶中，升温至95℃，回流反应12小时。将反应液浓缩。得到的粗品依次使用制备TLC板和制备HPLC方法纯化得到化合物63， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm8.29(s,1H),8.02(d,J＝8.16Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J＝1.54Hz,1H),7.85(dd,J＝8.27,1.87Hz,1H),7.69(t,J＝1.43Hz,1H),7.61(dd,J＝9.59,2.09Hz,1H),7.36(s,1H),3.24(q,J＝7.57Hz,2H),1.68(s,6H),1.51(t, J＝7.61Hz,3H)。
实施例63化合物64的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000555
1)化合物64的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000556
在干燥的单口瓶中加化合物55-4(5mg)、化合物23-7(7mg)、DMF(0.1mL)和甲苯(0.5mL)，氮气保护，加热90℃搅拌48小时，反应液浓缩溶剂至干，得到的粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物64。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.08(s,1H),8.87(s,1H),8.34(s,1H),7.44(br d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,1H),4.48(q,J＝6.9Hz,2H),1.71(s,6H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:521(M+1)。
实施例64化合物65的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000557
1)化合物65-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000558
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(500mg)、碳酸钾(533mg)、2-溴乙基甲醚(606mg)和NMP(5mL)，氮气保护，加热70℃搅拌72小时。向反应液中加入100mL饱和食盐水后，再加入100mL乙酸乙酯，分液，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品经层析柱纯化，后用10mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到化合物65-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),5.90(s,1H),4.56(dd,J＝4.0,5.3Hz,2H),3.74(dd,J＝4.0,5.3Hz,2H),3.43(d,J＝1.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:317(M+1)。
2)化合物65-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000559
在干燥的微波管中加入化合物65-1(230mg)、2-氨基异丁酸(224mg)、2-乙酰基环己酮(20mg)、碳酸钾(200mg)、DMF(2mL)和水(0.4mL)，然后加入氯化亚铜(14mg)，氮气吹5分钟后密闭，90℃微波搅 拌4小时。反应液浓缩，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物65-2。LCMS(ESI)m/z:340(M+1)。
3)化合物65-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000560
在干燥的单口瓶中加入化合物65-2(320mg)、二氯甲烷(6mL)和甲醇(1mL)，然后加入TMSCHN 2(2M,1.89mL)，氮气保护，18℃搅拌1小时。补加TMSCHN 2(2M,1.89mL)，继续反应2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物65-3。LCMS(ESI)m/z:354(M+1)。
4)化合物65的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000561
在干燥的单口瓶中加入化合物65-3(30mg)、化合物1-7(39mg)、DMF(0.1mL)和甲苯(0.5mL)，氮气保护，控温90℃搅拌48小时。反应液减压浓缩至干。得到的粗品用制备HPLC方法纯化得到化合物65。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.88(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.64-4.60(m,2H),3.79-3.74(m,2H),3.45(s,3H),1.68(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:550(M+1)。
实施例65化合物66的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000562
1)化合物66-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000563
在反应瓶中加入35-2(500mg)、化合物3-2(789mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(107mg)、碳酸铯(1.50g)和甲苯(5mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(106mg)，90℃反应16小时。将反应液进行减压浓缩，得到的粗品通过柱层析分离得到化合物66-1。LCMS(ESI)m/z:333(M+1)。
2)化合物66-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000564
在微波管中加入66-1(200mg)、化合物2-5(123mg)、碳酸铯(392mg)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲 基氧杂蒽(35mg)和甲苯(2mL)，氮气保护，加入双(二亚苄基丙酮)钯(34.56mg)，130℃微波反应2小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，用制备HPLC纯化得到化合物66-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.21-8.26(m,2H),8.07-8.12(m,2H),7.85(s,1H),7.70(d,J＝8.38Hz,1H),7.08(br d,J＝7.50Hz,1H),6.90(d,J＝5.29Hz,1H),6.33(s,1H),5.63(br s,1H),2.74(q,J＝7.64Hz,2H),2.25(s,3H),1.22-1.24(t,J＝7.61Hz,3H)。
3)化合物66的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000565
在0℃下，向反应瓶中加入化合物66-3(40mg)和四氢呋喃(0.4mL)，搅拌均匀后加入NaH(11mg，60％纯度)，反应0.5小时后加入硫光气(19mg),25℃搅拌反应15.5小时。将反应液进行减压浓缩得到粗品，依次用制备TLC板和制备HPLC纯化粗品得到化合物66。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.01(s,1H),8.28(s,1H),8.17(d,J＝5.07Hz,1H),8.15(d,J＝1.98Hz,1H),8.07-8.12(m,1H),7.63(dd,J＝8.49,2.32Hz,1H),7.07(d,J＝5.29Hz,1H),6.52(s,1H),2.85(q,J＝7.50Hz,2H),2.15(s,3H),1.39(t,J＝7.50Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:525(M+1)。
实施例66化合物67的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000566
1)化合物67的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000567
在干燥的反应瓶中加入化合物65(40mg)和二氯甲烷(0.5mL)，氮气保护，0℃下加入三溴化硼(73mg)，升温至15℃，反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩残留物使用制备HPLC纯化得到化合物67。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.89(s,1H),7.99-8.05(m,1H),7.95(br s,1H),7.83(br d,J＝8.16Hz,1H),7.51(br d,J＝7.72Hz,1H),5.96(d,J＝3.09Hz,1H),4.59(br d,J＝4.41Hz,2H),4.01(br s,2H),2.53(br s,1H),1.69(d,J＝2.87Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z:536(M+1)。
实施例67化合物68的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000568
1)化合物68-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000569
在干燥的单口瓶中加入化合物55-1(1.00g)、N-甲基吡咯烷酮(10mL)和碳酸钾(1.07g)，氮气保护，加入碘甲烷(1.24g)，40℃反应16小时。将反应液加入200mL水稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到化合物68-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.01(s,1H),7.60(dd,J＝7.84,2.07Hz,1H),5.87(s,1H),4.04(s,3H)。
2)化合物68-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000570
在微波管中加入化合物68-1(600mg)、化合物1-4(340mg)、DMF(12mL)、水(2.4mL)、碳酸钾(607mg)和2-乙酰基环己酮(31mg)，氮气鼓吹，加入氯化亚铜(22mg)，110℃微波反应3小时。将反应液直接浓缩，浓缩残留物使用柱层析纯化得到化合物68-2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.98(br s,1H),7.40-7.49(m,1H),5.74(s,1H),3.98(s,3H),1.60(s,6H),1.58-1.62(m,1H)。
3)化合物68-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000571
在干燥的单口瓶中加入化合物68-2(530mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(1.7mL)，氮气保护，加入三甲基硅基重氮甲烷的正己烷溶液(2M,3.59mL)，15℃反应16小时。将反应液浓缩，浓缩残留物使用柱层析方法纯化得到化合物68-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.16(d,J＝1.38Hz,1H),7.14(dd,J＝10.16,2.51Hz,1H),5.80(s,1H),4.32(br s,1H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),1.63(s,6H)。
4)化合物68的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000572
在干燥的反应瓶中加入化合物68-3(120mg)、甲苯(2.5mL)和DMF(0.5mL)，氮气保护，加入化合物1-7(177mg)，90℃反应16小时。反应液使用制备HPLC纯化得到化合物68。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.89(s,1H),8.02(d,J＝8.38Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.72Hz,1H),7.48(br d,J＝8.16Hz,1H),5.92(s,1H),4.08(s,3H),1.69(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:506(M+1)。
实施例68化合物69的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000573
1)化合物69-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000574
在干燥的单口瓶中加入化合物34-1(3.00g)及多聚磷酸(20mL)，然后加入化合物69-1(4.59g,31.41mmo)，氮气保护，加热110℃搅拌16小时。向反应液中加入200mL水，然后加入200mL乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液静置分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.74(s,1H),4.53(s,2H),3.56-3.53(m,3H)。LCMS(ESI)m/z:287(M+1)。
2)化合物69-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000575
在干燥的单口瓶中加入化合物69-2(200mg)、2-氨基异丁酸(216mg)、碳酸钾(193mg)、DMF(4mL)、水(1mL)及2-乙酰基环己酮(19mg)，然后加入氯化亚铜(14mg)，氮气吹5分钟，密封，微波90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩溶至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-3。LCMS(ESI)m/z:310(M+1)。
3)化合物69-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000576
在干燥的单口瓶中加入化合物69-3(150mg)、二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.45mL)，然后加入TMSCHN 2(2M,1.94mL正己烷溶液)，氮气保护，18℃搅拌2小时。反应液减压浓缩溶剂至干，得到的粗品经层析柱纯化得到化合物69-4。LCMS(ESI)m/z:324(M+1)。
4)化合物69的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000577
在干燥的单口瓶中加入化合物69-4(130mg)、DMF(0.2mL)及甲苯(1.5mL)，然后加入化合物1-7(276mg)，氮气保护，加热90℃搅拌16小时。反应液减压浓缩至干。得到的粗品用制备HPLC纯化得到化合物69。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.87(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),6.81(s,1H),4.58(s,2H),3.57(s,3H),1.72(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:520(M+1)。
实施例69化合物70的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000578
1)化合物70-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000579
向化合物10-3(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(1.04g)，所得混合物70℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤饼减压干燥得到化合物70-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.59(br s,2H),7.91(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),7.80(s,1H)。
2)化合物70-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000580
向化合物70-1(9.60g)的三氯氧磷(50mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(7.18g)，在110℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加热二氯甲烷(200mL)稀释后，缓慢倒入冰水(150mL)中。分液，水层用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:297(M+1)。
3)化合物70-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000581
向化合物70-2(4.00g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,40mL)，10℃下继续搅拌3小时。反应液倒入1N盐酸水溶液(pH约为7)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物70-3。LCMS(ESI)m/z:279(M+1)。
4)化合物70-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000582
在微波管中，向化合物70-3(900mg)和乙醇(12mL)的混合液中加入乙醇钠(660mg)，110℃下微波反应1小时。反应液减压浓缩，浓缩残留溶于水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1，30mL×3)萃取水相。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物70-4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),7.69(dd,J＝2.0,10.3Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
5)化合物70-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000583
向化合物70-4(1.10g)的三氯氧磷(8mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(742mg)，在110℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经二氯甲烷(150mL)稀释，倒入冰水中，分液后的有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物70-5。LCMS(ESI)m/z:307(M+3)。
6)化合物70-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000584
向化合物70-5(1.20g)及乙二醇(360mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(190mg，60％纯度)，10℃下搅拌24小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物70-6。LCMS(ESI)m/z:333(M+3)。
7)化合物70-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000585
向化合物70-6(1.30g)、二碳酸二叔丁酯(1.03g)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三乙胺(1.19g)和4-二甲氨基吡啶(48mg)，15℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-7。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.96-7.92(m,1H),7.49(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),4.73-4.69(m,2H),4.52-4.44(m,4H),1.44(s,9H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
8)化合物70-8的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000586
向微波管中加入化合物70-7(600mg)、化合物1-4(215mg)、碳酸钾(480mg)、氯化亚铜(28mg)、2-乙酰基环己酮(39mg)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和水(0.3mL)。封管，120℃下微波反应1小时。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，四氢呋喃/乙酸乙酯(1/3，20mL×3)萃取分液。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物70-8。LCMS(ESI)m/z:454(M+1)。
9)化合物70-9的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000587
向化合物70-8(650mg)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.1mL)，10℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物70-9。LCMS(ESI)m/z:468(M+3)。
10)化合物70-10的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000588
将化合物70-9(100mg)、化合物1-7(196mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物70-10。LCMS(ESI)m/z:664(M+1)。
11)化合物70的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000589
向化合物70-10(180mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板、制备HPLC分离纯化，得到化合物70。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.33(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(br d,J＝3.3Hz,2H),2.17(br s,1H),1.58(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:564(M+1)。
实施例70化合物71的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000590
1)化合物71-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000591
微波管中，向化合物70-3(900mg)的甲醇(10mL)溶液中加入甲醇钠(520mg)，100℃下微波反应1.5小时。反应液减压浓缩，向浓缩残留中加入四氢呋喃(100mL)，搅拌20分钟后过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78-7.73(m,1H),7.42(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),3.72(s,3H)。
2)化合物71-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000592
向化合物71-1(870mg)的三氯氧磷(6mL)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(618mg)，在110℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，浓缩残留经二氯甲烷(20mL)稀释，倒入冰水中，分液后的有机相依次经饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-2。LCMS(ESI)m/z:293(M+3)。
3)化合物71-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000593
向化合物71-2(1.00g)和乙二醇(320mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(165mg，60％纯度)，10℃下搅拌4小时。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(40mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-3。LCMS(ESI)m/z:319(M+3)。
4)化合物71-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000594
向化合物71-3(1.10g)，二碳酸二叔丁酯(908mg)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三乙胺(1.05g)和4-二甲氨基吡啶(43mg)，15℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化得到化合物71-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.98-7.93(m,1H),7.51(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),4.75-4.67(m,2H),4.49-4.43(m,2H),4.05(s,3H),1.44(s,9H)。
5)化合物71-5的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000595
向微波管中加入化合物71-4(500mg)、化合物1-4(185mg)、碳酸钾(414mg)、氯化亚铜(24mg)、2-乙酰基环己酮(34mg)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.2mL)。封管，120℃下微波反应1小时。反应液过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液减压浓缩。向浓缩残留中加入1N盐酸(pH 6～7)，四氢呋喃/乙酸乙酯(1/3，20mL×3)萃取分液。有机相经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物71-5。LCMS(ESI)m/z:440(M+1)。
6)化合物71-6的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000596
向化合物71-5(470mg)的二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入三甲基硅基重氮甲烷(2M正己烷溶液，1.1mL)，10℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物71-6。LCMS(ESI)m/z:454(M+1)。
7)化合物71-7的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000597
将化合物71-6(100mg)、化合物1-7(202mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物71-7。LCMS(ESI)m/z:650(M+1)。
8)化合物71的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000598
向化合物71-7(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留物依次经制备层析板纯化、制备HPLC纯化，得到化合物71。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.97-7.87(m,2H),7.83-7.73(m,2H),7.35(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.09(s,3H),4.02(br d,J＝3.5Hz,2H),2.21(br t,J＝5.4Hz,1H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:550(M+1)。
实施例71化合物72的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000599
1)化合物72-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000600
将化合物70-9(60mg)、化合物23-7(118mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物72-1。LCMS(ESI)m/z:665(M+1)。
2)化合物72的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000601
向化合物72-1(45mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC分离纯化，得到化合物72。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.32(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.70(dd,J＝3.8,5.3Hz,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(br s,2H),2.15(br s,1H),1.61(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:565(M+1)。
实施例72化合物73的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000602
1)化合物73-1的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000603
将化合物71-6(55mg)、化合物23-7(112mg)、N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和甲苯(2mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(2mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留经制备层析板纯化，得到化合物73-1。LCMS(ESI)m/z:651(M+1)。
2)化合物73的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000604
向化合物73-1(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，所得反应液10℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(pH约为8)，二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩残留经制备HPLC分离纯化，得到化合物73。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.33(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),4.10(s,3H),4.02(br s,2H),2.21(br s,1H),1.61(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:551(M+1)。
实施例73化合物74的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000605
1)化合物74的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000606
在干燥的反应瓶中加入化合物62-5(100mg)、化合物23-7(309mg)、DMF(0.25mL)以及甲苯(1mL)，氮气保护，加入氢化钠(20mg，60％纯度)，25℃反应0.5小时。将反应液浓缩。浓缩残留物使用酸性制备HPLC方法纯化后，将产物在分离洗脱液(水(0.05％HCl)-乙腈)中静置，然后经饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的浓缩物溶于水(20mL)和乙腈(8mL)中，然后冷冻干燥得到化合物74。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm9.09(d,J＝2.13Hz,1H),8.89(s,1H),8.35(d,J＝2.01Hz,1H),7.54(dd,J＝8.34,2.07Hz,1H),6.91(s,1H),6.42-6.75(m,1H),1.74(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:527(M+1)。
实施例74化合物75的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000607
1)化合物75-2的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000608
向化合物75-1(2.00g)、氨基甲酸叔丁酯(1.08g)、叔丁醇钠(2.21g)和甲苯(40mL)的混合液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(421mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(532mg)，氮气保护，100℃搅拌3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物75-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.40(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(br s,1H),1.55(s,9H)。
2)化合物75-3的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000609
向化合物75-2(1.70g)和二氯甲烷(20mL)的混合液中加入三氟乙酸(8mL)，所得反应液10℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，浓缩残留物加乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL×3)洗涤。所得有机相经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩。浓缩残留经硅胶柱纯化，得到化合物75-3。LCMS(ESI)m/z:154(M+1)。
3)化合物75-4的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000610
10℃下，将硫光气(900mg)滴加到水(20mL)中，然后分批加入化合物75-3(920mg)，10℃下搅拌1小时。向反应液中加二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相并加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物75-4。
4)化合物75的合成
Figure PCTCN2018099161-appb-000611
将化合物35-5(300mg)、化合物75-4(764mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和甲苯(6mL)的混合溶液加热到120℃搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(5mL)搅拌30分钟后减压浓缩。浓缩残留依次经硅胶柱、制备HPLC纯化，得到化合物75。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.82(s,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.49(s,1H),2.82(q,J＝7.5Hz,2H),1.69(s,6H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:471(M+1)。
实施例75测试化合物对雄激素受体(AR)核转运的拮抗作用
1.将PathHunter NHR细胞株复苏并培养扩增。
2.将细胞在测试前种到384孔板上，并在37℃条件下孵育。培养用血清用炭-葡萄聚糖过滤过的以降低其中的荷尔蒙水平。
3.在拮抗功能检测时，化合物加到细胞中孵育60分钟，待测化合物的工作浓度为从10μM以3倍浓度梯度稀释，分别为：10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.67nM，随后加入激动剂6a-Fluorotestosterone0.06μM(浓度为EC80，即80％激动的化合物浓度)在37℃或室温下孵育3-16小时。
4.信号检测：加入12.5μL或者15μL(50％，v/v)PathHunter检测混合液(试剂盒：DiscoverX产品目录号：93-0001系列)，并在室温下孵育1小时。PerkinElmer Envision TM仪器读取化学发光信号。
5.数据分析：化合物活性使用CBIS数据分析软件(ChemInnovation,CA)进行分析，拮抗剂的抑制百分比计算公式如下：IC50抑制率(％)＝100％×(1-(待测化合物平均RLU值-空白对照组平均RLU值)/(EC80对照平均RLU值-空白对照组平均RLU值))。
化合物对雄激素受体(AR)核转运的拮抗作用测试结果如下表1所示。
表1化合物对雄激素受体核转运的拮抗作用测试结果
化合物编号 IC50 化合物编号 IC50
1 >10μM 39 5.95μM
2 >10μM 40 2.15μM
3 1.40μM 41 2.75μM
4 2.19μM 42 2.20μM
5 3.65μM 43 3.50μM
6 3.07μM 44 3.76μM
7 4.26μM 45 2.64μM
8 4.27μM 46 3.08μM
9 5.35μM 47 2.57μM
10 1.71μM 48 3.67μM
11 1.14μM 49 1.43μM
12 3.26μM 50 3.45μM
13 6.02μM 51 0.64μM
14 4.90μM 52 1.23μM
15 1.12μM 53 2.11μM
16 3.91μM 54 2.50μM
17 0.65μM 55 1.40μM
18 2.84μM 56 2.86μM
19 1.86μM 57 5.47μM
20 1.56μM 58 0.95μM
21 1.89μM 59 8.92μM
22 2.36μM 60 1.83μM
23 1.15μM 61 1.45μM
24 3.10μM 62 1.69μM
25 1.22μM 63 1.34μM
26 1.71μM 64 2.81μM
27 2.21μM 65 2.09μM
28 8.88μM 66 7.12μM
29 0.83μM 67 2.30μM
30 2.54μM 68 1.91μM
31 3.80μM 69 4.00μM
32 6.76μM 70 4.27μM
33 9.58μM 71 2.76μM
34 3.23μM 72 2.41μM
35 2.31μM 73 2.13μM
36 5.65μM 74 2.96μM
37 4.47μM 75 0.92μM
38 3.58μM    
实施例76化合物10的药代动力学测试
1.摘要
以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与化合物10后不同时刻血浆中的药物浓度。研究化合物10在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物10
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠4只，按照体重相近的原则分成2组，每组2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，按照体积比例10:40:50依次加入适量DMSO、PEG400和水，搅拌超声后达到0.4mg/mL的澄清状态用于静脉给药。
称取适量样品，溶于0.5％CMC+0.2％Tween 80溶液中，搅拌超声后达到0.4mg/mL的均匀混悬状态用于灌胃给药。
2.4给药
雄性CD-1小鼠4只，分成2组，禁食一夜后，第一组进行静脉给药，给药体积为2.5mL/kg,剂量为1mg/kg；第二组进行灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与化合物10后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血30μL，置于含有2μL EDTA-K 2的试管中。灌胃给药组给与化合物10后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血30μL，置于含有2μL EDTA-K 2的试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。化合物10的药代动力学测试结果如下表2所示。
表2化合物10的药代动力学测试结果
Figure PCTCN2018099161-appb-000612
注：“—”表示该项不用检测。
实施例77化合物35和化合物58的药代动力学测试
1.摘要
参见实施例76，研究化合物35和化合物58在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.实验方案参考实施例76。
3.操作
雄性CD-1小鼠静脉给与化合物35和化合物58化合物后，分别在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，24及48小时交叉采血30μL，置于含有2μL EDTA-K 2的试管中。灌胃给药组给与化合物35和化合物58后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，24及48小时交叉采血30μL，置于含有2μL EDTA-K 2的试管中。试管在3000g离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
化合物35和化合物58的药代动力学测试结果如下表3所示。
表3化合物35和化合物58的药代动力学测试结果
Figure PCTCN2018099161-appb-000613
注：“—”表示该项不用检测；ND表示未检测到该数据。
实施例78化合物27和化合物10的组织分布测试
1.摘要
雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠分别灌胃给与化合物27和化合物10后血浆和脑中的药物浓度。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物27和化合物10
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠6只，按照体重相近的原则分成2组，每组3只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，按照体积比例10:40:50依次加入适量DMSO，PEG400和水，搅拌超声后达到0.4mg/mL的澄清状态。
2.4给药
雄性CD-1小鼠6只，分成2组，禁食一夜后，灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠灌胃给与化合物27和化合物10后，在2小时心脏穿刺采血100μL，置于含有2μlEDTA-K2的试管中，3000g离心15分钟分离血浆50μl，并于-60℃保存。同时采集脑组织，冲洗过后，用5倍的15mM PBS/MeOH(v:v,2:1)匀浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给药后，血浆和脑中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
组织分布参数结果见表4。
表4组织分布参数结果
Figure PCTCN2018099161-appb-000614
实施例79化合物35和化合物58的组织分布测试
1.摘要
以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠分别灌胃给与化合物35和化合物58后血浆和脑中的药物浓度。
2.实验方案
2.1试验药品：化合物35和化合物58
2.2试验动物：健康成年雄性CD-1小鼠2只。动物购买自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取适量样品，用0.5％CMC/0.2％Tween水溶液，搅拌超声后达到0.4mg/mL的混悬状态。
2.4给药
雄性CD-1小鼠2只，禁食一夜后，灌胃给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg。
3.操作
雄性CD-1小鼠灌胃给与化合物35和化合物57后，在4小时心脏穿刺采血100μL，置于含有2μLEDTA-K 2的试管中，3000g离心15分钟分离血浆30μL，并于-60℃保存。同时采集脑组织，冲洗过后，用9倍的15mM PBS/MeOH(v:v,2:1)匀浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。
用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给药后，血浆和脑中待测化合物的含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
组织分布测试结果如表5所示。
表5组织分布测试结果
Figure PCTCN2018099161-appb-000615
实施例80化合物27和化合物10对人前列腺癌LNCaP-FGC细胞皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究
1.实验设计
表6受试物配制方法
Figure PCTCN2018099161-appb-000616
注：在给动物给药前需要轻轻将药物充分混匀。
表7体内药效实验动物分组及给药方案
Figure PCTCN2018099161-appb-000617
2.实验材料
2.1实验动物
种属：小鼠
品系：CB-17SCID小鼠
周龄及体重：6-8周龄，体重18-22克
性别：雄性
供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司
动物合格证号：11400700184227
3.实验方法与步骤
3.1细胞培养
人前列腺癌LNCaP-FGC细胞(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州)体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，37℃ 5％CO 2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
3.2肿瘤细胞接种
将0.2mL(10×10 6)LNCaP-FGC细胞(10x 10 6+Matrigel,1:1)皮下接种于每只CB-17SCID小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到100-150mm 3时开始分组给药。
3.3肿瘤测量
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(Vehicle对照组治疗结束时平均瘤体积－Vehicle对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝T RTV/C RTV×100％(T RTV：治疗组RTV；C RTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝V t/V 0，其中V 0是分组给药时(即d 0)测量所得平均肿瘤体积，V t为某一次测量时的平均肿瘤体积，T RTV与C RTV取同一天数据。
3.4统计分析
统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第21天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
4.实验结果
给药21天后，受试化合物10在50mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C＝23.8％，TGI＝83.0％，p≤0.001)；受试化合物27在50mg/kg组与溶剂对照组相比有显著的抑瘤作用(T/C＝53.1％，TGI＝51.0％，p＝0.002)。同时动物对上述受试化合物都具有良好的耐受性。
给药21天后，受试化合物35在10mg/kg和20mg/kg组与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(T/C分别为T/C＝47.39％和32.47％；TGI分别为TGI＝59.36％和76.00％，p值分别为p＝0.006和p<0.001)，化合物58在10mg/kg和20mg/kg剂量下与溶剂对照组相比均具有显著的抑瘤作用(T/C分别为T/C＝43.93％和32.37％；TGI分别为TGI＝62.75％和76.16％；p值分别为p＝0.003和p<0.001)。同时动物对上述受试化合物都具有良好的耐受性。

Claims (85)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018099161-appb-100001
    其中，
    T选自CH或者N；
    R 1选自氢、卤素、C 1-12烷基或卤素取代的C 1-12烷基；
    A环选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100002
    或者
    Figure PCTCN2018099161-appb-100003
    R 2和R 3分别独立地选自C 1-12烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-6元环烷基；
    X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且至少一个为N；
    n为0、1、2或3；
    每一个R 4独立地选自C 1-12烷基；
    B环为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100004
    R 5选自氢、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或卤素；
    R 6选自C 1-12烷基氨基羰基；
    X 5、X 6和X 7中的一个为N(-R a)，其余为CH或N；
    R a选自5元杂环烷基，其中杂环烷基任选地被卤素、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-4烷氧基、羟基或氨基取代；
    X 8、X 9、X 10和X 11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或NH，且X 8、X 9、X 10和X 11中的三个分别为C(＝O)、N和NH；
    R b选自C 1-12烷基，其中C 1-12烷基任选地被卤素取代；
    Y 8、Y 9、Y 10和Y 11分别独立地选自CH或N，且Y 8、Y 9、Y 10和Y 11中的至少两个为N；
    m为0、1或2；
    每一个R 7独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、C 1-12烷氧基、氨基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；
    Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N；
    j为0、1或2；
    每一个R 9独立地选自卤素、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或羟基，其中C 1-12烷基任选地被卤素或C 1-12烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基、-C 1-12烷基-OH或-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g；
    R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢、C 1-12烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、C 1-12烷氧 基、羟基或氨基；
    X 12、X 13、X 14、X 15和X 16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH 2、O或S；
    q为0、1、2、3或4；
    每一个R 8独立地选自卤素、C 1-12烷基、羟基、氨基、3-10元环烷基、C 1-12烷氧基、3-10元杂环烷基或C 1-12烷基氨基；
    条件是：当A环选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100005
    时，B环不为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100006
    当R 7选自C 1-12烷氧基时，R 7取代Y 9、Y 10或Y 11上的氢。
  2. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地选自CH或者N，且X 1、X 2、X 3和X 4中的一个或两个为N，其余为CH。
  3. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A环选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100007
    或者
    Figure PCTCN2018099161-appb-100008
    n为0或1。
  4. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2和R 3分别独立地选自C 1-6烷基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-6元环烷基。
  5. 权利要求4所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2和R 3分别独立地选自甲基或乙基，或者R 2和R 3相互连接共同形成一个3-4元环烷基。
  6. 权利要求5所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 2和R 3分别独立地选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
  7. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氢、卤素、C 1-6烷基或被卤素取代的C 1-6烷基。
  8. 权利要求7所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氟、氯、溴或被氟取代的C 1-4烷基。
  9. 权利要求8所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氟、氯或被氟取代的甲基。
  10. 权利要求9所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氟、氯、二氟甲基或三氟甲基。
  11. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 4独立地选自C 1-6烷基。
  12. 权利要求11所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 4独立地选自甲基。
  13. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤素。
  14. 权利要求13所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 5选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘。
  15. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 6选自甲基氨基羰基。
  16. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X 5、X 6和X 7分别独立的选自CH、N或N(-R a)，且互不相同。
  17. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100009
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100010
    Figure PCTCN2018099161-appb-100011
  18. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R a选自5元氧杂环烷基，其中杂环烷基被羟基取代。
  19. 权利要求18所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R a选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100012
  20. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X 8、X 9、X 10和X 11分别独立地选自CH、C(＝O)、N或者NH，且互不相同。
  21. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R b取代NH或CH上的氢。
  22. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100013
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100014
  23. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R b选自C 1-6烷基，其中C 1-6烷基任选地被氟或氯取代。
  24. 权利要求23所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R b选自-CH 2CH 3或-CH 2CF 3。
  25. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y 8、Y 9、Y 10和Y 11分别独立地选自CH或者N，且Y 8、Y 9、Y 10和Y 11中的两个为N，其余为CH。
  26. 权利要求25所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100015
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100016
    或者
    Figure PCTCN2018099161-appb-100017
  27. 权利要求26所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100018
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100019
    Figure PCTCN2018099161-appb-100020
  28. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选 自氢、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C 1-6烷氧基、羟基或氨基。
  29. 权利要求28所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢或C 1-4烷基。
  30. 权利要求29所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R c、R d、R e、R f和R g分别独立地选自氢或甲基。
  31. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。
  32. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 7取代CH上的氢。
  33. 权利要求32所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 7独立地选自卤素、C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、氨基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C 1-6烷基氨基，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-6烷基-NR dR e、-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基。
  34. 权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 7独立地选自卤素、C 1-4烷基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或C 1-4烷基氨基，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-4烷基-NR dR e、-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基。
  35. 权利要求34所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 7独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基、吡唑基、咪唑基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O) 2R c、-乙基-NR dR e、-甲基-C(＝O)NR fR g、任选被羟基取代的环丙基甲基、或任选被羟基取代的四氢呋喃基。
  36. 权利要求35所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 7独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、吡唑基、咪唑基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
    Figure PCTCN2018099161-appb-100021
    -丙基-S(＝O) 2CH 3、-CH 2C(＝O)NHCH 3、-CH 2C(＝O)NH 2或-乙基-N(CH 3) 2。
  37. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100022
    Figure PCTCN2018099161-appb-100023
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100024
    其中，每一个R 71独立地选自羟基或5-10元杂芳基，所述羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-(3-10元杂环烷基)、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-12烷基-NR dR e、-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-12烷基-(3-10元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-10元杂环烷基；每一个R 72独立地选自C 1-12烷基、羟基、C 1-12烷氧基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基，其中C 1-12烷基、3-10元环烷基或C 1-12烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-12烷基-OH、3-10元杂环烷基、-C 1-12烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-12烷基-NR dR e。
  38. 权利要求37所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，所述羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c、 -C 1-6烷基-NR dR e、-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环烷基。
  39. 权利要求38所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 71独立地选自羟基或5-6元杂芳基，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-(3-6元杂环烷基)、-C 1-4烷基-S(＝O) 2R c、-C 1-4烷基-NR dR e、-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g、任选被卤素或羟基取代的-C 1-4烷基-(3-6元环烷基)、或任选被卤素或羟基取代的5-6元杂环烷基。
  40. 权利要求39所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、四氢吡喃基、-甲基-(氧杂环丁烷)、-丙基-S(＝O) 2R c、-乙基-NR dR e、-甲基-C(＝O)NR fR g、任选被羟基取代的环丙基甲基-、或任选被羟基取代的四氢呋喃基。
  41. 权利要求40所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 71独立地选自羟基、吡唑基或咪唑基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH、
    Figure PCTCN2018099161-appb-100025
    -丙基-S(＝O) 2CH 3、-CH 2C(＝O)NHCH 3、-CH 2C(＝O)NH 2或-乙基-N(CH 3) 2、被羟基取代的
    Figure PCTCN2018099161-appb-100026
    或被羟基取代的
    Figure PCTCN2018099161-appb-100027
  42. 权利要求37所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 72独立地选自C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基，其中C 1-6烷基、3-6元环烷基或C 1-6烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-6烷基-OH、5-6元杂环烷基、-C 1-6烷基-S(＝O) 2R c或-C 1-6烷基-NR dR e。
  43. 权利要求42所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 72独立地选自C 1-4烷基、羟基、C 1-4烷氧基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基，其中C 1-4烷基、3-6元环烷基或C 1-4烷基氨基任选地被卤素取代，其中羟基被以下基团取代：-C 1-4烷基-OH。
  44. 权利要求43所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 72独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙基或甲基氨基，其中甲基、乙基或环丙基任选地被氟取代；其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
  45. 权利要求44所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 72独立地选自甲基、乙基、环丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、二氟乙基或甲基氨基，其中羟基被以下基团取代：-乙基-OH。
  46. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自N。
  47. 权利要求46所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中至少一个选自C(＝O)，至少一个选自N。
  48. 权利要求47所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Z 8、Z 9、Z 10和Z 11分别独立地选自CH、C(＝O)或N，其中一个选自C(＝O)，一个选自N，其它两个分别为CH。
  49. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100028
    为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100029
  50. 权利要求49所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100030
    为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100031
    其中Z 9和Z 10分别独立地选自CH或N。
  51. 权利要求50所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100032
    为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100033
  52. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中j为1或2。
  53. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 9独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或羟基，其中C 1-6烷基任选地被卤素或C 1-6烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH或-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g。
  54. 权利要求53所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 9独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或羟基，其中C 1-4烷基任选地被卤素或C 1-4烷氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH或-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g。
  55. 权利要求54所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH或-甲基-C(＝O)NR fR g。
  56. 权利要求55所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 9独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被以下基团取代：-乙基-O-甲基、-乙基-OH、-CH 2C(＝O)NHCH 3或-CH 2C(＝O)NH 2。
  57. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100034
    Figure PCTCN2018099161-appb-100035
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100036
    其中每一个R 91独立地选自C 1-12烷基、C 1-12烷氧基或羟基，其中C 1-12烷基任选地被C 1-12烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-12烷基-OH或-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基取代；其中每一个R 92独立地选自羟基、C 1-12烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-12烷基-OH、-C 1-12烷基-O-C 1-12烷基或-C 1-12烷基-C(＝O)NR fR g取代。
  58. 权利要求57所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 91独立地选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或羟基，其中C 1-6烷基任选地被C 1-6烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-6烷基-OH或-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基取代。
  59. 权利要求58所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 91独立地选自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或羟基，其中C 1-4烷基任选地被C 1-4烷氧基或卤素取代，其中羟基任选地被-C 1-4烷基-OH或-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基取代。
  60. 权利要求59所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 91独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被卤素或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或-乙基-OH取代。
  61. 权利要求60所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 91独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基，其中甲基或乙基任选地被氟或甲氧基取代，其中羟基任选地被-乙基-O-甲基或 -乙基-OH取代。
  62. 权利要求57所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 92独立地选自羟基、C 1-6烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-6烷基-OH、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基或-C 1-6烷基-C(＝O)NR fR g取代。
  63. 权利要求62所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 92独立地选自羟基、C 1-4烷氧基或卤素，其中羟基任选地被-C 1-4烷基-OH、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基或-C 1-4烷基-C(＝O)NR fR g取代。
  64. 权利要求63所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 92独立地选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基或-甲基-C(＝O)NR fR g取代。
  65. 权利要求64所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 92独立地选自羟基、甲氧基或卤素，其中羟基任选地被-乙基-OH、-乙基-O-甲基、-CH 2C(＝O)NHCH 3或-CH 2C(＝O)NH 2取代。
  66. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100037
    选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100038
  67. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X 12、X 13、X 14、X 15和X 16中的两个分别为NH和C(＝O)，其余为CH 2或O。
  68. 权利要求67所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100039
    为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100040
  69. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 8独立地选自C 1-4烷基。
  70. 权利要求69所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R 8独立地选自乙基。
  71. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0、1或2。
  72. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III-1)化合物或式(III-2)化合物：
    Figure PCTCN2018099161-appb-100041
    其中，R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
  73. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(III-21)化合物或式(III-22)化合物：
    Figure PCTCN2018099161-appb-100042
    其中，m为1或2；R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
  74. 权利要求73所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018099161-appb-100043
    为
    Figure PCTCN2018099161-appb-100044
  75. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(VI)化合物：
    Figure PCTCN2018099161-appb-100045
    其中，R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
  76. 权利要求75所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氟、氯或三氟甲基。
  77. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(VI-1)化合物：
    Figure PCTCN2018099161-appb-100046
    其中，R 2和R 3选自甲基，或者R 2和R 3相互连接共同形成环丁基。
  78. 权利要求77所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1选自氟、氯或三氟甲基。
  79. 权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物为式(VII)化合物
    Figure PCTCN2018099161-appb-100047
    其中，B环选自
    Figure PCTCN2018099161-appb-100048
  80. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
    Figure PCTCN2018099161-appb-100049
    Figure PCTCN2018099161-appb-100050
    Figure PCTCN2018099161-appb-100051
    Figure PCTCN2018099161-appb-100052
    或其药学上可接受的盐。
  81. 药物组合物，其包含权利要求1-80中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
  82. 权利要求1-80中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、权利要求81的药物组合物在制备治疗由雄激素介导的疾病的药物中的用途。
  83. 一种治疗哺乳动物由雄激素介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的权利要求1-80中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或权利要求81的药物组合物。
  84. 权利要求1-80中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或权利要求81的药物组合物治疗由雄激素介导的疾病的用途。
  85. 用于预防或治疗由雄激素介导的疾病的权利要求1-80中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或权利要求81的药物组合物。
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