WO2018181074A1 - 血液透析用の透析液 - Google Patents

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water
dialysis
hemodialysis
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中山　昌明
繁 樺山
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株式会社日本トリム
国立大学法人東北大学
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    • A61M1/1654—Dialysates therefor

Definitions

  • the present invention relates to a dialysate for hemodialysis.
  • Hemodialysis is one of the effective treatments for renal failure patients who have impaired kidney function and cannot excrete urine to regulate water content and remove harmful substances such as urea. Are known.
  • blood is extracted from the body using a blood pump, and the dialysate and blood are brought into contact with each other through a dialyzer, thereby utilizing a diffusion phenomenon due to a concentration gradient to remove harmful substances from the body.
  • the blood is returned to the body again (returning blood).
  • the present invention has been made in view of the above-described problems, and an object thereof is to provide a dialysate that can eliminate active oxygen and reduce oxidative stress.
  • the dialysate for hemodialysis according to the present invention is characterized in that the dissolved hydrogen concentration is 30 to 550 ppb.
  • the antioxidant effect in dialysis patients can be enhanced, various complications caused by oxidative stress can be suppressed.
  • FIG. 1 It is a conceptual diagram which shows the structure of the manufacturing apparatus of the dialysate for hemodialysis which concerns on embodiment of this invention. It is a figure which shows the electrolytic vessel in the electrolyzed water production
  • DDD daily dosage
  • FIG. 1 is a conceptual diagram showing a configuration of a dialysate manufacturing apparatus for hemodialysis according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a figure which shows the electrolytic cell in the electrolyzed water production
  • the “dialysis solution for hemodialysis” in the present invention can also be used as an infusion solution such as a replacement solution and a replenishment solution in other blood purification therapies such as hemofiltration and hemodiafiltration.
  • the components of the dialysate for hemodialysis include Na + (sodium ion), K + (potassium ion), Ca 2+ (calcium ion), Mg 2+ (magnesium ion), Cl ⁇ (chloride ion), CH 3 COO - (acetate ion), HCO 3 - and various electrolytes such as (bicarbonate), glucose, lactic acid, citric acid, saccharides, polysaccharides, are suitable ingredients as a component of the dialysate for hemodialysis such as amino acids Can be mentioned.
  • dialysis solution for hemodialysis in the present invention is referred to as “dialysis solution”.
  • the dialysate manufacturing apparatus 1 includes a dialysate preparation water manufacturing apparatus 10 and a dialysate preparation apparatus 26.
  • the dialysate preparation water production apparatus 10 includes a prefilter 3, a water softening device 4 connected to the prefilter 3, a carbon filter (activated carbon treatment device) 5 connected to the water softening device 4, and a carbon filter 5.
  • a prefilter 3 Connected to the electrolyzed water generating device 7, the electrolyzed water tank 8 connected to the electrolyzed water generating device 7, the reverse osmosis membrane treatment device 9 connected to the electrolyzed water tank 8, and the reverse osmosis membrane treatment device 9 And a UF (Ultra Filter) module 30.
  • UF Ultra Filter
  • the prefilter 3 is for removing impurities (for example, iron rust and sand particles) from the raw water 2 (hard water containing dissolved solids such as calcium ions and magnesium ions which are hardness components).
  • the water softening device 4 is for removing the hardness component from the raw water 2 by ion exchange and performing softening water.
  • tap water, well water, ground water, or the like can be used as the raw water 2.
  • the carbon filter 5 removes residual chlorine, chloramine, organic matter, etc. contained in the raw water from the raw water treated by the water softening device 4 by a physical adsorption action using activated carbon, which is a porous adsorbent. It is for performing the process to perform.
  • water softening device 4 and the carbon filter 5 described above known ones can be used.
  • the electrolyzed water generating device 7 functions as a hydrogen dissolving device, and hydrogen used as dialysate preparation water is dissolved by subjecting the raw water 2 treated by the carbon filter 5 to electrolysis. It is for producing water (dissolved hydrogen water).
  • the electrolyzed water generating device 7 of the present embodiment includes an electrolytic cell 20 having a solid polymer membrane (solid polymer electrolyte membrane) 14 shown in FIG.
  • the electrolytic cell 20 is a power supply body that is disposed to face each other with the solid polymer film 14 and the solid polymer film 14 interposed therebetween, and that supplies power to the electrolytic cell 20.
  • An anode 11 and a cathode 12, and a dielectric layer 13 disposed between the solid polymer film 14 and the anode 11 and between the solid polymer film 14 and the cathode 12 are provided.
  • the anode 11 and the cathode 12 are electrically connected, and the solid polymer film 14, the anode 11, the cathode 12, and the dielectric layer 13 are connected to the electrolytic cell body 15. Housed inside.
  • the electrolytic cell main body 15 is formed with an introduction path 16 for introducing the raw water 2 to be electrolyzed into the electrolytic cell main body 15.
  • Examples of the material of the anode 11 and the cathode 12 include titanium and platinum.
  • examples of the material for forming the dielectric layer 13 include titanium and platinum.
  • the solid polymer film 14 has a role of moving oxonium ions (H 3 O + ) generated on the anode 11 side to the cathode 12 side by electrolysis.
  • the solid polymer film 14 for example, a film formed of a fluorine-based resin material having a sulfonic acid group can be suitably used. More specifically, commercially available products such as Nafion (manufactured by DuPont), Flemion (manufactured by Asahi Glass), and Aciplex (manufactured by Asahi Glass) can be suitably used as the solid polymer film 14 in the present invention.
  • Nafion manufactured by DuPont
  • Flemion manufactured by Asahi Glass
  • Aciplex manufactured by Asahi Glass
  • oxonium ions H 3 O +
  • No OH - ions are generated during the electrolysis process. Therefore, even when electrolysis is performed at a high current value in order to increase the amount of dissolved hydrogen, the pH of the treated water does not change.
  • generated by the above-mentioned electrolysis process is sent to the electrolyzed water tank 8 connected to the electrolyzed water production
  • the dissolved oxygen water 19 generated on the anode side by the electrolysis treatment is discharged to the outside through the drainage channel 21 formed on the anode side of the electrolytic cell body 15.
  • the electrolyzed water tank 8 is for storing the dissolved hydrogen water generated by the electrolyzed water generator 7.
  • the reverse osmosis membrane treatment device 9 is configured to prevent a phenomenon (osmosis) in which water moves from a low-concentration solution to a high-concentration solution when there are solutions having different concentrations at the semipermeable membrane as a boundary. By applying pressure to the water, the water is transferred from the high-concentration side solution to the low-concentration side solution to obtain water permeated to the low-concentration side (reverse osmosis membrane treatment).
  • osmosis a phenomenon in which water moves from a low-concentration solution to a high-concentration solution when there are solutions having different concentrations at the semipermeable membrane as a boundary.
  • this reverse osmosis membrane treatment device 9 can further remove impurities such as trace metals from the raw water obtained by the above-described series of treatments, the water quality standard defined in ISO 13959 (dialysis water standard) It is possible to obtain water that satisfies the conditions (reverse osmosis water).
  • the reverse osmosis membrane treatment device 9 includes a reverse osmosis membrane 36 that performs the above-mentioned reverse osmosis membrane treatment on the dissolved hydrogen water produced by the electrolyzed water production device 7, and a reverse osmosis membrane treatment.
  • a reverse osmosis water tank 37 is provided for storing the reverse osmosis water made.
  • the UF module 30 is for performing a process for removing bacteria and microorganisms contained in the reverse osmosis water 25.
  • a dialysis fluid preparation device 26 is connected to the UF module 30, and the reverse osmosis water 25 processed by the UF module 30 is used as dialysis fluid preparation water. 26.
  • a dialysate 27 is prepared by mixing the supplied reverse osmosis water 25 and the dialysate stock solution, and this dialysate 27 is supplied to the dialyzer 40 connected to the dialysate preparation device 26.
  • the blood of the patient 50 is purified. That is, the dialysate preparation device 26 also functions as a dialysate supply device that supplies the prepared dialysate 27 to the dialyzer 40.
  • FIG. 3 is a diagram showing a dialysis apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • the dialysis device 40 is connected to the blood circuit 49 including the arterial blood circuit 44 and the venous blood circuit 45, and the arterial blood circuit 44 and the venous blood circuit 45, and flows through the blood circuit 49.
  • a dialyzer 43 which is a blood purification device for purifying blood.
  • the dialyzer 40 is connected to the dialysate preparation device 26 and the dialyzer 43, and is connected to the dialysate introduction path 41 and the dialyzer 43 for introducing the dialysate 27 prepared in the dialysate preparation device 26 into the dialyzer 43. And a dialysate discharge passage 42 for discharging the dialysate 27 introduced into the dialyzer 43 together with the waste in the blood.
  • the dialysis device 40 includes a blood circulation pump 46 provided in the artery-side blood circuit 44, a bubble removal device 47, and a bubble removal device 48 provided in the vein-side blood circuit 45.
  • the dialyzer 43 is connected to the dialysate introduction path 41, the dialysate discharge path 42, the arterial blood circuit 44, and the venous blood circuit 45 via connectors (couplers) 51 to 54 shown in FIG. .
  • the dialyzer 43 is configured to be detachably attached to these connectors 51-54.
  • the pump 46 when the pump 46 is driven in a state where the patient 50 is punctured with an arterial puncture needle and a vein puncture needle (both not shown), the blood of the patient 50 is removed by the bubble removing device 47. In addition to defoaming, the blood is sent to the dialyzer 43 through the arterial blood circuit 44, and the blood is purified by the dialyzer 43. If bubbles are not removed by the bubble removing device 47, the bubbles enter the blood and there is a risk of embolism due to the bubbles.
  • the dialysis apparatus 40 also includes a bubble detector (not shown). When bubbles pass through the bubble detector, a bubble alarm is generated to stop the operation (that is, the pump 46 is stopped and the blood is stopped). Block the circuit from the outside to prevent air from entering the body). Therefore, in this case, since it is necessary to check and restart the dialysis apparatus 40, there is a problem that it is difficult to perform stable dialysis and that dialysis takes a long time.
  • the blood purified by the dialyzer 43 is defoamed by the bubble removing device 48 and returns to the patient 50 through the venous blood circuit 45.
  • a plurality of hollow fibers having a predetermined inner diameter are accommodated inside the dialyzer 43, and the inside of the hollow fiber becomes a blood flow path, and the outer peripheral surface of the hollow fiber and the dialyzer 43 A passage for the dialysate 27 is formed between the inner peripheral surface of the housing portion.
  • the hollow fiber is formed with a large number of minute holes penetrating the outer peripheral surface and the inner peripheral surface, and the wall of the hollow fiber is a semipermeable membrane. Such impurities are transmitted through the dialysate 27.
  • dialysate 27 having a dissolved hydrogen concentration of 30 to 550 ppb, it has been found that active oxygen generated during dialysis can be eliminated and oxidative stress can be reduced, and the present invention has been completed. It was.
  • dialysate 27 containing reverse osmosis water 25 of the present invention reduces blood myeloperoxidase and monocyte chemotaxis promoting factor (MCP-1). This reduces oxidative stress and inflammatory response in the body. Therefore, it becomes possible to suppress complications such as itchiness, malaise and hypertension due to oxidative stress.
  • MCP-1 myeloperoxidase and monocyte chemotaxis promoting factor
  • dialysate 27 of the present invention has a dissolved hydrogen concentration of 30 to 550 ppb and can enhance the antioxidant effect in the dialysis patient 50, various complications caused by oxidative stress can be suppressed. become.
  • the dissolved hydrogen concentration in the dialysate 27 is preferably 30 to 550 ppb, more preferably 30 to 230 ppb. This is because when the dissolved hydrogen concentration is less than 30 ppb, the dissolved hydrogen concentration is too low, and thus the effects such as suppression of the above-mentioned fatigue may not be sufficiently obtained.
  • the generation of bubbles in the dialysate 27 can be effectively suppressed.
  • the generation of bubbles in the dialysate 27 is effectively suppressed, This is because dialysis can be performed stably.
  • This dialysate was developed based on this. Through clinical use of this dialysate, it is possible to achieve improvement in QOL and suppression of complications in hemodialysis patients, and support the return of patients to social and family life.
  • dialysate of the present invention suppression of exacerbation of dialysis-related fatigue subjective symptoms, suppression of exacerbation of subjective symptoms of skin pruritus, relaxation of blood pressure fluctuations and reduction of prescription of antihypertensive drugs, death and non-lethal cardiovascular The risk of complications can be reduced.
  • the present dialysate exhibits clinically safe effects without side effects.
  • Dialysate preparation water was manufactured using the dialysate preparation water manufacturing apparatus shown in FIG.
  • raw water (tap water) is filtered through a pre-filter, then treated using a water softening device and a carbon filter, this treated water is supplied to an electrolyzed water generating device, and electrolyzed hydrogen water ( Dissolved hydrogen water) was obtained.
  • an electrolytic hydrogen water generator manufactured by Nippon Trim Co., Ltd., trade name: TRIMION HD-24D was used, and the current was set to 12 A under the condition of a flow rate of 12 L / min.
  • electrolytic hydrogen water dissolved hydrogen water having a pH of 9.69 was obtained.
  • a pH meter ⁇ 260, manufactured by Beckman was used for pH measurement.
  • reverse osmosis purified water production system product name: MH500CX, manufactured by Nippon Water System Co., Ltd.
  • MH500CX manufactured by Nippon Water System Co., Ltd.
  • electrolytic hydrogen water was supplied to the reverse osmosis membrane treatment apparatus at a rate of 500 mL / min.
  • this reverse osmosis water (500 ml) is supplied to a single patient monitoring device (Nikkiso Co., Ltd., product name: DBB-22B), which is a dialysis device, and the dialysis stock solution listed in the insurance is specified according to the regulations.
  • the dialysis fluid of this example was obtained by mixing at a ratio of.
  • a dialysis stock solution a dialysis stock solution for artificial kidney (manufactured by Fuso Pharmaceutical Co., Ltd., trade name: kinda dialysate AF4P) was used as a dialysis stock solution.
  • the concentrations of various electrolytes in the produced dialysate are as follows: Na + is 140 mEq / L, K + is 2.0 mEq / L, Ca 2+ is 2.75 mEq / L, Mg 2+ is 1.0 mEq / L, and Cl ⁇ is 112.25 mEq / L, CH 3 COO ⁇ was 8 mEq / L, HCO 3 ⁇ was 27.5 mEq / L, and the concentration of glucose (C 6 H 12 O 6 ) was 125 mq / dL.
  • the produced dialysate had a pH in the range of 7.2-7.4 and an osmotic pressure ratio in the range of 0.95-1.00.
  • Hemodialysis is performed for 12 months using the prepared dialysate, and the patient's itch (itch intensity and itch frequency) at the start of the test, 6 months after the start of the test, and 12 months after the start of the test. Went.
  • the antihypertensive drug prescribed to the patient was determined as a daily dose (Defined Daily Dose: DDD), which is a conversion value for drug comparison prescribed by the World Health Organization.
  • DDD Defined Daily Dose
  • the dissolved hydrogen concentration of the reverse osmosis water used and the dissolved hydrogen concentration of the dialysate were measured using a dissolved hydrogen meter DH-35A (manufactured by Toa DKK Corporation).
  • the dissolved hydrogen concentration of the dialysate is shown in Tables 1-3.
  • FIG. 10 shows the amount of change in daily dose (DDD) in the 12th month of the start of the test relative to the start of the test.
  • Examplementation case A one patient
  • hemodialysis was performed three times a week using a dialysate containing a higher concentration of hydrogen.
  • the patient's fatigue (intensity of fatigue) during each dialysis, and the presence or absence of side effects during dialysis Evaluation was performed. Evaluation of fatigue was performed according to the criteria described in Example 1 above.
  • side effects during dialysis were evaluated based on the presence or absence of clinically problematic subjective symptoms and signs that were newly induced during and after dialysis.
  • the present invention is particularly useful for dialysate for hemodialysis.
  • Dialysate manufacturing apparatus 2 Raw water 3 Pre-filter 4 Water softening device 5 Carbon filter 7 Electrolyzed water production device (hydrogen dissolving device) DESCRIPTION OF SYMBOLS 8 Electrolyzed water tank 9 Reverse osmosis membrane processing apparatus 10 Manufacturing apparatus of dialysate preparation water 14 Solid polymer film 11 Anode 12 Cathode 13 Dielectric layer 15 Electrolyzer main body 16 Introduction path 17 Treated water 18 Water supply path 19 Dissolved oxygen water 20 Electrolysis Tank 21 Drainage channel 26 Dialysate preparation device 27 Dialysate 32 Control device 33 Electrolysis current determination means 34 Electrolysis current supply means 35 Storage means 36 Reverse osmosis membrane 37 Reverse osmosis water tank 40 Dialysis device 41 Dialysate introduction path 43 Dialyzer (blood purification) apparatus) 44 Arterial blood circuit 45 Venous blood circuit 50 Patient

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Abstract

血液透析用の透析液は、溶存水素濃度が３０～５５０ｐｐｂである。本透析液によれば、活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することができる。

Description

血液透析用の透析液
　本発明は、血液透析用の透析液に関する。
　腎機能が低下し、水分量の調節と尿素などの老廃物を含む体内有害物質の除去を行うための尿の排泄ができない腎不全患者のための有効な治療法の一つに、血液透析が知られている。
　この血液透析は、血液ポンプを用いて血液を体外に引き出し、透析器（ダイアライザー）を介して透析液と血液とを接触させることにより、濃度勾配による拡散現象を利用して、血液から体内有害物質および水分を除去した後、再び、血液を体内に戻す（返血）操作を連続して行う治療法である。
　この透析液としては、例えば、逆浸透膜（ＲＯ膜）で処理され、純化した水（以下、「逆浸透水」という。）に、バブリングにより水素ガスを接触させて、逆浸透水に水素を溶存させることにより、水素が溶存する透析液を製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
特開２０１６－１３３４９号公報
　ここで、近年、上記従来の透析液を使用する血液透析において透析患者に酸化ストレスが発生することが知られている。これは、透析時に発生する活性酸素が原因であると考えられており、この酸化ストレスにより、治療中や治療直後の血圧変動や、治療後の痒みや倦怠感等の合併症が引き起こされるため、原因となる活性酸素を消去して酸化ストレスの軽減を図る必要がある。
　しかし、上記特許文献１に記載の透析液では、活性酸素を消去することが困難であり、酸化ストレスの軽減を図ることができないという問題があった。
　そこで、本発明は、上述の問題に鑑みてなされたものであり、活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することができる透析液を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明の血液透析用の透析液は、溶存水素濃度が３０～５５０ｐｐｂであることを特徴とする。
　本発明によれば、透析患者における抗酸化作用を高めることができるため、酸化ストレスに起因する様々な合併症を抑制することが可能になる。
本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の構成を示す概念図である。 本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の電解水生成装置における電解槽を示す図である。 本発明の実施形態に係る透析装置を示す図である。 実施群における痒みの強度を訴求する患者の割合を示す図である。 実施群における痒みの頻度を訴求する患者の割合を示す図である。 比較群における痒みの強度を訴求する患者の割合を示す図である。 比較群における痒みの頻度を訴求する患者の割合を示す図である。 実施群における倦怠感の強度を訴求する患者の割合を示す図である。 比較群における倦怠感の強度を訴求する患者の割合を示す図である。 実施群及び比較群における抗高血圧剤（降圧薬）の一日投与量（DDD）の変化を示す図である。
　図１は、本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の構成を示す概念図である。また、図２は、本発明の実施形態に係る血液透析用の透析液の製造装置の電解水生成装置における電解槽を示す図である。
　本発明における「血液透析用の透析液」は、血液濾過、血液透析濾過など他の血液浄化療法の際の置換液、補充液等の輸液としても用いることもできる。
　また、血液透析用の透析液の成分としては、Ｎａ＋（ナトリウムイオン）、Ｋ＋（カリウムイオン）、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）、Ｍｇ２＋（マグネシウムイオン）、Ｃｌ－（塩化物イオン）、ＣＨ３ＣＯＯ－（酢酸イオン）、ＨＣＯ３ ―（重炭酸イオン）等の各種電解質や、ブドウ糖、乳酸、クエン酸、糖類、多糖類、アミノ酸等の血液透析用の透析液の成分として好適な成分が挙げられる。
　以下、本発明における「血液透析用の透析液」を「透析液」と記す。
　図１に示すように、透析液の製造装置１は、透析液調製用水の製造装置１０と、透析液調製装置２６とを備えている。
　この透析液調製用水の製造装置１０は、プレフィルター３と、プレフィルター３に接続された軟水化装置４と、軟水化装置４に接続されたカーボンフィルター（活性炭処理装置）５と、カーボンフィルター５に接続された電解水生成装置７と、電解水生成装置７に接続された電解水タンク８と、電解水タンク８に接続された逆浸透膜処理装置９と、逆浸透膜処理装置９に接続されたＵＦ（Ｕｌｔｒａ　Ｆｉｌｔｅｒ）モジュール３０とを備えている。
　プレフィルター３は、原水２（硬度成分であるカルシウムイオン、マグネシウムイオンなどの溶解固形物を含む硬水）から不純物（例えば、鉄錆や砂粒子）を除去するためのものである。
　軟水化装置４は、原水２から、イオン交換によって硬度成分を置換反応により除去し、軟水とする処理を行うためのものである。なお、本実施形態においては、原水２として、水道水や井戸水、地下水などを用いることができる。
　カーボンフィルター５は、軟水化装置４により処理された原水に対して、多孔質の吸着物質である活性炭を用いて、原水中に含まれる残留塩素、クロラミン、有機物などを物理的な吸着作用により除去する処理を行うためのものである。
　なお、上述の軟水化装置４、及びカーボンフィルター５としては、公知のものを使用することができる。
　電解水生成装置７は、水素溶解装置として機能するものであり、カーボンフィルター５により処理された原水２に対して、電気分解処理を行うことにより、透析液調製用水として使用される水素が溶存した水（溶存水素水）を生成するためのものである。
　また、本実施形態の電解水生成装置７は、図２に示す、固体高分子膜（固体高分子電解質膜）１４を有する電解槽２０を備えている。
　この電解槽２０は、図２に示すように、上述の固体高分子膜１４と、固体高分子膜１４を介して、互いに対向して配置され、電解槽２０への給電を行う給電体である陽極１１、及び陰極１２と、固体高分子膜１４と陽極１１との間、及び固体高分子膜１４と陰極１２との間に配置された誘電体層１３とを備えている。
　なお、図２に示すように、陽極１１と陰極１２は、電気的に接続されており、これらの固体高分子膜１４、陽極１１、陰極１２、及び誘電体層１３は、電解槽本体１５の内部に収容されている。
　また、図２に示すように、電解槽本体１５には、電気分解が行われる原水２を電解槽本体１５内に導入するための導入路１６が形成されている。
　陽極１１、及び陰極１２の材料としては、例えば、チタンや白金などが挙げられる。
　また、誘電体層１３を形成する材料としては、例えば、チタンや白金などが挙げられる。
　また、固体高分子膜１４は、電気分解により、陽極１１側で発生したオキソニウムイオン（Ｈ３Ｏ＋）を陰極１２側へと移動させる役割を有するものである。
　この固体高分子膜１４としては、例えば、スルホン酸基を有するフッ素系の樹脂材料により形成されたものを好適に使用することができる。より具体的には、ナフィオン（デュポン社製）、Ｆｌｅｍｉｏｎ（旭硝子社製）、Ａｃｉｐｌｅｘ（旭硝子社製）などの市販品を、本発明における固体高分子膜１４として好適に用いることができる。
　そして、このような固体高分子膜１４を用いた電解水生成装置７における電気分解では、陰極１２における水素の生成原料としてオキソニウムイオン（Ｈ３Ｏ＋）が使用され、電解水生成装置７における電気分解処理の際に、ＯＨ－イオンが発生しない。従って、溶存水素の量を増やすために、高い電流値で電気分解処理を行った場合であっても、処理水のｐＨが変化しない。
　従って、ｐＨの上限値に起因して、処理水の溶存水素濃度が抑制されてしまうという不都合を生じることがなくなり、所望の高い電流値で電気分解処理を行い、処理水の溶存水素濃度を向上させることが可能になる。その結果、必要な溶存水素濃度を有する処理水を得ることが可能になる。
　そして、上述の電気分解処理により生成した処理水（溶存水素水）１７は、電解槽本体１５の陰極側に形成された送水路１８により、電解水生成装置７に接続された電解水タンク８へと送られる。なお、電気分解処理により、陽極側で発生した溶存酸素水１９は、電解槽本体１５の陽極側に形成された排水路２１により、外部へと排出される。
　電解水タンク８は、電解水生成装置７により生成した溶存水素水を貯蔵するためのものである。
　逆浸透膜処理装置９は、半透膜を境界にして、濃度の異なる溶液がある場合、低濃度の溶液から高濃度の溶液へ水が移動する現象（浸透）に対し、高濃度の溶液側に圧力を加えることにより、高濃度側の溶液から低濃度側の溶液へ水を移動させ、低濃度側に浸透した水を得る処理（逆浸透膜処理）を行うためのものである。
　そして、この逆浸透膜処理装置９により、上述の一連の処理で得られた原水から、微量金属類などの不純物をさらに除去することができるため、ＩＳＯ１３９５９（透析用水基準）に規定される水質基準を満たす水（逆浸透水）を得ることが可能になる。
　この逆浸透膜処理装置９は、図１に示すように、電解水生成装置７により生成した溶存水素水に対して、上述の逆浸透膜処理を行う逆浸透膜３６と、逆浸透膜処理がなされた逆浸透水を貯蔵するための逆浸透水タンク３７とを備えている。
　ＵＦモジュール３０は、逆浸透水２５中に含まれる菌や微生物を除去する処理を施すためのものである。
　そして、図１に示すように、ＵＦモジュール３０には、透析液調製装置２６が接続されており、ＵＦモジュール３０による処理が行われた逆浸透水２５は、透析液調製用水として透析液調製装置２６へと供給される。
　透析液調製装置２６では、供給された逆浸透水２５と透析原液とを混合した透析液２７が調製されるとともに、この透析液２７が、透析液調製装置２６に接続された透析装置４０へ供給され、患者５０の血液の浄化が行われる。即ち、透析液調製装置２６は、調製した透析液２７を、透析装置４０へ供給する透析液供給装置としても機能するものである。
　図３は、本発明の実施形態に係る透析装置を示す図である。図３に示すように、透析装置４０は、動脈側血液回路４４及び静脈側血液回路４５からなる血液回路４９と、動脈側血液回路４４及び静脈側血液回路４５に接続され、血液回路４９を流れる血液を浄化する血液浄化装置であるダイアライザー４３とを備えている。
　また、透析装置４０は、透析液調製装置２６及びダイアライザー４３に接続され、透析液調製装置２６において調製された透析液２７をダイアライザー４３に導入するための透析液導入路４１と、ダイアライザー４３に接続され、ダイアライザー４３に導入された透析液２７を血液中の老廃物とともに排出するための透析液排出路４２とを備えている。
　更に、透析装置４０は、動脈側血液回路４４に設けられた血液循環用のポンプ４６、及び気泡除去装置４７と、静脈側血液回路４５に設けられた気泡除去装置４８とを備えている。
　なお、ダイアライザー４３は、図３に示すコネクタ（カプラ）５１～５４を介して、透析液導入路４１、透析液排出路４２、動脈側血液回路４４、及び静脈側血液回路４５と接続されている。そして、ダイアライザー４３は、これらのコネクタ５１～５４に対して着脱可能に装着される構成となっている。
　そして、本実施形態においては、動脈側穿刺針及び静脈側穿刺針（いずれも不図示）を患者５０に穿刺した状態で、ポンプ４６を駆動させると、患者５０の血液は、気泡除去装置４７により除泡がなされるとともに、動脈側血液回路４４を通ってダイアライザー４３に送られ、このダイアライザー４３によって、血液の浄化が行われる。なお、気泡除去装置４７により除泡がなされないと、気泡が血液に入り、気泡による塞栓症のおそれがある。
　また、透析装置４０は気泡検出器（不図示）を備えており、気泡検出器において気泡が通過すると、気泡アラ－ムを発生して動作を停止する（即ち、ポンプ４６を停止するとともに、血液回路を外部から遮断し、体内に空気が入るのを防止する）。従って、この場合、透析装置４０を確認して再起動する必要があるため、安定した透析を実施することが困難になるとともに、透析に長時間を要するという問題がある。
　次いで、ダイアライザー４３によって浄化が行われた血液は、気泡除去装置４８により除泡がなされるとともに、静脈側血液回路４５を通って患者５０の体内に戻る構成となっている。
　ダイアライザー４３の内部には、所定の内径（例えば、２００μｍ）を有する複数の中空糸が収容されており、この中空糸の内部が血液の流路になるとともに、中空糸の外周面とダイアライザー４３の筐体部の内周面との間が、透析液２７の流路となっている。
　また、中空糸には、その外周面と内周面とを貫通した微少な孔が多数形成されて、中空糸の壁が半透膜となっており、この半透膜を介して、血液中の不純物等が透析液２７内に透過するよう構成されている。
　そして、今回、３０～５５０ｐｐｂの溶存水素濃を有する透析液２７を使用することにより、透析時に発生する活性酸素を消去して酸化ストレスを軽減することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　より具体的には、本発明の逆浸透水２５を含有する透析液２７を患者５０に投与することにより、血中ミエロペルオキシザーゼならびに単球走化性促進因子（ＭＣＰ－１）の低下が生じ、生体の酸化ストレス、及び炎症反応が軽減される。従って、酸化ストレスに起因する痒みや倦怠感、高血圧症等の合併症を抑制することが可能になる。
　即ち、本発明の透析液２７は、３０～５５０ｐｐｂの溶存水素濃度を有し、透析患者５０における抗酸化作用を高めることができるため、酸化ストレスに起因する様々な合併症を抑制することが可能になる。
　なお、透析液２７の溶存水素濃度は、３０～５５０ｐｐｂが好ましく、３０～２３０ｐｐｂがより好ましい。これは、溶存水素濃度が３０ｐｐｂ未満の場合、溶存水素濃度が低すぎるため、上述の倦怠感の抑制等の効果を十分に得られない場合があるためである。また、５５０ｐｐｂ以下の場合は、透析液２７における気泡の発生を効果的に抑制することができ、特に、２３０ｐｐｂ以下の場合は、透析液２７における気泡の発生を効果的に抑制して、安全かつ安定して透析を行うことができるためである。
　慢性維持血液透析患者は国内に３０万人超存在するが、低い生活の質(QOL)、多くの併存疾患、それによる高い死亡率や心血管合併症の発症率が問題である。これらの原因は、各患者の特有の医学的背景が影響しているが、それに加えて、透析治療自体によって発生する生体障害、すなわち生体非適合性（透析液や透析機器と生体細胞との接触によって発生する酸化ストレスや微小炎症反応）が深く関与していることが明らかにされてきた。
　本発明においては、この透析中の生体障害性を緩和する点にある。我々は基礎的研究にて、分子状水素ガスが含有される電気分解水が抗酸化、抗炎症効果を有すること、本発明における溶存水素水を用いて作製した透析液は、細胞障害性が抑制されることを確認した。
　これを踏まえて開発したのが本透析液である。この透析液の臨床的な使用によって、血液透析患者のQOL向上と合併症抑制を達成することができ、患者の社会、家庭生活への復帰を支援することができる。
　即ち、本発明の透析液を使用することにより、透析関連疲労自覚症状の増悪抑制、皮膚掻痒感自覚症状の増悪抑制、血圧変動の緩和と降圧薬処方量の減量、死亡及び非致死的心血管合併症の発症リスクの抑制を行うことができる。また、これらに対して、本透析液は、副作用を伴うことなく臨床的に安全に効果を発揮する。
　以下に、本発明を実施例に基づいて説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、これらの実施例を本発明の趣旨に基づいて変形、変更することが可能であり、それらを発明の範囲から除外するものではない。
　（実施群:患者１４０例）
　＜透析液の製造＞
　上述の図１に示す透析液調製用水の製造装置を使用して、透析液調製用水を製造した。
　より具体的には、まず、原水（水道水）をプレフィルターでろ過した後、軟水化装置とカーボンフィルターを使用して処理し、この処理水を電解水生成装置に供給し、電解水素水（溶存水素水）を得た。
　なお、電解水生成装置として、電解水素水生成器（（株）日本トリム社製、商品名：ＴＲＩＭＩＯＮ　ＨＤ－２４Ｄ）を用いて、流速が１２Ｌ／ｍｉｎの条件で、電流を１２Ａに設定して定電流電気分解を行うことにより、ｐＨが９．６９の電解水素水（溶存水素水）を得た。なお、ｐＨの測定にはｐＨメータ（φ２６０、ベックマン社製）を用いた。
　次に、逆浸透膜処理装置として、逆浸透精製水製造システム（日本ウォーターシステム（株）製、商品名：ＭＨ５００ＣＸ）を用いて、電気分解処理により生成した電解水素水に対して逆浸透膜処理を行い、逆浸透水（透析液調製用水）を得た。なお、逆浸透膜処理装置に対して、電解水素水を５００ｍＬ／分の速度で供給した。
　次に、この逆浸透水（５００ｍｌ）を、透析装置である単身用患者監視装置（日機装（株）製、商品名：ＤＢＢ－２２Ｂ）に供給し、保険収載されている透析原液を規定に従って特定の割合にて混合することにより、本実施例の透析液を得た。なお、透析原液としては、人工腎臓用透析原液（扶桑薬品（株）製、商品名：キンダリー透析剤ＡＦ４Ｐ号）を使用した。
　また、製造した透析液における各種電解質の濃度は、Ｎａ＋が１４０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が２．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ２＋が２．７５ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ２＋が１．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ－が１１２．２５ｍＥｑ／Ｌ、ＣＨ３ＣＯＯ－が８ｍＥｑ／Ｌ、ＨＣＯ３ ―が２７．５ｍＥｑ／Ｌであり、ブドウ糖（Ｃ６Ｈ１２Ｏ６）の濃度が１２５ｍｑ／ｄＬであった。また、製造した透析液は、ｐＨが７．２－７．４の範囲であり、浸透圧比が０．９５－１．００の範囲であった。
　＜痒みの評価＞
　製造した透析液を使用して、１２ヶ月間、血液透析を行い、試験開始時、試験開始６ヶ月後、及び試験開始１２ヶ月後における患者の痒み（痒みの強度、及び痒みの頻度）の評価を行った。
　より具体的には、患者本人からの聞き取り調査を実施し、以下の基準に従って「痒みの強度」を評価した。
　強烈な痒み：高度
　適度な痒み：中度
　軽度の痒み：低度
　痒みがない：痒みなし
　また、「痒みの頻度」については、常に痒い、時々痒い、希に痒い、及び痒みなしの４つの基準に従って評価した。以上の結果を表１、図４～５に示す。
　＜倦怠感の評価＞
　製造した透析液を使用して、１２ヶ月間、血液透析を行い、試験開始時、試験開始６ヶ月後、及び試験開始１２ヶ月後における患者の倦怠感（倦怠感の強度）の評価を行った。より具体的には、患者本人からの聞き取り調査を実施し、以下の基準に従って「倦怠感の強度」を評価した。
　倦怠感が高度であるため、身体活動が障害を受け、休息が必要：高度
　倦怠感が中程度あり、身体活動が低下：中度
　倦怠感が軽度であり、身体活動は正常：低度
　倦怠感がなく、身体活動は正常：倦怠感なし
　以上の結果を表２、図８に示す。
　＜抗高血圧剤（降圧薬）の投与量による評価＞
　製造した透析液を使用して、１２ヶ月間、血液透析を行い、試験開始時、試験開始６ヶ月後、及び試験開始１２ヶ月後における、患者に対する降圧薬の投与量（１日の投与量）の変化について、評価を行った。
　より具体的には、患者に処方されている降圧薬を、世界保健機構によって規定された薬剤比較のための換算値である一日投与量（Defined Daily Dose：DDD)として求めた。以上の結果を表３に示す。
　なお、上記各評価において、使用した逆浸透水の溶存水素濃度、及び透析液の溶存水素濃度は、溶存水素計ＤＨ－３５Ａ（東亜ディーケーケー社製）を用いて測定した。透析液の溶存水素濃度を表１～３に示す。
　また、試験開始時に対する試験開始１２ヶ月目の一日投与量（DDD）の変化量について、図１０に示す。
　（比較群：患者数１２２例）
　電解水素水生成器を用いて電気分解処理を行わなかったこと以外は、実施群と同様にして、透析液を製造した。その後、実施群と同様にして、痒み、倦怠感、及び降圧薬処方量の評価を行った。以上の結果を表１～３、図６～７,９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１、図４～７に示すように、比較群の透析液を使用した場合は、試験開始後、時間の経過と共に、強い痒み、及び頻繁な痒みを訴求する患者の割合が増加しているのに対し、実施群の透析液を使用した場合は、試験開始から１２ヶ月後においても、強い痒み、及び頻繁な痒みを訴求する患者の割合が増加しておらず、酸化ストレスに起因する痒みを抑制することができることが分かる。
　また、表２、図８～９に示すように、比較群の透析液を使用した場合は、試験開始後、時間の経過と共に、強い倦怠感を訴求する患者の割合が増加しているのに対し、実施群の透析液を使用した場合は、試験開始から１２ヶ月後においても、強い倦怠感を訴求する患者の割合が増加しておらず、酸化ストレスに起因する痒みを抑制することができることが分かる。
　また、表３、図１０に示すように、比較群の場合は、試験開始から１２ヶ月後においても、降圧薬の投与量に変化がなく減量させることができなかったのに対し、実施群の場合は、時間の経過と共に、降圧薬の投与量が統計学的に有意に減少していることが分かる。また、実施群では特に問題となる副作用は認めなかった。
　（継続実施例：患者数５例）
　製造した透析液を使用して、１２ヶ月以降も継続して血液透析を行い、その間の臨床経過を観察した。Ｘ月（開始後２０カ月）以降の患者の倦怠感（倦怠感の強度）の評価と血圧管理状況、その間の透析液水素濃度との関係につき評価した。以上の結果（臨床症状（５例患者の平均））を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示すように、溶存水素濃度が３０～５５０ｐｐｂの範囲にある透析液を使用した場合は、倦怠感自覚症状が無し、または軽度だったが、溶存水素濃度が３０ｐｐｂ未満である透析液の場合は倦怠感自覚症状が出現した。また、透析中の血圧変動は、溶存水素濃度が３０～５５０ｐｐｂの範囲にある透析液を使用した場合は小から中程度だったが、溶存水素濃度が３０ｐｐｂ未満である透析液の場合、血圧変動は大きかった。
　（実施症例Ａ：患者１例）
　患者１例において、より高濃度水素を含む透析液を用いて１週間で３回の血液透析を行い、各透析時における本患者の倦怠感（倦怠感の強度）、及び透析中の副作用有無の評価を行った。なお、倦怠感に評価は、上述の実施例１に記載の基準に従い行った。また、透析中の副作用は、透析中および透析後に新たに惹起された臨床的に問題となる自他覚症状や兆候の有無をもって評価した。より具体的には、透析中の異常な血圧変動、自覚症状を伴う低血圧、意識障害、皮膚発赤、発熱、疼痛、神経症状、精神症状、血液生化学検査での予想できない異常値の出現、及び透析治療効率の低下の有無である。以上の結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示すように、本水素濃度の透析液を使用した場合は、透析実施中に、特に倦怠感を自覚することは無かった。また、特に、副作用は認められなかった。以上より、安全かつ安定して透析を行うことができることが分かる。
　＜総死亡・重篤な心血管病の予防効果＞
　溶存水素濃度が３０～８０ｐｐｂ含まれる透析液を使用して血液透析行った１７６例と、通常の透析液を使用して血液透析を行った１３２例を対象にした検討で、これらの患者群を５年間にわたり観察したところ、全体で９０例においてイベント（死亡と非致死性の重篤な心血管病（心疾患、脳卒中、下肢虚血性動脈疾患による切断））が発生した。
　そして、各種交絡因子を補正したコックス比例ハザードモデルで検討したところ、本透析液を使用した患者群では、通常透析液を使用した患者群に比し、上記イベント発生に対しハザード比０．６１（９５％信頼区間：０．３５～０．９５）となり、統計学的に有意に低値であった。
　以上説明したように、本発明は、血液透析用の透析液に、特に、有用である。
　１　　透析液の製造装置
　２　　原水
　３　　プレフィルター
　４　　軟水化装置
　５　　カーボンフィルター
　７　　電解水生成装置（水素溶解装置）
　８　　電解水タンク
　９　　逆浸透膜処理装置
　１０　　透析液調製用水の製造装置
　１４　　固体高分子膜
　１１　　陽極
　１２　　陰極
　１３　　誘電体層
　１５　　電解槽本体
　１６　　導入路
　１７　　処理水
　１８　　送水路
　１９　　溶存酸素水
　２０　　電解槽
　２１　　排水路
　２６　　透析液調製装置
　２７　　透析液
　３２　　制御装置
　３３　　電解電流決定手段
　３４　　電解電流供給手段
　３５　　記憶手段
　３６　　逆浸透膜
　３７　　逆浸透水タンク
　４０　　透析装置
　４１　　透析液導入路
　４３　　ダイアライザー（血液浄化装置）
　４４　　動脈側血液回路
　４５　　静脈側血液回路
　５０　　患者

Claims (4)

  1. 　溶存水素濃度が３０～５５０ｐｐｂであることを特徴とする血液透析用の透析液。
  2. 　溶存水素濃度が３０～２３０ｐｐｂであることを特徴とする請求項１に記載の血液透析用の透析液。
  3. 　溶存水素濃度が３０～８０ｐｐｂであることを特徴とする請求項１に記載の血液透析用の透析液。
  4. 　痒み、倦怠感、及び高血圧症を抑制する活性を有することを特徴とする請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の血液透析用の透析液。
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