CN110573196A

CN110573196A - 血液透析用透析液

Info

Publication number: CN110573196A
Application number: CN201880021668.0A
Authority: CN
Inventors: 中山昌明; 桦山繁
Original assignee: National University Legal Person Northeast University; Nippon Torimu K K
Current assignee: National University Legal Person Northeast University; Nippon Torimu K K; Tohoku University NUC; Nihon Trim Co Ltd
Priority date: 2017-03-30
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2019-12-13
Also published as: EP3603691A4; EP3603691B1; TWI746833B; JPWO2018181074A1; US20200101211A1; TW201841644A; WO2018181074A1; EP3603691A1

Abstract

本发明公开了一种血液透析用透析液。本血液透析用透析液的氢溶存浓度为30～550ppb。根据本透析液能够清除活性氧而减轻氧化应激。

Description

血液透析用透析液

技术领域

本发明涉及一种血液透析用透析液。

背景技术

肾功能衰竭患者的肾功能低下，无法排尿以调节水分和去除包括尿素等废物的体内有害物质。对于肾功能衰竭患者而言，已知的一种有效的治疗方法便是血液透析。

所述血液透析是一种连续进行以下操作的治疗方法：用血泵将血液引到体外，用透析器(Dialyzer)让透析液与血液接触，利用浓度梯度带来的扩散现象从血液中去除体内有害物质和水分后，再将血液送回体内(回血)。

在例如专利文献1中已提出所述透析液的制备方法。通过鼓泡(bubbling)让氢气与例如经逆渗透膜(RO膜)处理而被纯化的水(以下称为“逆渗透水”)接触而让氢溶存于逆渗透水中，这样来制备溶存有氢的透析液。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本公开专利公报特开2016-13349号公报

近年来，已知在使用所述现有技术中的透析液进行血液透析时，透析患者会产生氧化应激反应。透析时产生的活性氧被认为是发生氧化应激的原因。该氧化应激在治疗过程中和治疗刚刚结束后都会引起血压变化，在治疗后还会引起瘙痒和疲倦感等并发症，因此需要清除引起氧化应激的活性氧，以减轻氧化应激。

然而，上述专利文献1中所记载的透析液存在以下问题：难以清除活性氧，也就无法减轻氧化应激。

发明内容

本发明正是为解决上述问题而完成的，其目的在于：提供一种透析液，利用该透析液能够清除活性氧而减轻氧化应激。

为达到上述目的，本发明的血液透析用透析液的特征在于，氢溶存浓度为30～550ppb。

发明效果

根据本发明，能够提高透析患者的抗氧化作用，因此能够抑制由于氧化应激引起的各种并发症。

附图说明

图1是概念图，示出本发明的实施方式所涉及的血液透析用透析液的制备装置的结构。

图2示出本发明的实施方式所涉及的血液透析用透析液的制备装置的电解水生成装置中的电解槽。

图3示出本发明的实施方式所涉及的透析装置。

图4示出实施组中反映有不同瘙痒强度的患者的比率。

图5示出实施组中反映有不同瘙痒频度的患者的比率。

图6示出比较组中反映有不同瘙痒强度的患者的比率。

图7示出比较组中反映有不同瘙痒频度的患者的比率。

图8示出实施组中反映有不同疲倦感强度的患者的比率。

图9示出比较组中反映有不同疲倦感强度的患者的比率。

图10示出实施组和比较组中抗高血压剂(降压药)的限定日剂量(DDD)的变化情况。

符号说明

1 透析液的制备装置

2 原水

3 预滤器

4 软化水装置

5 碳过滤器

7 电解水生成装置(氢溶解装置)

8 电解水槽

9 逆渗透膜处理装置

10 透析液配制用水的制备装置

14 固体高分子膜

11 阳极

12 阴极

13 电介质层

15 电解槽本体

16 引水路

17 处理水

18 送水路

19 溶存氧水

20 电解槽

21 排水路

26 透析液配制装置

27 透析液

32 控制装置

33 电解电流决定单元

34 电解电流供给单元

35 存储单元

36 逆渗透膜

37 逆渗透水槽

40 透析装置

41 透析液引入通路

43 透析器(血液净化装置)

44 动脉侧血液回路

45 静脉侧血液回路

50 患者

具体实施方式

图1是概念图，示出本发明的实施方式所涉及的血液透析用透析液的制备装置的结构。图2示出本发明的实施方式所涉及的血液透析用透析液的制备装置的电解水生成装置中的电解槽。

采用血液滤过、血液透析滤过等其他血液净化疗法时，需要使用置换液、补充液等输液剂，本发明中的“血液透析用透析液”还能够作为所述置换液、补充液等输液剂使用。

能够举出的合适的血液透析用透析液的成分例如有：Na⁺(钠离子)、K⁺(钾离子)、Ca²⁺(钙离子)、Mg²⁺(镁离子)、Cl^-(氯离子)、CH₃COO^-(醋酸根离子)、HCO₃ ^-(碳酸氢根离子)等各种电解质、葡萄糖、乳酸、柠檬酸、醣类、多醣类、氨基酸等。

下面，将本发明中的“血液透析用透析液”记为“透析液”。

如图1所示，透析液的制备装置1具有配制透析液的透析用水的制备装置10和透析液配制装置26。

该配制透析液的透析用水的制备装置10具有预滤器3、与预滤器3相连的软化水装置4、与软化水装置4相连的碳过滤器(活性碳处理装置)5、与碳过滤器5相连的电解水生成装置7、与电解水生成装置7相连的电解水槽8、与电解水槽8相连的逆渗透膜处理装置9以及与逆渗透膜处理装置9相连的UF(超滤：Ultra Filter)模块30。

预滤器3从原水2(含有硬度成分即钙离子、镁离子等可溶性固体物质的硬水)中去除杂质(例如铁锈和沙粒)。

软化水装置4通过进行离子交换的置换反应将硬度成分去除。需要说明的是，在本实施方式中，能够用自来水、井水或地下水等作为原水2。

碳过滤器5利用多孔性吸附物质即活性炭，通过物理吸附作用去除经软化水装置4处理后的原水中所含有的残余氯、氯胺、有机物等。

需要说明的是，所述软化水装置4和碳过滤器5分别能够使用公知的装置和公知的过滤器。

电解水生成装置7作为氢溶解装置发挥作用，电解水生成装置7对已由碳过滤器5进行了处理的原水2进行电解处理，来生成用于配制透析液的溶存有氢的水(溶存氢水)。

如图2所示，本实施方式的电解水生成装置7包括电解槽20，该电解槽20具有固体高分子膜(固体高分子电解质膜)14。

如图2所示，该电解槽20包括所述固体高分子膜14、阳极11、阴极12以及电介质层13。其中，阳极11和阴极12是隔着固体高分子膜14彼此相对而设且向电解槽20供电的供电体；电介质层13布置在固体高分子膜14与阳极11之间以及固体高分子膜14与阴极12之间。

需要说明的是，如图2所示，阳极11和阴极12为电连接，固体高分子膜14、阳极11、阴极12以及电介质层13装在电解槽本体15的内部。

如图2所示，在电解槽本体15中形成有引水路16，该引水路16将要接受电解的原水2引入电解槽本体15内。

阳极11和阴极12的材料例如有钛或铂等。

形成电介质层13的材料例如有钛或铂等。

固体高分子膜14具有以下作用：让通过电解在阳极11侧生成的水合氢离子(H₃O⁺)朝着阴极12侧移动。

作为该固体高分子膜14，非常适宜的是能够例如由具有磺酸基的氟系树脂材料形成。更具体而言，作为该固体高分子膜14，非常适宜的是，能够使用Nafion(杜邦公司制)、Flemion(旭硝子公司制)、Aciplex(旭硝子公司制)等市场上销售的膜。

就在使用了上述固体高分子膜14的电解水生成装置7中进行的电解而言，使用水合氢离子(H₃O⁺)作为阴极12的氢的生成原料，在电解水生成装置7中进行电解处理时，不会生成OH^-离子。因此，就算是在为了增加溶存氢的量而用高电流值进行电解处理的情况下，处理后的水的pH也不会变化。

因此，就不会出现处理后的水的氢溶存浓度因pH的上限值而被抑制这一不良现象，能够用所期望的高电流值进行电解处理，从而能够提高处理后的水的氢溶存浓度。其结果是，能够得到具有所需氢溶存浓度的处理水。

通过所述电解处理而生成的处理后的水(溶存氢水)17经形成在电解槽本体15的阴极侧的送水路18送往与电解水生成装置7相连的电解水槽8。需要说明的是，通过电解在阳极侧生成的溶存氧水19经形成在电解槽本体15的阳极侧的送水路21排到外部。

电解水槽8用于贮存由电解水生成装置7生成的溶存氢水。

在以半透膜为界存在不同浓度的溶液的情况下，水会从低浓度溶液朝着高浓度溶液移动。逆渗透膜处理装置9针对这一现象(渗透)进行以下处理(逆渗透膜处理)：通过对高浓度溶液施加压力，让水从高浓度溶液朝着低浓度溶液移动而得到渗透到低浓度溶液的水。

利用该逆渗透膜处理装置9能够从经过上述一系列处理而得到的原水中进一步去除微量金属类等杂质，故能够得到符合ISO13959(透析用水标准)所规定的水质标准的水(逆渗透水)。

如图1所示，该逆渗透膜处理装置9具有逆渗透膜36和逆渗透水槽37。其中，逆渗透膜36用于对由电解水生成装置7生成的溶存氢水进行所述逆渗透膜处理；逆渗透水槽37用于贮存进行逆渗透膜处理后而得到的逆渗透水。

UF模块30进行将逆渗透水25中所含有的细菌和微生物去除的处理。如图1所示，UF模块30与透析液配制装置26相连，将已由UF模块30进行了处理的逆渗透水25作为配制透析液的透析用水供向透析液配制装置26。

在透析液配制装置26中配制出由供来的逆渗透水25与透析原液混合而成的透析液27，并将该透析液27供向与透析液配制装置26相连的透析装置40，对患者50的血液进行净化。也就是说，透析液配制装置26还作为透析液供给装置将配制出的透析液27供向透析装置40。

图3示出本发明的实施方式所涉及的透析装置。如图3所示，透析装置40具有血液回路49和透析器43。其中，血液回路49由动脉侧血液回路44和静脉侧血液回路45构成，透析器43是用于净化流经血液回路49的血液的血液净化装置，与动脉侧血液回路44和静脉侧血液回路45相连。

透析装置40具有透析液引入通路41和透析液排出通路42。其中，透析液引入通路41与透析液配制装置26和透析器43相连，且将在透析液配制装置26中配制出的透析液27引入透析器43；透析液排出通路42与透析器43相连，将已被引入透析器43的透析液27与血液中的废物一起排出去。

透析装置40还具有血液循环用泵46、气泡去除装置47以及气泡去除装置48。其中，血液循环用泵46和气泡去除装置47设在动脉侧血液回路44上；气泡去除装置48设在静脉侧血液回路45上。

需要说明的是，透析器43经由图3所示的连接器(coupler)51～54与透析液引入通路41、透析液排出通路42、动脉侧血液回路44和静脉侧血液回路45相连。透析器43安装在这些连接器51～54上且能够拆卸。

在本实施方式中，如果在已经用动脉侧穿刺针和静脉侧穿刺针(均未示出)给患者50穿刺的状态下让泵46开始工作，患者50的血液就会被气泡去除装置47去泡，并通过动脉侧血液回路44被送往透析器43，利用该透析器43对血液进行净化。需要说明的是，如果不用气泡去除装置47去泡，气泡就会进入血液，而可能因气泡引起栓塞症。

透析装置40包括气泡检测器(未图示)。如果有气泡通过气泡检测器，就会发出气泡警报而停止工作(也就是说，让泵46停止工作，且将血液回路与外部隔断来防止空气进入体内)。因此，在该情况下，需要确认一下透析装置40后再重新启动，因此存在难以稳定地进行透析且透析时间长这样的问题。

由透析器43净化后的血液被气泡去除装置48去泡，并通过静脉侧血液回路45返回患者50的体内。

具有规定内径(例如200μm)的多根空心纤维装在透析器43的内部，该空心纤维的内部成为血液的流路，在空心纤维的外周面与透析器43的壳体部的内周面之间的间隙成为透析液27的流路。

空心纤维上形成有贯穿其外周面与内周面的许多微孔，空心纤维的纤维壁为半透膜，血液中的杂质等经由该半透膜进入透析液27内。

这次本申请发明人发现：通过使用具有30～550ppb的氢溶存浓度的透析液27，就能够清除透析时产生的活性氧而减轻氧化应激。本发明就是在该发现的基础上完成的。

更具体而言，通过给患者50注入含有本发明的逆渗透水25的透析液27，血液中的髓过氧化物酶和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)就会减少，生物体的氧化应激和炎症反应就会减轻。因此，能够抑制由于氧化应激引起的瘙痒、疲倦感、高血压等并发症。

也就是说，因为本发明的透析液27具有30～550ppb的氢溶存浓度，能够提高透析患者50的抗氧化作用，所以能够抑制由于氧化应激引起的各种并发症。

需要说明的是，优选透析液27的氢溶存浓度为30～550ppb，更优选为30～230ppb。其理由如下：如果氢溶存浓度小于30ppb，就会出现因氢溶存浓度过低而无法充分地获得抑制上述疲倦感的效果；如果氢溶存浓度在550ppb以下，就能够有效地抑制透析液27中产生气泡，尤其是如果氢溶存浓度在230ppb以下，就能够有效地抑制在透析液27中产生气泡，从而能够安全且稳定地进行透析。

日本国内的长期血液透析患者超过30万人，生活质量(QOL)低，并存疾病多，由并存疾病引发的高死亡率和心血管并发症的高发病率已成问题。出现上述问题的原因已明确，其不仅与每个患者特有的医疗背景有关，而且还与透析治疗本身对生物体带来的障碍即生物不兼容性(由于透析液、透析设备与活体细胞接触而产生的氧化应激和微炎症反应)有很大关系。

本发明的特征在于能够降低该透析过程中的生物体障碍性。进行基础研究而证实了：由于含有呈分子状态的氢气的电解水具有抗氧化、抗炎症效果，因此用本发明的溶存氢水制备出的透析液能够抑制细胞障碍性。

在此基础上研发出的便是本透析液。通过将该透析液投入临床使用，能够提高血液透析患者的QOL并抑制并发症，从而能够帮助患者回归社会和家庭生活。

也就是说，通过使用本发明的透析液，能够抑制与透析相关的疲劳自觉症状恶化、抑制皮肤瘙痒感自觉症状恶化、减轻血压变化、减少降压药处方剂量、抑制死亡与非致死性心血管并发症的发病风险。本透析液无副作用，在临床上能够安全地发挥上述效果。

实施例

下面，根据实施例对本发明进行说明。需要说明的是，本发明不受该等实施例的限定，可以基于本发明的主旨对该等实施例进行变形或变更，而不应把该等变形或变更排除到本发明的范围之外。

(实施组：患者140例)

<透析液的制备>

使用上述图1所示的配制透析液用的透析用水的制备装置，制备出透配制透析液用的透析用水。

更具体而言，首先，用预滤器将原水(自来水)过滤后，用软化水装置和碳过滤器进行处理，将处理后的水供向电解水生成装置，得到了电解氢水(溶存氢水)。

需要说明的是，电解水生成装置采用电解氢水生成器(日本多宁株式会社制，商品名：TRIMION HD-24D)，在流速为12L/min的条件下，将电流设为12A而进行恒电流电解，得到了pH为9.69的电解氢水(溶存氢水)。需要说明的是，测量pH时使用的是pH测试仪(贝克曼库尔特公司制)。

逆渗透膜处理装置采用逆渗透提纯水制备系统(Japan Water SystemsCorporation制，商品名：MH500CX)，对通过电解处理而生成的电解氢水进行逆渗透膜处理，得到了逆渗透水(配制透析液用的透析用水)。需要说明的是，是以500mL/分钟的速度将电解氢水供向逆渗透膜处理装置。

接着，将该逆渗透水(500ml)供向透析装置即一人用患者监控装置(日机装株式会社制，商品名：DBB-22B)，按照规定以特定的比率将享受医疗保险的透析原液与逆渗透水加以混合，得到了本实施例的透析液。需要说明的是，透析原液采用的是人工肾脏用透析原液(扶桑药品工业株式会社制，商品名：Kindaly透析剂AF4P号)。

已制备出的透析液中，各种电解质的浓度如下：Na⁺为140mEq/L，K⁺为2.0mEq/L，Ca² ⁺为2.75mEq/L，Mg²⁺为1.0mEq/L，Cl^-为112.25mEq/L，CH₃COO^-为8mEq/L，HCO₃ ^-为27.5mEq/L，葡萄糖(C₆H₁₂O₆)的浓度为125mq/dL。已制备出的透析液的pH在7.2～7.4这一范围内，渗透压比在0.95～1.00这一范围内。

<瘙痒评价>

用已制备出的透析液进行了血液透析，历时12个月。对试验开始时、试验开始6个月后、试验开始12个月后患者的瘙痒情况(瘙痒强度和瘙痒频度)做出了评价。

更具体而言，对患者本人进行了问卷调查后，按照以下基准对“瘙痒强度”做出了评价。

强烈的瘙痒：高度

适度的瘙痒：中度

轻度的瘙痒：低度

没有瘙痒：无瘙痒

按照一直瘙痒、有时瘙痒、很少瘙痒、无瘙痒这四个基准对“瘙痒频度”做出了评价。上述结果示出于表1、图4～5。

<疲倦感评价>

用已制备出的透析液进行了血液透析，历时12个月。对试验开始时、试验开始6个月后、试验开始12个月后患者的疲倦感情况(疲倦感强度)做出了评价。更具体而言，对患者本人进行了问卷调查后，根据以下基准对“疲倦感强度”做出了评价。

有高度的疲倦感，因此身体活动有障碍，需要休息：高度

有中度的疲倦感，身体活动低下：中度

有轻度的疲倦感，身体活动正常：低度

没有疲倦感，身体活动正常：无疲倦感

上述结果示于表2、图8。

<抗高血压剂(降压药)的剂量评价>

用已制备出的透析液进行了血液透析，历时12个月。对试验开始时、试验开始6个月后、试验开始12个月后患者的降压药的剂量(日剂量)的变化情况做出了评价。

更具体而言，求出医生开给患者的降压药的限定日剂量(Defined Daily Dose：DDD)，该限定日剂量是世界卫生组织规定的且用于对药剂进行比较的换算值。上述结果示于表3。

需要说明的是，在进行上述各项评价时，所使用的逆渗透水的氢溶存浓度和透析液的氢溶存浓度都是用溶存氢计DH-35A(DKK-TOA CORPORATION制)测得的。透析液的氢溶存浓度示于表1～3。

试验开始后第12个月时的限定日剂量(DDD)相对于试验开始时的变化量示于图10。

(比较组：患者122例)

除了没有用电解氢水生成器进行电解处理以外，其他方面都与实施组一样，这样制备出了透析液。然后，与实施组一样，对瘙痒、疲倦感和降压药处方量做出了评价。上述结果示于表1～3、图6～7、图9。

表1

表2

表3

由表1、图4～7可知：在使用比较组的透析液的情况下，试验开始后，有强烈的瘙痒、频繁的瘙痒反映的患者的比率随着时间的推移而增加。相对于此，在使用实施组的透析液的情况下，从试验开始起到12个月后，有强烈的瘙痒、频繁的瘙痒的患者反映的比率都没有增加，由此可知实施组的透析液能够抑制起因于氧化应激的瘙痒。

由表2、图8～9可知：在使用比较组的透析液的情况下，试验开始后，有强烈的疲倦感反映的患者的比率随着时间的推移而增加。相对于此，在使用实施组的透析液的情况下，从试验开始起到12个月后，反映有强烈的疲倦感的患者的比率都没有增加，由此可知实施组的透析液能够抑制起因于氧化应激的疲倦感。

由表3、图10可知：比较组从试验开始起到12个月后，降压药的剂量都没有变化，没能够减少剂量。相对于此，在实施组中，降压药的剂量随着时间的推移而减少，这从统计学上来看很有意义。在实施组中也未出现算得上问题的副作用。

(继续实施例：患者5例)

用已制备出的透析液，在12个月过后继续进行了血液透析，并对这段时间内的临床病程进行了观察。对第X个月(开始后第20个月)以后患者的疲倦感(疲倦感强度)、血压管理情况、血压管理情况与这段时间内的透析液氢浓度的关系做出了评价。上述结果(临床症状(5例患者的平均))示于表4。

表4

如表4所示，在使用氢溶存浓度在30～550ppb这一范围内的透析液的情况下，没有疲倦感自觉症状，或者疲倦感为轻度；在使用氢溶存浓度小于30ppb的透析液的情况下，出现了疲倦感自觉症状。此外，在使用氢溶存浓度在30～550ppb这一范围内的透析液的情况下，透析过程中的血压变化为小到中这种程度；在使用氢溶存浓度小于30ppb的透析液的情况下，血压变化大。

(实施病例A：患者1例)

对于患者1例，一周内用含有浓度更高的氢的透析液进行了三次血液透析，对该患者在每次透析时的疲倦感(疲倦感强度)和透析过程中有无副作用做出了评价。需要说明的是，对疲倦感的评价是按照上述实施例1中记载的基准做出的。对透析过程中的副作用的评价是根据是否发生了下述情况而做出的：透析过程中和透析后新引发的临床上成问题的自觉症状、他觉症状以及征兆。更具体而言，即下述情况：透析过程中血压的异常变化、伴随着自觉症状的低血压、意识障碍、皮肤泛红、发烧、疼痛、神经症状、精神症状、血液生化检查中出现不可预测的异常值以及透析治疗效率的下降。上述结果示于表5。

表5

如表5所示，在使用具有本氢浓度的透析液的情况下，在进行透析的过程中，患者并没有自觉到有疲倦感，而且也没看到有什么副作用。由上述可知，能够安全且稳定地进行透析。

<对死亡总数、重度心血管疾病的预防效果>

用氢溶存浓度为30～80ppb的透析液对176例患者进行了血液透析；用普通的透析液对132例患者进行了血液透析。以上述患者为对象进行了研究工作，历时5年对上述患者组进行了观察，共有90例出现了事件(死亡与非致死性的重度心血管疾病(心脏病、中风、下肢缺血性动脉疾病所引起的截肢))。

用已各种干扰因子进行了补正的Cox比例风险回归模型进行了研究，结果发现，与使用普通透析液的患者组相比，使用本透析液的患者组对于上述事件的发生，风险比变为0.61(95％置信区间：0.35～0.95)，从统计学来看是很有意义的低值。

产业实用性

综上所述，本发明对于血液透析用透析液特别有用。

Claims

1.一种血液透析用透析液，其特征在于：

氢溶存浓度为30～550ppb。

2.根据权利要求1所述的血液透析用透析液，其特征在于：

氢溶存浓度为30～230ppb。

3.根据权利要求1所述的血液透析用透析液，其特征在于：

氢溶存浓度为30～80ppb。

4.根据权利要求1到3中任一项权利要求所述的血液透析用透析液，其特征在于：

所述血液透析用透析液具有能够抑制瘙痒、疲倦感以及高血压症的活性。