WO2018079693A1 - （ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 - Google Patents

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    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for the prevention and / or treatment of psychiatric disorders, preferably those exhibiting depressive symptoms. More specifically, the present invention relates to an antidepressant comprising an optical isomer of norketamine (N-desmethylketamine) (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof. And (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disease exhibiting depressive symptoms.
  • Obsessive-compulsive disorder is one of anxiety disorders composed of obsessions and obsessive behaviors.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • Non-patent Document 2- 4 an NMDA receptor antagonist, ketamine, exhibits an immediate and strong antidepressant effect on depressive symptoms of treatment-resistant MDD patients and treatment-resistant bipolar disorder.
  • Ketamine has also been reported to be effective for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder and treatment-resistant posttraumatic stress disorder (hereinafter abbreviated as PTSD) (Non-patent Documents 5-7). .
  • ketamine is one of the drugs that is focused on treating patients with refractory MDD, depressive symptoms of refractory bipolar disorder, refractory obsessive-compulsive disorder, refractory PTSD, and autism spectrum disorder (Non-Patent Documents 4-9).
  • Ketamine is a compound developed as an anesthetic in 1962, and its clinical application was started in 1965.
  • psychiatric symptoms such as hallucinations and delusions and dependence have become problems, and it has been designated as a narcotic. Therefore, it has been used in the clinical setting as an anesthetic and treatment of chronic pain.
  • Non-Patent Documents 2, 3, and 8 There are reports that the clinical antidepressant effect of ketamine is sustained for a short period of 1 to 2 days after several hours after its single dose, while it may be sustained over 2 weeks. Ketamine has a side effect of causing psychotic symptoms, and it has been reported that the antidepressant effect of ketamine did not appear until the side effect disappeared (Non-patent Documents 2 and 3).
  • Ketamine is a racemic mixture and contains equal amounts of optical isomers (R) -ketamine and (S) -ketamine.
  • the inventors have found that (R) -ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an immediate and long-lasting antidepressant effect and has few side effects observed with (S) -ketamine. It is disclosed that it is effective for the prevention and / or treatment of psychiatric disorders exhibiting depressive symptoms (Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 10 and 11).
  • Norketamine is a main metabolite of ketamine, and it has been reported that its affinity for NMDA receptors is about 6.8 times lower than that of ketamine (Non-patent Document 12).
  • Norketamine, as well as ketamine, is known to have optical isomers, which are called (R) -norketamine and (S) -norketamine.
  • ketamine which is an NMDA receptor antagonist, shows an immediate antidepressant effect in patients with treatment-resistant depression.
  • ketamine is problematic in terms of psychiatric symptoms such as hallucinations and delusions, and side effects such as dependence, and has been designated as a narcotic, making it difficult for clinical use.
  • An object of the present invention is to provide a new compound having a long-lasting therapeutic effect for a disease exhibiting depressive symptoms.
  • the present inventor has paid attention to norketamine, the main metabolite that has not been used in the study of the antidepressant effect of ketamine, which is an NMDA receptor antagonist, in earnest studies to solve the above problems.
  • ketamine has been reported to show immediate antidepressant effects in patients with treatment-resistant depression.
  • both the analgesic action and the psychotic symptom-inducing action of ketamine are mediated mainly by blockade of the NMDA receptor.
  • ketamine's main metabolite norketamine has a lower affinity for NMDA receptors than ketamine, no one has shown interest in the pharmacological action of norketamine as an antidepressant.
  • norketamine since norketamine has a low affinity for NMDA receptors, it is expected that norketamine has a lower psychosis-inducing effect than ketamine.
  • norketamine exhibits a stronger antidepressant effect than ketamine in a study using model mice exhibiting depression-like symptoms.
  • side effects observed by the administration of ketamine such as the momentum enhancement effect and the prepulse inhibition disorder, were weaker with norketamine administration than with ketamine. Since the affinity of norketamine to the NMDA receptor is lower than that of ketamine, it is thought that it has little action to induce psychotic symptoms as side effects and hardly forms drug dependence.
  • this invention consists of the following.
  • An agent for the prevention and / or treatment of depressive symptoms comprising (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • a depressive symptom in autism spectrum disorder for preventing and / or treating 3.
  • the agent for preventing and / or treating depressive symptoms according to the above item 1 or 2, wherein the pharmacologically acceptable salt of (S) -norketamine is (S) -norketamine hydrochloride. 4).
  • the prodrug of (S) -norketamine is a compound represented by the following formula (VI), formula (VII), formula (XIII) or formula (XIV) or a pharmacologically acceptable salt or hydrochloride thereof:
  • R is an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group
  • Agents for prevention and / or treatment of two depressive symptoms are provided.
  • (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof in an amount effective for reducing depressive symptoms, and (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of depressive symptoms substantially free of salt. 6). 6. Prevention and / or treatment of depressive symptoms according to item 5 above, wherein the depressive symptoms are depressive symptoms in depression, depressive symptoms in obsessive-compulsive disorder, depressive symptoms in PTSD, or depressive symptoms in autism spectrum disorder Pharmaceutical composition. 7). 7.
  • the pharmaceutical composition for preventing and / or treating depressive symptoms wherein the pharmacologically acceptable salt of (S) -norketamine is (S) -norketamine hydrochloride. 8).
  • the prodrug of (S) -norketamine is a compound represented by the following formula (VI), formula (VII), formula (XIII) or formula (XIV) or a pharmacologically acceptable salt or hydrochloride thereof:
  • R is an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, 6.
  • a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of depressive symptoms according to 6. Patients in need of (S) -norketamine, (S) -norketamine prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof in an amount effective for alleviating depressive symptoms, and prevention and / or treatment of depressive symptoms
  • the prodrug of (S) -norketamine is a compound represented by the following formula (VI), formula (VII), formula (XIII) or formula (XIV) or a pharmacologically acceptable salt or hydrochloride thereof:
  • R is an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, 10.
  • the prodrug of (S) -norketamine is any one compound selected from the compounds represented by the following formulas (III) to (XIV), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrochloride thereof:
  • R is an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, Use as described in 14: 17.
  • R is an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 1 and R 2 are each independently an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, for the prevention and / or treatment of depressive symptoms (S) -norketamine, (S) -norketamine prodrug or the like.
  • Example 1 It is a figure explaining the result of having examined the spontaneous exercise amount after norketamine administration by the spontaneous exercise test. There was no difference in locomotor activity among normal mice (Normal), LPS-treated mice administered with physiological saline, and LPS-treated mice administered with norketamine (5, 10, or 20 mg / kg). The vertical axis in the figure represents spontaneous movement (count / 60 minutes).
  • Example 1 It is a figure explaining the result of having investigated the antidepressant effect of norketamine by the tail suspension test.
  • LPS-treated mice administered with physiological saline showed a significant increase in immobility time compared to normal mice.
  • Norketamine reduced the increased immobility time in LPS-treated mice in a dose-dependent manner.
  • the vertical axis in the figure represents the immobility time (seconds) in TST.
  • Example 1 It is a figure explaining the result of having examined the antidepressant effect of norketamine by the forced swimming test.
  • LPS-treated mice administered with physiological saline showed a significant increase in immobility time compared to normal mice.
  • Norketamine reduced the increased immobility time in LPS-treated mice in a dose-dependent manner.
  • the vertical axis in the figure represents the non-moving time (seconds) in FST.
  • Example 1 It is a figure explaining the test plan which compared and examined the antidepressant action of ketamine and norketamine.
  • LPS 0.5 mg / kg was intraperitoneally administered to 8-week-old male C57 / BL6 mice (purchased from Clea Japan), and physiological saline (10 ml / kg) and ketamine (10 mg / kg) were 23 hours after LPS administration. kg) or norketamine (10 mg / kg) was intraperitoneally administered. 1 hour after administration, LMT, 3 hours after TST, and 5 hours after FST.
  • Example 2 It is a figure explaining the result of having compared and compared the locomotor activity after each administration of ketamine and norketamine.
  • the vertical axis in the figure represents the immobility time (seconds) in TST.
  • Example 2 It is a figure explaining the test plan which compared and examined the antidepressant effect of ketamine and norketamine by FST.
  • LPS-treated mice administered with physiological saline showed a significant increase in immobility time compared to normal mice.
  • Ketamine and norketamine both significantly reduced the increased amobility time in LPS-treated mice.
  • Norketamine's antidepressant action was significantly stronger than ketamine.
  • the vertical axis in the figure represents the non-moving time (seconds) in FST.
  • Example 2 The result of having compared the side effect of ketamine and norketamine by the momentum enhancement effect which is one of the side effect evaluation systems is shown.
  • Example 3 The side result of ketamine and norketamine is shown as a result of comparative examination by a change in prepulse (PP) stimulation suppression, which is one of the side effect evaluation systems.
  • Administration of ketamine (10 mg / kg) caused prepulse inhibition disorders with 77 and 81 dB prepulse stimulation (FIG. 3B).
  • S-NK and R-NK are groups of social defeat stress mice administered with (S) -norketamine (10 mg / kg) and (R) -norketamine (10 mg / kg), respectively, and Saline is physiological saline
  • LMT means spontaneous exercise test
  • TST means tail suspension test
  • FST means forced swimming test
  • SPT means 1% sucrose preference test.
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having investigated the antidepressant effect of (S)-and (R) -norketamine in the social defeat stress mouse
  • S-NK and R-NK are a group of social defeat stress mice administered with (S) -norketamine and (R) -norketamine
  • Saline is a group of social defeat stress mice administered with physiological saline
  • Control is a physiological group.
  • the normal mouse group which administered the saline solution is shown.
  • the vertical axis in the figure represents spontaneous movement (count / 60 minutes).
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having examined the antidepressant effect of (S)-and (R) -norketamine in the social defeat stress mouse
  • S-NK and R-NK are a group of social defeat stress mice administered with (S) -norketamine and (R) -norketamine
  • Saline is a group of social defeat stress mice administered with physiological saline
  • Control is The normal mouse group which administered physiological saline is shown.
  • the vertical axis in the figure represents the immobility time (seconds) in TST.
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having investigated the antidepressant effect of (S)-and (R) -norketamine in the social defeat stress mouse
  • S-NK and R-NK are a group of social defeat stress mice administered with (S) -norketamine and (R) -norketamine
  • Saline is a group of social defeat stress mice administered with physiological saline
  • Control is The normal mouse group which administered physiological saline is shown.
  • the vertical axis in the figure represents the non-moving time (seconds) in FST.
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having investigated the antidepressant effect of (S)-and (R) -norketamine in the social defeat stress mouse
  • S-NK and R-NK are a group of social defeat stress mice administered with (S) -norketamine and (R) -norketamine
  • Saline is a group of social defeat stress mice administered with physiological saline
  • Control is The normal mouse group which administered physiological saline is shown.
  • the vertical axis in the figure indicates sucrose preference (%).
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having examined the effect of (S)-and (R) -norketamine 8 days after administration in the spine (Spines) density of the brain site
  • Example 4 3 shows the results of a comparative study of the side effects of (S) -norketamine and (S) -ketamine by the momentum enhancement action, which is one of the side effect evaluation systems.
  • S-norket, S-ket and Saline are groups to which (S) -norketamine, (S) -ketamine and physiological saline were administered, respectively.
  • the vertical axis in the figure represents spontaneous movement (count / 10 minutes).
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having compared the side effect of (S) -norketamine and (S) -ketamine by the prepulse suppression test which is one of the side effect evaluation systems.
  • Saline, S-ket and S-norket are groups to which physiological saline, (S) -ketamine and (S) -norketamine were administered, respectively.
  • each bar is from the left, saline, (S) -ketamine 10 mg / kg, (S) -norketamine 5 mg / kg, (S) -norketamine 10 mg / kg, (S) -norketamine 20 mg / kg.
  • the group to which kg was administered is shown.
  • the vertical axis in the figure represents prepulse suppression (%).
  • Example 4 It is a figure which shows the result of having compared the side effect of (S) -norketamine and (S) -ketamine by the place preference test (CPP test) which is one of the side effect evaluation systems.
  • CPP test place preference test
  • physiological saline (10 ml / kg) were administered to S-norket, S-ket, and Saline, respectively. Is a group.
  • the vertical axis in the figure represents the CPP score.
  • Example 4 Synthesis scheme of (S) -norketamine derivatives.
  • Example 5 It is the figure which examined the antidepressant effect of the (S) -norketamine derivative in a social defeat mouse.
  • Vehicle represents a medium (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) 10 ml / kg, 0.4% DMSO), and Compound 1 represents an (S) -norketamine derivative (30 mg / kg).
  • PO means oral administration.
  • LMT means spontaneous exercise test and SPT means 1% sucrose preference test.
  • the vertical axis in the figure represents spontaneous movement (count / 60 minutes).
  • Example 7 It is a figure which shows the result of having examined the locomotor activity 1 hour after oral administration by LMT about the antidepressant effect of the (S) -norketamine derivative in a social defeat mouse.
  • Vehicle represents a medium (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) 10 ml / kg, 0.4% DMSO), and Compound 1 represents an (S) -norketamine derivative (30 mg / kg).
  • Control indicates a group of normal mice to which the vehicle was administered.
  • the vertical axis in the figure represents spontaneous movement (count / 60 minutes).
  • Example 7 It is a figure which shows the result of having examined the sucrose palatability 3 days and 7 days after oral administration in the 1% sucrose palatability test about the antidepressant effect of the (S) -norketamine derivative in a social defeat mouse. Control indicates a group of normal mice to which the vehicle was administered.
  • the vertical axis in the figure indicates sucrose preference (%). (Example 7)
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic drug for depressive symptoms comprising optical isomers of norketamine (S) -norketamine, (S) -norketamine prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the present invention also relates to the prevention and / or treatment of depressive symptoms comprising (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof in an amount effective for reducing depressive symptoms.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for use.
  • (S) -ketamine main metabolite (S) -norketamine exhibits an antidepressant effect in a social defeat stress model, and an antidepressant effect is observed even 7 days after administration. Furthermore, it was clarified that even when a prodrug of (S) -norketamine was administered to the model, an antidepressant effect was shown and an antidepressant effect was observed even 7 days after administration.
  • Norketamine showed a stronger antidepressant effect than ketamine in inflammatory depression model mice by LPS administration by single administration (see Example 1 and Example 2).
  • (S) -Norketamine showed a strong antidepressant effect in a social defeat stress model, and an antidepressant effect was confirmed even 7 days after administration (see Example 4). Further, even when (S) -norketamine prodrug was administered to the model, a strong antidepressant effect was shown, and an antidepressant effect was confirmed even 7 days after administration (see Example 7).
  • Norketamine is known to have optical isomers in the same manner as ketamine, and they are called (R) -norketamine and (S) -norketamine.
  • Ketamine is a racemic mixture and contains equal amounts of (R) -ketamine and (S) -ketamine.
  • the inventors have found that (R) -ketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof is fast-acting and long-lasting and has a statistically significant high antidepressant compared to (S) -ketamine.
  • (S) -Norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an antidepressant, treats depression of mood, depression, anxiety and associated insomnia, depressive symptoms such as anorexia, suicidal ideation and / Or can be used as a drug for prevention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be substantially free of (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, and such a pharmaceutical composition is preferred.
  • substantially free of (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof means that it contains no (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, or
  • the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof may be contained in an amount that does not cause its effects or side effects, or may be contained as an impurity that is inevitably mixed in its production. Means that.
  • the content of (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition may be 2 wt% or less, preferably 1 wt% or less, more preferably 0.5 wt% or less.
  • the content of (R) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof in 100 mg of the pharmaceutical composition may be 2 mg or less, preferably 1 mg or less, more preferably 0.5 mg or less.
  • (R) -norketamine may be 2 mg or less, preferably 1 mg or less, more preferably 0.5 mg or less.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be substantially free of ketamine, (R) -ketamine or (S) -ketamine, or a pharmacologically acceptable salt thereof, Such a pharmaceutical composition is preferred.
  • the term “substantially free of ketamine, (R) -ketamine or (S) -ketamine, or a pharmacologically acceptable salt thereof” refers to such a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. It may contain no salt at all, or it may contain the compound or its pharmacologically acceptable salt in an amount that does not cause its effects and side effects, or it is inevitably mixed in its production. It means that it may be contained as an impurity of a degree.
  • the content of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition may be 2 wt% or less, preferably 1 wt% or less, more preferably 0.5 wt% or less.
  • the content of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof in 100 mg of the pharmaceutical composition may be 2 mg or less, preferably (1) mg or less, more preferably 0.5 mg or less.
  • the drug and the pharmaceutical composition according to the present invention can be preferably applied to bipolar disorders in which a disease exhibiting depressive symptoms, such as depression, MDD, depressive symptoms and epilepsy symptoms that are the opposite symptoms, are repeated.
  • depressive symptoms such as depression, MDD, depressive symptoms and epilepsy symptoms that are the opposite symptoms
  • ketamine has been reported to be effective for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder, treatment-resistant PTSD, and autism spectrum disorder (Non-Patent Documents 5-7 and 9)
  • the pharmaceutical composition can also be preferably applied to obsessive compulsive disorder, PTSD and autism spectrum disorder.
  • Obsessive-compulsive disorder is a type of anxiety disorder whose disease state is characterized by obsessions and obsessive behaviors, but is thought to be associated with depression, and is accompanied by depression, In addition to obsessions and obsessive behaviors, there are very many cases that show depression. Many patients with PTSD show depressive symptoms, and in fact, antidepressants such as SSRI are used as therapeutic agents for PTSD, but the therapeutic effect is weak.
  • Autism spectrum disorder is one of the developmental disorders, and is a disorder in which normal social relationships cannot be maintained, the use of language is abnormal, or behavior such as threatening acts.
  • the scope of the present invention includes obsessive compulsive disorder, containing (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof in an amount effective to reduce symptoms of obsessive compulsive disorder, PTSD and autism spectrum disorder, Pharmaceutical compositions for the prevention and / or treatment of PTSD and autism spectrum disorders are included.
  • the drug and pharmaceutical composition according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • known dosage forms for administration such as tablets, capsules, coated tablets, troches, solutions such as solutions or suspensions can be used.
  • Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, or subcutaneous administration by injection, transmucosal administration such as nasal cavity or oral cavity using spray or aerosol, rectal administration using suppositories, patches or liniments. And transdermal administration using gel and gel.
  • Preferred examples include oral administration, nasal administration, and intravenous administration by injection.
  • (S) -norketamine is a compound represented by the following formula (I) and can be used in the form of both a free base or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable salt a pharmacologically acceptable acid addition salt is preferable, and a hydrochloride is more preferable.
  • (S) -norketamine can be produced by a known method. For example, it can be produced using 1- (2-chlorophenyl) -1-cyclohexene (1- (2-chlorophenyl) -1-cyclohexene) as a raw material (Non-Patent Document 17, the following formula (II)).
  • (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by a modification thereof, for example, by substituting a substituent with a chlorine molecule for another halogen molecule, and a more preferable action.
  • a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof can be synthesized and developed as a pharmaceutical product.
  • a prodrug does not itself produce the desired pharmacological effect or is weak, but after being administered in vivo, it is metabolized in vivo to change into an active metabolite, and the desired pharmacological effect is achieved. It means a compound that is expressed. That is, the prodrug of (S) -norketamine does not itself exhibit the desired pharmacological effect or its effect is weak, but is metabolized in vivo after being administered in vivo (S)- It means a compound that changes to norketamine and shows an effect of reducing depressive symptoms.
  • the design of a prodrug of (S) -norketamine can be performed using a known and reported method (Non-patent Documents 18 and 19).
  • the prodrug of (S) -norketamine is not particularly limited as long as it is a compound that is metabolized in vivo to change to (S) -norketamine and exhibits a depressive symptom-reducing effect.
  • the amino acid of (S) -norketamine examples thereof include compounds in which a substituent is introduced into the nitrogen atom of the group.
  • N-alkyl derivatives represented by the following formula (III) N-alkylated (S) -norketamine
  • Amide derivatives (N-amides of (S) -norketamine) N-carbamates derivatives represented by the following formula (V) (N-carbamates of S-norketamine), N-acyloxy represented by the following formula (VI)
  • An alkyl carbamate derivative N-acyloylalkyl carbamates of (S) -norketamine
  • an N-oxodioxolenylmethyl derivative of (S) -norketamine) represented by the following formula (VIII)
  • an N-mannich base derivative (N) represented by the following formula (IX) -Mannic bases
  • the substituent R is preferably an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, more preferably a lower alkyl group or a lower alkoxy group, still more preferably.
  • the substituents R 1 and R 2 are each independently preferably an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, or an aralkyl group, more preferably a lower alkyl group.
  • R 1 and R 2 is (5-methyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl- (S)-(1- (2) represented by the following formula (XIII): -Chlorophenyl) -2-oxocyclohexyl) carbamic acid ⁇ (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl (S)-(1- (2-chlorophenyl) -2-oxocyclohexyl) carbamate ⁇ And 1-((((S) -1- (2-chlorophenyl) -2-oxocyclohexyl) carbamoyl) oxy) ethylisobutyric acid represented by the following formula (XIII): -Chlorophenyl) -2-oxocyclohexyl) carbamic acid ⁇ (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl
  • the pharmacologically acceptable salt of the (S) -norketamine prodrug can be used in the form of both the free base or the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmacologically acceptable acid addition salt is preferable, and a hydrochloride is more preferable.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine or a pharmacologically acceptable salt thereof, as well as other medicinal ingredients effective in depressive symptoms. It may be.
  • an appropriate pharmacologically acceptable carrier well known to those skilled in the art may be appropriately contained depending on the administration form.
  • Pharmacologically acceptable carriers include antioxidants, stabilizers, preservatives, flavoring agents, colorants, solubilizers, solubilizers, surfactants, emulsifiers, antifoaming agents, viscosity modifiers, gelling agents. Examples include agents, absorption promoters, dispersants, excipients, and pH adjusters.
  • a solution form or a suspension form is preferable, and in the case of transmucosal administration such as a nasal cavity or oral cavity, a powder or a drop Or an aerosol formulation is preferred.
  • a semi-solid preparation such as cream or suppository is preferable. All of these preparations should be prepared by any method known to those skilled in the pharmaceutical arts, as described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mac Publishing Company, Easton, PA, 1970). Can do.
  • Injectable preparations can contain, for example, plasma-derived proteins such as albumin, amino acids such as glycine, and sugars such as mannitol, as well as a buffer, a solubilizing agent, and an isotonic agent. it can.
  • a surfactant such as Tween (registered trademark) 80, Tween (registered trademark) 20 in order to prevent aggregation.
  • parenteral dosage forms other than injectable preparations may contain distilled water or physiological saline, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils of plant origin, hydrogenated naphthalene and the like. Good.
  • preparations for rectal administration such as suppositories contain, for example, polyalkylene glycol, petrolatum, cocoa oil and the like as common excipients.
  • Vaginal preparations may contain absorption enhancers such as bile salts, ethylenediamine salts, and citrate salts.
  • Inhalation formulations may be solid, may contain, for example, lactose as an excipient, and nasal drops may be water or oil solutions.
  • the exact dose and administration schedule of the drug and the pharmaceutical composition according to the present invention can be adjusted depending on the required amount for each individual treatment target, the treatment method, the disease or the degree of necessity.
  • the dosage can be determined according to age, weight, general health condition, sex, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, patient condition, etc. It may be determined in consideration of these factors.
  • the active ingredient contained in the pharmaceutical composition includes depression, bipolar It is preferable to contain an amount effective for alleviating symptoms of each disease such as disorder and obsessive-compulsive disorder, preferably depressive symptoms of each disease.
  • the amount of active ingredient is about 0.01 to 1000 mg / person / day, preferably 0.1 to 500 mg / person / day, 0.1 to 100 mg / person / day, 1.0-100 mg / person / day, 10-100 mg / person / day, 100-200 mg / person / day, 200-300 mg / person / day, 300-400 mg / person / day, or 400 It is administered at about 500 mg / person / day, and in the case of oral, about 0.01-500 mg / person / day, preferably 0.1-100 mg / person / day, 0.1-1.0 mg / person / day 1.0-20mg / person Day, 20 ⁇ 40 mg / person / day, 40 ⁇ 60 mg / person
  • the present invention further relates to a method comprising administering the drug or pharmaceutical composition according to the present invention to a patient in need of prevention and / or treatment of depressive symptoms.
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating depressive symptoms, comprising administering to the subject the agent according to the present invention in an amount effective for reducing depressive symptoms.
  • the present invention further relates to a method for preventing and / or treating depressive symptoms, comprising administering the pharmaceutical composition according to the present invention to a subject in an amount effective for alleviating depressive symptoms.
  • the subject of administration can be a human or mammal diagnosed with depressive symptoms, or a human or mammal in need of alleviation of depressive symptoms.
  • the present invention also relates to the use of (S) -norketamine, a prodrug of (S) -norketamine, or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of depressive symptoms.
  • (S) -norketamine a prodrug of (S) -norketamine, or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of depressive symptoms.
  • the present invention also relates to (S) -norketamine, (S) -norketamine prodrugs or pharmacologically acceptable salts thereof for the prevention and / or treatment of depressive symptoms.
  • Non-Patent Documents 14-16 an inflammatory animal model of depression (Non-Patent Documents 14-16), the antidepressant effect of norketamine, the main metabolite of ketamine, on the depression-like behavior of the model animal was examined.
  • Norketamine hydrochloride was purchased from Tocris Biosciences (Bristol, UK). Saline was used as a negative drug control.
  • LPS lipopolysaccharide
  • TST tail suspension test
  • FST forced swimming test
  • LMT locomotor test
  • TST The examination of the antidepressant effect of norketamine was conducted in the adulthood of mice by LMT, TST, and FST behavioral tests.
  • the administration schedule of LPS and norketamine is shown in FIG. 1A. Both TST and FST were performed after norketamine administration.
  • TST was performed as follows. First, the mouse was removed from the cage, and a small piece of adhesive tape was applied to a portion approximately 2 cm from the tip of its tail. A small hole was made in the small piece and each mouse was hung on a hook. The immobility time of each mouse was recorded for 10 minutes. Only when the mouse was non-resistant and completely stationary was judged to be immobile. Immobility time increases in depression. FST was performed as follows.
  • a cylinder (diameter: 23 cm, height: 31 cm) was filled with water up to 15 cm and maintained at 23 ⁇ 1 ° C., and a mouse was placed in each cylinder. Mice were tested in a forced forced-swimming apparatus using a SCANET MV-40 (Merquest, Toyama, Japan). The immobility time was calculated using the analysis software of the apparatus as a value obtained by subtracting the active time from the total time. The cumulative immobility time was recorded over 6 minutes during the test period. LMT was performed as follows. First, a mouse was placed in an experimental cage (length ⁇ width ⁇ height: 560 ⁇ 560 ⁇ 330 mm). Mice locomotor activity was counted by SCANET V-40 and cumulative movement was recorded for 60 minutes. The cage was cleaned between tests. Immobility time increases in depression.
  • norketamine has an antidepressant effect in LPS-administered mice. That is, the antidepressant effect of norketamine was observed in TST and FST.
  • Non-Patent Documents 14-16 an inflammatory animal model of depression (Non-Patent Documents 14-16) was used, and the antidepressant effect of ketamine and norketamine on the depression-like behavior of the model animal was examined.
  • Norketamine hydrochloride was purchased from Tocris Biosciences (Bristol, UK). Ketamine hydrochloride (Ketalar (registered trademark)) was purchased from Daiichi Sankyo Co., Ltd. (Tokyo, Japan). Saline was used as a negative drug control.
  • LPS lipopolysaccharide
  • a comparative study of the side effects of ketamine and norketamine was carried out by a side effect evaluation system, a momentum enhancement test and a prepulse inhibition test.
  • the prepulse inhibition test was tested using a startle reactor (SR-LAB, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA). Specifically, a mouse is trained by running a sound of 65 decibels as background noise in the apparatus, and then a sound stimulus (prepulse stimulus) of 69, 73, 77, or 81 decibels (dB) is applied for 20 milliseconds. Over a period of time, 100 ms later, presented to a 120 dB sound stimulus (pulse stimulus) and recorded startle response to the pulse stimulus. In addition, the startle response when pulse stimulation was applied without applying prepulse stimulation was recorded.
  • SR-LAB San Diego Instruments, San Diego, CA, USA
  • PPI [1 ⁇ (pPx / P120] ⁇ 100, where PPI means prepulse suppression and pPx gives prepulse stimulation.
  • mice administered with ketamine (10 mg / kg) a significant increase in momentum was observed 10 minutes after drug administration compared to normal mice administered with physiological saline.
  • mice administered with norketamine (20 mg / kg) a significant increase in momentum was observed 10 minutes after drug administration compared to normal mice administered with saline.
  • the amount of exercise 10 minutes after administration of norketamine (20 mg / kg) was significantly lower than that of mice administered with ketamine (10 mg / kg).
  • the motility enhancement effect after administration of ketamine and norketamine was transient, and returned to normal values 20 minutes after drug administration.
  • administration of 5 mg / kg and 10 mg / kg norketamine did not affect the amount of exercise (FIG. 3A).
  • ketamine administration causes side effects such as increased momentum, prepulse inhibition disorder, and dependence, but norketamine administration has lower momentum enhancement and prepulse inhibition disorder compared to ketamine. There was found. That is, norketamine is a highly safe drug compared to ketamine.
  • Non-Patent Document 11 Using the social defeat stress model of depression (Non-Patent Document 11), the antidepressant effect of (S)-and (R) -norketamine on the depression-like behavior of the model animal was examined. In addition, side effects of (S) -norketamine were examined.
  • Non-patent Document 11 The social defeat stress model of depression is based on a previous report (Non-patent Document 11), in which C57BL / 6 male mice are contacted with ICR male mice (an aggressive mouse with a large body) for 10 consecutive days. Created by applying stress called. Depression-like behavior was observed in mice subjected to social defeat stress. Specifically, in the social defeat stress model, an increase in immobility time was observed in both TST and FST. Further, in the 1% sucrose preference test (1% sucrose preference test; SPT), the ratio of drinking sucrose water decreased significantly, suggesting that depression-like behavior was induced. On the other hand, in LMT, there was no difference in the amount of spontaneous exercise between social defeat stress mice and normal mice.
  • mice male C57BL / 6 mice (7 weeks old, Japan SLC Co., Hamamatsu, Japan) and ICR mice (9 weeks old, Japan SLC Co., Hamamatsu, Japan) were used. Mice received water and food ad libitum. Social defeat stress was performed by letting one C57 / B6 mouse and one ICR mouse coexist for 10 days. On the 11th day, a social interaction test was performed, and mice exhibiting depressive symptoms were selected and used for the next behavioral evaluation.
  • TST behavioral tests such as TST, FST, LMT, and SPT (FIG. 4A).
  • LMT and TST were performed on the day of administration
  • FST was performed on the day after administration.
  • SPT was performed 7 days after administration.
  • TST was performed as follows. First, the mouse was removed from the cage, and a small piece of adhesive tape was applied to a portion approximately 2 cm from the tip of its tail. A small hole was made in the small piece and each mouse was hung on a hook. The immobility time of each mouse was recorded for 10 minutes. Only when the mouse was non-resistant and completely stationary was judged to be immobile. Immobility time increases in depression. FST was performed as follows.
  • a cylinder (diameter: 23 cm, height: 31 cm) was filled with water up to 15 cm and maintained at 23 ⁇ 1 ° C., and a mouse was placed in each cylinder. Mice were tested in an automatic forced swim apparatus using SCANET MV-40 (Merquest, Toyama, Japan). The immobility time was calculated using the analysis software of the apparatus as a value obtained by subtracting the active time from the total time. The cumulative immobility time was recorded over 6 minutes during the test period. LMT was performed as follows. First, a mouse was placed in an experimental cage (length ⁇ width ⁇ height: 560 ⁇ 560 ⁇ 330 mm). Mice locomotor activity was counted by SCANET V-40 and cumulative movement was recorded for 60 minutes.
  • the cage was cleaned between tests. Immobility time increases in depression. SPT was carried out by preparing normal drinking water and a 1% sucrose solution and taking them freely, and measuring the proportion of consumption of the sucrose solution. In depression, the consumption of sucrose solution, which is a reward reaction, is reduced. Eight days after administration of (S)-or (R) -norketamine, the mice were decapitated, the brain was quickly removed, and Golgi staining was performed. The spine density was observed and quantitatively evaluated with a Keyence microscope (BZ-9000, Osaka, Japan).
  • the side effects of (S) -norketamine were examined by comparing the side effects evaluation system, prepulse inhibition test, and place preference test (CPP) using normal mice. Carried out.
  • (S) -ketamine was used as a control and a comparative study was performed.
  • the momentum enhancement test was conducted by testing the effects of (S) -norketamine and (S) -ketamine on the momentum of mice using SCANET MV-40 (Merquest, Toyama, Japan). . A total of 180 minutes was measured from 60 minutes before administration to 120 minutes after administration. It was calculated as the amount of exercise every 10 minutes.
  • the prepulse inhibition test was performed using a startle reaction device (SR-LAB, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA).
  • the place palatability test was implemented using the place palatability test apparatus (Blenscience Idea Co., Ltd., Osaka, Japan).
  • mice administered with (S) -ketamine (10 mg / kg) showed a significant increase in momentum compared to normal mice administered with saline for 10 minutes. And after 20 minutes. Increased momentum of (S) -ketamine (10 mg / kg) was transient and returned to normal values 30 minutes after administration.
  • administration of (S) -norketamine (5, 10, 20 mg / kg) did not affect the amount of exercise (FIG. 4G).
  • mice Male C57 / B6 mice (7-8 weeks old, Japan SLC Co., Hamamatsu, Japan) were used as mice. Mice received water and food ad libitum. Mice were treated with (S) -norketamine derivative ((S) -norketamine derivative (1) or (S) -norketamine derivative (2)) (30 mg / kg) in medium (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) 10 ml / kg). (kg, 0.4% DMSO) and orally administered, and after 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 8 hours, anesthesia with 5% isoflurane, and then blood sampling is performed, including EDTA Plasma was obtained by placing in a tube and then centrifuging. The obtained plasma was put into a polypropylene microtube and stored in a freezer at ⁇ 80 ° C. The (S) -norketamine concentration in plasma was measured by the following method.
  • the measurement conditions are as follows. ⁇ LC conditions High performance liquid chromatograph: LC-20A system (Shimadzu Corporation) Analytical column: CHIRALPAK AS-3R, 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 100 mm, DAICEL Column temperature: 25 ° C Mobile phase: 0.001 mol / L ammonium bicarbonate / acetonitrile (54:46, v / v) Flow rate: 1.0 mL / min Autosampler cleaning solution: 0.001 mol / L ammonium bicarbonate / acetonitrile (54:46, v / v) Autosampler temperature: 4 ° C ⁇ MS / MS conditions Tandem Mass Spectrometer: API5000 AB Sciex Pte.
  • Non-Patent Document 11 Using a social defeat stress model of depression (Non-Patent Document 11), the antidepressant effect of (S) -norketamine derivative (1) on the depression-like behavior of the model animal was examined.
  • Non-Patent Document 11 The social defeat stress model of depression is based on a previous report (Non-Patent Document 11), in which C57BL / 6 male mice are contacted with ICR male mice (large-body aggressive mice) for 10 consecutive days. Created by applying stress called “defeat stress”. Depression-like behavior was observed in mice subjected to social defeat stress. Specifically, in the 1% sucrose preference test (SPT), the rate of drinking sucrose water was significantly reduced in the social defeat stress model, causing depression-like behavior (Anhedonia). It was suggested that On the other hand, there was no difference in locomotor activity between social defeat stress mice and normal mice.
  • SPT sucrose preference test
  • mice Male C57BL / 6 mice (7 weeks old, Japan SLC Co., Hamamatsu, Japan) and ICR mice (9 weeks old, Japan SLC Co., Hamamatsu, Japan) were used. Mice received water and food ad libitum. Social defeat stress was performed by letting one C57BL / 6 mouse and one ICR mouse live together for 10 days. On the 11th day, a social interaction test was performed, and mice exhibiting depressive symptoms were selected and used for the next behavioral evaluation.
  • Control mice were medium (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) 10 ml / kg, 0.4% DMSO), and mice with depressive symptoms were (S) -norketamine derivative (Compound 1) (30 mg / kg). ) Or vehicle (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) 10 ml / kg, 0.4% DMSO) was orally administered.
  • LMT was performed 1 hour after administration
  • SPT was performed 2 and 6 days after administration.
  • SPT was carried out by preparing normal drinking water and a 1% sucrose solution and taking them freely, and measuring the proportion of consumption of the sucrose solution. In depression, the consumption of sucrose solution, which is a reward reaction, is reduced.
  • the medicament and pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of depressive symptoms according to the present invention have an immediate and long-lasting antidepressant effect, and also cause psychotic symptoms, drug dependence, etc. Therefore, it is useful as a new pharmaceutical in the field of prevention and / or treatment of mental disorders showing depressive symptoms.

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Abstract

（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、（Ｒ）－ノルケタミンを実質的に含有しない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物、前記薬剤または組成物を投与することを含むうつ症状の予防および／または治療方法、並びにうつ症状の予防および／または治療用薬剤またはうつ症状の予防および／または治療用成物の製造における（Ｓ）－ノルケタミンの使用を提供する。

Description

（Ｓ）－ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
　本発明は、精神疾患、好ましくはうつ症状を示す疾患の予防および／または治療のための医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、ノルケタミン（Ｎ－デスメチルケタミン）の光学異性体（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる抗うつ剤、並びに（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、うつ症状を示す疾患の予防および／または治療用医薬組成物に関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2016-210749号優先権を請求する。
　社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神疾患や神経疾患などの様々な疾患は、全体として増加する傾向にある。例えば、代表的な精神疾患であるうつ病や統合失調症は発症率が高く、医療経済という点からも大きな問題となっている。また、強迫性障害は、強迫観念と強迫行動からなる不安障害の一つである。うつ病、統合失調症、不安障害などの精神疾患の治療には、薬物治療が不可欠であり、抗うつ薬（三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など）や抗精神病薬（フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬など）などが投与されている。しかしながら、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、一部の患者や一部の症状には有効であるが、これらの薬剤では効果が無い、いわゆる治療抵抗性の患者が存在することも知られており、新しい治療薬の開発が切望されている。既存の薬物では、これらの精神疾患に対する十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。
　うつ病治療における主要な問題の一つは、抗うつ薬の効果とさらにその補強療法の効果に限界があることである。現在の抗うつ薬の薬効発現には数週間以上を要し、またこれらの抗うつ薬に奏功しない治療抵抗性患者が存在する。そのため、うつ病患者のわずか５０％しか寛解に至らないとも言われている。また、寛解を求めて抗うつ薬の用量を上げていけば、患者は多くの副作用に悩まされることになる。さらにうつ病は自殺の原因の一つである。
　最近の研究では、うつ病や双極性障害などの気分障害の病態生理にグルタミン酸の伝達障害、特にＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと略称する）受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関連しており、神経生物学においても大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＭＤＤと略称する）の治療においても主要な役割を果たしていることを示唆する証拠が次々と挙がってきている（非特許文献１）。
　ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）が、治療抵抗性ＭＤＤ患者および治療抵抗性双極性障害のうつ症状に即効性かつ強力な抗うつ効果を示すことが報告されている（非特許文献２－４）。またケタミンは治療抵抗性の強迫性障害および治療抵抗性心的外傷後ストレス障害（Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｓｔｒｅｓｓ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ；以下、ＰＴＳＤと略称する）にも有効であることが報告された（非特許文献５－７）。
　現在、ケタミンは治療抵抗性ＭＤＤ患者、治療抵抗性双極性障害のうつ症状、治療抵抗性強迫性障害、治療抵抗性ＰＴＳＤ、および自閉症スペクトラム障害の治療に注目されている薬剤の１つである（非特許文献４－９）。
　ケタミンは、１９６２年に麻酔薬として開発された化合物であり、１９６５年から臨床応用が開始されたが、幻覚や妄想などの精神症状および依存性が問題となり、麻薬指定されている。そのため臨床現場では、麻酔薬および慢性疼痛の治療として使用されてきた。
　ケタミンの臨床的抗うつ効果は、その単回投与後の数時間後から、１～２日という短期間の持続であるという報告がある一方、２週間以上にわたって持続できるかもしれないといった報告がある（非特許文献２、３、８）。また、ケタミンには精神病症状惹起作用という副作用があり、ケタミンの抗うつ効果は、その副作用が消失するまで発現しなかったことが報告されている（非特許文献２、３）。
　ケタミンは、ラセミ体混合物であり、光学異性体である（Ｒ）－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンとを等量含む。本発明者らは、（Ｒ）－ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩が、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ（Ｓ）－ケタミンで認められる副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効であることを開示している（特許文献１、２および非特許文献１０、１１）。
　ノルケタミン（ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）はケタミンの主代謝物であり、ＮＭＤＡ受容体に対する親和性がケタミンより約６．８倍低いことが報告されている（非特許文献１２）。ノルケタミンもケタミンと同様に光学異性体の存在が知られており、それらは（Ｒ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンと称される。
　さらに、ノルケタミンが、ケタミンと比較して作用が弱いものの、抗うつ作用を示したことが報告されている（非特許文献１３）。
特開２０１５－０７８１８１号公報。 国際公開第２０１５／０３７２４８号パンフレット。 米国特許第６０４０４７９明細書。
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　ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。しかしケタミンは、幻覚や妄想などの精神症状および依存性などの副作用が問題となり、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難がある。
　本発明の課題は、うつ症状を示す疾患に対して長期持続性の治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンの抗うつ効果の研究にこれまで使用されていなかったその主代謝物ノルケタミンに着目した。
　うつ病にはＮＭＤＡ受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関与すると考えられており、ケタミンは治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。また、ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてＮＭＤＡ受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されている。
　一方、ケタミンの主代謝物ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体親和性はケタミンより低いことから、ノルケタミンの抗うつ薬としての薬理作用には誰も興味を示さなかった。また、ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体親和性が低いことから、ノルケタミンの精神病惹起作用はケタミンと比較して低いと予想される。
　本発明者は、うつ様症状を示すモデルマウスを用いた研究において、ノルケタミンがケタミンより強い抗うつ効果を示すことを見出した。一方、ケタミンの投与により認められる副作用、例えば運動量亢進作用やプレパルス抑制障害は、ケタミンと比較してノルケタミンの投与では弱かった。ノルケタミンのＮＭＤＡ受容体への親和性はケタミンと比較して低いことから、副作用である精神病症状惹起作用が少なく、また、薬物依存を形成しにくいと考えている。
　加えて、うつ病の社会的敗北ストレスモデルにおいて、（Ｓ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示したが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった。また（Ｓ）－ノルケタミンの抗うつ効果は、（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果より強かった。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンは運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、報酬効果を起こさなかった。またノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンは麻薬指定されておらず、麻薬指定されているケタミンと比べて、臨床現場で使用し易い。本発明は、これら知見に基づいて達成した。
　すなわち、本発明は、以下からなる。
　１．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる、うつ症状の予防および／または治療用薬剤。
　２．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状、強迫性障害におけるうつ症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）におけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１に記載のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
　３．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
　４．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
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 　５．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
　６．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項５に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
　７．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
　８．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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 　９．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の軽減に有効な量を、うつ症状の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含むうつ症状の予防および／または治療方法。
　１０．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項９に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
　１１．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
　１２．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　１３．（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物の製造における使用。
　１４．前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、前項１３に記載の使用。
　１５．（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、前項１３または１４に記載の使用。
　１６．（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが、下式（ＩＩＩ）から式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択されるいずれか１の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、前項１３または１４に記載の使用：
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　１７．（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸｛(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(S)-(1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamate｝。
　１８．１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}。
　１９．（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸又は１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸を含むうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
　２０．うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
　２１．後述する式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩。
　ノルケタミン、特にその光学異性体である（Ｓ）－ノルケタミンは、長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効である。したがって、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる薬剤、並びに、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含有し、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない医薬組成物は、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。
ノルケタミンの抗うつ効果を検討した試験計画を説明する図である。試験は、８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ/６マウス（日本クレア社から購入）にリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略称する）０．５　ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したマウス（以下、ＬＰＳ処理マウスと称する）を、うつ病の炎症モデルとして使用して実施した。ＬＰＳ投与２３時間後に生理食塩水（Ｓａｌｉｎｅ；１０　ｍｌ／ｋｇ）あるいはノルケタミン（５、１０、または２０　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。その１時間後に自発運動試験（以下、ＬＭＴと略称することがある）、３時間後に尾懸垂試験（以下、ＴＳＴと略称することがある）、５時間後に強制水泳試験（以下、ＦＳＴと略称することがある）を実施した。（実施例１） ノルケタミン投与後の自発運動量を自発運動試験で検討した結果を説明する図である。正常マウス（Ｎｏｒｍａｌ）、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ノルケタミン（５、１０、または２０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった。図の縦軸は、自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例１） ノルケタミンの抗うつ効果を尾懸垂試験で検討した結果を説明する図である。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ノルケタミンはＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を用量依存的に低下させた。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） ノルケタミンの抗うつ効果を強制水泳試験で検討した結果を説明する図である。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ノルケタミンはＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を用量依存的に低下させた。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例１） ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ作用を比較検討した試験計画を説明する図である。８週齢の雄性Ｃ５７／ＢＬ６マウス（日本クレア社から購入）にＬＰＳ　０．５　ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、ＬＰＳ投与２３時間後に生理食塩水（１０　ｍｌ／ｋｇ）、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）、あるいはノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。投与１時間後にＬＭＴ、３時間後にＴＳＴ、５時間後にＦＳＴを実施した。（実施例２） ケタミンおよびノルケタミンをそれぞれ投与した後の自発運動量を比較検討した結果を説明する図である。正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）およびノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった。図の縦軸は、自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例２） ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果をＴＳＴで比較検討した試験計画を説明する図である。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ケタミンおよびノルケタミンはいずれも、ＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた。ノルケタミンの抗うつ作用は、ケタミンと比べて有意に強かった。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例２） ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果をＦＳＴで比較検討した試験計画を説明する図である。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ケタミンおよびノルケタミンはいずれも、ＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた。ノルケタミンの抗うつ作用は、ケタミンと比べて有意に強かった。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例２） ケタミンおよびノルケタミンの副作用を、副作用の評価系の１つである運動量亢進作用により比較検討した結果を示す。ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）およびノルケタミン（２０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、いずれも薬剤投与１０分後に、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が認められた。一方、５　ｍｇ／ｋｇおよび１０　ｍｇ／ｋｇのノルケタミンの投与は、運動量に影響を与えなかった。図の縦軸は、自発運動（カウント／１０分間）を示す。（実施例３） ケタミンおよびノルケタミンの副作用を、副作用の評価系の１つであるプレパルス（ＰＰ）刺激抑制の変化により比較検討した結果を示す。ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）の投与は、７７ｄＢおよび８１ｄＢのプレパルス刺激で、プレパルス抑制障害を生じた（図３Ｂ）。一方、ノルケタミンは２０　ｍｇ／ｋｇの投与で、８１ｄＢのプレパルス刺激において有意にプレパルス抑制障害を起こしたが、５　ｍｇ／ｋｇまたは１０　ｍｇ／ｋｇの投与では、プレパルス抑制障害を起こさなかった。図の縦軸は、プレパルス抑制（％）を示す。（実施例３） 社会的敗北ストレスマウスにおける（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を検討した図である。図中、Ｓ－ＮＫおよびＲ－ＮＫはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）および（Ｒ）－ノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水（１０　ｍｌ／ｋｇ）を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図中、ＬＭＴは自発運動試験、ＴＳＴは尾懸垂試験、ＦＳＴは強制水泳試験、ＳＰＴは１％ショ糖嗜好性試験を意味する。（実施例４） 社会的敗北ストレスマウスにおける（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を投与１日後にＬＭＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｓ－ＮＫおよびＲ－ＮＫはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例４） 社会的敗北ストレスマウスにおける（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を投与１日後にＴＳＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｓ－ＮＫおよびＲ－ＮＫはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＴＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例４） 社会的敗北ストレスマウスにおける（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を投与２日後にＦＳＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｓ－ＮＫおよびＲ－ＮＫはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ＦＳＴにおける無動時間（秒）を示す。（実施例４） 社会的敗北ストレスマウスにおける（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を、投与７日後に１％ショ糖嗜好性試験で検討した結果を示す図である。図中、Ｓ－ＮＫおよびＲ－ＮＫはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｓａｌｉｎｅは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Ｃｏｎｔｒｏｌは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ショ糖嗜好性（％）を示す。（実施例４） 社会的敗北ストレスマウスの脳部位のスパイン（Ｓｐｉｎｅｓ）密度における（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの効果を、投与８日後に検討した結果を示す図である。（実施例４） （Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンの副作用を、副作用の評価系の１つである運動量亢進作用により比較検討した結果を示す。図中、Ｓ－ｎｏｒｋｅｔ、Ｓ－ｋｅｔ、Ｓａｌｉｎｅはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミン、生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、自発運動（カウント／１０分間）を示す。（実施例４） （Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンの副作用を、副作用の評価系の１つであるプレパルス抑制試験で比較した結果示す図である。図中、Ｓａｌｉｎｅ、Ｓ－ｋｅｔ、Ｓ－ｎｏｒｋｅｔはそれぞれ生理食塩水、（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンを投与した群である。また、各バーは左から、生理食塩水、（Ｓ）－ケタミン　１０　ｍｇ／ｋｇ、（Ｓ）－ノルケタミン　５　ｍｇ／ｋｇ、（Ｓ）－ノルケタミン　１０　ｍｇ／ｋｇ、（Ｓ）－ノルケタミン　２０　ｍｇ／ｋｇを投与した群を示す。図の縦軸は、プレパルス抑制（％）を示す。（実施例４） （Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンの副作用を、副作用の評価系の１つである場所嗜好性試験（ＣＰＰ　ｔｅｓｔ）で比較した結果示す図である。図中、Ｓ－ｎｏｒｋｅｔ、Ｓ－ｋｅｔ、Ｓａｌｉｎｅはそれぞれ（Ｓ）－ノルケタミン（２０　ｍｇ／ｋｇ）、（Ｓ）－ケタミン（２０　ｍｇ／ｋｇ）、生理食塩水（１０　ｍｌ／ｋｇ）を投与した群である。図の縦軸は、ＣＰＰスコアを示す。（実施例４） （Ｓ）－ノルケタミン誘導体の合成スキーム。（実施例５） 社会的敗北マウスにおける（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の抗うつ効果を検討した図である。図中、Ｖｅｈｉｃｌｅは媒体（０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０　ｍｌ／ｋｇ、０．４％　ＤＭＳＯ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（３０　ｍｇ／ｋｇ）を示す。ＰＯは経口投与を意味する。ＬＭＴは自発運動試験、ＳＰＴは１％ショ糖嗜好性試験を意味する。図の縦軸は、自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例７） 社会的敗北マウスにおける（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の抗うつ効果について経口投与１時間後の自発運動量をＬＭＴで検討した結果を示す図である。図中、Ｖｅｈｉｃｌｅは媒体（０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０　ｍｌ／ｋｇ、０．４％　ＤＭＳＯ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（３０　ｍｇ／ｋｇ）を示す。Ｃｏｎｔｒｏｌは媒体を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、自発運動（カウント／６０分間）を示す。（実施例７） 社会的敗北マウスにおける（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の抗うつ効果について経口投与３日後および７日後のショ糖嗜好性を１％ショ糖嗜好性試験で検討した結果を示す図である。Ｃｏｎｔｒｏｌは媒体を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、ショ糖嗜好性（％）を示す。（実施例７）
　本発明は、ノルケタミンの光学異性体（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および／または治療用薬剤に関する。また本発明は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有する、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物に関する。
　本発明において、ケタミンの主代謝物ノルケタミンがケタミンより強い抗うつ効果を有することを、うつ病の炎症モデル動物を使用して証明した。この動物モデルは、本願発明者らが、成人期にＬＰＳを投与したマウスではうつ様行動が認められることを見出したことに基づいて作成したものである（非特許文献１４－１６）。
　さらに本発明において、（Ｓ）－ケタミンの主代謝物（Ｓ）－ノルケタミンが、社会的敗北ストレスモデルにおいて、抗うつ効果を示し、投与７日後でも抗うつ効果が認められることを明らかにした。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグを該モデルに投与した場合においても、抗うつ効果が示され、投与７日後でも抗うつ効果が認められることを明らかにした。
　ノルケタミンは、単回投与により、ＬＰＳ投与による炎症性うつ病モデルマウスにおいて、ケタミンより強い抗うつ効果を示した（実施例１および実施例２参照）。（Ｓ）－ノルケタミンは、社会的敗北ストレスモデルにおいて、強い抗うつ効果を示し、投与７日でも抗うつ効果が確認された（実施例４参照）。さらに、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグを該モデルに投与した場合においても、強い抗うつ効果が示され、投与７日後でも抗うつ効果が確認された（実施例７参照）。一方、副作用の評価系である運動量亢進作用およびプレパルス抑制障害において、ケタミン投与では有意な変化が認められたが、ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンではそのような副作用は弱かった（実施例３および４参照）。さらに、ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｒ）－ノルケタミンは、ＮＭＤＡ受容体親和性がケタミンと比較して低く（非特許文献１２）、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないと考えられることから、ケタミンと比較して有望で安全な抗うつ薬になり得る。実際、ケタミンは麻薬指定されているが、ノルケタミンは麻薬指定されていない。
　ノルケタミンもケタミンと同様に光学異性体の存在が知られており、それらは（Ｒ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンと称される。ケタミンは、ラセミ体混合物であり、（Ｒ）－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンとを等量含む。本発明者らは、（Ｒ）－ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、即効性かつ長期持続可能であって（Ｓ）－ケタミンと比較して統計学的に有意な高い抗うつ効果を有し、かつ（Ｓ）－ケタミンで認められる副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療に有効であることを開示している（特許文献１、２および非特許文献１０、１１）。ところが、ノルケタミンの光学異性体では、ケタミンの光学異性体とは逆に、（Ｓ）－ノルケタミンが主に、高い抗うつ効果および低い副作用に寄与していることが明らかになった。
　（Ｓ）－ノルケタミン、またはその薬理学的に許容される塩は、抗うつ剤として、気分の抑うつ、意欲の低下、不安およびそれらに伴う不眠、食欲不振などのうつ症状、自殺念慮の治療および／または予防に用いる薬剤として使用することができる。
　本発明に係る医薬組成物は、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まないものであることができ、そのような医薬組成物が好ましい。用語「（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、該化合物またはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。例えば、医薬組成物中の（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｗｔ％以下でもよく、好ましくは１ｗｔ％以下であり、より好ましくは０．５ｗｔ％以下である。また、例えば、医薬組成物１００ｍｇ中の（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｍｇ以下でもよく、好ましくは１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。さらに、例えば、医薬組成物中の１００ｍｇの（Ｓ）－ノルケタミンに対して、（Ｒ）－ノルケタミンは２ｍｇ以下でもよく、好ましくは１ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。
　さらに、本発明に係る医薬組成物は、ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まないものであることができ、そのような医薬組成物が好ましい。用語「ケタミン、（Ｒ）－ケタミン若しくは（Ｓ）－ケタミン、またはそれらの薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、このような化合物またはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、該化合物またはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。例えば、医薬組成物中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｗｔ％以下でもよく、好ましくは１ｗｔ％以下であり、より好ましくは０．５ｗｔ％以下である。例えば、医薬組成物１００ｍｇ中の該化合物またはその薬理学的に許容される塩の含有量が２ｍｇ以下でもよく、好ましくは（１）ｍｇ以下であり、より好ましくは０．５ｍｇ以下である。
　本発明に係る薬剤および医薬組成物は、うつ症状を示す疾患、例えばうつ病、ＭＤＤ、うつ症状とその対極の症状である躁症状とを繰り返す双極性障害に好ましく適用することができる。また、ケタミンが治療抵抗性強迫性障害、治療抵抗性ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害にも有効であることが報告されていること（非特許文献５－７、９）から、本発明に係る薬剤および医薬組成物も、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害に好ましく適用することができる。強迫性障害は、不安障害の一型で、その病態は、強迫観念と強迫行動に特徴づけられる疾患であるが、うつ病と関連していると考えられており、うつ病を併発して、強迫観念と強迫行動に加えてうつ症状を示す症例が極めて多い。ＰＴＳＤの患者は、うつ症状を示す症例が多く、実際、ＳＳＲＩなどの抗うつ薬が、ＰＴＳＤの治療薬として使用されているが、治療効果が弱い。自閉症スペクトラム障害は、発達障害の一つであり、正常な社会的関係を保つことが出来なかったり、言語の使用が異常であったり、脅迫行為などの行動をする障害である。本発明の範囲には、（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害の症状軽減に有効な量を含有する、強迫性障害、ＰＴＳＤおよび自閉症スペクトラム障害の予防および／または治療用医薬組成物が包含される。
　本発明に係る薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内、または皮下への投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、坐剤などを用いた直腸投与、パッチやリニメントやゲルなどを用いた経皮投与などを挙げることができる。好ましくは経口投与、経鼻腔投与、または注射による静脈内投与を挙げることができる。
　（Ｓ）－ノルケタミンは、下式（Ｉ）で表される化合物であり、遊離塩基、またはその薬理学的に許容される塩の両方の形態で用いることができる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（Ｓ）－ノルケタミンは、公知方法により製造することができる。例えば１－（２－クロロフェニル）－１－シクロヘキセン（１－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－１－ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ）を原料として製造することができる（非特許文献１７、下式（ＩＩ））。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、その改変、例えば置換基の塩素分子の他のハロゲン分子への置換を行うことで、誘導体を製造することができ、より好ましい作用を有する化合物が得られる可能性がある。
　また、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を合成し、医薬品として開発できる。プロドラッグとは、それ自体は目的とする薬理効果を発現しないか、その効果が弱いが、生体内に投与された後に、生体内で代謝されて活性代謝物に変化し、所望の薬理効果を発現する化合物を意味する。すなわち、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグとは、それ自体は目的とする薬理効果を発現しないか、その効果が弱いが、生体内に投与された後に、生体内で代謝されて（Ｓ）－ノルケタミンに変化し、うつ症状の軽減効果を示す化合物を意味する。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグの設計は、公知の報告されている方法（非特許文献１８、１９）を利用して実施できる。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグは、生体内で代謝されて（Ｓ）－ノルケタミンに変化し、うつ症状の軽減効果を示す化合物であれば、特に限定されないが、例えば（Ｓ）－ノルケタミンのアミノ基の窒素原子に置換基が導入された化合物を例示できる。（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグとして、具体的には、下式（ＩＩＩ）で表されるＮ－アルキル誘導体（Ｎ－ａｌｋｙｌａｔｅｄ　（Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＩＶ）で表されるＮ－アミド誘導体（Ｎ－ａｍｉｄｅｓ　ｏｆ　（Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（Ｖ）で表されるＮ－カルバメート誘導体（Ｎ－ｃａｒｂａｍａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩ）で表されるＮ－アシロキシアルキルカルバメート誘導体（Ｎ－ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ　ｃａｒｂａｍａｔｅｓ　ｏｆ　（Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩＩ）で表されるオキソジオキソレニルメチルカルバメート誘導体（ｏｘｏｄｉｏｘｏｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ　ｃａｒｂａｍａｔｅｓ　ｏｆ　（Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＶＩＩＩ）で表されるＮ－オキソジオキソレニルメチル誘導体（Ｎ－ｏｘｏｄｉｏｘｏｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　（Ｓ）－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＩＸ）で表されるＮ－マンニッヒ塩基誘導体（Ｎ－ｍａｎｎｉｃｈ　ｂａｓｅｓ　ｏｆ　Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（Ｘ）で表されるフォスフォロリロキシメチルカルバメート誘導体（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙ　ｍｅｔｈｙｌ　ｃａｒｂａｍａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、下式（ＸＩ）で表されるＮ－ホスフェート誘導体（Ｎ－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ　ｏｆ　Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）、および下式（ＸＩＩ）で表されるイミン誘導体（Ｉｍｉｎｅｓ　ｏｆ　Ｓ－ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ）などを例示できる。下式のうちＲを含んだ式において、置換基Ｒは好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、より好ましくは、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはブトキシ基である。下式のうちＲ１とＲ２を含んだ式において、置換基Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に、好ましくは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、より好ましくは低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、またはブトキシ基である。これらのＲ、Ｒ１およびＲ２を満たす化合物としては、下式（ＸＩＩＩ）で表される（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸｛(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(S)-(1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamate｝および下式（ＸＩＶ）で表される１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}などを例示できる。
　（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、遊離塩基、またはその薬理学的に許容される塩の両方の形態で用いることができる。薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　さらに、上記本発明に係る化合物に、同位元素標識を、例えば安定性同位体である１３Ｃや２Ｈ（Ｄ）により行うことで、本化合物の生体内動態の定量的測定などが実施できる。
　本発明に係る医薬組成物は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩に加え、うつ症状に効果のある他の薬効成分を含有していてもよい。また、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬理学的に許容される担体を含有していてもよい。薬理学的に許容される担体としては、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、およびｐＨ調整剤などを例示できる。
　本発明に係る薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用の場合は、粉末、滴剤、またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましい。また、直腸投与用の場合は、クリ－ムまたは坐薬のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学（マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ＰＡ、１９７０年）に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を加えることができ、さらに緩衝剤、溶解補助剤、および等張剤などを添加することもできる。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０などの界面活性剤を添加するのが好ましい。さらに、注射用製剤以外の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ－ルのようなポリアルキレングリコ－ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを含有してもよい。例えば、坐薬のような直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコ－ル、ワセリン、およびカカオ油脂などを含有する。膣用製剤では、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を含有してもよい。吸入用製剤は固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト－スを含有してもよく、さらに、経鼻腔滴剤は水または油溶液であってもよい。
　本発明に係る薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整できる。投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。本発明に係る医薬組成物を、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの、うつ症状を示す疾患に投与する場合は、該医薬組成物中に含まれる有効成分は、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの各疾患の症状、好ましくは各疾患のうつ症状の軽減に有効な量を含有することが好ましい。（Ｓ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、有効成分量として、非経口投与の場合は、約０．０１～１０００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～５００ｍｇ／人／日、０．１～１００ｍｇ／人／日、１．０～１００ｍｇ／人／日、１０～１００ｍｇ／人／日、１００～２００ｍｇ／人／日、２００～３００ｍｇ／人／日、３００～４００ｍｇ／人／日、又は４００～５００ｍｇ／人／日で投与され、また、経口の場合は約０．０１～５００ｍｇ／人／日、好ましくは０．１～１００ｍｇ／人／日、０．１～１．０ｍｇ／人／日、１．０～２０ｍｇ／人／日、２０～４０ｍｇ／人／日、４０～６０ｍｇ／人／日、又は８０～１００ｍｇ／人／日で投与されることが望ましい。
　本発明はさらに、上記本発明に係る薬剤または医薬組成物を、うつ症状の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。また本発明は、上記本発明に係る薬剤を、うつ症状の軽減に有効な量で、対象に投与することを含む、うつ症状の予防および／または治療方法に関する。本発明はさらに、上記本発明に係る医薬組成物を、うつ症状の軽減に有効な量で、対象に投与することを含む、うつ症状の予防および／または治療方法に関する。投与対象は、うつ症状を有すると診断されたヒトや哺乳動物、あるいは、うつ症状の緩和を必要とするヒトや哺乳動物であり得る。
　また、本発明は、（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物の製造における使用に関する。
　また、本発明は、うつ症状の予防および／または治療用（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
　以下、実施例にて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
　うつ病の炎症性動物モデル（非特許文献１４－１６）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、ケタミンの主代謝物ノルケタミンの抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
　ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
　うつ病の炎症性動物モデルは、マウスの成人期にリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略称する）を投与することにより作成した。ＬＰＳ投与したマウスではうつ様行動が観察され、このことからこのマウスがうつ病の新規動物モデルとなり得ることが示唆された。本モデルマウスは、本願発明者およびその協力者が作成したもので、幾つか論文報告を行っている（非特許文献１４－１６）。本モデルマウスは、抗うつ薬のスクリーニングに指標として用いられる行動試験である尾懸垂試験（ｔａｉｌ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｔｅｓｔ；以下、ＴＳＴと略称する）および強制水泳試験（ｆｏｒｃｅｄ　ｓｗｉｍｍｉｎｇ　ｔｅｓｔ；以下、ＦＳＴと略称する）のいずれでも、正常マウスと比較して無動時間の増加を示した。一方、運動機能の指標である自発運動試験（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ；以下、ＬＭＴと略称する）では、ＬＰＳ投与マウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。これらの結果から、本モデルマウスではＬＰＳ投与により抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。
　ノルケタミンの抗うつ効果の検討は、ＬＭＴ、ＴＳＴ、およびＦＳＴの行動試験により、いずれもマウスの成人期で実施した。ＬＰＳおよびノルケタミンの投与スケジュールを図１Ａに示す。ＴＳＴおよびＦＳＴはいずれも、ノルケタミン投与の後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｆｏｒｃｅｄ－ｓｗｉｍｍｉｎｇ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、ＳＣＡＮＥＴ　ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ－４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。
　統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ　ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８－１２マウス／群）で表す。生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス群と比較した有意差は＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で示し、ケタミンを投与したＬＰＳ処理マウス群と比較した有意差は＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１で示す。
２．結果
　ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ノルケタミン（５、１０、または２０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図１Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
　一方、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ノルケタミンはＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を用量依存的に低下させた（図１Ｃおよび１Ｄ）。
　上記結果から、ノルケタミンが、ＬＰＳ投与マウスにおいて抗うつ効果を示すことが明らかになった。すなわち、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、ノルケタミンの抗うつ効果が認められた。
　ノルケタミンの抗うつ効果を、ケタミンの抗うつ効果と比較検討した。具体的には、うつ病の炎症性動物モデル（非特許文献１４－１６）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
　ノルケタミン塩酸塩はトクリスバイオサイエンス社（英国ブリストール）から購入した。ケタミン塩酸塩（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標））は第一三共株式会社（東京、日本）から購入した。薬剤の陰性コントロールとして、生理食塩水を使用した。
　うつ病の炎症性動物モデルは、実施例１と同様に、マウスの成人期にリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略称する）を投与することにより作成した。
　ケタミンおよびノルケタミンの抗うつ効果の検討は、実施例１に記載の方法と同様の方法で、ＬＭＴ、ＴＳＴ、およびＦＳＴの行動試験により、いずれもマウスの成人期で実施した。ＬＰＳ、並びにケタミンおよびノルケタミンの投与スケジュールを図２Ａに示す。統計分析も実施例１に記載の方法と同様の方法で実施した。
２．結果
　ＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウス、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）またはノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したＬＰＳ処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図２Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
　一方、ＴＳＴおよびＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与したＬＰＳ処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。ケタミンおよびノルケタミンはいずれも、ＬＰＳ処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた（図２Ｃおよび２Ｄ）。ノルケタミンの抗うつ作用は、ケタミンと比べて有意に強かった（図２Ｃおよび２Ｄ）。
　上記結果から、１０　ｍｇ／ｋｇ用量のケタミンおよびノルケタミンが、ＬＰＳ投与マウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。注目すべきことに、ノルケタミンの抗うつ効果が、ケタミンより有意に強かった。この結果は、ノルケタミンがケタミンよりも、より強い抗うつ効果を有することを示すものである。ノルケタミンはケタミンと比べてＮＭＤＡ受容体への親和性が弱いことから、ノルケタミンの抗うつ効果にはＮＭＤＡ受容体の遮断作用以外の要因が関わっていると考える。
　ケタミンおよびノルケタミンの副作用の比較検討を、副作用の評価系である運動量亢進作用試験およびプレパルス抑制試験により実施した。
１．材料および方法
　マウスの運動量に及ぼすケタミンおよびノルケタミンの効果は、ＳＣＡＮＥＴ　ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。具体的には、投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定し、１０分間ごとの運動量として算出した。運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析（Ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ　ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは８マウス／群）で表す。生理食塩水を投与した群と比較した有意差を＊＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１で示し、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）投与群と比較した有意差を＃＃ｐ＜０．０１で示す。
　プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置（ＳＲ－ＬＡＢ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して試験した。具体的には、装置内にバックグランドノイズとして、６５デシベルの音を流してマウスを訓化し、その後、６９、７３、７７、または８１デシベル（ｄＢ）の音刺激（プレパルス刺激）を２０ミリ秒超の期間与え、その１００ミリ秒後に１２０ｄＢの音刺激（パルス刺激）に提示して、該パルス刺激に対する驚愕反応を記録した。また、プレパルス刺激を与えずにパルス刺激を加えたときの驚愕反応を記録した。そして、得られたデータから、ＰＰＩを次式に従って算出した：ＰＰＩ（％）＝［１－（ｐＰｘ／Ｐ１２０］×１００。この式において、ＰＰＩはプレパルス抑制を意味し、ｐＰｘはプレパルス刺激を与えたときのパルス刺激に対する驚愕強度最大値を示し、Ｐ１２０はプレパルス刺激を与えずにパルス刺激を加えた時の驚愕強度最大値の平均を示す。プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施し、その後、最小有意差検定（ＬＳＤ　ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０－１２マウス／群）で表す。生理食塩水を投与した群と比較した有意差を＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１で示す。
２．結果
　運動量測定において、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。ノルケタミン（２０　ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスでは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が薬剤投与１０分後に認められた。またノルケタミン（２０　ｍｇ／ｋｇ）の投与１０分後の運動量は、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与マウスと比較して有意に低かった。ケタミンおよびノルケタミン投与後の運動量亢進作用は一過性で、薬剤投与２０分後には正常値まで戻った。一方、５　ｍｇ／ｋｇおよび１０　ｍｇ／ｋｇのノルケタミンの投与は、運動量に影響を与えなかった（図３Ａ）。
　プレパルス抑制試験において、ケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）の投与は、７７ｄＢおよび８１ｄＢのプレパルス刺激で、プレパルス抑制障害を生じた（図３Ｂ）。一方、ノルケタミンは２０　ｍｇ／ｋｇの投与で、８１ｄＢのプレパルス刺激において有意にプレパルス抑制障害を起こしたが、５　ｍｇ／ｋｇまたは１０　ｍｇ／ｋｇの投与では、プレパルス抑制障害を起こさなかった（図３Ｂ）。
　上記のように、副作用の観点からすると、ケタミンの投与は運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、および依存などの副作用を起こすが、ノルケタミンの投与による運動量亢進作用およびプレパルス抑制障害はケタミンと比べて低いことが判明した。すなわち、ノルケタミンは、ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。
　うつ病の社会的敗北ストレスモデル（非特許文献１１）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミンの抗うつ効果を検討した。また、（Ｓ）－ノルケタミンの副作用の検討を行った。
　１．材料および方法
　（Ｓ）－および（Ｒ）－ノルケタミン塩酸塩は、ノルケタミンから光学分割して調製した。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）　ＩＡ、カラムサイズ：２５０×４．６ｍｍ、移動相；ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）、株式会社ダイセル、東京、日本）により確認した。副作用の検討において対照として使用した（Ｓ）－ケタミンは、既報の方法で調製した（特許文献１－３）。
　うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１１）に従い、Ｃ５７ＢＬ/６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させる“社会的敗北ストレス”と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、社会的敗北ストレスモデルは、ＴＳＴおよびＦＳＴのいずれでも無動時間の増加が認められた。また１％ショ糖嗜好性試験（１％　ｓｕｃｒｏｓｅ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
　上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図４Ａ）。マウスは、雄性のＣ５７ＢＬ/６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）およびＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレスは、１匹のＣ５７／Ｂ６マウスと１匹のＩＣＲマウスを１０日間同居させることにより行った。１１日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体（生理食塩水１０　ｍｌ／ｋｇ）を、うつ症状を呈したマウスに、（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミン（１０　ｍｇ／ｋｇ）、あるいは媒体（生理食塩水１０　ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与した。
　薬剤の抗うつ効果の検討は、ＴＳＴ、ＦＳＴ、ＬＭＴ、およびＳＰＴなどの行動試験を実施した（図４Ａ）。ＬＭＴおよびＴＳＴは投与した日に実施し、ＦＳＴは投与翌日に実施した。ＳＰＴは、投与７日後に実施した。ＴＳＴは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ２ｃｍの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を１０分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。ＦＳＴは次のように行った。まず、シリンダー（径：２３ｃｍ、高さ：３１ｃｍ）に水を１５ｃｍまで満たして２３±１℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置中で、ＳＣＡＮＥＴ　ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、６分間にわたって記録を取った。ＬＭＴは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ（長さ×横幅×高さ：５６０×５６０×３３０ｍｍ）に入れた。マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴＭＶ－４０により計数し、累積運動を６０分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミン投与８日後に、マウスを断頭、すばやく脳を取り出し、ゴルジ染色を行った。スパイン密度は、キーエンス顕微鏡（ＢＺ－９０００、大阪、日本）で観察し、定量評価した。
　（Ｓ）－ノルケタミンの副作用の検討は、正常マウスを用いて副作用の評価系である運動量亢進作用試験、プレパルス抑制試験、および場所嗜好性試験（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ｐｌａｃｅ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｅｓｔ；ＣＰＰ）で比較検討することにより実施した。副作用の検討において、対照として（Ｓ）－ケタミンを使用し、比較検討を行った。運動量亢進作用試験は、マウスの運動量に及ぼす（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンの効果を、ＳＣＡＮＥＴ　ＭＶ－４０（有限会社メルクエスト、富山、日本）を使用して試験することにより実施した。投与前６０分から投与後１２０分間の合計１８０分間を測定した。１０分間ごとの運動量として算出した。プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置（ＳＲ－ＬＡＢ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実施した。また、場所嗜好性試験は、場所嗜好性試験装置（ブレンサイエンスイデア株式会社、大阪、日本）を使用して実施した。
　社会的敗北ストレスモデルの結果の統計分析は、一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８あるいは９マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差、＃ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１は（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。
　ゴルジ染色の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝６マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。＃ｐ＜０．０５、＃＃＃Ｐ＜０．００１は（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。
　運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０から１２マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
　プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析（Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｖａｒｉａｎｃｅ、ＭＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝８あるいは９マウス／群）で表す。＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
　場所嗜好性試験に関する結果の解析は、一元配置分散分析およびそれに続いて最小有意差検定を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝７あるいは９マウス／群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
　２．結果
　まず、社会的敗北ストレスマウスでは、正常マウスと比較して、ＴＳＴおよびＦＳＴにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、ＳＰＴにおいてショ糖消費嗜好性の有意な低下が認められた。一方、ＬＭＴでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。
　両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＬＭＴでは、正常マウス、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス、（Ｓ）－または（Ｒ）－ノルケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウスの間で、自発運動量に差異はなかった（図４Ｂ）。よって、これらの処理は、運動機能に影響しないことが確認された。
　両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＴＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは社会的敗北ストレスマウスにおいて増加したＴＳＴの無動時間を有意に低下させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった（図４Ｃ）。（Ｓ）－ノルケタミンは、（Ｒ）－ノルケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図４Ｃ）。
　両ノルケタミン異性体の投与後に行ったＦＳＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは社会的敗北ストレスマウスにおいて増加したＴＳＴの無動時間を有意に低下させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さなかった（図４Ｄ）。（Ｓ）－ノルケタミンは、（Ｒ）－ノルケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した（図４Ｄ）。
　両ノルケタミン異性体の投与の７日後に行ったＳＰＴにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは、投与７日後の社会的敗北ストレスマウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは回復させなかった。（Ｓ）－ノルケタミンと（Ｒ）－ノルケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた（図４Ｅ）。
　両ノルケタミン異性体の投与の８日後に行ったゴルジ染色において、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質（プレリンビック領域）、海馬ＣＡ３領域、および海馬歯状回では正常マウスと比較してスパイン密度の有意な減少が認められた。（Ｓ）－ノルケタミンは投与８日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて減少したスパイン密度を有意に増加させたが、（Ｒ）－ノルケタミンは改善効果を示さなかった（図４Ｆ）。一方、社会的敗北ストレスマウスの海馬ＣＡ１領域のスパイン密度は変化しなかった。また、社会的敗北ストレスマウスの側坐核（コア領域およびシェル領域）のスパイン密度は増加するが、（Ｓ）－ノルケタミンおよび（Ｒ）－ノルケタミン投与により影響を受けなかった。
　次に、副作用を検討した運動量亢進作用試験において、（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が投与１０分および２０分後に認められた。（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の運動量亢進は、一過性で、投与３０分後には正常値まで戻った。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、運動量には影響を与えなかった（図４Ｇ）。
　（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミンの投与後のプレパルス抑制試験において、（Ｓ）－ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、プレパルス抑制障害を生じた（図４Ｈ）。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（５、１０、２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、プレパルス抑制障害を起こさなかった（図４Ｈ）。
　（Ｓ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ノルケタミン投与後の場所嗜好試験において、（Ｓ）－ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与は、ＣＰＰスコアを有意に増加し依存を生じることが判った（図４Ｉ）。一方、（Ｓ）－ノルケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＣＰＰスコアを増加させなかった（図４Ｉ）。
　上記結果から、１０ｍｇ／ｋｇ用量の（Ｓ）－ノルケタミンが、社会的敗北ストレスマウスにおいて抗うつ効果を示すが、（Ｒ）－ノルケタミンは抗うつ効果を示さないことが明らかになった。注目すべきことに、ＳＰＴ、ＴＳＴおよびＦＳＴでは、（Ｓ）－ノルケタミンの抗うつ効果が、（Ｒ）－ノルケタミンの効果と比べて有意に強かった。この結果は、（Ｓ）－ノルケタミンが（Ｒ）－ノルケタミンよりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンや代謝物の両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。（Ｓ）－ノルケタミンは、その単回投与７日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからノルケタミンの両異性体の投与７日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。
　さらに、副作用の観点からすると、（Ｓ）－ケタミンの投与により、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成が認められた。一方、（Ｓ）－ノルケタミンの投与では、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成が認められなかった。本結果から、（Ｓ）－ノルケタミンは、現在、臨床に使用されている（ＲＳ）－ケタミンおよび（Ｓ）－ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。
　（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の合成を、以下の手順により実施した。合成スキームを図５に示す。以下において、化合物（１）～（９）は、図５中の１～９に対応する。
　１．化合物（２）の合成
　窒素雰囲気下、Pd2(dba)3 ４８ｍｇ（０．０５３mmol）、Xantphos　７３ｍｇ（０．１３mmol）、炭酸セシウム７．６１ｇ（２３．３mmol）および１，４-ジオキサン（１１ｍＬ）の混合物に化合物（１）、すなわちシクロヘキサノン３．０９ｇ（３１．４mmol）および１－ブロモ－２－クロロベンゼン３．００ｇ（１５．７mmol）を加え、１００℃で２０時間加熱撹拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加えて抽出・分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（６５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１から１０：１の勾配で溶出）して化合物（２）１．９３ｇ（９．２６mmol）を白色固体として得た。（収率：５９．０％）
　ＮＭＲにより化合物（２）の合成を確認した。
　２．化合物（３）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（２）１．３２ｇ（６．３３mmol）のジクロロメタン溶液（６．３ｍＬ）にアゾジカルボン酸tert-ブチル１．９０ｇ（８．２３mmol）、粉末ＭＳ５Ａ １．０６ｇおよび（Ｒ）-C8-TCYP ０．７６ｇ（０．６３３mmol）を加え、開放系にして４５℃で２時間加熱撹拌して、ジクロロメタンを除いた。得られた残渣を窒素雰囲気下、４５℃で６０時間加熱した。放冷後、残渣をシリカゲルクロマト精製（５６ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）して化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）を得た。（収率：９０．０％）
　ＮＭＲにより化合物（３）の合成を確認した。
　３．（Ｓ）－ノルケタミンの合成
　窒素雰囲気下、化合物（３）２．５０ｇ（５．７０mmol）のジクロロメタン溶液（４９ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物にアセトン（２９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸‐ＴＨＦ‐水の混合溶媒４６ｍＬ（３：１：１v/v/v）、次いで亜鉛粉末９．１２ｇ（１４０mmol）を数回に分けて加え、室温で３０分、６０℃で４時間加熱撹拌した。放冷後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液した。水層をジクロロメタンで５回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２５ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）して（Ｓ）－ノルケタミン１．００ｇ（４．４７mmol）を白色固体として得た。（収率：７８．４％）
　ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミンの合成を確認した。
　キラルクロマトグラフィーによりS体が１００％検出され、R体は検出されなかった。ラセミ体のＤ－酒石酸によるＳ体の光学分割〔Nature, 533, 481(2016)〕法により取得したものと保持時間は一致した。
　４．化合物（５）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（４） ０．３５ｇ（２．６９mmol）、トリエチルアミン０．３３ｇ（３．２３mmol）のアセトニトリル溶液（７．３ｍＬ）に炭酸N,N ’‐ジスクシンイミジル０．８３ｇ（３．２３mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（７３ｍＬ）および水を加え、さらに１Ｎ塩酸３．２３ｍＬ（３．２３mmol）を加えて抽出・分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（２９ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）して化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）を無色油状物として得た。（収率：２６．１％）
　ＮＭＲにより化合物（５）の合成を確認した。
　５．（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（５）０．１９ｇ（０．７０１mmol）のアセトニトリル溶液（１．９ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１６ｇ（０．７１６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．９５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１１ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）して、下式（ＸＩＩＩ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）０．１６ｇ（０．４２２mmol）を無色樹脂状として得た。（収率：６０．２％）
　ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の合成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　６．化合物（７）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（６） ４．１７ｇ（２９．２mmol）、n-Bu4N・HSO4　０．１０ｇ（０．２９２mmol）およびジクロロメタン（１１ｍＬ）の混合物に１５％MeSNa水溶液１３．６ｇ（２９．１mmol）を２時間かけて滴下した。さらに室温で１時間撹拌し、有機層を分離した。これを飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を蒸留（沸点１７３℃、常圧）して化合物（７）３．３５（２１．６mmol）を無色油状物として得た。（収率：７４．２％）
　ＮＭＲにより化合物（７）の合成を確認した。
　７．化合物（８）の合成
　窒素雰囲気下、イソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）とジイソプロピルエチルアミン４．１８ｇ（３２．４mmol）の混合物に化合物（７）３．３５ｇ（２１．６mmol）とイソ酪酸２．８５ｇ（３２．３mmol）の混合物を滴下した。滴下終了後、５５℃で１６時間加熱撹拌した。混合物を放冷後、ジエチルエーテル（２２０ｍＬ）で希釈し、水で４回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を減圧蒸留（沸点８４～９１℃／６ｍｍＨｇ）して化合物（８）４．３３ｇ（２１．０mmol）を無色油状物として得た。（収率：９７．０％）
　ＮＭＲにより化合物（８）の合成を確認した。
　８．化合物（９）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（８）１．５２ｇ（７．３８mmol）のジクロロメタン溶液（３５ｍＬ）にＮ－ヒドロキシコハク酸イミド１．６８ｇ（１４．６mmol）を加え、氷浴で冷却した。これに９％過酢酸／酢酸溶液１２．３ｇ（１４．６mmol）を１０分かけて滴下し、室温で２４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回（ｐＨが弱塩基性となるまで）、飽和食塩水で１回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（４０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）して化合物（９）１．２０ｇ（４．４０mmol）を無色油状物として得た。（収率：５９．６％）
　ＮＭＲにより化合物（９）の合成を確認した。
　９．（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）の合成
　窒素雰囲気下、化合物（５）０．１７ｇ（０．６２６mmol）のアセトニトリル溶液（１．７ｍＬ）に（Ｓ）－ノルケタミン０．１４ｇ（０．６２６mmol）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル、水を加え、抽出分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマト精製（１０ｇ中性ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）して、下式（ＸＩＶ）で表される（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）０．１８ｇ（０．４７１mmol）をジアステレオマー混合物の無色油状物として得た。（収率：７５．２％）
　ＮＭＲにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）の合成を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　（Ｓ）－ノルケタミン誘導体投与後の血中濃度を測定することにより（Ｓ）－ノルケタミン誘導体の体内動態を調べた。
１．材料および方法
　マウスは、雄性のＣ５７／Ｂ６マウス（７-８週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。マウスに（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）または（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２））（３０　ｍｇ／ｋｇ）を媒体（０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０　ｍｌ／ｋｇ、０．４％　ＤＭＳＯ）に懸濁させて経口投与し、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間後に５％イソフルランで麻酔後、心臓採血を行い、EDTAを含むチューブに入れ、その後遠心分離して血漿を得た。得られた血漿は、ポリプロピレン製マイクロチューブに入れ、－８０℃の冷凍庫に保管した。
　血漿中の（Ｓ）－ノルケタミン濃度の測定は、以下の方法にて測定した。
　添加検量線試料として、マウス血漿２０　μLにＳＴＤ（標準）溶液１０　μLを添加した。試料、ブランク試料およびＱＣ（品質管理）試料にはアセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）を添加した。
　１０秒攪拌し、Ｉ．Ｓ．（内部標準）溶液（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４：１０　ｎｇ／ｍＬ）１００　μＬを添加した。ブランク試料にはアセトニトリル：メタノール＝９：１を添加した。
　３０秒攪拌し、室温、１６０００　ｘ　ｇ、３分間遠心した。上清８０　μを新しいμチューブに移し、０．００１　ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム１００　μLを添加した。
　１０秒攪拌し、室温、１６０００　ｘ　ｇ、２分間遠心した。
　ＨＰＬＣにより（Ｓ）－ノルケタミン濃度を測定した。
　測定条件は、以下の通りである。
○ＬＣ条件
　高速液体クロマトグラフ：ＬＣ－２０Ａシステム（株式会社島津製作所）
　分析カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－３Ｒ、３　μｍ、４．６　ｍｍ×１００　ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ
　カラム温度：２５°Ｃ
　移動相：０．００１ｍｏｌ／Ｌ　炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
　流速：１．０　ｍＬ／ｍｉｎ
　オートサンプラー洗浄液：０．００１ｍｏｌ／Ｌ　炭酸水素アンモニウム／アセトニトリル（５４：４６、ｖ／ｖ）
　オートサンプラー温度：４°Ｃ
○ＭＳ／ＭＳ条件
　Ｔａｎｄｅｍ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ：ＡＰＩ５０００　　 ＡＢ　Ｓｃｉｅｘ　Ｐｔｅ．　Ｌｔｄ．
　ＡＰＩ　ｉｎｔｅｒｆａｃｅ：Ｔｕｒｂｏ　Ｓｐｒａｙ（ＥＳＩ）
　Ｈｅａｔｅｄ　ｇａｓ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：６５０°Ｃ
　Ｉｏｎｓｐｒａｙ　ｖｏｌｔａｇｅ：５５００　Ｖ
　Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ　ｇａｓ　ｓｅｔｔｉｎｇ　（ＧＳ１）：６０ ｐｓｉ、ａｉｒ
　Ｈｅａｔｅｄ　ｇａｓ　ｓｅｔｔｉｎｇ　（ＧＳ２）：８０ ｐｓｉ、ａｉｒ
　Ｃｕｒｔａｉｎ　ｇａｓ　ｓｅｔｔｉｎｇ：２０　ｐｓｉ、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
　Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ　ｇａｓ　ｓｅｔｔｉｎｇ：４、ｎｉｔｒｏｇｅｎ
　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｍｏｄｅ：ＭＲＭ　ｍｏｄｅ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｏｎ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｅ
　Ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ　ｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ　ｅｎｅｒｇｙ：
　　Ｓ－Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ：ｍ／ｚ　２２４．１からｍ／ｚ　１２５．１
　　ＩＳ（Ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ－Ｄ４）：ｍ／ｚ　２２８．２からｍ／ｚ　１２９．１
２．結果
　濃度測定結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　表１中、「ｃｏｍｐｏｕｎｄ１」は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を示し、「ｃｏｍｐｏｕｎｄ２」は（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）を示す。表１の結果より、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の方が、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（２）より（Ｓ）－ノルケタミンの血中濃度の消失が遅いことから、（Ｓ）－ノルケタミンとして血中に長く留まることが示されたため、下記の薬理実験には（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を選んだ。
　うつ病の社会的敗北ストレスモデル（非特許文献１１）を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）の抗うつ効果を検討した。
１．材料および方法
　うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報（非特許文献１１）に従い、Ｃ５７ＢＬ/６雄性マウスをＩＣＲ雄性マウス（体の大きい攻撃的なマウス）と１０日間連続で接触させる“社会的敗北ストレス”と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、社会的敗北ストレスモデルは、１％ショ糖嗜好性試験（１％　ｓｕｃｒｏｓｅ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｅｓｔ；ＳＰＴ）ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動（アンヘドニア）が惹起されたことが示唆された。一方、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
　上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した（図６A）。マウスは、雄性のＣ５７ＢＬ/６マウス（７週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）およびＩＣＲマウス（９週齢、日本ＳＬＣ株式会社、浜松、日本）を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレスは、１匹のＣ５７ＢＬ/６マウスと１匹のＩＣＲマウスを１０日間同居させることにより行った。１１日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体（０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０　ｍｌ／ｋｇ、０．４％　ＤＭＳＯ）を、うつ症状を呈したマウスに、（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）（３０　ｍｇ／ｋｇ）、あるいは媒体（０．５％　カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１０　ｍｌ／ｋｇ、０．４％　ＤＭＳＯ）を経口投与した。
　薬剤の抗うつ効果の検討は、ＬＭＴおよびＳＰＴなどの行動試験を実施した（図６Ａ）。ＬＭＴは投与1時間後に実施し、ＳＰＴは、投与２日および６日後に実施した。ＳＰＴは、通常の飲料水と１％ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。
　統計分析は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ）およびそれに続いて最小有意差検定（ＬＳＤ　ｔｅｓｔ）を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差（ｎ＝９－１１マウス／群）で表す。うつ症状を呈するマウスに（Ｓ）－ノルケタミン誘導体（１）を経口投与した群と比較した有意差は、＊＊＊ｐ＜０．００１で示す。
２．結果
　経口投与1時間後の運動量は、3群で差が無かった（図６Ｂ）。投与3日後および投与7日後の１％ショ糖嗜好性試験において、うつ症状を呈する群は、ショ糖溶液の消費が有意に低いが、化合物Iを投与した群は有意に改善した（図６Ｃ）。この結果は、化合物Iは、社会的敗北ストレスモデルにおいて、抗うつ効果を示すことが示された。
　上記説明のとおり、本発明に係るうつ症状の予防および／または治療用の薬剤および医薬組成物は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、また、精神病症状惹起作用、薬物依存などの副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および／または治療の分野における新規医薬品として有用である。

Claims (19)

  1. 　（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩からなる、うつ症状の予防および／または治療用薬剤。
  2. 　前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状、強迫性障害におけるうつ症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）におけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、請求項１に記載のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
  3. 　（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、請求項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
  4. 　（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、請求項１または２のうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量含有し、（Ｒ）－ノルケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
  6. 　前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、請求項５に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
  7. 　（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、請求項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
  8. 　（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、請求項５または６に記載のうつ症状の予防および／または治療用医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  9. 　（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の軽減に有効な量を、うつ症状の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含むうつ症状の予防および／または治療方法。
  10. 　前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、請求項９に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
  11. 　（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、請求項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
  12. 　（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが下式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、請求項９または１０に記載のうつ症状の予防および／または治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  13. 　（Ｓ）－ノルケタミン、（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の、うつ症状の予防および／または治療用医薬組成物の製造における使用。
  14. 　前記うつ症状がうつ病におけるうつ症状である、強迫性障害におけるうつ症状、ＰＴＳＤにおけるうつ症状、又は、自閉症スペクトラム障害におけるうつ症状である、請求項１３に記載の使用。
  15. 　（Ｓ）－ノルケタミンの薬理学的に許容される塩が（Ｓ）－ノルケタミン塩酸塩である、請求項１３または１４に記載の使用。
  16. 　（Ｓ）－ノルケタミンのプロドラッグが、下式（ＩＩＩ）から式（ＸＩＶ）で表される化合物から選択されるいずれか１の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩若しくは塩酸塩であり、当該式中、Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にアルキル基、アルコキシ基、アリール基、またはアラルキル基である、請求項１３または１４に記載の使用：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  17. 　（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸｛(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl(S)-(1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamate｝。
  18. 　１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸{1-((((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-oxocyclohexyl)carbamoyl)oxy)ethylisobutyrate}。
  19. 　（５－メチルー２オキソー１，３－ジオキソル－４－イル）メチルー（Ｓ）－（１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸又は１－（（（（Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－２－オキソシクロヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソ酪酸を含むうつ症状の予防および／または治療用薬剤。
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