WO2018070774A1 - cADPR 또는 NAADP 길항제의 용도 - Google Patents

cADPR 또는 NAADP 길항제의 용도 Download PDF

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WO2018070774A1
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skin
malignant hyperthermia
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김우현
박대령
박광현
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전북대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia comprising a NAADP antagonist.
  • the present invention also relates to a composition for skin regeneration comprising a cADRR or NAADP antagonist.
  • Malignant hyperthermia is a disease caused by the use of anesthetics, especially inhaled anesthetics (Halothane, Isoflurane, etc.) and succinycholine-based anesthetics during surgery, and the genetic disease of the ryanodine receptor (RYR) in skeletal muscle It is a disease that occurs in a patient who dies due to an increase in body temperature due to an irreversible increase in the oxygen consumption rate of the skeletal muscle of the human body.
  • the malignant hyperthermia is a disease that occurs in about 1 person per 100,000 people have been reported many cases worldwide.
  • RYR inhibitor Dantrolene is used clinically as the only drug, but due to its low water solubility, there is a limitation that a large amount of drug is required. In addition, the prognosis is also reported to be poor, it is urgent to develop a treatment for malignant hyperthermia.
  • Photoaging or exogenous aging refers to aging that occurs when the skin is always exposed to the external environment. Due to the use of cooling and warming devices, it is difficult to maintain proper moisture of the skin due to the dry indoor environment, and it is also difficult for the skin to maintain normal moisture due to wind and chemicals. In particular, since most of them are exposed to ultraviolet light, it can be avoided a great deal, which is a big difference from endogenous aging.
  • the main cause of such photoaging is known to be due to the active oxygen generated when sunlight (ultraviolet rays). Ultraviolet rays contained in the sun's rays can be divided into UV-C, UV-B and UV-A according to their wavelength range.
  • the UV-A (320 ⁇ 400nm) is not absorbed by the ozone layer, the wavelength range corresponds to 320 ⁇ 400 nm (0.32 ⁇ 0.40 ⁇ m) and less energy than UV-B, but may burn the skin.
  • UV-B The major UV region that burns skin is UV-B, but UV-A not only makes the skin bulge, but also acts on the skin's immune system and can cause long-term skin damage from skin aging.
  • UV-B (280-320 nm) is mostly absorbed by the ozone layer, but some reach the ground surface. UV-B reaching a very small amount of earth corresponds to a wavelength range of 0.28 ⁇ 0.32 ⁇ m, and can burn the skin of animals including humans and penetrate the skin tissue, thereby inducing damage. UV-B is sometimes attracting attention as a cause of skin cancer, and the cause of skin cancer has been reported to be mostly associated with exposure to the sun's rays and UV-B. UV-B, on the other hand, activates provitamin D in the skin and converts it into vitamin D, which is essential for the human body.
  • UV-C (100 ⁇ 280nm) is completely absorbed by the ozone layer, the wavelength range is 0.20 ⁇ 0.29 ⁇ m, causing harmful effects on life, causing chromosomal variation, killing single-celled organic matter, harming the cornea of the eye.
  • NAADP cADPR The NAADP cADPR and is known to induce the release of Ca + 2 ions from the endoplasmic reticulum, these antagonists act thereof and competitively inhibits its function. Many of the actions of these cADPR and NAADP antagonists are known, but their use for skin regeneration is unknown.
  • Dantrolin which is a conventional treatment for malignant hyperthermia, requires a large amount of drugs due to its low water solubility, and its prognosis is also reported to be poor.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating new malignant hyperthermia.
  • composition for skin regeneration comprising a cADPR antagonist and / or a NAADP antagonist.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia comprising a NAADP antagonist.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia comprising a compound represented by Formula 1 below:
  • X is halogen and R is OH Or OC 1-5 alkyl.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention by discovering that cADPR and NAADP antagonists can promote skin regeneration. Therefore, the means for solving the above problems are as follows.
  • composition for skin regeneration comprising at least one compound selected from a compound represented by Formula 1 and a compound represented by Formula 2 below:
  • A is halogen, NH 2 , OC 1-5 alkyl group or C 1-5 alkyl group; X is halogen and R is OH Or OC 1-5 alkyl.
  • composition for treating skin diseases comprising the composition for skin regeneration of 2 above.
  • a cosmetic composition comprising the composition for skin regeneration of 2 above.
  • a food composition comprising the composition for skin regeneration of 2 above.
  • the pharmaceutical composition for the prevention and treatment of malignant hyperthermia comprising the NAADP antagonist of the present invention, it is possible to lower irreversible oxygen utilization in skeletal muscle of patients with malignant hyperthermia hereditary disease, thereby effectively preventing and treating malignant hyperthermia.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia of the present invention can be used even after the onset of malignant hyperthermia, and can replace the conventional malignant hyperthermia therapeutic agent because it can suppress abnormal oxygen utilization of cells at a lower concentration than the conventional malignant hyperthermia treatment agent. It can be used stably and can be effectively used in related industries.
  • composition for skin regeneration of the present invention can protect the skin from skin cell damage induced by UV-B of ultraviolet light.
  • the ability to recover and regenerate the skin from such damage is excellent, there are no other side effects, the skin regeneration composition of the present invention can be used as a skin external preparation, pharmaceutical compositions, cosmetic compositions and food compositions.
  • RYR gene mutations showing normal cell (WT) and malignant hyperthermia responses according to the concentrations of caffeine (A), isoflurane (B), and halosein (C) in human B cells with malignant hyperthermia is a diagram showing an oxygen utilization rate (% O 2) changes in the (B2435H) (*, P ⁇ 0.05 versus WT control (Con) level. #, P ⁇ 0.05 versus R2435H Con level. One-way ANOVA. Error bars denote sd) .
  • Figure 2 shows the intracellular oxygen utilization rate according to the treatment of dantroline and NED-19 in RYR gene mutant cells (B2435H) showing malignant hyperthermia response with isoflurane (ISO) treatment in human B cells with malignant hyperthermia (%) O 2 ) is a diagram showing the change (*, P ⁇ 0.05 versus ISO treatment level. #, P ⁇ 0.01 versus ISO treatment level.One-way ANOVA.Error bars denote sd).
  • FIG 3 is a diagram showing the effect of inhibiting intracellular oxygen utilization (% O 2 ) following NED-19 treatment after inducing malignant hyperthermia response with isoflurane (ISO) treatment in human B cells with malignant hyperthermia (B2435H).
  • ISO isoflurane
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia, including a NAADP antagonist.
  • NAADP nicotinic acid adenin dinucleotide phosphate
  • NADP nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • NAADP antagonists refer to compounds that are similar in structure to NAADP and can bind to receptors on NAADP, but have little functional activity on their own. That is, the NAADP antagonist can competitively bind NAADP to the receptor to which NAADP binds, thereby preventing the action of NAADP, thereby inhibiting the intracellular response induced by NADDP.
  • prevention means blocking the occurrence before the disease occurs, or early detection and timely treatment of the disease.
  • treatment includes the cure of the disease as well as the partial cure, improvement and alleviation of the condition.
  • the NAADP antagonist is a compound having a structure of formula (1).
  • X is halogen and R is OH Or OC 1-5 alkyl.
  • halogen means an element belonging to group 17 of the periodic table, and includes F, Cl, Br, and I.
  • Alkyl is a monovalent substituent represented by the general formula C n H 2n +1 , C 1-5 alkyl refers to alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Specific substituents include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, isopentyl and sec-pentyl And 3-pentyl.
  • NAADP antagonist examples include NED-19, NED-20, NED-19.4, and the like.
  • the prevention and treatment of malignant hyperthermia is carried out by inhibiting the increase in oxygen utilization.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia of the present invention can lower irreversible oxygen utilization in skeletal muscle of patients with malignant hyperthermia hereditary disease, thereby preventing or treating malignant hyperthermia.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating malignant hyperthermia of the present invention can be used in combination with other conventional drugs used for treating malignant hyperthermia. When used in combination with other conventional drugs, they may be administered sequentially or simultaneously, which can be readily determined by one skilled in the art.
  • the present invention relates to a composition for skin regeneration comprising at least one compound selected from the compound represented by Formula 1 and the compound represented by Formula 2 below:
  • A is halogen, NH 2 , OC 1-5 alkyl group or C 1-5 alkyl group; X is halogen and R is OH Or OC 1-5 alkyl.
  • the compound represented by Formula 2 may act as a cADPR antagonist.
  • a cADPR antagonist refers to a compound that is similar in structure to cADPR and can bind to a receptor of cADPR, but has little functional activity on its own. That is, the cADPR antagonist can competitively bind cADPR to the receptor to which cADPR binds, thereby preventing the action of cADPR, thereby inhibiting the intracellular response induced by cADPR.
  • Examples of the cADPR antagonist include 8-Br-cADPR, 8-NH 2 -cADPR, 8-CH 3 O-cADPR and 8-CH 3 -cADPR.
  • composition for skin regeneration of the present invention may regenerate skin by inhibiting the activity of IP3 / NAADP / cADPR, which is a secondary messenger.
  • the present invention provides an external preparation for skin regeneration comprising the composition for skin regeneration.
  • the external preparation for skin regeneration may be formulated into a dosage form selected from the group consisting of external preparations, external preparations, ointments, creams, gels, warnings, dressings, patches and sprays.
  • the external preparation for skin of the present invention may be a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, colorant, stabilizer, flavoring agent, surfactant, oil, It may further contain a moisturizer, alcohol, thickener, antioxidant, pH adjuster, sunscreen or the like.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating skin diseases comprising the composition for skin regeneration.
  • the skin disease may be selected from the group consisting of keratosis, nodular erythema, sweat, nasal cavity, stropulus, insoles and dermatitis.
  • the pharmaceutical composition for treating skin diseases of the present invention can be used in combination with other conventional drugs used for the treatment of skin diseases.
  • they When used in combination with other conventional drugs, they may be administered sequentially or simultaneously, which can be readily determined by one skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a formulation selected from the group consisting of tablets, granules, pills, capsules, solutions, injections, ointments, suppositories, and powders, but is not limited thereto.
  • compositions of the present invention may generally include carriers, excipients and diluents that may be included in the drug, and carriers, excipients and diluents that may be used include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol Acetitol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, Talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • Formulations of pharmaceutical compositions of the present invention may include fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like that are commonly used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and such solid preparations may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate and sucrose in the extract. Or it may be prepared by mixing lactose (lactose), gelatin and the like. In addition to the simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means a sufficient amount to treat the disease, the risk is low enough, specific values are the type and severity of the subject, age, sex, activity of the drug, sensitivity to the drug , Time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered via any general route as long as it can reach the desired tissue.
  • the composition of the present invention may be administered as desired, but is not limited to intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, intranasal administration, pulmonary administration, rectal administration.
  • the composition may also be administered by any device in which the active agent may migrate to the target cell.
  • the present invention provides a cosmetic composition comprising the composition for skin regeneration.
  • the cosmetic composition may additionally include components conventionally added to the cosmetic composition, such as conventional auxiliaries and carriers such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavorings.
  • components conventionally added to the cosmetic composition such as conventional auxiliaries and carriers such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavorings.
  • the cosmetic composition may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing, oils It may be formulated as powder foundation, emulsion foundation, wax foundation, spray, and the like, but is not limited thereto.
  • creams such as lotion such as flexible lotion or nourishing lotion, emulsion such as facial lotion, body lotion, nourishing cream, moisture cream, eye cream, etc., essence, cosmetic ointment, spray, gel, pack, sunscreen, makeup Foundation, liquid type, solid type or spray type and the like, powders, cleansing creams, cleansing lotions, makeup removers such as cleansing oils, cleansing foams, soaps, body washes and the like formulations and the like formulation.
  • the cosmetic composition may include a surfactant, an emulsifier, a soap acid, a solvent, a colorant, a preservative, an antioxidant, an antifoaming agent, an antibacterial agent, an antideposition agent, an enzyme, a plant or mineral oil, a fat, a fluorescent substance, a fungicide, a hydrophobic agent, Excipients, including moisturizers, fragrances, fragrance carriers, preservatives, proteins, silicones, solubilizers, sugar derivatives, sunscreens, vitamins, plant extracts, waxes and the like.
  • a surfactant including moisturizers, fragrances, fragrance carriers, preservatives, proteins, silicones, solubilizers, sugar derivatives, sunscreens, vitamins, plant extracts, waxes and the like.
  • the carrier components include animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide. Can be used.
  • talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component when the formulation of the cosmetic composition is a powder or a spray, and in particular, in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, Propellant such as propane / butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solubilizer or an emulsifier is used as a carrier component, for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, Fatty acid esters of 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan.
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester as a carrier component
  • Crystalline cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar or tragacanth and the like can be used.
  • the carrier component is an aliphatic alcohol sulfate, an aliphatic alcohol ether sulfate, a sulfosuccinic acid monoester, isethionate, an imidazolinium derivative, a methyltaurate, a sarcosinate, a fatty acid.
  • Amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, lanolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
  • the present invention provides a food composition comprising the composition for skin regeneration.
  • the food composition may further include ingredients commonly added in food production, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients, seasonings and flavoring agents.
  • Such carbohydrates are monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, oligosaccharides and the like; And sugars such as conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin and the like and xylitol, sorbitol, erythritol.
  • natural flavoring agents tauumatin, stevia extract (for example rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be used.
  • Malignant hyperthermia is a disease that occurs in patients with hereditary diseases in the ryanodine receptor (RYR) of skeletal muscle, and in patients with genetic defects of RYR1, the main RYR form of skeletal muscle when anesthetics are used. Skeletal muscles of the patient can be identified directly at the tissue level through biopsy, but these methods can invade pain in patients. B cells in the blood, unlike other immune cells, based on the fact that RYR1 has a major RYR form (Sei et al., 1999), oxygenated with anesthetics by taking B cells from the blood of patients with malignant hyperthermia. An experiment was conducted to increase utilization.
  • peripheral blood from heparinized and normal patients (WT) and RYR mutations (R2435H) were diluted 2-fold with RPMI 1640 and then superimposed on 3 mL of Lymphoprep (Nyegaard, Oslo, Norway) solution
  • Peripheral blood mononuclear cells were then isolated by centrifugation at 2000 rpm for 20 minutes using a density gradient method. The isolated cells were washed twice with RPMI 1640 (Sigma Co, USA) and counted with a hemocytometer. A total of 1 ⁇ 10 5 cells were stained with monoclonal antibodies, and surface markers were analyzed using flow cytometry.
  • Oxygen utilization of B cells was measured using Enzo's MITO-ID intracellular O 2 sensorprobe (Enzo, ENZ-51046-K100, USA). After dispensing 30,000 B cells in a 96 well plate, the MITO-ID probe was maintained in a CO 2 incubator for 12 hours using RPMI 1640 (Sigma Co, USA) mixed at a 1:10 ratio. Cells were then treated with inducers such as caffeine, isoflurane, and halosane and NED-19, and 340 using a fluorescence plate reader (Perkin Elmer, Envision, USA). It was measured at / 642 nm.
  • NED-19 and dantrolin's inhibitory function were compared.
  • NED-19 showed an inhibitory response even at a low concentration of 10-100 pM, whereas NED-19 was more effective at lower concentrations. It was confirmed that. This is illustrated in FIG. 2.
  • IL-1 ⁇ is a representative inflammatory factor liberated in culture supernatants of human epithelial keratinocytes (HEKn cells, ATCC, USA) irradiated under normal conditions or UV-B. Shown. After 8-Br-cADPR and Ned-19 were pretreated for 20 minutes at the concentration shown in FIG. 4, 50 mJ of UV-B was irradiated. A culture solution of cells further incubated for 12-24 hours in a carbon dioxide incubator was centrifuged at 15,000 rpm for 20 minutes at 4 ° C to use the supernatant as a sample. Free IL-1 ⁇ was measured according to the supplier's manual using a commercially available quantitative kit (R & D Systems, USA).

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Abstract

본 발명의 NAADP 길항제(NAADP antagonist analogues)를 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이용 시, 골격근의 RYR(ryanodine receptor)과 관련된 산소이용률의 비정상적 증가를 억제함을 통하여 악성고열증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 악성고열증 발병 후에도 사용 가능하고, 종래 악성고열증 치료제보다 낮은 농도에서도 산소이용률의 비정상적 증가를 억제할 수 있으므로 종래 악성고열증 치료제를 대체할 수 있고, 안정적으로 사용 가능하여 관련 산업에 효과적으로 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 cADPR 또는 NAADP 길항제를 포함하는 피부 재생용 조성물을 이용 시, 자외선의 UV-B로 인해 유도되는 피부 세포 손상으로부터 피부를 보호할 수 있으며, 상기 피부 재생용 조성물은 손상으로부터 피부를 회복 및 재생시키는 능력이 우수하고 이에 대한 부작용이 없으므로, 피부 외용제, 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 식품 조성물 등의 다양한 형태로 사용될 수 있다.

Description

cADPR 또는 NAADP 길항제의 용도
본 발명은 NAADP 길항제를 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 cADRR 또는 NAADP 길항제를 포함하는 피부 재생용 조성물에 관한 것이다.
악성고열증 (Malignant hyperthermia)은 수술시 마취제, 특히 흡입 마취제 계열(Halothane, Isoflurane 등)과 석시닐콜린(succinycholine)계 마취제 사용시 발생하는 질환으로 골격근에 리아노딘 수용체(ryanodine receptor, RYR)의 유전질환이 있는 환자에서 발병하며, 인체 골격근의 비가역적 산소이용률 (oxygen consumption rate) 증가로 따른 체온상승으로 인해 사망에 이르는 병이다. 상기 악성고열증은 약 10만명당 1명이 발생하는 질병으로 전 세계적으로도 많은 사례가 보고되고 있다. 현재 RYR 억제제인 단트롤린(Dantrolene)이 유일한 약제로써 임상적 사용되고 있으나, 약물의 특성상 낮은 수용성 때문에 많은 양의 약물이 필요로 하는 제한점이 존재한다. 또한, 그 예후 또한 좋지 않은 것으로 보고되고 있어, 악성고열증에 대한 치료제 개발이 시급한 실정이다.
일반적으로 피부 노화 현상은 두 가지가 있는데 대개 25세 내지 26세를 기점으로 시작되는 자연 노화와 자외선에 의한 광노화 또는 외인성 노화가 있다. 광노화 또는 외인성 노화는 피부가 항상 외부 환경에 노출되어 발생하는 노화를 말한다. 냉방 및 온방 장치의 사용으로 건조한 실내 환경에 의해 피부의 적정 수분유지가 어렵기도 하며 바람, 화학물질 등에 의해 정상적인 수분을 피부가 유지하기 어려운 부분도 있다. 특히 대부분 자외선에 노출되어서 발생하므로 조심하면 상당 부분 피할 수 있다는 것이 내인성 노화와의 큰 차이점이라고 할 수 있다. 이러한 광노화의 주원인은 햇빛(자외선)을 받았을 때 생기는 활성산소가 주원인으로 알려져 있다. 태양 광선에 포함된 자외선은 그 파장 영역에 따라 UV-C, UV-B 및 UV-A로 나눌 수 있다.
상기 UV-A(320~400nm)는 오존층에 흡수되지 않고 파장영역이 320~400 nm(0.32~0.40㎛)에 해당하며 UV-B에 비하여 에너지량이 적지만 피부를 그을릴 수 있다.
피부를 태우는 주요한 자외선 영역은 UV-B이지만 UV-A는 피부를 벌겋게 만들 뿐 아니라 피부 면역 체계에 작용하여 피부 노화에 따른 장기적 피부 손상을 일으킬 수 있다.
UV-B (280~320nm)는 대부분은 오존층에 흡수되지만, 일부는 지표면에 도달한다. 지구에 극소량이 도달하는 UV-B는 파장영역이 0.28~0.32㎛에 해당하고, 인간을 비롯한 동물의 피부를 태우고 피부 조직을 투과할 수 있어 손상을 유도할 수 있다. UV-B는 때로 피부암을 일으키는 요소로 주목 받고 있는데, 피부암 발생의 원인은 대부분 태양 광선의 노출 및 UV-B와 관련이 있는 것으로 보고된 바 있다. 한편 UV-B는 피부에서 프로비타민 D를 활성화시켜 인체에 필수적인 비타민 D로 전환시키는 것으로서 인체에 중요한 요소로 작용하기도 한다.
UV-C(100~280nm)는 오존층에 완전히 흡수되며, 파장영역이 0.20~0.29 ㎛이고, 염색체 변이를 일으키고 단세포 유기물을 죽이며, 눈의 각막을 해치는 등 생명체에 해로운 영향을 미친다.
이에 따라, 주요한 피부 손상의 원인이 되는 파장 영역인 UV-B로 인해 유도된 피부 세포 손상을 보호하고 이를 회복시키는 제제의 개발의 필요성이 대두되고 있다.
한편 cADPR 및 NAADP는 소포체로부터 Ca2 + 이온의 방출을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 이들의 길항제는 이들과 경쟁적으로 작용하여 그 기능을 저해한다. 이러한 cADPR 및 NAADP 길항제의 많은 작용들이 알려져 있으나, 피부 재생에 대한 용도는 여태까지 알려진 바가 없다.
기존의 악성고열증 치료제인 단트롤린 등은 그 낮은 수용성으로 인해 많은 양의 약물을 필요로 하며, 그 예후 또한 좋지 않은 것으로 보고되어 있다.
이에 본 발명의 목적은 새로운 악성고열제 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 NAADP 길항제를 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 cADPR 길항제 및/또는 NAADP 길항제를 포함하는 피부 재생용 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 외용제, 피부 질환 치료용 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 NAADP 길항제를 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011181-appb-I000001
식 중에서, X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
또한, 본 발명의 발명자는 cADPR 및 NAADP 길항제가 피부 재생 작용을 촉진할 수 있다는 점을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 따라서, 상기와 같은 과제를 해결하기 위한 수단은 다음과 같다.
2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 피부 재생용 조성물:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011181-appb-I000002
[화학식 2]
Figure PCTKR2017011181-appb-I000003
식 중에서, A는 할로겐, NH2, OC1-5 알킬기 또는 C1-5 알킬기이며; X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
3. 상기 2의 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 외용제.
4. 상기 2의 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 질환 치료용 약학적 조성물.
5. 상기 2의 피부 재생용 조성물을 포함하는 화장료 조성물.
6. 상기 2의 피부 재생용 조성물을 포함하는 식품 조성물.
본 발명의 NAADP 길항제를 포함하는 악성고열증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 이용할 경우, 악성고열증 유전질환 환자의 골격근에서 비가역적 산소이용률을 낮출 수 있으며, 이를 통해 악성고열증을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
또한 본 발명의 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 악성고열증 발병 후에도 사용이 가능하고, 종래 악성고열증 치료제보다 낮은 농도에서 세포의 비정상적 산소이용률을 억제할 수 있기 때문에 종래 악성고열증 치료제를 대체할 수 있으며, 안정적으로 사용 가능하여 관련 산업에 효과적으로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 피부 재생용 조성물은 자외선의 UV-B로 인해 유도되는 피부 세포 손상으로부터 피부를 보호할 수 있다. 또한 이러한 손상으로부터 피부를 회복 및 재생시키는 능력이 우수하며, 다른 부작용도 없는 바, 본 발명의 피부 재생용 조성물은 피부 외용제, 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 식품 조성물로 사용될 수 있다.
도 1은 악성고열증을 가지고 있는 인체의 B 세포에서 카페인(A), 이소플루레인(B) 및 할로세인(C) 처치시 농도에 따른 정상세포(WT)와 악성고열증 반응을 보이는 RYR 유전자 변이세포(B2435H)의 산소이용률(% O2) 변화를 나타낸 도이다( *, P < 0.05 versus WT control (Con) level. #, P < 0.05 versus R2435H Con level. One-way ANOVA. Error bars denote s.d.).
도 2는 악성고열증을 가지고 있는 인체의 B 세포에서 이소플루레인(ISO) 처치로 악성고열증 반응을 보이는 RYR 유전자 변이세포(B2435H)에서 단트롤린과 NED-19 처치에 따른 세포 내 산소이용률(% O2) 변화를 나타낸 도이다(*, P < 0.05 versus ISO treatment level. #, P < 0.01 versus ISO treatment level. One-way ANOVA. Error bars denote s.d.).
도 3은 악성고열증을 가지고 있는 인체 B 세포(B2435H)에서 이소플루레인(ISO) 처치로 악성고열증 반응을 유도한 후 NED-19 처치에 따른 세포내 산소이용률(% O2) 억제 효과를 나타낸 도이다(*, P < 0.05 versus ISO treatment level. One-way ANOVA. Error bars denote s.d.).
도 4는 8-Br-cADPR 및 NED-19를 UV-B 유도된 인간 상피 각질세포(HEKn cell)의 손상모델에 적용하고 IL-1β 유리량을 측정함으로서 개선 효능을 검증한 결과이다.
도 5는 8-Br-cADPR 및 NED-19를 UV-B 유도된 피부손상 모델에 적용하고, H&E 염색하여 피부 손상 억제 및 재생 효과를 확인한 결과이다.
본 발명은 NAADP 길항제를 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, "NAADP(nicotinic acid adenin dinucleotide phosphate)"은 세포내 NADP(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)로부터 유래되어 인체의 간과 췌장, 근육을 포함한 여러 세포의 세포신호전달에 핵심역할을 담당하는 세포대사 물질이다.
NAADP 길항제는 NAADP와 구조가 유사하여 NAADP의 수용체에 결합할 수 있으나, 수용체에 대해 그 자체의 기능적 활성이 거의 없는 화합물을 지칭한다. 즉, NAADP 길항제는 NAADP가 결합하는 수용체에 NAADP와 경쟁적으로 결합할 수 있고, 이에 따라 NAADP의 작용을 막을 수 있으므로, NADDP에 의해 유도된 세포내 반응을 저해한다.
본 발명에 있어서, “예방”은 질환이 발생하기 전에 미리 그 발생을 차단하거나, 조기에 질환을 발견하여 적시에 치료하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “치료”는 질환의 완치뿐만 아니라, 증세의 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 NAADP 길항제는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011181-appb-I000004
식 중에서, X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
상기 “할로겐”은 주기율표의 17족에 속하는 원소를 의미하며 F, Cl, Br, I 등이 있다.
상기 “알킬”은 일반식 CnH2n +1로 표시되는 1가 치환기로, C1-5 알킬은 탄소수 1 내지 5개의 알킬을 지칭한다. 이에 해당하는 구체적인 치환기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸 및 3-펜틸이 있다.
상기 NAADP 길항제의 예로는 NED-19, NED-20, NED-19.4 등이 있다.
상기 NED-19은 상기 화학식 1에서 X=F, R=OH이며, F가 오쏘 위치에 결합한 구조를 갖는 화합물이다.
상기 NED-20은 상기 화학식 1에서 X=F, R= OH이며, F가 파라 위치에 결합한 구조를 갖는 화합물이다.
상기 NED-19.4는 상기 화학식 1에서 X=F, R=OCH3이며, F가 오쏘 위치에 결합한 구조를 갖는 화합물이다.
본 발명에 있어서, 상기 악성고열증 예방 및 치료는 산소이용률 증가를 억제함으로써 수행된다.
본 발명의 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 악성고열증 유전질환 환자의 골격근에서 비가역적 산소이용률을 낮출 수 있으며, 이를 통해 악성고열증을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 악성고열증 치료에 사용되는 종래의 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 종래의 다른 약물과 병용하는 경우, 순차적으로 혹은 동시에 투여될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 피부 재생용 조성물에 관한 것이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2017011181-appb-I000005
식 중에서, A는 할로겐, NH2, OC1-5 알킬기 또는 C1-5 알킬기이며; X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 cADPR 길항제로 작용할 수 있다.
cADPR 길항제는 cADPR와 구조가 유사하여 cADPR의 수용체에 결합할 수 있으나, 수용체에 대해 그 자체의 기능적 활성이 거의 없는 화합물을 지칭한다. 즉, cADPR 길항제는 cADPR가 결합하는 수용체에 cADPR와 경쟁적으로 결합할 수 있고, 이에 따라 cADPR의 작용을 막을 수 있으므로, cADPR에 의해 유도된 세포내 반응을 저해한다.
상기 cADPR 길항제의 예로는 8-Br-cADPR, 8-NH2-cADPR, 8-CH3O-cADPR 및 8-CH3-cADPR등이 있다.
상기 8-Br-cADPR은 상기 화학식 1에서 X=Br인 구조를 갖는다.
상기 8-NH2-cADPR은 상기 화학식 1에서 X=NH2인 구조를 갖는다.
상기 8-CH3O-cADPR은 상기 화학식 1에서 X=OCH3인 구조를 갖는다.
상기 8-CH3-cADPR은 상기 화학식 1에서 X=CH3인 구조를 갖는다.
본 발명의 피부 재생용 조성물은 2차 메신저인 IP3/NAADP/cADPR의 활성을 저해하여 피부를 재생시킬 수 있다.
본 발명은 상기 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 재생용 외용제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 피부 재생용 외용제는 외용산제, 외용액제, 연고제, 크림제, 겔제, 경고제, 드레싱제, 패취제 및 스프레이제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 피부 외용제는 본 발명의 피부 재생 효과를 저해하지 않는 범위 내에서, 사용 및 취급이 용이하도록 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 착색제, 안정화제, 착향제, 계면활성제, 유분, 보습제, 알코올, 점증제, 산화방지제, pH 조절제, 또는 자외선 차단제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 상기 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 피부 질환은 각화증, 결절성홍반, 땀띠, 비강진, 스트로풀루스, 안창 및 피부염으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 피부 질환 치료용 약학적 조성물은 피부 질환의 치료에 사용되는 종래의 다른 약물과 병용하여 사용할 수 있다. 종래의 다른 약물과 병용하는 경우, 순차적으로 혹은 동시에 투여될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 과립제, 환제, 캅셀제, 액제, 주사제, 연고제, 좌제 및 산제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 약물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 수 있고, 사용될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에이스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 웨텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 “약학적으로 유효한 양”은 질환을 치료하기에 충분하고, 위험은 충분히 낮은 양을 의미하며, 구체적인 값은 투여 대상의 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 상기 피부 재생용 조성물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 화장료 조성물에 통상적으로 첨가되는 성분, 예컨대 항산화제, 안정화제, 가용화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등과 같은 화장수, 훼이셜 로션, 바디로션 등과 같은 유액, 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등과 같은 크림, 에센스, 화장연고, 스프레이, 젤, 팩, 선 스크린, 메이크업 베이스, 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션, 파우더, 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일과 같은 메이크업 제거제, 클렌징 폼, 비누, 바디 워쉬 등과 같은 세정제 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이 경우 상기 화장료 조성물은 계면활성제, 유화제, 비누산, 용매, 착색제, 보존제, 항산화제, 소포제, 항균제, 항재침착제, 효소, 식물 또는 미네랄 오일, 지방, 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습체, 방향제, 방향제 담체, 보존제, 단백질, 실리콘, 용해화제, 당 유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물, 왁스 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 가용화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명은 상기 피부 재생용 조성물을 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
실험예
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
악성고열증 치료 효과에 대한 실험 개요
악성고열증은 골격근의 RYR(ryanodine receptor)에 유전질환이 있는 환자에게서 발병하는 질병이며, 마취제 사용시 골격근의 주 RYR 형태인 RYR1의 유전적인 결함이 있는 환자에게서 발병한다. 환자의 골격근을 생검 (biopsy)를 통해 직접적으로 조직수준에서 확인할 수도 있으나, 이러한 검사방법은 침습적으로 환자에게 고통을 유발할 수 있다. 혈액의 B 세포는 다른 면역세포와는 달리 RYR1이 주 RYR 형태를 가지고 있는 사실을 기초로 하여 (Sei et al., 1999), 악성고열증이 있는 환자의 혈액으로부터 B 세포를 채취하여 마취제를 이용한 산소이용률 증가에 대한 실험을 실시하였다.
악성고열증 치료 효과에 대한 실험예 1. B 세포의 분리
헤파린 처리한 환아 및 정상 환자 (WT)과 RYR 유전자 변이 환자 (R2435H)의 말초혈액 5 mL를 RPMI 1640으로 2배 희석한 후 림포프렙(Lymphoprep(Nyegaard, Oslo, Norway)) 용액 3 mL 위에 중첩한 다음 2,000 rpm에서 20분간 밀도 기울기(density gradient)법으로 원심분리하여 말초혈액 단핵세포를 분리하였다. 분리한 세포는 RPMI 1640(Sigma Co, USA)으로 2회 세척한 후 혈구계(hemocytometer)로 세포수를 세었다. 총 1×105세포를 단클론항체로 염색한 후 유동세포계수법(flow cytometry)을 이용하여 표면 표식자를 분석하였다.
악성고열증 치료 효과에 대한 실험예 2. B 세포의 산소이용률(% O2) 측정
B 세포의 산소이용률 측정은 Enzo 사의 MITO-ID intracellular O2sensorprobe(Enzo,ENZ-51046-K100,USA)를 이용하여 측정하였다. 96 웰 플레이트(well plate)에 30,000개의 B cell을 분주한 후, MITO-ID probe가 1:10 비율로 섞인 RPMI 1640(Sigma Co, USA)를 이용하여 CO2 배양기에서 12시간 동안 유지되었다. 이후 세포에 카페인(caffeine), 이소플루레인(isoflurane), 할로세인(halothane) 등의 유도제와 NED-19를 처리하고 형광 플레이트 리더(fluorescence plate reader (Perkin Elmer, Envision, USA))를 이용하여 340/642 nm 에서 측정하였다.
Hoppe et al (2016)에 의하면 악성고열증이 있는 세포의 경우, 마취제 사용에 따라 산소이용률 (% O2)이 정상세포에 비해 유의하게 증가함을 보고한 바 있다. 이에 따라 구체적으로, 일반인으로부터 얻은 B 세포와 악성고열증이 있는 환자로부터 얻은 B 세포를 이용하여, 카페인 및 마취제를 이용한 악성고열증 유발시 악성고열증 환자의 B 세포에서 비정상적 산소이용률 (% O2)증가를 확인하였으며, 정상 세포에 비해 카페인과 흡입마취제 (이소플루레인, 할로세인) 처치에 민감한 반응을 보이는 것을 확인하였다 이를 도 1로 도시하였다.
악성고열증 발병시 사용하는 약제로 단트롤린이 임상적으로 사용되고 있다는 점을 고려하여, NED-19와 단트롤린의 악성고열증 억제 기능을 비교하였다. 단트롤린을 악성고열증을 보이는 세포 내 적용할 경우 약 10 μM의 농도에 억제반응을 보이는 반면, NED-19는 낮은 농도인 10~100 pM에서도 억제반응을 보이는 것을 확인함으로써 보다 낮은 농도에서 보다 효과적임을 확인하였다. 이를 도 2로 도시하였다.
또한 RYR 유전자 변이 세포 (R2435H)에 이소플루레인으로 악성고열증 반응을 유도한 후, 10 nM ~ 100 nM의 NED-19를 후처치 한 결과, 악성고열증이 반응이 발생한 세포 (R2435H)에서 NED-19를 후처리하여도 안정적으로 산소이용률 증가를 억제함을 확인하였으며, 이를 도 3으로 도시하였다.
피부 재생 효과에 대한 실험예 1. 8-Br-cADPR 및 Ned-19의 UV-B에 의해 유도된 IL-1β 유리 억제능 시험
정상 조건 또는 UV-B를 조사한 인간 상피 각질세포 (HEKn cells, ATCC, USA)의 배양 상청액에 유리된 대표적인 염증인자인 IL-1β의 양을 정량함으로서 본 발명의 효과를 확인하였으며, 이를 도 4로 도시하였다. 8-Br-cADPR 및 Ned-19를 도 4에 표기한 농도로 20분간 전처리한 후 50 mJ 의 UV-B를 조사하였다. 이산화탄소 배양기에 12-24시간 추가 배양한 세포의 배양액을 취하여 4℃에서 15,000 rpm으로 20분간 원심분리하여 상청액을 시료로 사용하였다. 유리된 IL-1β는 상용화된 정량키트 (R&D Systems, 미국)를 이용하여 공급자의 매뉴얼에 따라 측정하였다.
피부 재생 효과에 대한 실험예 2. 8-Br-cADPR 및 Ned-19를 이용한 피부 재생 확인
인간 상피 각질세포(human epidermal keratinocytes, HEKn)에서 자외선 UV-B에 의해 유도된 세포내 주요 손상 기전은 2차 메신저인 IP3/NAADP/cADPR에 의하여 발생됨을 확인하였다. 이에 8-Br-cADPR 및 Ned-19를 자외선의 UV-B로 유도된 피부 손상 모델에 적용한 결과, 효과적으로 피부 손상을 억제하고, 피부 재생을 촉진시킴을 확인하였으며, 이를 도 5로 도시하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 악성고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017011181-appb-I000006
    식 중에서, X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는 오쏘 또는 파라 위치에 결합하는 F인 악성 고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R은 OH 또는 OCH3인 악성 고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 구조를 갖는 것인 악성 고열증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017011181-appb-I000007
    .
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 피부 재생용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017011181-appb-I000008
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017011181-appb-I000009
    식 중에서, A는 할로겐, NH2, OC1-5 알킬기 또는 C1-5 알킬기이며; X는 할로겐이고, R은 OH 또는 OC1-5 알킬이다.
  6. 제5항에 있어서, A는 Br, NH2, OCH3 및 CH3로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피부 재생용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, A는 Br인 피부 재생용 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 X는 F인 피부 재생용 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 R은 OH 또는 OCH3인 피부 재생용 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 구조를 갖는 것인 피부 재생용 조성물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017011181-appb-I000010
    .
  11. 제5항의 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 재생용 외용제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 피부 재생용 외용제는 외용산제, 외용액제, 연고제, 크림제, 겔제, 경고제, 드레싱제, 패취제 및 스프레이제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형으로 제형화되는 것인 피부 재생용 외용제.
  13. 제5항의 피부 재생용 조성물을 포함하는 피부 질환 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 피부 질환은 각화증, 결절성홍반, 땀띠, 비강진, 스트로풀루스, 안창 및 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 피부 질환 치료용 약학적 조성물.
  15. 제5항의 피부 재생용 조성물을 포함하는 화장료 조성물.
  16. 제5항의 피부 재생용 조성물을 포함하는 식품 조성물.
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