WO2018001647A1 - Flusszelle mit reagenzspeicher - Google Patents

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Lutz Weber
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Thinxxs Microtechnology Ag
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    • B01L2300/161—Control and use of surface tension forces, e.g. hydrophobic, hydrophilic

Definitions

  • the invention relates to a flow cell with at least one, a reagent
  • microfluidic flow cells are increasingly used in the diagnosis, analysis and / or synthesis of substances, especially in the life sciences.
  • flow cells often process very small volumes of reagents which interact with the samples to be analyzed or processed and which are to be introduced into the flow cells during the manufacture or use of the flow cells.
  • Reagents can be stored within flow cells in storage spaces, transport channels, or containers placed in the flow cells.
  • For the storage of liquid reagents are in particular by predetermined breaking barriers sealed blisters into consideration, which are preferably made of aluminum laminates.
  • the capacity of such blisters can not be reduced or enlarged arbitrarily.
  • large blisters require protection against accidental expressions cover housing. At the bottom, the capacity is limited by manufacturing tolerances, with a lower limit of about 50 microliters.
  • Liquid reagents may include, for example, fluorescent dyes, acids, bases, alcohols, bead solutions, lysis buffers, anti- body, enzymes, DNA fragments, PCR reagent mixtures or wash buffer.
  • the invention is based on the object, a new flow cell with a
  • the flow cell according to the invention that achieves this object is characterized in that the storage area is delimited by a carrier element introduced into an opening in the flow cell together with the reagent, the carrier element sealing off the storage area to the outside in a fluid-tight manner and holding the liquid reagent on the carrier element Vascular and / or capillary structure has.
  • a small volume of a liquid reagent can be introduced into the flow cell by the present invention, both in the course of manufacture and the use of the flow cell, preferably reagent volumes between 1 and 100 microliters, in particular between 5 and 50 microliters. Elaborate, to be sealed vent channels can be avoided.
  • the reagent to be stored can be conveniently applied by pipetting or dipping onto the carrier element in the vessel or / and capillary structure of the carrier element outside the flow cell.
  • the storage area within the flow cell is hermetically sealed by at least one predetermined breaking barrier against inner cavities of the flow cell. This way, the flow cell provided with the liquid reagent can be stored for a long time.
  • the support member may be connected to the flow cell solely by force and / or positive engagement, e.g. when the liquid reagent is introduced into the flow cell during use of the flow cell.
  • the flow cell is welded or glued to the flow cell in a connection region arranged at a distance from the reagent. Due to the distance of the
  • Connection area to the reagent can be impaired by welding heat or adhesive vapors.
  • the storage area is in fluid communication with at least one transport channel of the flow cell.
  • a transport channel of the flow cell leads to the storage area and a transport channel of the flow cell away from the storage area, wherein in the channel or in each case the channels a reagent hermetically enclosing predetermined rupture barrier can be formed.
  • the opening is preferably formed in a plate-shaped substrate of the flow cell, and the flow cell comprises, in particular, a cover connected to the substrate, in particular cover film, which covers the opening and possibly the at least one transport channel.
  • the storage area may be limited within the flow cell solely by the vessel and / or capillary structure of the carrier element or by the vessel and / or capillary structure and the cover.
  • the carrier element is preferably designed in the manner of a plug filling the opening with an end face having the vessel or / and capillary structure.
  • the carrier element has a conical section, which can ensure a tight closure of the storage area with sufficient ventilation of the storage area.
  • the carrier element is provided on a side facing away from the storage area with means for handling and in particular comprises a seat for connection to a mounting tool.
  • the handling devices can be useful both when filling the vessel and / or capillary structure and during assembly of the carrier element having the reagent.
  • the vascular and / or capillary structure comprises a reagent receiving groove or a reagent receiving channel wherein the groove or the channel is preferably open at at least one end to a lateral surface of the support element.
  • means for detaching the liquid reagent from the vessel or / and capillary structure are provided.
  • Such devices may be provided for detachment of the reagent by a fluid flushing the reagent or by an inertial force, in particular centrifugal force, detaching the reagent.
  • the flow cell can be used in use e.g. be rotated by an operator device in rotation.
  • a fluid provided in the mixing chamber can wash off the liquid reagent.
  • the liquid reagent can be washed off by flushing it over one or more times with a sample liquid or another mixing or rinsing liquid moving back and forth.
  • the groove or the channel of the vessel or / and capillary structure is aligned with the transport channel leading to the storage area and away from the storage area so that a flushing flow can flow through the storage area.
  • the transport channel leading to the storage area and the transport channel leading away from the storage area are connected by a bypass bypassing the storage area. Air present between the liquid reagent and a purge flow can thus flow past the storage area. Is the
  • Flow cross-section of the bypass is smaller than that of the storage area, the reagent is completely washed out with the flushing fluid.
  • the flow cross section of the storage area is smaller than the flow cross section of the transport channel leading to the storage area and / or leading away.
  • the flow cross section of the bypass may be larger than the flow cross section of the storage area, so that a possibly desired delayed or gradual rinsing takes place over a longer period.
  • the carrier element can be rotatably connected to the flow cell and, for example, have a stop, by means of which the above-mentioned alignment of the storage area with the channels is ensured.
  • At least the vessel and / or capillary structure of the carrier element has a hydrophilic surface, by means of which a desired reagent volume can be measured more accurately during wetting with the liquid reagent.
  • a hydrophobic surface of the carrier element can also adjoin the vessel and / or channel structure of the carrier element in order to achieve a sharp contrast between wettability and non-wettability.
  • a carrier element could also form several storage areas within a flow cell.
  • FIG. 1 shows a flow cell according to the invention with one in the flow cell
  • Fig. 2 shows an embodiment of a in a flow cell according to the
  • Fig. 1 5 and 1 6 further embodiments of flow cells according to the invention in a sectional partial view.
  • a flow cell shown in detail in FIG. 1 expediently comprises a plate-shaped substrate 1, which is glued or welded to a sheet 2 on a sheet side. Recesses which are open towards the film 2 in the substrate 1 form a structure of transport channels and chambers, which is covered by the film 2 and is typical of flow cells, of which a transport channel 3 is visible in cross-section in FIG.
  • the transport channel 3 opens into a closed through the film 2 at one end through opening 4 with a conical section 5.
  • the latter is extended by a connected to the substrate 1 ring projection 6.
  • Mouth of the transport channel 3 is a muzzle of another, not visible in Fig. 1 transport channel diametrically opposite.
  • a support member 7 for a liquid reagent 8 can be used in the through hole 4.
  • the rotationally symmetrical carrier element 7 in the exemplary embodiment shown has a lateral surface 9 corresponding to the passage opening 4 and is provided on its outside with a circumferential collar 10.
  • a recess 11 opening out towards the outer surface of the carrier element 7 serves as a seat for receiving a handling tool.
  • the carrier element 7 On its end face facing away from the outer surface, the carrier element 7 has a vessel or / and capillary structure in the form of a groove 1 2, as can be seen with reference to FIG. 2, which shows a similar carrier element 7.
  • the groove 1 2 is open both to the front side and to the lateral surface 9 of the support member 7.
  • the liquid reagent 8 is applied to the carrier element 7, for example by pipetting or immersing the carrier element in a reagent supply, where it is held in the groove 12 by capillary forces. Even after introduction of the carrier element 7 into the through-opening 4 and welding or / and bonding of the collar 10 with the annular shoulder 6, the liquid reagent 8 initially remains in the area covered by the film 2 Groove 1 2, which forms a storage area 13 within the now completed flow cell together with the film 2, to which the carrier element 7 extends.
  • the storable liquid volume of such a storage area 13 is between 1 and 100 microliters, preferably between 2 and 20 microliters.
  • the substrate 1 and the cover sheet 2 are preferably made of a plastic, in particular the same plastic, e.g. PMMA, PC, COC, COP, PP or PE.
  • a plastic in particular the same plastic, e.g. PMMA, PC, COC, COP, PP or PE.
  • the support member 7 may consist of the same plastic material as the substrate 1 and / or the cover 2.
  • the substrate is preferably made of a brittle plastic, such as PC or COC, the carrier element 7 of a ductile material, such as PE or PP, to make the conical press connection more pressure-resistant.
  • the liquid reagent 8 is removed from the
  • Memory area 13 is removed, e.g. by another fluid flowing over the transport channel 3, e.g. a sample to be analyzed or another stored reagent, e.g. a washing or dilution buffer.
  • the additional fluid displaces the liquid reagent 8 from the storage area 13 oriented towards the channel 3 into the diametrically opposite transport channel mentioned above, where it can mix with the stored reagent. If the rinsing and displacement of the liquid reagent 8 from the
  • a bypass 1 4 serve, which can be formed according to FIG. 3a by reducing the diameter of a cylindrical end piece 15 of the carrier element 7.
  • FIG. 3b shows, the formation of a bypass 1 4 ' would also be possible by shortening the end piece 1 5.
  • the carrier element 7 no longer extends to the covering film 2. It is understood that for venting according to FIG. 3 a, a slot could also suffice on only one side of the storage area 13.
  • the opening or outflowing channel is preferably in alignment with the groove 1 2 forming the vessel or / and capillary structure, the cross-sections preferably having a width of 0.05 to 2 mm and a height of 0.1 to 3 mm.
  • bypasses could also be formed by the cover sheet 2 not being fixedly connected to the substrate as far as the edge of the through-hole 4 and by external means, e.g. by negative pressure, to the formation of ventilation slots can be deflected.
  • the flow cross-section of lateral ventilation slots could also be larger than the corresponding cross-section of the storage area 13, so that more rinsing fluid is transported through the ventilation slots and the reagent is dispensed over a longer period of time. In this way, an intensive mixing of reagent and rinsing liquid can take place.
  • the storage area may be smaller in cross section than the cross section of the transport channels in fluid communication with the storage area, as indicated in FIG. 4.
  • the storage area 13 forms exclusively a passage through the cylindrical end portion 1 5 of the support element. Further embodiments of carrier elements are apparent from FIGS. 5 and 6.
  • FIG. 5 shows a carrier element 7, which differs from the carrier element of FIG. 2 in that two intersecting receiving grooves 1 2 and 1 2 'are provided to form a vessel or / and capillary structure.
  • FIG. Fig. 6a shows a carrier element with a central, pocket-shaped recess 50, which is formed centrally in the end face of a plug-shaped carrier element.
  • the reagent wets the recess 50 and forms a reproducible drop shape.
  • the depression is accessible from one side to flush the reagent out of the depression, the embodiment is particularly suitable for use in conjunction with a mixing chamber, as explained below.
  • a microstructured surface e.g. Columns or grooves in a grid between 10 and 500 microns, preferably 20 and 200 microns.
  • the surface is preferably enlarged by hydrophilization and the wetting properties are improved, which results in better control of the drop formation of the sample and thus better reproducibility of the dimension of the reagent.
  • the reagent is accessible from one side for rinsing.
  • FIG. 6c shows a on three sides open grooves 6 channel 1 with cross-sectional dimensions of typically 0, 1 x 2 0, 1 2 mm 2 to 2 x 2 mm 2.
  • the channel region is hydrophilic modified. Smaller channel dimensions allow better control of the wettability and thus reproducibility of the measured reagent quantities.
  • the beginning and end of the meandering meandering channel may communicate with a flushing channel.
  • Fig. 6d differs from the embodiment of Fig. 6c, characterized in that the meandering waved channel 1 6 is covered by a plastic film 1 7, which forms a part of the two-part in this case carrier element.
  • the film 1 7 provides protection for the reagent before mounting the support member.
  • the surfaces delimiting the channel 16 can, as in the embodiment of FIG. 6c, be modified completely or partially hydrophilic. Due to the capillary-filling channel 1 6 reagent amounts can be accurately measured by the capillary action neither over- or underfilling the channel 1 6 allows. Also, the channel 1 6 can be integrated for emptying into a flushing channel.
  • Fig. 6e shows a two-part reagent carrier element with a vascular and / or capillary structure, which is formed by an absorbent fleece 18, which receives the reagent capillary.
  • the absorbed reagent can eg within a Mixing chamber can be solved by expressing the memory area. Also, a replacement by rinsing would be possible, for example, if a particularly slow release of the reagent is desired.
  • Fig. 7 shows a detail of a flow cell, which consists of a substrate 1 and a cover 2 and in which a mixing chamber 1 9 is provided. In the mixing chamber 1 9 projects a carrier element 7 with a liquid reagent 8 into it.
  • the mixing chamber 1 9 is also in communication with a transport channel 20 in which a mixing chamber 1 9 hermetically occluding predetermined breaking barrier 21 is formed.
  • the predetermined breaking barrier 21 formed by welding a projection of the substrate 1 to the film 2 can be unlocked by pressure of the liquid in the mixing chamber 19 or by means acting on the flow cell from the outside.
  • existing liquid can wash out the reagent, which can be supported, for example by shaking the flow cell.
  • Fig. 8 shows a detail of a flow cell of a substrate 1, a film 2 and a reagent carrier element 7.
  • a storage area 1 3 for a liquid reagent 8 is formed within a transport channel 3 and directed to the transport channel.
  • the storage area 1 3 is hermetically sealed by a predetermined rupture barrier 21 'or 21 "against the remaining flow cell with a view to long-term storage of the flow cell prior to use 3 to the transport channel 3, for example by rotation of the rotatably connected in this case with the flow cell support member.
  • FIG. 9 shows a detail of a plan view of a flow cell with a channel region 23, in which a storage area for a reagent 8 is formed by a reagent carrier element 7.
  • the channel region 23 is meander-shaped, with a widening 24 being formed downstream for further improvement of the mixing. Washing out can also be assisted by transporting the transport fluid back and forth.
  • FIG. 1 shows a section of a flow cell with a channel region 23 and two mixing chambers 1 9 ', 1 9 ". Washable storage regions are formed in the mixing chambers by reagent carrier elements 7', 7" and 7 "'.
  • Fig. 1 1 shows fragmentary flow cells in the form of a round disk or a disk segment. The flow cells are provided for cooperation with an operator device that rotates the flow cells.
  • a mixing or reaction chamber 25 is located radially further outside than a storage area 1 3 formed by a carrier element.
  • the mixing chamber 25 is also in communication with a channel 27 for the supply of e.g. a sample and / or the discharge of the mixture from the mixing chamber, e.g. by pneumatic
  • the transport of the reagent into the mixing chamber takes place by means of the centrifugal force generated during the rotation of the flow cell, whereby the predetermined rupture barrier 26 is opened by the pressure of the reagent.
  • the disruption of the predetermined breaking barrier could be effected by external means.
  • Fig. 11b shows a flow cell intended for rotation with two storage chambers 28, e.g. for a wash buffer or other liquid reagents.
  • the storage chambers 28 are each separated by a predetermined breaking barrier 29 from a storage area 1 3, wherein the two storage areas 1 3 over other predetermined breaking barriers 30 in conjunction with the mixing chamber 25, which is connected to an inlet and outlet channel 27, stand.
  • the flow cell e.g. the wash buffer is transferred while flushing the storage areas into the mixing chamber, whereby the predetermined breakage barriers 29, 30 can be opened by the fluid pressure or other means.
  • a flow cell provided for rotation as shown in FIG. 1 c, additionally has a blister storage 31 for a washing buffer, which is arranged radially further outside than a storage area 1 3 using the construction space of the flow cell.
  • a blister storage 31 for a washing buffer which is arranged radially further outside than a storage area 1 3 using the construction space of the flow cell.
  • reagent carrier 7 in which not only its vascular and / or capillary structure is hydrophilized, but moreover the whole, the vascular or / and capillary having end face and a conical surface 34.
  • the hydrophilization is formed by a glassy layer with a contact angle to water less than 50 °.
  • Changes in the surface properties of the plastic forming the carrier element can be carried out wet-chemically by applying wetting agents or surfactants and subsequent drying (hydrophilic or hydrophobic).
  • a surface activation by means of plasma, flaming or corona treatment can be performed.
  • Surface coatings by plasma polymerization for example glassy layers, hydrophilic or hydrophobic, or combinations thereof may be applied over the whole area / completely or masked locally.
  • FIG. 13 shows a reagent carrier element 7 with a channel structure 35 forming the storage area, which is formed by covering a three-sided open groove with a foil 36.
  • the channel walls of the two-way open channel structure 35 are hydrophilized, including the film 36, e.g. by wet chemical treatment.
  • a capillary channel 40 of one of the conical sections serves as a vessel or / and capillary structure for receiving a liquid reagent 8.
  • the channel 40 communicates via a channel 41 in communication with a channel 42 which is passed through the further conical section. Via the channels 42 and 41, the channel 40 forming a memory area can be integrated into a flushing channel of the flow cell.
  • a flow cell shown in fragmentary form in FIG. 15 has a storage area 13 for a liquid reagent as described above.
  • the storage area 13 is in communication with a supply channel 43 for a fluid for purging the liquid reagent from the storage area 13.
  • the supply channel 43 is in communication with a pressure source, not shown.
  • the mixing chamber 45 is either permanently closed or has a (not shown) closure valve, which can be actuated by an operator device for the flow cell.
  • the pressure source conveys the fluid with the rinsed reagent into the mixing chamber 45 in which a back pressure to the pressure source builds up by compression of air contained therein.
  • the pressure of the pressure source is variable, so that achieved by the back pressure built up in the mixing chamber 45, a reversal of the movement of the fluid with the rinsed reagent and the fluid with the rinsed reagent with intensive mixing by varying the pressure of the pressure source to move back and forth ,
  • a flow cell with a storage region 13 for a liquid reagent which is shown in detail in FIG. 16, has as a pressure source a mechanically actuable blister 46, which is connected to the storage region 13 via a predetermined rupture barrier 47 in a supply line 43.
  • the blister 46 contains a fluid through which the liquid reagent can be rinsed out of the storage area 13.
  • an operable by an operating device valve 48 is provided in a discharge line 44. Between the storage area 13 and the valve 48, the discharge line 44 is in communication with a storage chamber 49th
  • the fluid presses against the predetermined breaking barrier 47 and closes the predetermined breaking barrier 47.
  • the valve 48 is closed, the fluid is transported with the rinsed reagent in the storage chamber 49, in which builds up a back pressure.
  • the back pressure can be used for a return transport of the fluid with the rinsed reagent in the blister 46, wherein the wall of the blister inflates again.
  • the fluid with the rinsed reagent with intensive mixing is moved back and forth. Via the opened valve 49, the mixture can then be transported away for further use within the flow cell.
  • support elements for a liquid sample to be analyzed could also be used instead of carrier elements for a liquid reagent.
  • a vessel and / or capillary structure can also be formed only by a hydrophilized carrier surface, in particular a circular carrier surface to which, if appropriate, a hydrophobic surface adjoins.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Flusszelle mit wenigstens einem, ein flüssiges Reagenz (8) enthaltenden Speicherbereich (13). Erfindungsgemäß ist der Speicherbereich (13) durch einen in eine Öffnung in der Flusszelle gemeinsam mit dem Reagenz (8) eingebrachtes Trägerelement (7) begrenzt, wobei das Trägerelement (7) den Speicherbereich (13) nach außen fluiddicht abschließt und eine das flüssige Reagenz (8) an dem Trägerelement (7) haltende Gefäß- oder/und Kapillarstruktur (12) aufweist.

Description

Beschreibung:
Flusszelle mit Reagenzspeicher
Die Erfindung betrifft eine Flusszelle mit wenigstens einem, ein Reagenz
enthaltenden Speicherbereich.
Bekanntermaßen kommen mikrofluidische Flusszellen in zunehmendem Maße bei der Diagnostik, Analytik und/oder Synthese von Substanzen vor allem in den Life Sciences zum Einsatz. Bekanntermaßen verarbeiten solche Flusszellen oft sehr kleine Volumina von Reagenzien, die mit den zu analysierenden oder zu verarbeiteten Proben interagieren und die im Zuge der Fertigung oder Benutzung der Flusszellen in die Flusszellen einzubringen sind.
Reagenzien können innerhalb von Flusszellen in Speicherräumen, Transportkanälen oder in die Flusszellen eingebrachten Containern gespeichert werden. Für die Speicherung flüssiger Reagenzien kommen insbesondere durch Sollbruchsperren verschlossene Blister in Betracht, die vorzugsweise aus Aluminiumlaminaten hergestellt sind. Das Fassungsvermögen solcher Blister lässt sich weder beliebig verkleinem noch vergrößern. Insbesondere große Blister erfordern ein gegen versehentliches Ausdrücken schützendes Abdeckgehäuse. Nach unten ist das Fassungsvermögen durch Fertigungstoleranzen begrenzt, wobei eine Untergrenze bei ca. 50 Mikrolitern liegt.
Bei in die Flusszelle integrierten Speicherräumen existieren solche Limitierungen zwar nicht, jedoch sind aufwendige Anschlusskanäle zur Befüllung und Entlüftung erforderlich, die nach Platzierung der Reagenz innerhalb der Flusszelle dann durch Verschweißen oder Verkleben zu versiegeln sind, um den Speicherraum
hermetisch und lagerungsstabil abzuschließen. Flüssige Reagenzien können z.B. Fluoreszenzfarbstoffe, Säuren, Basen, Alkohole, Beadlösungen, Lysepuffer, Anti- körper, Enzyme, DNA-Fragmente, PCR-Reagenzmischungen oder Waschpuffer sein.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Flusszelle mit einem
Speicherbereich für kleine flüssige Reagenzvolumina zu schaffen, die mit gegenüber dem Stand der Technik verringertem Aufwand herstellbar ist.
Die diese Aufgabe lösende Flusszelle nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Speicherbereich durch ein in eine Öffnung in der Flusszelle gemeinsam mit dem Reagenz eingebrachtes Trägerelement begrenzt ist, wobei das Trägerelement den Speicherbereich nach außen fluiddicht abschließt und eine das flüssige Reagenz an dem Trägerelement haltende Gefäß- oder/und Kapillarstruktur aufweist. Vorteilhaft kann durch die vorliegende Erfindung sowohl im Zuge der Fertigung als auch des Gebrauchs der Flusszelle ein kleines Volumen eines flüssigen Reagenz in die Flusszelle eingebracht werden, vorzugsweise Reagenzvolumina zwischen 1 und 100 Mikroliter, insbesondere zwischen 5 und 50 Mikroliter. Aufwendige, zu versiegelnde Entlüftungskanäle lassen sich vermeiden. Das zu speichernde Reagenz kann in die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur des Trägerelements außerhalb der Flusszelle bequem durch Pipettierung oder Tauchen auf das Trägerelement aufgebracht werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Speicherbereich innerhalb der Fluss- zelle durch wenigstens eine Sollbruchsperre gegen innere Hohlräume der Flusszelle hermetisch abgeschlossen. So lässt sich die mit dem flüssigen Reagenz versehene Flusszelle langfristig lagern.
Das Trägerelement kann mit der Flusszelle allein durch Kraft oder/und Formschluss verbunden sein, z.B. dann, wenn das flüssige Reagenz im Zuge des Gebrauchs der Flusszelle in die Flusszelle eingebracht wird. Alternativ oder zusätzlich ist die Flusszelle in einem zu dem Reagenz im Abstand angeordneten Verbindungsbereich mit der Flusszelle verschweißt oder/und verklebt. Durch den Abstand des
Verbindungsbereichs zum Reagenz können Beeinträchtigungen des Reagenz durch Schweißhitze oder Kleberdämpfe, vermieden werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht der Speicherbereich mit wenigstens einem Transportkanal der Flusszelle in Fluidverbindung. Insbesondere führt ein Transportkanal der Flusszelle zu dem Speicherbereich hin und ein Transportkanal der Flusszelle von dem Speicherbereich weg, wobei in dem Kanal bzw. jeweils den Kanälen eine das Reagenz hermetisch einschließende Sollbruchsperre gebildet sein kann.
Die Öffnung ist vorzugsweise in einem plattenförmigen Substrat der Flusszelle gebildet und die Flusszelle umfasst insbesondere eine mit dem Substrat verbundene Abdeckung, insbesondere Abdeckfolie, welche die Öffnung und ggf. den wenigstens einen Transportkanal abdeckt.
Der Speicherbereich kann innerhalb der Flusszelle allein durch die Gefäßoder/und Kapillarstruktur des Trägerelements oder durch die Gefäß- und/oder Kapillarstruktur und die Abdeckung begrenzt sein. Alternativ grenzt das Reagenz mit einer freien Flüssigkeitsoberfläche an einen
Innenraum einer in der Flusszelle gebildeten Kammer, insbesondere Mischkammer, an.
Das Trägerelement ist vorzugsweise in der Art eines die Öffnung ausfüllenden Pfropfens mit einer die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur aufweisenden Stirnseite ausgebildet. Insbesondere weist das Trägerelement einen konischen Abschnitt auf, der für einen dichten Verschluss des Speicherbereichs bei ausreichender Entlüftung des Speicherbereichs sorgen kann. Zweckmäßig ist das Trägerelement auf einer dem Speicherbereich abgewandten Außenseite mit Einrichtungen zur Handhabung versehen und umfasst insbesondere einen Sitz für die Verbindung mit einem Montagewerkzeug. Die Handhabungseinrichtungen können sowohl bei der Befüllung der Gefäß- oder/und Kapillarstruktur als auch bei der Montage des das Reagenz aufweisenden Träger- elements nützlich sein.
In einer weiteren Ausführungsform weist das Trägerelement auf einer dem
Speicherbereich abgewandten Außenseite einen den obengenannten
Verbindungsbereich bildenden Kragen auf, über den eine Verschweißung oder/und Verklebung mit der Flusszelle erfolgen kann.
In einer weiteren Ausführungsform weist die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur eine das Reagenz aufnehmende Rille oder einen das Reagenz aufnehmenden Kanal auf, wobei die Rille oder der Kanal vorzugsweise an wenigstens an einem Ende zu einer Mantelfläche des Trägerelements hin offen ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Einrichtungen zur Ablösung des flüssigen Reagenz von der Gefäß- oder/und Kapillarstruktur vorgesehen.
Solche Einrichtungen können zur Ablösung des Reagenz durch ein das Reagenz abspülendes Fluid oder durch eine das Reagenz ablösende Trägheitskraft, ins- besondere Zentrifugalkraft vorgesehen sein. Zur Erzeugung einer Zentrifugalkraft kann die Flusszelle beim Gebrauch z.B. durch ein Betreibergerät in Rotation versetzt werden.
Wenn das Reagenz mit einer freien Flüssigkeitsoberfläche an einen Innenraum einer in der Flusszelle gebildeten Mischkammer angrenzt, kann insbesondere durch Schütteln der Flusszelle ein in der Mischkammer vorgesehenes Fluid das flüssige Reagenz abwaschen. Alternativ kann in der Mischkammer das flüssige Reagenz durch ein- oder mehrmaliges Überspülen unter Hin- und Herbewegen einer Probenflüssigkeit oder einer anderen Misch- oder Spülflüssigkeit abge- waschen werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Rille oder der Kanal der Gefäß- oder/und Kapillarstruktur zu dem zu dem Speicherbereich hinführenden und von dem Speicherbereich wegführenden Transportkanal aus- gerichtet, so dass eine Spülströmung den Speicherbereich durchströmen kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind der zu dem Speicherbereich hinführende Transportkanal und der von dem Speicherbereich wegführende Transportkanal durch einen den Speicherbereich umgehenden Bypass verbunden. Zwischen dem flüssigen Reagenz und einer Spülströmung vorhandene Luft kann so an dem Speicherbereich vorbeiströmen. Ist der
Strömungsquerschnitt des Bypasses kleiner als der des Speicherbereichs, wird das Reagenz mit dem Spülfluid vollständig ausgewaschen. In einer weiteren Ausführungsform ist der Strömungsquerschnitt des Speicherbereichs kleiner als der Strömungsquerschnitt des zu dem Speicherbereich hinführenden oder/und wegführenden Transportkanals. Darüber hinaus kann auch der Strömungsquerschnitt des Bypasses größer als der Strömungsquerschnitt des Speicherbereichs sein, so dass eine ggf. gewünschte verzögerte oder graduelle Ausspülung über einen längeren Zeitraum erfolgt. Das Trägerelement kann drehbar mit der Flusszelle verbunden sein, und z.B. einen Anschlag aufweisen, durch den die obengenannte Ausrichtung des Speicherbereichs zu den Kanälen gesichert ist.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung weist zumindest die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur des Trägerelements eine hydrophile Oberfläche auf, durch die sich bei der Benetzung mit dem flüssigen Reagenz ein gewünschtes Reagenzvolumen genauer bemessen lässt.
Zur weiteren Verfeinerung der Bemessung kann an die Gefäß- oder/und Kanal- struktur des Trägerelements ferner eine hydrophobe Oberfläche des Trägerelements angrenzen, um einen scharfen Kontrast zwischen Benetzbarkeit und Nichtbenetzbarkeit zu erreichen.
Es versteht sich, dass ein Trägerelement auch mehrere Speicherbereiche innerhalb einer Flusszelle bilden könnte.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen und der beiliegenden, sich auf diese Ausführungsbeispiele beziehenden Zeichnungen weiter erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine erfindungsgemäße Flusszelle mit einem in die Flusszelle
einsetzbaren Reagenzträgerelement in einer geschnittenen Teildarstellung,
Fig. 2 ein Ausführungsbeispiel für ein in einer Flusszelle nach der
Erfindung verwendbares Trägerelement,
Fig. 3 und 4 weitere Ausführungsformen für Flusszellen nach der Erfindung in geschnittener Teildarstellung,
Fig. 5 und 6 weitere Ausführungsbeispiele für Trägerelemente nach der
Erfindung,
Fig. 7 bis 1 1 weitere Ausführungsbeispiele für Flusszellen nach der Erfindung in geschnittener Teildarstellung, Fig. 1 2 bis 1 4 Schnittansichten weiterer Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäße Trägerelemente, und
Fig. 1 5 und 1 6 weitere Ausführungsbeispiele für Flusszellen nach der Erfindung in geschnittener Teildarstellung.
Eine in Fig. 1 ausschnittsweise dargestellte Flusszelle umfasst zweckmäßig ein piattenförmiges Substrat 1 , das auf einer Plattenseite mit einer Folie 2 verklebt oder verschweißt ist. Zu der Folie 2 hin offene Ausnehmungen in dem Substrat 1 bilden eine durch die Folie 2 abgedeckte, für Flusszellen typische Struktur von Transport- kanälen und Kammern, von welcher in Fig. 1 ein Transportkanal 3 im Querschnitt sichtbar ist.
Der Transportkanal 3 mündet in eine durch die Folie 2 an einem Ende verschlossene Durchgangsöffnung 4 mit einem konischen Abschnitt 5. Letzterer ist durch einen mit dem Substrat 1 verbundenen Ringansatz 6 verlängert. Der
Mündung des Transportkanals 3 liegt eine Mündung eines weiteren, in Fig. 1 nicht sichtbaren Transportkanals diametral gegenüber.
In die Durchgangsöffnung 4 ist ein Trägerelement 7 für ein flüssiges Reagenz 8 einsetzbar. Das in dem gezeigten Ausführungsbeispiel rotationssymmetrische Trägerelement 7 weist eine der Durchgangsöffnung 4 entsprechende Mantelfläche 9 auf und ist auf seiner Außenseite mit einem umlaufenden Kragen 1 0 versehen. Eine zur Außenfläche des Trägerelements 7 ausmündende Vertiefung 1 1 dient als Sitz zur Aufnahme eines Handhabungswerkzeugs.
Auf seiner der Außenfläche abgewandten Stirnseite weist das Trägerelement 7 eine Gefäß- oder/und Kapillarstruktur in Form einer Rille 1 2 auf, wie dies anhand von Fig. 2, die ein ähnliches Trägerelement 7 zeigt, ersichtlich ist. Die Rille 1 2 ist sowohl zur Stirnseite als auch zur Mantelfläche 9 des Trägerelements 7 hin offen.
Vor der Montage der Flusszelle wird das flüssige Reagenz 8 z.B. durch Pipettierung oder Eintauchen des Trägerelements in einen Reagenzvorrat auf das Trägerelement 7 aufgebracht, wo es durch Kapillarkräfte in der Rille 1 2 gehalten wird. Auch nach Einführung des Trägerelements 7 in die Durchgangsöffnung 4 und Verschweißung oder/und Verklebung des Kragens 1 0 mit dem Ringansatz 6 verbleibt das flüssige Reagenz 8 zunächst in der durch die Folie 2 abgedeckten Rille 1 2, die innerhalb der nun fertiggestellten Flusszelle zusammen mit der Folie 2, an die das Trägerelement 7 heranreicht, einen Speicherbereich 13 bildet.
Das speicherbare Flüssigkeitsvolumen eines solchen Speicherbereichs 13 liegt zwischen 1 und 100 Mikroliter, vorzugsweise zwischen 2 und 20 Mikroliter.
Das Substrat 1 und die Abdeckungsfolie 2 bestehen vorzugsweise aus einem Kunststoff, insbesondere dem gleichen Kunststoff, z.B. PMMA, PC, COC, COP, PP oder PE. Für das vorzugsweise spritzgegossene Trägerelement kommen insbesondere COC, PP, PET, PE, PMMA, PC, PEEK, TPE oder Silikon als Kunststoff in Betracht. Auch das Trägerelement 7 kann aus dem gleichen Kunststoffmaterial wie das Substrat 1 oder/und die Abdeckfolie 2 bestehen. Das Substrat besteht vorzugsweise aus einem spröderen Kunststoff, wie PC oder COC, das Trägerelement 7 aus einem duktileren Material, wie PE oder PP, um die konische Pressverbindung druckstabiler auszulegen.
Im Gebrauch der Flusszelle wird das flüssige Reagenz 8 bei Bedarf aus dem
Speicherbereich 13 entfernt, z.B. durch ein weiteres, über den Transportkanal 3 heranströmendes Fluid, z.B. eine zu analysierende Probe oder ein weiteres gespeichertes Reagenz, z.B. ein Wasch- oder Verdünnungspuffer. Das weitere Fluid verdrängt das flüssige Reagenz 8 aus dem zu dem Kanal 3 ausgerichteten Speicherbereich 13 in den erwähnten, diametral gegenüberliegenden Transportkanal hinein und kann sich dort mit dem gespeicherten Reagenz vermischen. Erfolgt die Ausspülung und Verdrängung des flüssigen Reagenz 8 aus dem
Speicherbereich 1 3 selbst durch eine Flüssigkeit, so muss die Bildung eines Luftpolsters zwischen dem flüssigen Reagenz und letzterer Flüssigkeit möglichst vermieden werden. Hierzu kann ein Bypass 1 4 dienen, der gemäß Fig. 3a durch eine Verringerung des Durchmessers eines zylindrischen Endstücks 15 des Träger- elements 7 gebildet werden kann.
Wie Fig. 3b zeigt, wäre die Bildung eines Bypasses 1 4' auch durch Verkürzung des Endstücks 1 5 möglich. In letzterem Fall erstreckt sich das Trägerelement 7 nicht mehr bis zur Abdeckfolie 2. Es versteht sich, dass zur Entlüftung gemäß Fig. 3a auch ein Schlitz auf nur einer Seite des Speicherbereichs 13 genügen könnte.
Einer ausspülenden Flüssigkeit voranströmende Luft strömt durch den Bypass 1 4 bzw. 1 4' , während das flüssige Reagenz zunächst weiterhin im Speicherbereich 13 durch Kapillarkräfte gehalten wird. Erreicht die Spülflüssigkeit den Speicherbereich, so füllt sich auch der Bypass 1 4, 14' mit Spülflüssigkeit. Da der Strömungsquerschnitt des Bypasses 1 4, 1 4' jedoch kleiner als der Strömungsquerschnitt im Speicherbereich 13 ist, ergibt sich im Speicherbereich 13 ein geringerer Strömungswiderstand und die Spülflüssigkeit transportiert das flüssige Reagenz 8 aus dem
Speicherbereich heraus.
Der einmündende bzw. ausmündende Kanal fluchtet vorzugsweise mit der die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur bildenden Rille 1 2, wobei die Querschnitte vorzugsweise eine Breite von 0,05 bis 2 mm und eine Höhe 0, 1 bis 3 mm aufweisen.
Abweichend von den gezeigten Beispielen könnten Bypässe auch dadurch gebildet werden, dass die Abdeckfolie 2 nicht bis zum Rand der Durchgangsöffnung 4 fest mit dem Substrat verbunden und durch externe Mittel, z.B. durch Unterdruck, zur Bildung von Entlüftungsschlitzen auslenkbar ist.
Der Strömungsquerschnitt seitlicher Entlüftungsschlitze, wie sie in Fig. 3a gezeigt sind, könnte auch größer als der entsprechende Querschnitt des Speicherbereichs 13 sein, so dass mehr Spülflüssigkeit durch die Entlüftungsschlitze transportiert und das Reagenz über einen längeren Zeitraum abgegeben wird. Auf diese Weise kann eine intensive Durchmischung von Reagenz und Spülflüssigkeit erfolgen.
In einer weiteren Ausführungsform kann der Speicherbereich im Querschnitt kleiner als der Querschnitt der mit dem Speicherbereich in Fluidverbindung stehenden Transportkanäle sein, wie dies in Fig. 4 angedeutet ist. Im Ergebnis wird das
Reagenz in der Spülflüssigkeit gewissermaßen zentriert, etwa im Sinne einer hydrodynamischen Fokussierung. Bei dem Ausführungsbeispiel von Fig. 4 bildet den Speicherbereich 13 ausschließlich ein Durchgang durch das zylindrische Endstück 1 5 des Trägerelements. Weitere Ausführungsbeispiele für Trägerelemente gehen aus den Fig. 5 und 6 hervor.
Fig. 5 zeigt ein Trägerelement 7, das sich von dem Trägerelement von Fig. 2 dadurch unterscheidet, dass zur Bildung einer Gefäß- oder/und Kapillarstruktur zwei sich kreuzende Aufnahmerillen 1 2 und 1 2' vorgesehen sind.
In Fig. 6 sind der Einfachheit halber nur Enden von Trägerelementen mit einer Gefäß- oder/und Kapillarstruktur dargestellt. Fig. 6a zeigt ein Trägerelement mit einer zentralen, taschenförmigen Vertiefung 50, die zentral in der Stirnfläche eines pfropfenförmigen Trägerelements gebildet ist. Das Reagenz benetzt die Vertiefung 50 und bildet eine reproduzierbare Tropfenform. Die Vertiefung ist von einer Seite zugänglich, um das Reagenz aus der Vertiefung herauszuspülen, das Ausführungs- beispiel eignet sich insbesondere für den Einsatz in Verbindung mit einer Mischkammer, wie weiter unten erläutert ist.
Gemäß Fig. 6b ist keine durchgehende Vertiefung sondern eine mikrostrukturierte Oberfläche gebildet, die z.B. Säulen oder Rillen in einem Rastermaß zwischen 10 und 500 Mikrometern, bevorzugt 20 und 200 Mikrometern aufweist. Bevorzugt ist die Oberfläche durch Hydrophilisierung vergrößert und die Benetzungseigen- schatten sind verbessert, was eine bessere Kontrolle der Tropfenbildung der Probe und damit bessere Reproduzierbarkeit der Abmessung des Reagenz mit sich bringt. Das Reagenz ist von einer Seite zum Herausspülen zugänglich.
Fig. 6c zeigt einen nach drei Seiten hin offenen Rillenkanal 1 6 mit Querschnittsabmessungen von typisch 0, 1 2 x 0, 1 2 mm2 bis 2 x 2 mm2. Der Kanalbereich ist hydrophil modifiziert. Kleinere Kanalabmessungen erlauben bessere Kontrolle der Benetzbarkeit und damit Reproduzierbarkeit der abgemessenen Reagenz- mengen. Anfang und Ende des mäanderförmig geschlängelten Kanals können mit einem Spülkanal in Verbindung stehen.
Fig. 6d unterscheidet sich von dem Ausführungsbeispiel von Fig. 6c dadurch, dass der mäanderförmig geschlängelte Kanal 1 6 durch eine Folie 1 7 aus Kunststoff abgedeckt ist, die einen Bestandteil des in diesem Falle zweiteiligen Trägerelements bildet. Die Folie 1 7 bietet vor der Montage des Trägerelements Schutz für das Reagenz.
Die den Kanal 1 6 begrenzenden Flächen können, wie bei dem Ausführungs- beispiel von Fig. 6c, ganz oder teilweise hydrophil modifiziert sein. Durch den sich kapillar füllenden Kanal 1 6 können Reagenzmengen genau abgemessen werden, indem die Kapillarwirkung weder eine Über- noch eine Unterbefüllung des Kanals 1 6 zulässt. Auch der Kanal 1 6 kann zur Entleerung in einen Spülkanal eingebunden sein.
Fig. 6e zeigt ein zweiteiliges Reagenzträgerelement mit einer Gefäß- oder/und Kapillarstruktur, die durch ein saugfähiges Vlies 18 gebildet ist, welches das Reagenz kapillar aufnimmt. Das aufgesaugte Reagenz kann z.B. innerhalb einer Mischkammer durch Ausdrücken von dem Speicherbereich gelöst werden. Auch eine Ablösung durch Ausspülen wäre möglich, z.B. dann, wenn eine besonders langsame Freigabe des Reagenz erwünscht ist. Fig. 7 zeigt ausschnittsweise eine Flusszelle, die aus einem Substrat 1 und einer Abdeckfolie 2 gebildet und in der eine Mischkammer 1 9 vorgesehen ist. In die Mischkammer 1 9 ragt ein Trägerelement 7 mit einem flüssigem Reagenz 8 hinein. Die Mischkammer 1 9 steht ferner in Verbindung mit einem Transportkanal 20, in dem eine die Mischkammer 1 9 hermetisch verschließende Sollbruchsperre 21 gebildet ist. Die durch Verschweißen eines Vorsprungs des Substrats 1 mit der Folie 2 gebildete Sollbruchsperre 21 lässt sich durch Druck der Flüssigkeit in der Mischkammer 1 9 oder durch an der Flusszelle von außen angreifende Mittel aufschließen. In der Mischkammer 1 9 vorhandene Flüssigkeit kann das Reagenz auswaschen, was z.B. durch Schüttelbewegungen der Flusszelle unterstützt werden kann.
Fig. 8 zeigt ausschnittsweise eine Flusszelle aus einem Substrat 1 , einer Folie 2 und einem Reagenzträgerelement 7. Ein Speicherbereich 1 3 für ein flüssiges Reagenz 8 ist innerhalb eines Transportkanals 3 gebildet und zu dem Transportkanal aus- gerichtet. In dem gezeigten Beispiel ist der Speicherbereich 1 3 jeweils durch eine Sollbruchsperre 21 ' bzw. 21 " gegen die übrige Flusszelle im Hinblick auf eine langfristige Lagerung der Flusszelle vor dem Gebrauch hermetisch abgeschlossen. Das Speicherelement 7 weist ein Anschlagelement 22 zur genauen Ausrichtung des Speicherbereichs 1 3 zu dem Transportkanal 3 auf, z.B. unter Drehung des in diesem Fall drehbar mit der Flusszelle verbundenen Trägerelements 7.
Fig. 9 zeigt ausschnittsweise eine Draufsicht auf eine Flusszelle mit einem Kanalbereich 23, in dem durch ein Reagenzträgerelement 7 ein Speicherbereich für ein Reagenz 8 gebildet ist. Zur Verbesserung der Durchmischung des Reagenz 8 mit einem Transportfluid oder einer als Transportfluid wirksamen zu untersuchenden Probe ist der Kanalbereich 23 mäanderförmig ausgebildet, wobei zur weiteren Verbesserung der Durchmischung stromabwärts eine Aufweitung 24 gebildet ist. Das Auswaschen kann ferner durch Vor- und Zurücktransportieren des Transport- fluids unterstützt werden.
Einen Ausschnitt einer Flusszelle mit einem Kanalbereich 23 und zwei Mischkammern 1 9 ', 1 9 " zeigt Fig. 1 0. In den Mischkammern sind durch Reagenzträgerelemente 7', 7" und 7" ' auswaschbare Speicherbereiche gebildet. Fig. 1 1 zeigt ausschnittsweise Flusszellen in Form einer runden Scheibe oder eines Scheibensegments. Die Flusszellen sind zur Zusammenarbeit mit einem Betreibergerät vorgesehen, welches die Flusszellen dreht. Eine Misch- oder Reaktions- kammer 25 befindet sich radial weiter außen als ein durch ein Trägerelement gebildeter Speicherbereich 1 3.
Zwischen dem Speicherbereich 1 3 und der Mischkammer 25 der Flusszelle von Fig. 1 1 a befindet sich eine Sollbruchsperre 26. Die Mischkammer 25 steht ferner in Verbindung mit einem Kanal 27 für die Zuführung z.B. einer Probe und/oder die Abführung der Mischung aus der Mischkammer, z.B. durch pneumatische
Aktuierung. Der Transport des Reagenz in die Mischkammer erfolgt durch die bei der Rotation der Flusszelle erzeugte Zentrifugalkraft, wobei durch den Druck des Reagenz auch die Sollbruchsperre 26 geöffnet wird. Alternativ könnte der Auf- schluss der Sollbruchsperre durch äußere Mittel erfolgen.
Fig. 1 1 b zeigt eine zur Rotation vorgesehene Flusszelle mit zwei Speicherkammern 28 z.B. für einen Waschpuffer oder weitere Flüssigreagenzien. Die Speicherkammern 28 sind jeweils durch eine Sollbruchsperre 29 von einem Speicherbereich 1 3 getrennt, wobei die beiden Speicherbereiche 1 3 über weitere Sollbruchsperren 30 in Verbindung mit der Mischkammer 25, die mit einem Zu- bzw. Abführungskanal 27 verbunden ist, stehen. Durch Drehung der Flusszelle wird z.B. der Waschpuffer unter Ausspülung der Speicherbereiche in die Mischkammer überführt, wobei die Sollbruchsperren 29,30 durch den Fluiddruck oder andere Mittel auf- geschlossen werden können.
Eine in Fig. 1 1 c gezeigte, zur Drehung vorgesehene Flusszelle weist zusätzlich einen Blisterspeicher 31 für einen Waschpuffer auf, der unter Nutzung des Bauraums der Flusszelle radial weiter außen als ein Speicherbereich 1 3 angeordnet ist. Beim Aus- pressen des Blisters 31 durch z.B. mechanisches Aktuieren und Auspressen öffnet sich eine Sollbruchsperre 32. Beim Ausdrücken des Blisterspeichers 31 wird der Puffer in einen Vorraum 33 überführt, der radial weiter innen als der Speicherbereich 1 3 angeordnet ist. Durch Rotation der Flusszelle wird der sich im Vorratsraum 33 befindende Waschpuffer unter Herauswaschen der Reagenz im Speicher- bereich 1 3 in die Mischkammer 25 transportiert.
Fig. 1 2 zeigt einen Reagenzträger 7, bei dem nicht nur dessen Gefäß- oder/und Kapillarstruktur hydrophilisiert ist, sondern darüber hinaus der gesamte, die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur aufweisende Stirnseite sowie eine konische Mantelfläche 34. Die Hydrophilisierung ist durch eine glasartige Schicht mit einem Kontaktwinkel zu Wasser kleiner 50 ° gebildet. Änderungen der Oberflächeneigenschaften des das Trägerelement bildenden Kunststoffs können nasschemisch durch Aufbringen von Netzmitteln oder Tensiden und nachfolgendes Trocknen (hydrophil oder hydrophob) erfolgen. Darüber hinaus kann eine Oberflächenaktivierung mittels Plasma, Beflammen oder Koronabehandlung (hydrophil) durchgeführt werden. Oberflächenbeschichtungen durch Plasmapolymerisation, z.B. glasartige Schichten, hydrophil oder hydrophob, oder Kombinationen daraus können vollflächig/vollständig oder maskiert lokal aufgebracht werden.
Anstelle der in Fig. 12 außerhalb der Gefäß- oder/und Kapillarstruktur aufgebrach- ten Hydrophilisierungsbeschichtung könnte in diesem Bereiche eine hydrophobe Beschichtung des Trägerelements erfolgen, wobei der typische Kontaktwinkel größer 100 ° ist, um den Kontrast der Benetzbarkeit zu betonen und damit das Abmessen von Reagenzmengen weiter zu verfeinern. Fig. 13 zeigt ein Reagenzträgerelement 7 mit einer den Speicherbereich bildenden Kanalstruktur 35, die durch Abdeckung einer dreiseitig offenen Rille mit einer Folie 36 gebildet ist. Die Kanalwände der zweiseitig offenen Kanalstruktur 35 sind einschließlich der Folie 36 hydrophilisiert, z.B. durch nasschemische Behandlung. Fig. 14 zeigt ein zweiteiliges Reagenzträgerelement aus einem Kunststoffspritzteil 39 und einer Folie 36, das zwei konische Abschnitte 39,39' zum Einstecken in zwei entsprechende Öffnungen in einer Flusszelle aufweist. Ein Kapillarkanal 40 von einem der konischen Abschnitte dient als Gefäß- oder/und Kapillarstruktur für die Aufnahme eines flüssigen Reagenz 8. Der Kanal 40 steht über einen Kanal 41 in Verbindung mit einem Kanal 42, der durch den weiteren konischen Abschnitt geführt ist. Über die Kanäle 42 und 41 kann der einen Speicherbereich bildende Kanal 40 in einen Spülkanal der Flusszelle eingebunden werden.
Eine in Fig. 15 ausschnittsweise gezeigte Flusszelle weist einen Speicherbereich 13 für ein flüssiges Reagenz auf, wie er oben beschrieben ist. Der Speicherbereich 13 steht in Verbindung mit einem Zuführungskanal 43 für ein Fluid zum Herausspülen des flüssigen Reagenz aus dem Speicherbereich 13. Der Zuführungskanal 43 steht in Verbindung mit einer nicht gezeigten Druckquelle. Ein von dem Speicher- bereich 13 wegführender Abführungskanal 44, der wie der Zuführungskanal 43 feilweise mäanderförmig geschlängelt ist, führt in eine Mischkammer 45. Die Mischkammer 45 ist entweder permanent verschlossen oder weist ein (nicht gezeigtes) Verschlussventil auf, das sich durch ein Betreibergerät für die Flusszelle betätigen lässt.
Die Druckquelle befördert das Fluid mit dem abgespülten Reagenz in die Mischkammer 45, in der sich durch Kompression darin enthaltener Luft ein Gegendruck zu der Druckquelle aufbaut. Der Druck der Druckquelle ist variierbar, so dass sich durch den in der Mischkammer 45 aufgebauten Gegendruck eine Umkehrung der Bewegung des Fluids mit dem abgespülten Reagenz erreichen und das Fluid mit dem abgespülten Reagenz unter intensiver Durchmischung durch Variation des Drucks der Druckquelle hin und her bewegen lässt. Eine in Fig. 16 ausschnittsweise dargestellte Flusszelle mit einem Speicherbereich 13 für ein flüssiges Reagenz weist als Druckquelle einen mechanisch aktuierbaren Blister 46 auf, der über eine Sollbruchsperre 47 in einer Zuführungsleitung 43 mit dem Speicherbereich 13 in Verbindung steht. Der Blister 46 enthält ein Fluid, durch das das flüssige Reagenz aus dem Speicherbereich 13 ausspülbar ist. In einer Abführungsleitung 44 ist ein durch eine Betreibervorrichtung betätigbares Ventil 48 vorgesehen. Zwischen dem Speicherbereich 13 und dem Ventil 48 steht die Abführungsleitung 44 in Verbindung mit einer Speicherkammer 49.
Durch Aktuierung des Blisters 46 drückt das Fluid gegen die Sollbruchsperre 47 und schließt die Sollbruchsperre 47 auf. Bei geschlossenem Ventil 48 wird das Fluid mit dem abgespülten Reagenz in die Speicherkammer 49 befördert, in der sich ein Gegendruck aufbaut. Der Gegendruck kann für einen Rücktransport des Fluids mit dem abgespülten Reagenz in den Blister 46 genutzt werden, wobei sich die Wand des Blisters wieder aufbläht. Durch mehrfaches Betätigen des Blisters 46 wird das Fluid mit dem abgespülten Reagenz unter intensiver Durchmischung hin und her bewegt. Über das geöffnete Ventil 49 kann die Mischung dann zur weiteren Verwendung innerhalb der Flusszelle abtransportiert werden.
In den oben anhand der Figuren 3, 4, 9 bis 1 1 oder 15 und 1 6 beschriebenen Fluss- zellen ließen sich anstelle von Trägerelementen für ein flüssiges Reagenz auch Trägerelemente für eine flüssige, zu analysierende Probe verwenden.
Insbesondere für die Flusszellen gemäß Fig. 15 und 16 kämen auch Trägerelemente für ein Trockenreagenz in Betracht. Nachtragend sei noch erwähnt, dass eine Gefäß- und/oder Kapillarstruktur auch lediglich durch hydrophilisierte Trägerfläche, insbesondere kreisrunde Trägerfläche, an die ggf. eine hydrophobe Fläche angrenzt, gebildet sein.

Claims

Patentansprüche:
1. Flusszelle mit wenigstens einem, ein flüssiges Reagenz (8) enthaltenden Speicherbereich (13),
dadurch gekennzeichnet,
dass der Speicherbereich (13) durch ein in eine Öffnung in der Flusszelle gemeinsam mit dem Reagenz (8) eingebrachtes Trägerelement (7) begrenzt ist, wobei das Trägerelement (7) den Speicherbereich (13) nach außen fluiddicht abschließt und eine das flüssige Reagenz (8) an dem Trägerelement (7) haltende Gefäß- oder/und Kapillarstruktur ( 12) aufweist.
2. Flusszelle nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Speicherbereich (13) gegen einen Hohlraum innerhalb der Flusszelle durch wenigstens eine Sollbruchsperre (21 ,29,30,32) hermetisch abgeschlossen ist.
3. Flusszelle nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Trägerelement (7) mit der Flusszelle allein durch Kraft- oder/und Formschluss verbunden oder/und in einem zu dem Reagenz (8) im Abstand angeordneten Verbindungsbereich (10) mit der Flusszelle verschweißt oder/und verklebt ist.
4. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Speicherbereich (13) mit wenigstens einem Transportkanal (3) der Flusszelle in Fluidverbindung steht und insbesondere ein Transportkanal der Flusszelle zu dem Speicherbereich ( 13) hinführt und ein Transportkanal der Flusszelle von dem Speicherbereich (13) wegführt.
5. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Trägerelement (7) in der Art eines die Öffnung (4) ausfüllenden Pfropfens mit einer die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur ( 12) aufweisenden Stirnseite ausgebildet ist und insbesondere einen konischen Abschnitt (5) aufweist.
6. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Trägerelement (7) auf einer dem Speicherbereich ( 13) abgewandten Außenseite mit Einrichtungen zur Handhabung versehen ist und insbesondere einen Sitz ( 1 1 ) für die Verbindung mit einem Werkzeug umfasst.
7. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass Einrichtungen zur Ablösung des flüssigen Reagenz (8) von der Gefäßoder/und Kapillarstruktur vorgesehen sind, wobei die Ablöseeinrichtungen insbesondere zur Ablösung des Reagenz (8) durch ein das Reagenz (8) abspülendes Fluid oder durch eine das Reagenz (8) ablösende Trägheitskraft, insbesondere Zentrifugalkraft, vorgesehen sind.
8. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass in Strömungsrichtung eines das Reagenz (8) abspülenden Fluids stromaufwärts von dem Speicherbereich ( 1 3) ein Speicherbereich (28,39,46) für das das Reagenz (8) abspülende Fluid vorgesehen ist.
9. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass in Strömungsrichtung eines das Reagenz (8) abspülendes Fluid stromabwärts von dem Speicherbereich ( 13) ein verschlossener oder verschließbarer Mischbereich (25,45,49) und eine das Fluid mit dem abgespülten Reagenz (8) in den Mischbereich unter Aufbau eines Gegendrucks im Mischbereich befördernde Druckquelle (46) vorgesehen sind.
10. Flusszelle nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Druck der Druckquelle unter Hin- und Herbewegung des das abgespülte Reagenz (8) aufweisenden Fluids zwischen der Druckquelle und dem Mischbereich variierbar ist.
1 1 . Flusszelle nach einem der Ansprüche 4 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Rille (12) oder ein Kanal der Gefäß- oder/und Kapillarsfrukfur zu dem zu dem Speicherbereich hinführenden und von dem Speicherbereich wegführenden Transporfkanal (3) ausgerichtet ist.
12. Flusszelle nach Anspruch 1 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass der zu dem Speicherbereich (13) hinführende Transportkanal und der von dem Speicherbereich wegführende Transportkanal durch einen den Speicherbereich ( 13) umgehenden Bypass (14) verbunden sind.
13. Flusszelle nach Anspruch 1 1 oder 12,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Strömungsquerschnitt des Speicherbereichs ( 13) kleiner als der Strömungsquerschnitt des zu dem Speicherbereich (13) hinführenden oder/und wegführenden Transportkanals ist.
14. Flusszelle nach Anspruch 12 oder 13,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Strömungsquerschnitt des Bypasses ( 14) größer als der Strömungsquerschnitt des Speicherbereichs (13) ist und insbesondere das Reagenz (8) mit einer freien Flüssigkeitsoberfläche an einen Innenraum einer in der Flusszelle gebildeten Kammer (19), insbesondere Mischkammer, angrenzt.
15. Flusszelle nach einem der Ansprüche 1 bis 14,
dadurch gekennzeichnet,
dass zumindest die Gefäß- oder/und Kapillarstruktur ( 12) des Trägerelements (7) zumindest teilweise einen hydrophilisierten Oberflächenbereich aufweist.
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