WO2017219689A1 - 一种pim激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种PIM激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途，其中，所述PIM激酶抑制剂的盐酸盐结构如式（II）所示。该盐酸盐具有较高的溶解度、良好的稳定性、较高的生物利用度，很低的吸湿性，并且对PIM激酶具有良好的抑制活性。

Description

一种PIM激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年6月21日递交的申请号为201610450653.9、发明名称为“一种PIM激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权和权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种PIM激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途。
背景技术
抗肿瘤药物研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着对肿瘤致病机制的深入研究，肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本过程正在被逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。目前，在所有的药理学靶标中，估计超过1/4的靶标是蛋白激酶，在抗肿瘤领域中更是高达75％，其中PIM(Provirus Integration site for Moloney leukemia)激酶是近年来关注度高的研究靶标之一。
PIM基因最早作为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒整合位点而得名，PIM激酶在多细胞组织的进化过程中高度保守，它有三个亚型，分别是PIM-1、PIM-2和PIM-3，同属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PIM激酶各亚型在多种人类肿瘤细胞中过度表达，通过多种机制影响肿瘤细胞的增殖和存活：PIM激酶与转录因子协同作用，促进肿瘤细胞增殖；PIM激酶也可通过磷酸化凋亡蛋白BAD和ASK1来增加细胞存活；PIM激酶通过调节多种细胞周期因子来调节细胞周期，诱导细胞的增殖；PIM激酶通过调节 细胞信号通路，增强细胞存活能力；PIM激酶通过直接影响Bcl-2的磷酸化以及其他蛋白底物如MYC，Histone H3，p21，p27，CDC25A，CDC25C和CXR4等因子调节细胞的增殖和凋亡，对细胞周期调控以及肿瘤的发生发展起着重要作用。
PIM激酶抑制剂具有如下特点：
(1)表达广：PIM激酶可抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生密切相关，多种液体和固体肿瘤中发现PIM激酶有过度表达，因此临床前和临床研究报道，PIM激酶抑制剂对多种肿瘤均有显著疗效。
(2)毒性低：与常见的蛋白激酶靶点不同，抑制PIM激酶可以导致肿瘤细胞的凋亡，却不影响动物其它功能。故将PIM激酶抑制剂开发成为抗肿瘤药物，其毒性可能远小于现有的激酶抑制剂。
(3)适用广：可单独使用，也可与其它抗肿瘤药合用来治疗癌症。
PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗肿瘤的有效方法。除了治疗肿瘤以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应(Immunology,116,82-88,2005)。
CN201210271738.2描述了一种激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。其通式化合物包括一大类物质，实施例中制备了63个化合物，并公开了所有实施例1-63中的化合物都对PIM激酶的活性有明显的抑制作用，其中优选50多种化合物，但是这些化合物在此专利中仅例举了其游离形式。
在药学上，除了活性外，作为治疗剂的药物在加工、制造、储存时的溶解度、稳定性、吸湿性以及生物利用度等都对药物研发至关重要，所以寻找适合药用的化合物及其药用盐形式极为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶解度高、稳定性好、吸湿性低、生物利用度较高，并且对PIM激酶具有良好活性的5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(如式(I)所示)的药用盐形 式及含有该药用盐作为有效成分的药物组合物，并且提供了制备该药用盐的方法及将该药用盐或该药物组合物用在制备治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的药物的用途。
本发明的技术方案如下所述：
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐酸盐，其结构如式(II)所示：
Figure PCTCN2017073655-appb-000001
其中，所述式(I)为5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺。
优选地，所述盐酸盐为晶体。
优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：5.5±0.2°、8.5±0.2°、9.8±0.2°、17.2±0.2°、23.1±0.2°、25.5±0.2°、27.8±0.2°。
优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2θ角表示的衍射峰：13.6±0.2°、20.9±0.2°、26.7±0.2°、30.0±0.2°、34.2±0.2°。
优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱如图3所示。
上面2θ角是在X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定，即可以含有除此之外的峰。此外，一般通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定误差。例如2θ角有可能产生±0.2°左右的测定误差，因此鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线谱图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。
另一方面，本发明提供了一种制备上述式(I)化合物的盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂中，控制反应温度， 加入氯化氢甲醇溶液，保温反应0～24小时，反应液析出固体，过滤，真空干燥。
优选地，在上述制备方法中，控制反应温度为0～30℃，优选0℃或20～30℃；
优选地，在上述制备方法中，加入氯化氢甲醇溶液后，保温反应30分钟至24小时，优选保温反应30分钟；
优选地，在上述制备方法中，真空干燥的温度为50℃。
优选地，所述制备方法包括：将式(I)所示的化合物溶于溶剂中，加热至温度为50～200℃，优选50～100℃，加入氯化氢甲醇溶液，在50～100℃下保温反应0～24小时，降温至20～30℃，反应液析出固体，过滤，真空干燥。
优选地，在上述制备方法中，将式(I)所示的化合物溶于溶剂中，加热至温度为50～60℃；
优选地，在上述制备方法中，加入氯化氢甲醇溶液后，在50～60℃下保温反应0～24小时，优选反应5-10小时，更优选反应5小时；
优选地，在上述制备方法中，真空干燥的温度为50℃。
优选地，所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇、乙腈、丙醇、丁醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯和水中的一种或多种；更优选地，所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和水中的一种或多种；进一步优选地，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷，二甲基亚砜和四氢呋喃，二甲基甲酰胺和丙酮，乙醇和乙腈，N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮和水，或N-甲基吡咯烷酮；最优选地，所述溶剂为DMF和丙酮；
优选地，在上述制备方法中，所述氯化氢甲醇溶液的浓度为0.25mol/L～2mol/L，优选0.5mol/L～1mol/L；
优选地，在上述制备方法中，所述氯化氢甲醇溶液与式(I)所示化合物的摩尔比为0.1～10：1，优选为1～1.5：1。
再一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有上 述式(I)所示化合物的盐酸盐作为有效成分；
优选地，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
又一方面，本发明还提供了上述式(I)所示化合物的盐酸盐或上述含有该盐酸盐作为有效成分的药物组合物在制备用于治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化疾病及器官移植引起的排斥反应疾病。
此外，本发明还提供了一种治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的方法，所述方法包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的上述式(I)所示化合物的盐酸盐或含有上述式(I)所示化合物的盐酸盐作为有效成分的药物组合物；
优选地，所述受试者为哺乳动物。
优选地，所述疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化疾病及器官移植引起的排斥反应疾病。
最后，申请人相信，本领域技术人员在本发明的基础上可以以不同的无机酸或有机酸替换氯化氢，采用本发明的方法或与本发明类似的方法制备得到式(I)化合物的不同的酸加成盐，但是，本发明提供的式(I)化合物的盐酸盐与其它酸加成盐相比具有显著的技术优势。
(1)本发明所述式(I)化合物的盐酸盐溶解度高，其中在水中的溶解度约1.5mg/ml，利于制剂的制备及其在体内被吸收。
(2)本发明所述式(I)化合物的盐酸盐引湿性低，按照中国药典规定进行的引湿性试验中，其引湿增重仅为0.46％；并且稳定性高，对热、光、高湿稳定，按照中国药典规定进行的稳定性试验，经10天后测定有关物质的含量，本发明所述式(I)化合物的盐酸盐中的有关物质的含量增幅≤0.13％。
(3)本发明所述式(I)化合物的盐酸盐在动物体内相较于其它盐型具有更高的生物利用度。
(4)本发明所述式(I)化合物的盐酸盐对三种PIM激酶均具有非常高的抑制活性，适于用于制备治疗因PIM激酶过度表达而引发的如肿瘤、自身免疫性疾病、过敏及器官移植的免疫反应等疾病的药物。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例2得到的式(I)化合物盐酸盐的1HNMR图谱；
图2为实施例2得到的式(I)化合物盐酸盐的质谱图；
图3为实施例2得到的式(I)化合物盐酸盐的X射线粉末衍射图谱。
实施发明的最佳方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1式(I)化合物的合成
1)4-(5-氨基-嘧啶-4-羟基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(SM-3)的制备
Figure PCTCN2017073655-appb-000002
室温(25℃)条件下，将NaH(71mg，2.94mmol)加入4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(SM-2)(574mg，2.67mmol)的THF(四氢呋喃)(10mL)溶液并搅拌1小时，然后加入4-溴嘧啶-5-胺(SM-1)(348mg，2.67mmol)。反应物在氮气保护下加热至100℃，搅拌4小时后在室温(20-30℃)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化(洗脱液： 10-30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物4-(5-氨基-嘧啶-4-羟基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(SM-3)(370mg，1.2mmol)。
2)4-(5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)嘧啶-4-氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(SM-5)的制备
Figure PCTCN2017073655-appb-000003
化合物(SM-3)(52mg，0.169mmol)、化合物5-氨基-2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸(1E)(SM-4)(40mg，0.169mmol)、HATU(77mg，0.203mmol)和DIEA(93μL，0.507mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却后用乙酸乙酯(50mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温(20-30℃)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后(洗脱液：10-30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物4-(5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)嘧啶-4-氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(SM-5)(32mg，0.0585mmol)。
3)5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(结构式I)的制备
Figure PCTCN2017073655-appb-000004
在室温(25℃)条件下，将TFA(三氟醋酸)(0.5mL)加入化合物(SM-5)(21mg，0.0384mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，搅拌10分钟，在室温(25℃) 下真空旋转浓缩后，将残留物溶于CH2Cl2(10mL)，溶液分别用1当量的氢氧化钠(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相经Na2SO4干燥后在室温(25℃)下真空旋转浓缩制得产物5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(结构式I)(11mg，0.0246mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm 1.55-1.65(m，1H)，1.83-1.96(m，1H)，2.03-2.13(m，4H)，2.76-2.79(m，1H)，2.81-2.85(m，2H)，2.90-2.96(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.31-7.38(m，1H)，8.31(s，1H)，9.36(s，1H)。
MS(ESI)447m/z(M+H)+。
实施例2式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入165ul1N氯化氢甲醇溶液(0.165mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得38mg类白色固体，收率：52.7％，mp：232.3～235.4℃。
制备得到的类白色固体的1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图如图1所示；质谱图如图2所示，其中，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的的类白色固体为式(I)化合物的盐酸盐，其为晶体，其晶体的X射线衍射图谱如图3所示，具体检测条件如下所示，检测结果详见表1：
检测仪器：Bruker D8AdvanceX光射线衍射仪
检测条件：靶材＝Cu铜，开始2θ扫描＝3.000，结束2θ扫描＝40.000，电压40KV，电流40mA，Ka1＝1.54060，Ka2＝1.54439，Ka2/Ka1比率＝0.5，Ka＝1.54186。
表1式(I)化合物盐酸盐晶体的X射线衍射图谱数据
序号 角度2θ 强度计数 强度(％)
1 5.5 19818 79.9
2 8.5 6943 28.0
3 9.8 9114 36.7
4 13.6 5861 23.6
5 17.2 13196 53.2
6 20.9 3336 13.4
7 23.1 6722 27.1
8 25.5 24804 100.0
9 26.7 4887 19.7
10 27.8 11513 46.4
11 30.0 4463 18.0
12 34.2 2568 10.4
实施例3式(I)化合物氢溴酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入30％44mg氢溴酸(0.163mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得28mg类白色固体，收率：48.2％，mp：221.2～223.5℃，m/z：447.9[(M-HBr)+H]+，446.9[M-HBr]+。
实施例4式(I)化合物顺丁烯二酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入19mg马来酸(0.164mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得45mg类白色固体，收率：72.7％，mp：231.2～234.3℃，m/z：447.9[(M-C4H4O4)+H]+，446.9[M-C4H4O4]+。
实施例5式(I)化合物磷酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入5mg磷酸(0.051mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得45mg类白色固体，收率：85.4％，mp：218.3～220.8℃，m/z：447.9[(M-H3PO4)+H]+，446.9[M-H3PO4]+。
实施例6式(I)化合物丁二酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入19mg丁二酸(0.161mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得47mg类白色固体，收率：75.6％，mp：224.1～230.2℃，m/z：447.9[(M-C4H6O4)+H]+，446.9[M-C4H6O4]+。
实施例7式(I)化合物硫酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入8mg硫酸(0.081mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得55mg类白色固体，收率：91.8％，mp：228.5～231.7℃，m/z：447.9[(M-H2SO4)+H]+，446.9[M-H2SO4]+。
实施例8式(I)化合物柠檬酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入32mg柠檬酸(0.167mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得50mg类白色固体，收率：71.2％，mp：240.1～244.7℃，m/z：447.9[(M-C6H8O7)+H]+，446.9[M-C6H8O7]+。
实施例9式(I)化合物苯甲酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入20mg苯甲酸(0.164mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得41mg类白色固体，收率：65.5％，mp：243.3～250.1℃，m/z：447.9[(M-C7H6O2)+H]+，446.9[M-C7H6O2]+。
实施例10式(I)化合物甲磺酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入16mg甲磺酸(0.166mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得41mg类白色固体，收率：68.7％，mp：238.1～241.7℃，m/z：447.9[(M-CH4O3S)+H]+，446.9[M-CH4O3S]+。
实施例11式(I)化合物乳酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入15mg乳酸(0.167mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得40mg类白色固体，收率：67.8％，mp：208.2～211.5℃，m/z：447.9[(M-C3H6O3)+H]+，446.9[M-C3H6O3]+。
实施例12式(I)化合物醋酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入10mg醋酸(0.167mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷20～30℃搅拌半小时，过滤， 滤饼50℃真空干燥，得35mg类白色固体，收率：62.8％，mp：230.2～235.7℃，m/z：447.9[(M-CH3COOH)+H]+，446.9[M-CH3COOH]+。
实施例13式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入28mg对甲苯磺酸(0.163mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得34mg类白色固体，收率：50％，mp：235.3～237.3℃，m/z：447.9[(M-C7H8O3S)+H]+，446.9[M-C7H8O3S]+。
实施例14式(I)化合物棕榈酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入42mg棕榈酸(0.164mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入1ml二氯甲烷和10ml正己烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得65mg类白色固体，收率：84％，mp：240.3～244.5℃，m/z：447.9[(M-C16H32O2)+H]+，446.9[M-C16H32O2]+。
实施例15式(I)化合物反丁烯二酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入19mg反丁烯二酸(0.164mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得50mg类白色固体，收率：80.8％，mp：233.1～237.5℃，m/z：447.9[(M-C4H4O4)+H]+，446.9[M-C4H4O4]+。
实施例16式(I)化合物L-酒石酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入25mgL-酒石酸 (0.167mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得52mg类白色固体，收率：60.9％，mp：24 0.1～243.1℃，m/z：447.9[(M-C4H6O6)+H]+，446.9[M-C4H6O6]+。
实施例17式(I)化合物抗坏血酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml甲醇和8ml二氯甲烷加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入29mg抗坏血酸(0.165mmol)和0.5ml甲醇的混合溶液，溶液澄清，20～30℃保温搅拌半小时，50℃减压蒸干溶剂，加入10ml二氯甲烷和10ml正己烷20～30℃搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得53mg类白色固体，收率：77.4％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-C6H8O6)+H]+，446.9[M-C6H8O6]+。
实施例18式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2mlDMSO和8ml四氢呋喃加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入230ul0.5N氯化氢甲醇溶液(0.165mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得32mg类白色固体，收率：59.2％，mp：232.3～235.4℃。m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例19式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2mlDMF和8ml丙酮加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入230ul0.5N氯化氢甲醇溶液(0.165mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得40mg类白色固体，收率：74％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例20式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml乙醇和8ml乙腈加入至反应瓶中，加热至50～60℃，一次性加入230ul0.5N氯化氢甲醇溶液(0.165mmol)，溶液慢慢变浑浊，50～60℃保温搅拌5小时，后降温至20～30℃搅拌半小时过滤，滤饼50℃真空干燥得20mg类白色固体，收率：37％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例21式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2ml丙醇和4ml丁醇加入至反应瓶中，加热至70～80℃，一次性加入44ul0.25N氯化氢甲醇溶液(0.011mmol)，溶液慢慢变浑浊，70～80℃保温搅拌10小时，后降温至20～30℃搅拌半小时过滤，滤饼50℃真空干燥得2mg类白色固体，收率：3.7％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例22式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2mlNMP和4ml乙酸乙酯加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入550ul2N氯化氢甲醇溶液(1.1mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌24小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得25mg类白色固体，收率：46.2％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例23式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、8mlNMP和1ml水加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入367ul1.5N氯化氢甲醇溶液(0.55mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌24小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得15mg类白色固体，收率：27.7％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例24式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)和8mlNMP加入至反应瓶中，搅拌，加热至200℃，一次性加入367ul1.5N氯化氢甲醇溶液(0.55mmol)，90～100℃保温搅拌2小时，然后降温至20～30℃搅拌1小时过滤，滤饼50℃真空干燥，得10mg类白色固体，收率：18.5％，mp：232.3～235.4℃，m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例25式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)和20mlNMP加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温至0℃，一次性加入110ul1N氯化氢甲醇溶液(0.11mmol)，0℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得13mg类白色固体，收率：24％，mp：232.3～235.4℃。m/z：447.9[(M-HCl)+H]+，446.9[M-HCl]+。
制备得到的化合物的质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图、X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例26式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2mlDMF和8ml丙酮加入至反应瓶中，20～30℃搅拌澄清，一次性加入55ul1N氯化氢甲醇 溶液(0.055mmol)，溶液慢慢变浑浊，20～30℃保温搅拌半小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得18mg类白色固体，收率：33.3％，mp：236.1～239.4℃，m/z：446.9[(M-HCl)+H]+。
制备得到的类白色固体为式(I)化合物盐酸盐，其为晶体，其质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图与X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例27式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)、2mlDMF和8ml丙酮加入至反应瓶中，加热至50～60℃，一次性加入110ul1N氯化氢甲醇溶液(0.11mmol)，溶液慢慢变浑浊，50～60℃保温搅拌5小时，后降温至20～30℃搅拌半小时过滤，滤饼50℃真空干燥，得38mg类白色固体，收率：70.3％，mp：236.1～239.4℃，m/z：446.9[(M-HCl)+H]+。
制备得到的类白色固体为式(I)化合物盐酸盐，其为晶体，其质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图与X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实施例28式(I)化合物盐酸盐的制备
将50mg实施例1制备的式(I)化合物(0.11mmol)和2mlDMF和8ml丙酮加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温至0℃，一次性加入230ul0.5N氯化氢甲醇溶液(0.165mmol)，0℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥，得22mg类白色固体，收率：40.7％，mp：236.1～239.4℃，m/z：446.9[(M-HCl)+H]+。
其中，制备得到的类白色固体为式(I)化合物盐酸盐，其为晶体，其质谱图、1HNMR(400MHz，DMSO-d6)谱图与X射线衍射图谱与实施例2的相应图谱相似。
实验例1溶解度实验
称取实施例1-17中制备式(I)化合物及其盐适量，混悬于3ml水中， 各平行实验2份，置恒温振荡器中，37℃恒温振荡24h，取样，过0.22μm亲水滤膜，用HPLC测定药物浓度，计算溶解度。
其中，色谱条件如下所示：
HPLC：Waters 2695UV检测器
色谱柱：C18
柱温：25℃
检测波长：301nm
进样体积：10μl
流动相A：0.1％TFA-water
流动相B：0.1％TFA-CAN
梯度洗脱程序如表2所示，实施例1-17中制备得到的式(I)化合物及其各种盐型的溶解度如表3所示：
表2梯度洗脱程序
Figure PCTCN2017073655-appb-000005
表3式(I)化合物及其各种盐型溶解度实验结果
Figure PCTCN2017073655-appb-000006
Figure PCTCN2017073655-appb-000007
结果表明，式(I)化合物的盐酸盐溶解度显著高于其它盐型，具有优异的溶解度。
实验例2引湿性试验
按照《中国药典》2010年版二部附录XIX J的《药物引湿性试验指导原则》进行试验，分别计算样品(实施例1-17制备得到的式(I)化合物及其各种盐型)的引湿增重，结果如表4所示。
表4式(I)化合物及其各盐型引湿性实验结果
Figure PCTCN2017073655-appb-000008
Figure PCTCN2017073655-appb-000009
结果表明，式(I)化合物的盐酸盐引湿性显著低于其它盐型。
实验例3稳定性试验
按照《中国药典》2010年版二部附录XIX C的《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行试验，测定实施例1-17制备得到的式(I)化合物及其各种盐型的溶液在高温(60℃)、光照(照度为45001x±500lx)下的有关物质的增加情况，评估其稳定性。
其中，有关物质测定方法如下：
HPLC：Waters 2695UV检测器
色谱柱Diamonsil C18(2)5μm，150×4.6mm
检测波长：301nm
柱温：30℃
进样体积：10μl
流动相A：甲醇
流动相B：缓冲盐(900ml水+10ml三乙胺+5ml磷酸，用水定容至1000ml)
梯度洗脱程序如表5所示：
表5梯度洗脱程序
Figure PCTCN2017073655-appb-000010
Figure PCTCN2017073655-appb-000011
供试品使用乙腈-水(1:1)溶液配制，浓度为10-100μg/ml，分别在高温(60℃)、光照(照度为45001x±500lx)下考察10天，测定0天和10天的有关物质量(使用峰面积归一化法计算)，结果如表6所示。
表6稳定性测定结果
Figure PCTCN2017073655-appb-000012
结果表明，式(I)化合物的盐酸盐稳定性显著高于其它盐型。
实验例4药代动力学试验
选择实施例制备而得的式(I)化合物及其溶解度高的三种盐(即实施例2、10、12制备得到的盐酸盐、甲磺酸盐和醋酸盐)进行药动学实验。
SD大鼠48只，雄性，体重200-220g，随机分成8组，每组6只，分别灌胃和静脉注射给予式(I)化合物、式(I)化合物的盐酸盐、式(I)化合物的醋酸盐和式(I)化合物的甲磺酸盐，具体安排如表7所示：
表7实验方案
Figure PCTCN2017073655-appb-000013
灌胃给药：2％HPMC
静脉给药：20％PEG400配制成溶液
试验前禁食12h，自由饮水；给药后2h统一进食。
采血时间点：给药后5min(仅静脉给药)、0.25min、0.5min、1.0min、2.0min、4.0min、6.0min、8.0min和24h；
样品处理：在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
样品测试和数据分析：
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中原形药物的浓度。
采用WinNonlin 5.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后 的药代动力学参数，计算绝对生物利用度，计算公式如下所示，结果如表8所示：
F＝(AUC灌胃×D静脉)/(AUC静脉×D灌胃)×100％
其中，F：绝对生物利用度；AUC：药时曲线下面积；D：服药剂量
表8绝对生物利用结果
Figure PCTCN2017073655-appb-000014
结果表明，式(I)化合物的盐酸盐生物利用度显著高于其它盐型。
实验例5PIM激酶活性测定
委托上海润诺生物科技有限公司进行PIM1、PIM2和PIM3的剂量依赖性实验，共设置了6个浓度梯度，起始浓度为30nM、200nM和30nM，然后依次梯度稀释，验证化合物对PIM酶的抑制作用，结果如表9所示。
表9化合物对PIM激酶活性测试结果
Figure PCTCN2017073655-appb-000015
结果表明，式(I)化合物的盐酸盐具有非常高的PIM激酶抑制活性。
最后，申请人相信，本领域技术人员在本发明的基础上可以以不同的无机酸或有机酸替换氯化氢，采用本发明的方法或与本发明类似的方法制备得到式(I)化合物的不同的酸加成盐，或利用氯化氢得到无定形或溶剂 化物或其他晶体的本发明所述式(I)化合物的盐酸盐，但是，本发明提供的式(I)化合物的盐酸盐与其它酸加成盐、盐酸盐的无定形或溶剂化物或其他晶体相比具有显著的技术优势。

Claims (12)

  1. 一种式(I)所示化合物的盐酸盐，其结构如式(II)所示：
    Figure PCTCN2017073655-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的盐酸盐，其中，所述盐酸盐为晶体。
  3. 根据权利要求2所述的盐酸盐，其中，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中包括下述2θ角表示的衍射峰：5.5±0.2°、8.5±0.2°、9.8±0.2°、17.2±0.2°、23.1±0.2°、25.5±0.2°、27.8±0.2°；
    优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱中还包括下述2θ角表示的衍射峰：13.6±0.2°、20.9±0.2°、26.7±0.2°、30.0±0.2°、34.2±0.2°；
    更优选地，所述盐酸盐晶体的X射线衍射图谱如图3所示。
  4. 一种制备权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示化合物的盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂中，控制反应温度，加入氯化氢甲醇溶液，保温反应0～24小时，反应液析出固体，过滤，真空干燥。
  5. 根据权利要求4所述的方法，其中，控制反应温度为0～30℃，优选0℃或20～30℃；优选地，加入氯化氢甲醇溶液后，保温反应30分钟至24小时，优选保温反应30分钟；优选地，真空干燥的温度为50℃。
  6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法包括：将式(I)所示的化合物溶于溶剂中，加热至温度为50～200℃，优选50～100℃，加入氯化氢甲醇溶液，在50～100℃下保温反应0～24小时，降温至20～30℃，反应液析出固体，过滤，真空干燥。
  7. 根据权利要求6所述的方法，其中，将式(I)所示的化合物溶于溶剂中，加热至温度为50～60℃；优选地，加入氯化氢甲醇溶液后，在50～60℃ 下保温反应0～24小时，优选反应5-10小时，更优选反应5小时；优选地，真空干燥的温度为50℃。
  8. 根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、丙醇、丁醇、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和水中的一种或多种；
    优选地，所述溶剂选自甲醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和水中的一种或多种；
    进一步优选地，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷，二甲基亚砜和四氢呋喃，二甲基甲酰胺和丙酮，乙醇和乙腈，N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮和水，或N-甲基吡咯烷酮；
    最优选地，所述溶剂为二甲基甲酰胺和丙酮；
    优选地，所述氯化氢甲醇溶液的浓度为0.25mol/L～2mol/L，优选0.5mol/L～1mol/L；
    优选地，所述氯化氢甲醇溶液与式(I)所示化合物的摩尔比为0.1～10：1，优选为1～1.5：1。
  9. 一种药物组合物，其中，所述药物组合物含有权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示化合物的盐酸盐作为有效成分；
    优选地，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂；
    优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂或喷雾剂。
  10. 权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物的盐酸盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化疾病及器官移植引起的排斥反应疾病。
  11. 一种治疗因PIM激酶过度表达而引发的疾病的方法，所述方法包括给需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示化合物的盐酸盐或根据权利要求9所述的药物组合物；
    优选地，所述受试者为哺乳动物。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化疾病及器官移植引起的排斥反应疾病。
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