WO2017159100A1

WO2017159100A1 - ニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物

Info

Publication number: WO2017159100A1
Application number: PCT/JP2017/003741
Authority: WO
Inventors: 幸明内田; 拓也秋田
Original assignee: Osaka University NUC
Current assignee: University of Osaka NUC
Priority date: 2016-03-18
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2017-09-21
Anticipated expiration: 2018-09-18

Abstract

体温域で液晶性を示す下記新規な液晶性化合物およびその用途を提供すること：（式[Ｉ]中、Ｘは、ハロゲン原子またはハロゲン化メチル基である；ｎは、１～４の整数を表す；ｐは、４～１８の整数を表す；ｑは、４～１８の整数を表す；ｍは、０または１である；Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す；そしてＲ_２は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す。）。

Description

ニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物

　本発明は、新規液晶性化合物、特に、ニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物に関する。

　ニトロキシドラジカルは常磁性の安定有機化合物であるため、磁石で運動を制御すること(磁気誘導)が可能な分子集合体としての応用が期待される。

　特に、ニトロキシドラジカル液晶は、物質の溶解性と流動性の高さから、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）への応用が検討されている（特許文献１、特許文献２）。ドラッグデリバリーシステムに応用する際には、体内で使用するために、体温域で液晶相を示す必要がある。

　しかし、これまでのニトロキシドラジカル液晶では７０～８０℃以上の温度で液晶相を示すため、体温域では使用することができなかった。

特開２００９－２１５１８７号公報特開２００９－０７９０２０号公報

　本発明は、上記事情に鑑みなされたものであって、体温域で液晶性を示す新規な化合物およびその用途を提供することを目的とする。

　すなわち、本発明は下記式[Ｉ]で表される新規化合物に関する。

　（式[Ｉ]中、Ｘは、ハロゲン原子またはハロゲン化メチル基である；
　ｎは、１～４の整数を表す；
　ｐは、４～１８の整数を表す；
　ｑは、４～１８の整数を表す；
　ｍは、０または１である；
　Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す；そして
　Ｒ_２は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す。）

　本発明は、新規化合物、具体的には新規液晶性化合物、さらに具体的にはニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物を提供する。
　本発明の新規化合物は、低温域、特に、体温域でも液晶性を示す。
　本発明の新規化合物は、磁気誘導が可能であり、低温域、特に、体温域でも磁気誘導可能である。
　本発明の新規化合物が形成するコレステリック液晶は、温度依存性の構造色を示す。

液晶性化合物の温度による相変化を示す。液晶性化合物の温度による光学特性を示す。マイクロデバイスの模式的断面図を示す。ＣＬＣカプセルの粒子構造を示す透過光学顕微鏡写真。製造時の流速と製造されたＣＬＣカプセルのサイズの関係を示すグラフ。ＣＬＣカプセル粒子構造の反射光学顕微鏡写真。ＣＬＣカプセルの温度による光学特性（反射スペクトル）を示す。

　本発明は、まず下記式[Ｉ]で表される新規化合物を提供する。

　本発明は、また式[Ｉ]で示されるニトロキシドラジカルを含有する化合物からなるコレステリック液晶性を示す集合体を提供するものである。

　上記式[Ｉ]中、Ｘは、同一であっても、異なっていてもよい。

　Ｘはハロゲン原子、具体的にはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。好ましいハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、より好ましくはＦである。

　Ｘは、ハロゲン化メチルであってもよい。ハロゲン化メチルのハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましいハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、より好ましくはＦである。ハロゲン化メチルは、好ましくはモノ―、ジ－またはトリ－ハロゲン化、中でもモノ―、ジ－またはトリ－フルオロメチル基、特にトリフルオロメチル基（パーフルオロメチル基）である。

　式中、ｎは１～４の整数を表す。nは、小さい方が好ましく、４，３，２，１の順で好ましい。最も好ましくは、n=1で、２位のものである。
　具体的には、ニトロキシドラジカルに近い位置から、２位、２，３位、２，５位、２，６位、２，３，５位および、２，３，５，６位がＸで置換可能である。

　ｐは、４～１８、好ましくは４～１４、より好ましくは４～１２、さらに好ましくは６～１２、さらにより好ましくは６～１０、さらに好ましくは７～９の整数を表す。特に好ましいｐは８である。

　ｑは、４～１８、好ましくは４～１４、より好ましくは４～１２、さらに好ましくは６～１２、さらにより好ましくは６～１０の整数を表す。特に好ましいｑは７である。

　ｍは、０または１、好ましくは１である。

　－（Ｏ）_ｍＣ_ｑＨ_２ｑ＋１基は、メタ位またはパラ位、好ましくはパラ位にある。

　Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ３、より好ましくはＣ１～Ｃ２のアルキル基である。特に好ましいＲ_１は、メチル基である。

　Ｒ_２は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ３、より好ましくはＣ１～Ｃ２のアルキル基である。特に好ましいＲ_２は、メチル基である。

　ドキシル基（2,5-ジメチルピロリジルオキシ基）の２つの不斉中心に結合したフェニル基（又はアルキル基）はトランスの配置であることが好ましい。

　また、ドキシル基の２つの不斉中心に結合したフェニル基（又はアルキル基）は、トランス（Ｓ，Ｓ）体、トランス（Ｒ，Ｒ）体、シス（Ｓ，Ｒ）体およびシス（Ｒ，Ｓ）体が存在する。

　好ましくは、ドキシル基の２つの不斉中心に結合したフェニル基（又はアルキル基）はトランス（±）体、トランス（Ｓ，Ｓ）体、トランス（Ｒ，Ｒ）体であり、中でも、相転移の観点からトランス（Ｓ，Ｓ）体またはトランス（Ｒ，Ｒ）体が好ましく、ee（鏡像異性体過剰率）が高いほどより好ましい。
　キラル分取カラムで光学分割することにより、各異性体を分取することができる。

　さらに、棒状液晶について、ベンゼン環の代わりにシクロヘキサン環を用いても液晶性を示すことがあるということは一般的に知られているので、式[Ｉ]において、－（Ｏ）_ｍＣ_ｑＨ_２ｑ＋１基が結合するベンゼン環に変えて、シクロヘキサン環を適用した構造も本発明に含まれる。

　上記ドキシル基を持つ分子は、基本的には下記合成反応式[ＩＩ]を参考にして得られる。

　より詳細には、実施例で示した下記化合物（式[ＩＩＩ］）：

を製造することができる。
　その際に、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 43, 3677-3682(2004)、Ferroelectrics, 343, 119-125 (2006)、Adv. Mater., 18, 477-480 (2006)などに記載された方法が参考になる。

　式[Ｉ]で示されるニトロキシドラジカルを含有する新規化合物は、低温域でコレステリック液晶性を示し、特に、体温域内でコレステリック液晶性を示す。「体温域」は、３５℃～４０℃の温度範囲を意味している。

　本発明において、「低温域でコレステリック液晶性を示す」とは、「本発明の式[Ｉ]で表される化合物(結晶）を、20℃から昇温速度5℃/分で加熱し始め、体温域、例えば、３６℃でコレステリック液晶相を示し始める」ことを意味している。「コレステリック液晶相を示し始める」ことは、偏光顕微鏡観察、示差走査熱量測定をすることにより確認することができる。なお、「コレステリック液晶相」とは、一般的に理解されている「螺旋構造を有するネマチック液晶相」を意味している。

　低温域でコレステリック液晶性を示す」観点からは、上記式において、ｑが６～１０、好ましくは、６～８、より好ましくは７である。

　例えば、下記化合物：

は、温度約36℃でコレステリック液晶相を示し始め、約８０℃までコレステリック液晶相を示す。

　式[Ｉ]で示されるニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物は、液晶状態で磁気的特性を有している。該磁気的特性は、永久磁石に引き連れられて動く特性をいう。この特性は、固体状では観測されず、液晶状態でのみ発現する。

　必要な磁石の磁力は0.1テスラ以上である。実用的な0.1から0.5テスラ（１テスラ＝10000ガウス=10000エルステッド）の磁力で磁気的特性を発現できる。それより高い磁石の磁力でもよいことは言うまでもない。

　本発明の液晶性化合物は、体温域の水溶液中に該液晶性化合物の集合体（液晶滴、液晶粒子、液晶カプセルをも含む）として分散させることができる。水溶液の媒体は、純粋な水、生理食塩水、界面活性剤溶液等が使用可能である。
　液晶化合物の集合体の分散体の形態、粒径、濃度等の特性は、用途に合わせて適宜選定するようにすればよい。

　本発明の液晶性化合物は、体温域でのコレステリック液晶相を示すので、液晶性化合物の集合体中に所望の薬剤を含ませることにより、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の担体として使用することができる。適用できる薬剤としては、薬剤が本発明の液晶性化合物が溶解できる溶媒に溶解できる限り特に限定されるものではない。ニトロキシドラジカルは抗酸化性と抗還元性を有しているので、酸化や還元からの保護が必要とされる薬剤のＤＤＳへの適用に適しているといえる。

　液晶性化合物の集合体は、本発明の液晶性化合物をエーテルや、メタノール、エタノール等の低級アルコール類等の該液晶性化合物と反応しない揮発性溶媒に溶解し、該溶液を水、生理食塩水、輸液、血液等の不溶性液体上又は液体中に分散させ、該揮発性溶媒を除去することで得ることができる。ＤＤＳの担体として使用する場合は、液晶性化合物と、その他所望の化合物（薬剤等）とともに、溶解し上記手順を踏み、その集合体を作製するようにすればよい。その他、具体的な作製条件、得られる粒径等は、特許文献１における第[００２６]段～第[００３０]段を参考にできる。該箇所を本願明細書の一部としてここにそのまま引用するものとする。

　本発明の液晶性化合物の磁気的特性を利用すると磁気誘導が可能であり、直接法ＤＤＳを実行することが可能となる。

　ＤＤＳ、直接ＤＤＳ法への適用に関しては、例えば、特許文献１の第００３３段～第００３５段、特許文献２の第００３６段～第００３７段を参照することができる。該記載を本明細書の一部とする。

　式[Ｉ]で示されるニトロキシドラジカルを含有する新規液晶性化合物は、温度依存性の構造色を示す。本発明の液晶性化合物は、不斉炭素を有しており、螺旋構造をとる液晶相を形成する。螺旋構造をとる液晶相は、その螺旋の周期に対応した光を反射し、温度依存性の構造色を示す性質を有している。「構造色」とは、螺旋構造の周期に対応して反射される光のことを意味している。本発明の液晶性化合物は、例えば、温度５５℃～８０℃の温度範囲で、赤～青の範囲で色を変えることができる。温度を上げると、構造色は短波長側にシフトする。また、構造色は、キラル剤、例えば、２，５－ビス－［４’－（ヘキシルオキシ）フェニル－４－カルボニル］－１，４；３，６－ジアンハイドライド－ｄ－ソルビトール等を加えて、その濃度を変えることにより調整でき、５５℃～８０℃という範囲以外でも機能させることができる。

　本発明の液晶性化合物は、温度によって色が変化するため、温度計または温度センサーとして応用することができる。例えば、上記磁気的特性を併せて利用することにより、磁場誘導することによって、色を観測することで、温度の空間分布を調べることが可能になる。

　本発明の集合体は、上記で説明した本発明の化合物の有する特徴、すなわち、低温域、特に、体温域でコレステリック液晶性、低温域、特に、体温域での磁気特性、および温度依存性の構造色を示す。

　本発明の液晶性化合物は、該液晶滴の中に水滴を包含した液晶カプセルの形態に形成可能である。本発明において液晶カプセルとは、コア・シェル構造の液晶滴を意味しており、コアは水溶液、シェルは該コアを覆い、本発明の液晶性化合物で構成されている。

　本発明の液晶カプセルは、本発明の液晶化合物の有する特性を発揮させることができ、上記した用途への展開が可能である。すなわち、液晶カプセル（以下、「ＣＬＣカプセル」ということもある。）は、体温域でコレステリック液晶特性を示すことができ、また、磁気誘導可能であり、それらの特性を利用して、ＤＤＳ、温度計等へ用途展開することができる。

　本発明のＣＬＣカプセルは、例えば、マイクロ流体デバイスで製造することができる。マイクロ流体デバイスの使用は、本発明の液晶性化合物が、体温域の低い温度で液晶転移が可能なために可能となるものである。マイクロ流体デバイスの技術は、A. Rotem, et al. Lab Chip 12, 4263 (2012)や、A. S. Utada, et al. Science 308, 537 (2005)等すでに種々知られており、それらの技術を含め、公知の技術を適用することができる。

　本発明のＣＬＣカプセルは、例えば、図３に示したようなマイクロ流体デバイスで製造することができる。図３に示したマイクロ流体デバイスは、角柱部材４内部の角形流路に、注入管５および回収管６を備えた構成をしている。角柱部材４、注入管５および回収管６は、例えばガラスで構成することが可能である。注入管５および回収管６は、例えば、キャピラリーを使用して構成することができる。

　ＣＬＣカプセルの作製は、注入管５から水溶液２を一定の流速で、角形流路のうち注入管の方向からは液晶１を一定の流速で、角形流路のうちもう一方の注入管と反対方向からは同じ水溶液２’（外水相）を一定の流速で注入する。液晶と水溶液が出会う界面でカプセルが形成され、ＣＬＣカプセルが水溶液に中に分散した状態で回収管内部へと回収される。注入管５から注入する水溶液２として、所望の化合物等を溶解、分散させた水溶液を使用すれば、それらの化合物等を液晶カプセルに内包させることができる。また、本発明のＣＬＣカプセルを外水相と共に使用する場合は、外水相に所望の化合物等を溶解、分散させた水溶液を使用するようにしてもよい。

　角柱部材４、注入管５および回収管６の径、流速等を適宜変更設定することにより、コア外径、シェル外径の種々異なるＣＬＣカプセルを製造することができる。シェル外径（平均）で１μｍ～１ｍｍの範囲で、コア外径（平均）で１μｍ～１ｍｍの範囲で調整可能である。なお、本発明において、径（平均）は、数平均粒径で表した値である。

　ＣＬＣカプセルを製造する際に使用する水溶液は、所望の水溶液を使用することができる。水溶液の溶媒は、水であり、本発明の液晶化合物を溶解させない濃度でメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等使用可能である。該水溶液には所望の物質を含有させることができる。例えば、ＤＤＳとして使用する場合は、生理食塩水中に所定の薬剤を所定の量含有させた水溶液を使用できる。得られたＣＬＣカプセルの分散液は、そのままＤＤＳ溶液として使用することができる。薬剤の種類、濃度は適宜設定すればよい。ニトロキシドラジカルは抗酸化性と抗還元性を有しているので、内包薬剤は酸化や還元からの保護が必要とされる薬剤の適用に適しているといえる。本発明のＣＬＣカプセルは、体温域で使用でき、特に、本発明の液晶性化合物の磁気的特性を利用し、磁気誘導が可能であり、生体への直接ＤＤＳとしての適用が期待されるものである。

　溶媒は、水に代えて、本発明の液晶化合物を溶解しない溶媒、例えば、シリコーンオイルやフッ素オイル等等を使用することもできる。

　ＣＬＣカプセルを製造する際、液晶化合物は、流動性をよくするために、沸点の低い溶媒、例えば、アセトン、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン等を添加して粘度を調整して使用することが望ましい。このような溶媒は、カプセル形成の際に接触する水溶液へ除去され、得られるＣＬＣカプセルの液晶シェル中には存在しない。

　本発明のＣＬＣカプセルは、色素をコアに含ませるか、または色素をシェルに含ませることにより全方位レーザーとして機能させることができる。

　以下、具体的に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定的に解釈されるべきでなく、本発明の概念に接した当業者が想到し、実施可能であると観念するであろうあらゆる技術的思想、その具体的態様が本発明に含まれるものとして理解されるべきものである。

　下記式[Ｉ’］で表される化合物を、下記反応式[ＩＶ]に従って合成した。

　溶媒には全て和光純薬工業株式会社から購入したものを用いた。Grignard反応、脱保護に用いるテトラヒドロフラン（THF）は、市販品をナトリウム/ベンゾフェノンから蒸留した後に用いた。
Wako : 和光純薬工業株式会社
TCI : 東京化成工業株式会社

　なお、各段階の生成物の同定は、元素分析（2400IIモデル；PerkinElmer社製）；ＥＳＲ測定（JES-FE1XGモデル；JEOL社製）、ＩＲ（IRAffinity-1モデル；SHIMADZU社製）、ＮＭＲ（JNM-ECS400モデル；JEOL社製）、マススペクトル（JMS-700モデル；JEOL社製）により適宜行った。

　ニトロケトン1の合成
　まず、3－ブテン-2-オン（3-buten-2-one）（TCI）中の安定化剤を蒸留によって取り除いた。3-buten-2-one（400 mmol）とニトロエタン（nitroethane）（440 mmol、TCI）をメタノール（300 mL）に加え、30分間撹拌した。ハイドロタルサイト系固体触媒キョーワード1000（協和化学工業株式会社）を8 g加え、反応完了まで室温で撹拌を続けた。ろ過によって触媒を取り除き、溶媒を留去した後、残渣を減圧蒸留することで、ニトロケトン1を得た（収率～80%）。

　ジメチルニトロン2の合成
　ニトロケトン1（300 mmol）、NH₄Cl（300 mmol、Wako）と水（500 mL）をアイスバス中で撹拌し、Zn粉末（1.2 mol、Wako）を反応液温度が10°Cを超えないようにゆっくり加えた。その後、室温までゆっくりと昇温しながら一晩撹拌を続けた。反応液をろ過し、得られたろ液を濃縮した後、クロロホルム（50 mL ×4）で抽出した。抽出液を無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を留去した。その後さらに減圧蒸留を行い、オイル状のジメチルニトロン2をラセミ体として得た（収率～60%）。

　TBDMS保護ブロモフェノール3の合成
　4-ブロモフェノール（4-bromophenol）（100 mmol、Aldrich）とt-ブチルジメチルクロロシラン（tert-butyldimethylchlorosilane）（TBDMS)（99 mmol、TCI）をジメチルホルムアミド（DMF、120 mL）に溶解させ、イミダゾール（Imidazole）（250 mmol、Wako）を加え、室温で撹拌した。3時間後、飽和NaHCO₃水溶液（50 mL）を加え、ヘキサンで抽出（75 mL ×1, 50 mL ×2）した。有機相を1N NaOH水溶液（50 mL）、飽和NaCl水溶液（100 mL×4）でそれぞれ洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、TBDMS保護ブロモフェノール3を得た（収率90%）。

　4-ブロモ-3-フルオロフェノール（4-bromo-3-fluorophenol）（100 mmol、Wako）とK₂CO₃（200 mmol、Wako）にDMF（150 mL）を加え、窒素雰囲気下60°Cで60分間撹拌した。1-ヨードオクタン（99 mmol）を加え、60°Cで一晩撹拌を続けた。脱イオン水（300 mL）を加えると、生成物がオイルとして析出した。この溶液をヘキサン（50 mL ×4）で抽出し、抽出液を1N NaOH水溶液（100 mL）、飽和NaCl水溶液（100 mL×4）でそれぞれ洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を留去し、5を得た（収率90%）。

　アルコキシ安息香酸8の合成
　q = 6の場合
　4-ヒドロキシ安息香酸メチル（3.0 g、20 mmol、TCI）とK₂CO₃（5.5 g、40 mmol、Wako）をDMF（30 mL）に溶解させ60°Cで撹拌した。60分後、1-ヨードヘキサン（4.0 g、19 mmol、TCI）を加え、12時間60°Cで撹拌を続けた。脱イオン水（100 mL）を加えると、生成物7が結晶として析出した。これをヘキサン（50 mL ×3）で抽出した後、1N NaOH水溶液（50 mL）と飽和NaCl水溶液（50 mL×3）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（30 mL）に溶解させ、25% KOH水溶液（20 mL）を加え、16時間加熱還流を行った。その後、2N HClを水溶液が酸性になるまで滴下し、室温で6時間撹拌した。溶液をろ過し、白色結晶を減圧加熱下でよく乾燥させ、4-(ヘキシルオキシ)安息香酸8を得た（3.8 g、収率86%）。

　q = 7の場合
　4-ヒドロキシ安息香酸メチル（4.6 g、30 mmol、TCI）とK₂CO₃（8.3 g、60 mmol、Wako）をDMF（45 mL）に溶解させ60°Cで撹拌した。60分後、1-ヨードヘプタン（6.6 g、29 mmol、Wako）を加え、12時間60°Cで撹拌を続けた。脱イオン水（150 mL）を加えると、生成物7が結晶として析出した。これをヘキサン（50 mL ×3）で抽出した後、1N NaOH水溶液（50 mL）と飽和NaCl水溶液（50 mL×3）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（50 mL）に溶解させ、25% KOH水溶液（30 mL）を加え、16時間加熱還流を行った。その後、2N HClを水溶液が酸性になるまで滴下し、室温で6時間撹拌した。溶液をろ過し、白色結晶を減圧加熱下でよく乾燥させ、4-(ヘプチルオキシ)安息香酸8を得た（6.4 g、収率90%）。

　q = 8の場合
　4-ヒドロキシ安息香酸メチル（3.0 g、20 mmol、TCI）とK₂CO₃（5.5 g、20 mmol、Wako）をDMF（30 mL）に溶解させ60°Cで撹拌した。60分後、1-ヨードオクタン（4.8 g、19 mmol、Wako）を加え、12時間60°Cで撹拌を続けた。脱イオン水（100 mL）を加えると、生成物7が結晶として析出した。これをヘキサン（50 mL ×3）で抽出した後、1N NaOH水溶液（50 mL）と飽和NaCl水溶液（50 mL×3）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（20 mL）に溶解させ、25% KOH水溶液（20 mL）を加え、16時間加熱還流を行った。その後、2N HClを水溶液が酸性になるまで滴下し、室温で6時間撹拌した。溶液をろ過し、白色結晶を減圧加熱下でよく乾燥させ、4-(オクチルオキシ)安息香酸8を得た（3.8 g、収率76%）。

　q = 9の場合
　4-ヒドロキシ安息香酸メチル（1.5 g、10 mmol、TCI）とK₂CO₃（2.8 g、20 mmol、Wako）をDMF（15 mL）に溶解させ60°Cで撹拌した。60分後、1-ヨードノナン（2.5 g、9.9 mmol、TCI）を加え、12時間60°Cで撹拌を続けた。脱イオン水（50 mL）を加えると、生成物7が結晶として析出した。これをヘキサン（50 mL ×3）で抽出した後、1N NaOH水溶液（50 mL）と飽和NaCl水溶液（50 mL×3）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（20 mL）に溶解させ、25% KOH水溶液（20 mL）を加え、16時間加熱還流を行った。その後、2N HClを水溶液が酸性になるまで滴下し、室温で6時間撹拌した。溶液をろ過し、白色結晶を減圧加熱下でよく乾燥させ、4-(ノニルオキシ)安息香酸8を得た（2.4 g、収率90%）。

　q = 10の場合
　4-ヒドロキシ安息香酸メチル（1.5 g、10 mmol、TCI）とK₂CO₃（2.8 g、20 mmol、Wako）をDMF（15 mL）に溶解させ60°Cで撹拌した。60分後、1-ヨードデカン（2.7 g、9.9 mmol、TCI）を加え、12時間60°Cで撹拌を続けた。脱イオン水（50 mL）を加えると、生成物7が結晶として析出した。これをヘキサン（50 mL ×3）で抽出した後、1N NaOH水溶液（50 mL）と飽和NaCl水溶液（50 mL×3）で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（20 mL）に溶解させ、25% KOH水溶液（20 mL）を加え、16時間加熱還流を行った。その後、2N HClを水溶液が酸性になるまで滴下し、室温で6時間撹拌した。溶液をろ過し、白色結晶を減圧加熱下でよく乾燥させ、4-(ドデシルオキシ)安息香酸8を得た（2.2 g、収率80%）。

　TBDMS保護ジアリールニトロキシド10の合成
　グリニャール（Grignard）反応と酸化反応を2度ずつ行うことで10を得た。
　Mg（30 mmol、Acros Organics）とLiCl（33 mmol、Wako）を2口フラスコにとり、加熱減圧によって試薬とフラスコを良く乾燥させた後、フラスコをN₂で満たした。これにTHF（30 mL）を加え、反応開始の触媒としてヨウ素（関東化学株式会社）を一欠片加えた。よく乾燥させておいた3（30 mmol）をTHF（5 mL）で希釈し、これを加えることで反応を開始させ、0°Cで撹拌を続けることでGrignard試薬4を得た。他方で、よく乾燥させておいたジメチルニトロン2（20 mmol）をN2で満たした別の2口フラスコに入れ、THF（10 mL）を加え、-98°Cに冷却し、Grignard試薬4を滴下した。ゆっくり昇温した後室温で一晩撹拌を続けた。翌日、反応液に飽和NH4Cl水溶液（100 mL）を注ぎ、ジクロロメタン（50 mL ×3）で抽出した。無水MgSO₄で乾燥後、溶媒留去を行った。残渣をメタノール（200 mL）に溶解させ、28% NH₃水（5 mL、Wako）とCu(OAc)₂・H₂O（1.0 mmol、関東化学株式会社）を加え、液が濃青色に変化するまで激しく撹拌し、反応液を減圧濃縮し、メタノールを完全に留去した。残渣にジクロロメタン（100 mL）と飽和NaHCO₃水溶液（100 mL）を加え、有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（50 mL）で抽出した。有機相を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去しニトロン9を得た。

　得られたニトロン9に、先と同様の方法で調製したGrignard試薬6を-98°Cで加え、ゆっくり昇温した後、室温で一晩撹拌を続けた。翌日、反応液に飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）を注ぎ、ジクロロメタン（50 mL ×2）で抽出を行った。無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をメタノール（200 mL）に溶解させ、28% NH₃水（5 mL）とCu(OAc)₂・H₂O（1.0 mmol）を加え、液が濃青色に変化するまで激しく撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン（100 mL）と飽和NaHCO₃（100 mL）水溶液を加え、有機相を分離した後、水相をジクロロメタン（50 mL）で抽出した。有機相を無水MgSO₄で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学株式会社、ヘキサン/ジエチルエーテル=9/1）で精製し、TBDMS保護ジアリールニトロキシド10をラセミ体として得た（粗収率ニトロン2から～30%）。

　脱保護
　TBDMS保護10（5.0 mmol）をTHF（100 mL）に溶解させ、0°Cでテトラブチルアンモニウムフルオライド（Tetrabutylammonium fluoride）（1 mol/L THF溶液、TCI）を7 mL滴下し、20分間撹拌した。反応終結を確認後、この溶液に飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）を加え、ジエチルエーテルで抽出を行った（50 mL ×2）。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄した後、無水MgSO₄で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/2-プロパノール=9/1）で精製し、フェノール性ジアリールニトロキシド11を得た（収率ニトロン2から10～20%）。

　光学分割
　キラル分取カラム（CHIRALCEL OD-H, 20 mm ｘ 250 mm、粒径（Particle size） 5μｍ、 DAICEL）を用いて、フェノール性ジアリールニトロキシド11をSS体とRR体に光学分割した。カラム温度は40°C、移動相はヘキサン/2-プロパノール=9/1とした。以下のエステル化には、トランス（Ｓ，Ｓ）体またはトランス（Ｒ，Ｒ）のいずれかを用いた。いずれも９９％ｅｅ以上であった。

　エステル化
　q = 6の場合
　フェノール性ジアリールニトロキシド11（0.071 g、0.17 mmol）と4-(ヘキシルオキシ)安息香酸8（0.089 g、0.40 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解させた。この溶液にカルボジイミド系縮合剤1-エチル -3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド（1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride）（EDC・HCl、0.077 g、0.40 mmol、TCI）とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン（N,N-dimethyl-4-aminopyridine）（DMAP、0.015 g、0.12 mmol、TCI）を加え、エステル形成させた。飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジクロロメタン=2/8）と再結晶（ヘキサン/2-プロパノール）によって精製しキラル常磁性液晶12(トランス（Ｒ，Ｒ）体）を得た（0.056 g、収率52%）。

　q = 7の場合
　フェノール性ジアリールニトロキシド11（0.094 g、0.22 mmol）と4-(ヘプチルオキシ)安息香酸8（0.095 g、0.40 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解させた。この溶液にEDC・HCl（0.077 g、0.40 mmol、TCI）とDMAP（0.015 g、0.12 mmol、TCI）を加え、エステル形成させた。飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジクロロメタン=2/8）と再結晶（ヘキサン/エタノール）によって精製しキラル常磁性液晶12(トランス（Ｓ，Ｓ）体）を得た（0.063 g、収率44%）。

　q = 8の場合
　フェノール性ジアリールニトロキシド11（0.086 g、0.20 mmol）と4-(オクチルオキシ)安息香酸8（0.060 g、0.24 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させた。この溶液にEDC・HCl（0.046 g、0.24 mmol、TCI）とDMAP（0.012 g、0.1 mmol、TCI）を加え、エステル形成させた。飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジエチルエーテル=8/2）と再結晶（ヘキサン）によって精製しキラル常磁性液晶12(トランス（Ｒ，Ｒ）体）を得た（0.062 g、収率47%）。

　q = 9の場合
　フェノール性ジアリールニトロキシド11（0.083 g、0.19 mmol）と4-(ノニルオキシ)安息香酸8（0.054 g、0.20 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させた。この溶液にEDC・HCl（0.045 g、0.23 mmol、TCI）とDMAP（0.0071 g、0.058 mmol、TCI）を加え、エステル形成させた。飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジエチルエーテル=8/2）と再結晶（ヘキサン/ジエチルエーテル）によって精製しキラル常磁性液晶12(トランス（Ｒ，Ｒ）体）を得た（0.090 g、収率70%）。

　q = 10の場合
　フェノール性ジアリールニトロキシド11（0.065 g、0.15 mmol）と4-(ドデシルオキシ)安息香酸8（0.043 g、0.15 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解させた。この溶液にEDC・HCl（0.032 g、0.17 mmol、TCI）とDMAP（0.0037 g、0.03 mmol、TCI）を加え、エステル形成させた。飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ジエチルエーテル=8/2）と再結晶（ヘキサン/2-プロパノール）によって精製しキラル常磁性液晶12(トランス（Ｒ，Ｒ）体）を得た（0.065 g、収率63%）。

　以上得られた液晶性化合物を夫々、
　液晶性化合物Ｃ６（ｑ＝６に対応）；
　液晶性化合物Ｃ７（ｑ＝７に対応）；
　液晶性化合物Ｃ８（ｑ＝８に対応）；
　液晶性化合物Ｃ９（ｑ＝９に対応）；
液晶性化合物Ｃ１０（ｑ＝１０に対応）
とする。

　下記表１に液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０を同定するために行った元素分析結果、ＥＳＲ測定、比旋光度（ｇ/１００ｍｌ）の結果を示した。

　比較液晶性化合物
　比較液晶性化合物として、以下の２種類の化合物を用いた。それぞれ、比較液晶性化合物Ｃ８’、比較液晶性化合物Ｃ１３’という。

　なお、比較液晶性化合物Ｃ８’（トランス（Ｓ，Ｓ）体）は、Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3677-3682(2004) に記載の方法により調製した。
　比較液晶性化合物Ｃ１３’（トランス（Ｓ，Ｓ）体）は、Ferroelectrics, 343, 119-125 (2006) に記載の方法により調製した。

　相の温度変化
　本発明の液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０および比較液晶性化合物Ｃ８’およびＣ１３’を、偏光顕微鏡（ＢＸ５１：Ｏｌｙｍｐｕｓ社製）と示差走査熱量計（ＤＳＣ－６０：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製）を使用し、２０℃から昇温速度５℃/分で加熱し始め、１１０℃まで加熱し、相の温度変化を評価した。結果を図１に示す。

　図１に示されているように、本発明の液晶性化合物は、温度約３６℃～約８８℃でコレステリック相を示した。それに対して、比較液晶性化合物は、温度７０℃を越えないとコレステリック相を示さなかった。本発明の液晶性化合物は、体温域でコレステリック相を示すことが分る。

　磁性特性
　本発明の液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０について以下のようにようにして磁性特性を評価した。
　本発明の液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０をそれぞれ０．４ｇをエーテル２ｍＬに溶解した。得られた溶解液を温水を満たした容器（５０℃）に滴下し、液晶溶液を浮かべた。有機液晶分子を保温下で放置してエーテルを蒸発除去し、水面に液晶性化合物の粒子状の集合体を形成した。この液晶性化合物の集合体は液晶性を示していた。雰囲気温度(２０℃）環境下、水面に分散した集合体の一つに最大磁場０．５テスラの永久磁石を接近させ、永久磁石を動かしたところ、それに伴い、集合体が動くことが観測された。

　本発明の液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０について以下のようにようにして光学特性を評価した。
　本発明の液晶性化合物Ｃ６～Ｃ１０を水平配向処理したサンドイッチセルに封入することによりサンプルを調製し、顕微鏡（ＢＸ５１：Ｏｌｙｍｐｕｓ社製）と分光器(ＱＥ６５Ｐｒｏ：ＯｃｅａｎＯｐｔｉｃｓ社製）を使用し、コレステリック液晶相の可視光反射を観測した。結果を図２に示す。(図中、「ｄｃ」は、「℃」を示す。）

　図２に示されているように、コレステリック液晶相の可視光の選択反射が見られた。測定温度が５５℃の時は、赤色であり、測定温度が８０℃の時は青色を反射した。また、温度３６度では、赤外領域の光を反射した。温度を調整することにより、青色から赤色まで反射光の色を変化させることができる。また、反射光により、環境温度が分ることになる。

　ＣＬＣカプセルの作製
　図３に示した構成のマイクロ流体デバイス（ガラス製）を使用し、PVAポリビニルアルコール水溶液でコア部が、本発明の液晶性化合物でシェル部が構成されているＣＬＣカプセルを製造した。角柱部材４は、外側の一片が１．４０ｍｍ、内側の一片が１．００ｍｍの断面正方形の角キャピラリーを使用し、注入管５、回収管６は、外径が０．９７ｍｍ、内径が０．７０ｍｍの丸キャピラリーを使用加工し、マイクロ流体デバイス（ガラス製）を構成したものである。

　流入管からはPVA水溶液を1.5 mL/hrの流速で、角形流路のうち注入管の方向から、本発明の液晶性化合物（常磁性液晶）を1.5～3.0 mL/hrの流速で、もう一方の注入管と反対方向からはPVA水溶液を10 mL/hrの流速で注入した。本発明の液晶性化合物（常磁性液晶）とPVA水溶液が出会う界面でカプセルが形成され、該カプセルは回収管内部へと回収された。

　本実施形態では、シェル部を構成する液晶化合物として下記構造を有する液晶性化合物を用いた。

　コア部および外水相には、10%PVA水溶液が用いられた。この際、本発明の液晶性化合物（常磁性液晶）にはその粘度を調整する目的で、アセトン（25wt%）を添加した。アセトン添加によって、等方相への相転移が誘起され、カプセル形成に容易な粘度に調整することができる。添加したアセトンはカプセル形成の際に接触する外水相へ除去することが可能である。作製直後のカプセルには、液晶相に特有な分子配向欠陥構造に由来する模様が確認でき、アセトンが除去されていることが確認できた（図４）。

　作製したＣＬＣカプセルは、45℃で、10%PVA水溶液に静置することで分子配向を揃えることが可能である。配向を揃えた状態で、カプセルの大きさおよび、シェル部の厚みを、顕微鏡観察することにより測定した。その結果を図５に示す。図５中、「●」は外径、「○」は内径、「×」はシェル部厚み（=(外径－内径)/2））を示している。

　図５に示すように、およそ550μmのＣＬＣカプセルを作製することができた。また、流速を調整することで、シェル部の厚みを約30から60μmの範囲で調整することができた。

　ＣＬＣカプセルの構造色
　作製したＣＬＣカプセルの温度依存性の構造色を観察した。観察は、反射型光学顕微鏡に分光器を接続することにより行った。図６は、６０℃の環境下で観測されたＣＬＣカプセルの反射顕微鏡写真である。図６からわかるように、粒子の中心部が、呈色していることにより、ＣＬＣカプセルは、液晶相の周期的ならせん超構造に依存する構造色、すなわち、コレステリック液晶の周期的ならせん構造に見られる選択反射光を反射していることがわかる。

　中心部における反射光のスペクトルの温度依存性を図７に示す。図７から解るように、ＣＬＣカプセルからの構造色は温度依存性を示す。このことはシェルを構成している液晶のらせん超構造の周期が温度依存していることに起因するものである。図７に示すように、作製したＣＬＣカプセルの色は、可視光域の範囲で温度によって調整可能である。なお、「らせん超構造」における「超」は、分子構造ではないという意味で超という語を使用している。その意味を理解した上であれば、「らせん超構造」との表現は、単に「らせん構造」と表現と同義である。

　ＣＬＣカプセルの磁気誘導
　作製したＣＬＣカプセルは水中で磁気誘導可能であった。カプセルに磁石を近づけると、カプセルは磁石に引きつけられた。またのその速度は、カプセルが磁石に近づくほど、つまり磁場勾配が大きくなるほど大きくなった。また、この過程においてカプセルの構造は保持されており、磁気誘導下において安定であった。

　本発明が提供した新規液晶性化合物は、体温域でコレステリック液晶性示し、磁気誘導可能であり、その特徴を利用したドラッグデリバリーシステムへの利用が可能である。
　また、本発明が提供した新規液晶性化合物は、温度計、温度センサー利用が可能である。

　　１　液晶
　　２　水溶液
　　２’　水溶液
　　３　液晶カプセル
　　４　角柱部材
　　５　注入管
　　６　回収管

Claims

　下記式[Ｉ]で表される化合物：

　（式[Ｉ]中、Ｘは、ハロゲン原子またはハロゲン化メチル基である；
　ｎは、１～４の整数を表す；
　ｐは、４～１８の整数を表す；
　ｑは、４～１８の整数を表す；
　ｍは、０または１である；
　Ｒ_１は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す；そして
　Ｒ_２は、Ｃ１～Ｃ４の低級アルキル基を表す。）。
　ドキシル基の２つの不斉中心に結合したメチル基がトランス（±）体、トランス（Ｓ，Ｓ）体、またはトランス（Ｒ，Ｒ）体である、請求項１に記載の化合物。
　ｑが、６～１０の整数である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
　ｐが、７～９の整数である、請求項１～３いずれかに記載の化合物。
　ｐが８であり、ｑが、６～１０の整数である、請求項１または２に記載の化合物。
　Ｘが、Ｆである、請求項１～５いずれかに記載の化合物。
　請求項１～請求項６いずれかに記載の化合物からなる、集合体。
　請求項１～請求項６いずれかに記載の化合物を体温域で使用する方法。
　請求項７に記載の集合体を体温域で使用する方法。
　請求項１～請求項６いずれかに記載の化合物を構成要素として含む温度センサー。
　コアシェル構造のカプセルであって、コアが水溶液で構成され、シェルが請求項１～請求項６いずれかに記載の化合物を含む液晶で構成されている、液晶カプセル。