WO2017142002A1

WO2017142002A1 - Ｃ－４"位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法

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Publication number: WO2017142002A1
Application number: PCT/JP2017/005629
Authority: WO
Inventors: 真知林; 史康塩澤; 直樹笹本
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-02-17
Filing date: 2017-02-16
Publication date: 2017-08-24
Anticipated expiration: 2018-08-17

Abstract

例えば下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有し、医薬品としての製造・使用環境下で優れた物理学的特性を有する、式［１］で表される化合物のＡ形結晶などが提供される。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度及び１５．１度にピークを有する；又は（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３～１４８℃にある。

Description

Ｃ－４”位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法

　本発明は、エリスロマイシン類似骨格を有する新規抗生物質に関する。より具体的には、本発明は、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物の結晶形及びそれらの製造方法、並びに当該マクロライド化合物の特定の塩の結晶形及びそれらの製造方法に関する。

エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、アジスロマイシン（特許文献１及び２）、ロキシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度の高い肺炎球菌、連鎖球菌並びにインフルエンザ菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。さらに、市中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されていることから耐性肺炎球菌に有効であることも重要となっている。

近年、広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとしてＡｇｏｕｒｉｄａｓらは１９９５年にＨＭＲ３６４７(テリスロマイシン，特許文献３)を、Ｏｒらは１９９８年にＡＢＴ－７７３(セスロマイシン，特許文献４)を相次いで見出した。その後、さらに薬効増強が図られた２－フルオロケトライド(特許文献５)が報告されている。

一方、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物に関しては、ラクトン環内に窒素原子をもつという構造的な特徴を有しているアザライドタイプの化合物がほとんどである(特許文献６)。

更に、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとして、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物については、出願人らも報告している（特許文献７、８及び９）。特にその中でも特許文献７、８に記載された実施例１５が好ましい化合物である。

米国特許明細書第４４７４７６８号米国特許明細書第４５１７３５９号欧州特許第６８０９６７号国際公開ＷＯ９８／０９９７８号国際公開ＷＯ０２／３２９１９号国際公開ＷＯ９８／５６８０１号国際公開ＷＯ２０１２／１１５２５６号日本国公表特許公報第２０１４－５０５７２３号日本国公開特許公報第２０１４－０５８５０９号

本発明の課題は、従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、エリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、耐性連鎖球菌、及びマイコプラズマ）に対しても有効で、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する新規な化合物の結晶形及びそれらの製造方法を提供することにある。

そこで、本発明者らは新たなマクロライド化合物の研究を鋭意行った結果、下記に示す化合物が優れた抗菌活性を有することを見出し、また医薬品としての製造・使用環境下で物理的特性に優れた式［１］で表される化合物の結晶を提供することができることを発見し、本願発明を完成するに至った。

　以下、本願発明の態様を説明する。
　本願発明の１つの態様は、
（１）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度及び１５．１度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３～１４８℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（２）式［１］で表される化合物に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（１）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（３）下記（ａ）～（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１～１８６℃にある；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ^－１，１６８５ｃｍ^－１，１５２１ｃｍ^－１，１４５８ｃｍ^－１，１１６５ｃｍ^－１及び１１１１ｃｍ^－１にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（４）式［１］で表される化合物にメタノール又は水－メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（３）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（５）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度及び１５．５度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６～１４１℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（６）式［１］で表される化合物の結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（５）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（７）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度及び１６．６度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５～５０℃及び１８０～１８５℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（８）式［１］で表される化合物にエタノール又は水－エタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする（７）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（９）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度及び１６．７度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８～５３℃及び１１５～１２０℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（１０）式［１］で表される化合物にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（９）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（１１）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度及び１６．８度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５～８０℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（１２）式［１］で表される化合物の請求項３、５、７又は９に示された結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする（１１）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（１３）式［１］で表される化合物のマロン酸塩である。

　また、本願発明の他の態様は、
（１４）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する（１３）に記載の塩の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．５度、１０．０度及び１５．６度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１７３～１７７℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（１５）式［１］で表される化合物の酢酸エチル溶液にマロン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする（１４）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（１６）式［１］で表される化合物のメタンスルホン酸塩である。
　また、本願発明の他の態様は、
（１７）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する（１６）に記載の塩の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝９．７度、１１．１度、１２．９度及び１３．４度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが５７～６３℃、及び１４３～１４９℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（１８）式［１］で表される化合物のアセトン溶液にメタンスルホン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする（１７）に記載の結晶の製造方法である。

　また、本願発明の他の態様は、
（１９）式［１］で表される化合物のベンゼンスルホン酸塩である。
　また、本願発明の他の態様は、
（２０）下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する（１９）に記載の塩の結晶である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．２度、１０．９度、１２．８度、１４．７度、１６．５度及び１９．２度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２０８～２１４℃にある。

　また、本願発明の他の態様は、
（２１）式［１］で表される化合物のアセトン溶液にベンゼンスルホン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする（２０）に記載の結晶の製造方法である。

　本発明により、式［１］で表される化合物（以下、「化合物［１］」という）の医薬品としての製造・使用環境下で優れた物理的特性を有する結晶を提供することが可能となった。該結晶は、室温付近の温度で安定な結晶形であり、保存安定性に優れている。また、本発明により、上記結晶を、同一品質で安定して得るための新規な製造方法を提供することができた。

化合物［１］のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］のＢ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）を示す。化合物［１］のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］のＣ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］水和物のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］水和物のＤ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］水和物のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］水和物のＦ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］水和物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］水和物のＥ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］マロン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］マロン酸塩の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。試験例３インフルエンザ菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。試験例４エリスロマイシン耐性（ｅｒｍ（Ｂ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。試験例５エリスロマイシン耐性（ｍｅｆ（Ａ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。

　以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。
　本発明にかかる化合物［１］は、前記に示した化学構造式を有している。
　化合物［１］の結晶（以下、「本発明結晶」ということがある）は、上述のように一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。

　化合物［１］の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　なお、本明細書において、「室温」とは２０～３０℃を指す。
　所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。

　また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Ｓｐａｔｕｌａ）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。

　化合物［１］のＡ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］のＡ形結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度及び１５．１度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３～１４８℃にある。

　化合物［１］のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図１及び図２から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］のＡ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］のＡ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　化合物［１］に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることにより化合物［１］のＡ形結晶を得ることができる。

　溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
　溶媒の具体例としては、酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液が挙げられる。
　酢酸エチルとヘキサンとの混合液における混合比は適宜に変更することができる。

　化合物［１］のＡ形結晶の結晶化は、通常０℃～還流温度で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］のＡ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　続いて、化合物［１］のＢ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］のＢ形結晶は、以下の（ａ）～（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１～１８６℃にある；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ－１，１６８５ｃｍ－１，１５２１ｃｍ－１，１４５８ｃｍ－１，１１６５ｃｍ－１及び１１１１ｃｍ－１にある。

　化合物［１］のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図３に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図４に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図５に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　また、同様に、赤外線吸収スペクトルの特徴的なピークも、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の赤外線吸収スペクトルのピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図３、図４及び図５から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］のＢ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　化合物［１］にメタノール又は水－メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることにより化合物［１］のＢ形結晶を得ることができる。

　溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
　溶媒は、化合物［１］が溶解すればメタノールであっても水－メタノール混合液であってもよい。
　水－メタノール混合液における混合比は適宜に変更することができる。

　化合物［１］のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃～還流温度で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］のＢ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　化合物［１］のＣ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］のＣ形結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度及び１５．５度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６～１４１℃にある。

　化合物［１］のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図６に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図７に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図６及び図７から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＣ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＣ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］のＣ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］のＣ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　化合物［１］のＡ形結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］のＣ形結晶を得ることができる。

　溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、結晶である。
　前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。

　化合物［１］のＣ形結晶の結晶化は、通常０℃～１００℃で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］のＣ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］のＣ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　化合物［１］水和物のＤ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］水和物のＤ形結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５～５０℃及び１８０～１８５℃にある。

　化合物［１］水和物のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図８に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図９に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図８及び図９から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］の水和物のＤ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＤ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］水和物のＤ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］水和物のＤ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］水和物のＤ形結晶を得ることができる。

　溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
　溶媒は、化合物［１］が溶解すればエタノールであっても水－エタノール混合液であってもよい。
　水－エタノール混合液における混合比は適宜に変更することができる。

　化合物［１］水和物のＤ形結晶の結晶化は、通常０℃～還流温度で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］水和物のＤ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］水和物のＤ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　化合物［１］水和物のＦ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］水和物のＦ形結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度及び１６．７度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８～５３℃及び１１５～１２０℃にある。

　化合物［１］水和物のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１０に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１１に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図１０及び図１１から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＦ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形を実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＦ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］水和物のＦ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］水和物のＦ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　化合物［１］にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］のＦ形結晶を得ることができる。
　溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。

　化合物［１］水和物のＦ形結晶の結晶化は、通常０℃～１００℃で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］水和物のＦ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］水和物のＦ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　化合物［１］水和物のＥ形結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］水和物のＥ形結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度及び１６．８度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５～８０℃にある。

　化合物［１］水和物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１３に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図１２及び図１３から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＥ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＥ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に、化合物［１］水和物のＥ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］水和物のＥ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　化合物［１］のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶又は後述するＦ形結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］水和物のＥ形結晶を得ることができる。

　化合物［１］水和物のＥ形結晶の結晶化は、通常０℃～１００℃で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］水和物のＥ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］水和物のＥ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。

　本発明にかかる化合物［１］の塩は、一定の品質を有する単一の塩として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる塩として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。

　化合物［１］の塩は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
　所定の溶媒に化合物［１］を溶解させる。ここに所定の酸を加え１時間から終夜攪拌させた後、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］の各種塩の結晶を得ることができる。

　前記所定の溶媒の具体例としては、酢酸エチルなどの有機溶媒、水等が挙げられる。
　有機溶媒としては、酢酸エチル、エタノール、アセトン、メチル－t－ブチルエーテルなどが挙げられる。

　化合物［１］の塩の製造は、通常０～１００℃で行う。好ましくは、２０℃～３０℃である。
　析出した化合物［１］の各種塩の結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
　化合物［１］の各種塩の結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃～４０℃である。

　化合物［１］マロン酸塩の結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］マロン酸塩の結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．５度、１０．０度及び１５．６度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１７３～１７７℃にある。

　化合物［１］マロン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１４に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１５に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線結晶回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図１４及び図１５から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］マロン酸塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。該結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］マロン酸塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝９．７度、１１．１度、１２．９度及び１３．４度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが５７～６３℃、及び１４３～１４９℃にある。

　化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１６に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１７に示した通りである。
　なお、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線結晶回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。

　図１６及び図１７から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。該結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　次に化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶について、以下に説明する。
　化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶は、以下の（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．２度、１０．９度、１２．８度、１４．７度、１６．５度及び１９．２度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２０８～２１４℃にある。

　化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１８に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１９に示した通りである。
　図１８及び図１９から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］ベンゼンスルホン酸の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。該結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］ベンゼンスルホン酸の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。

　本発明において、「抗菌剤」とはグラム陽性細菌、グラム陰性細菌やマイコプラズマといった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）、エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。マイコプラズマとしては、M. gallisepticum、M. genitalium、M. hominis、M. hyopneumoniae、M. laboratorium、M. mycoides、M. ovipneumoniae、M. pneumonia が挙げられる。

　化合物［１］は、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、耐性連鎖球菌、及びマイコプラズマ）などに対しても優れた抗菌活性を示すという特徴がある。

　化合物［１］には光学異性体が存在しうるが、化合物［１］には、それら光学異性体、及び光学異性体の混合物が含まれる。

　本発明における「溶媒和物」の「溶媒」とは特に示さない限り、例えば、水、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール系の溶媒、酢酸エチル等）、不活性溶媒（例えば、クロロホルム若しくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類等）、更に２－ブタノン、ヘキサン、イソプロピルエーテル、アセトン、ジクロロメタン等、又はここに例示した溶媒の混合溶媒を意味するが、これらに限定されることはない。

　化合物［１］若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験などで評価することができる。

　化合物［１］若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験などで評価することができる。

　化合物［１］若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬製剤とすることができる。化合物［１］若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、一般的な医薬製剤として調製される。例えば、製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合、溶解及び／又は分散して医薬組成物とする。この医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤などの製剤として経口または非経口に適した形態で投与される。経口投与製剤には固形製剤と液状製剤がある。本発明における固形製剤とは、製剤の全体又は集合体を構成する各要素が少なくとも一定の形を有する形態の製剤をいう。具体的には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は粉剤が挙げられる。本発明において、内容物が液体のカプセル剤は、全体もしくは複数のカプセルの集合体を構成する一つのカプセルが一定の形を有する場合は、固形製剤に含まれる。また、用時溶解又は懸濁して服用するドライシロップ剤も、保存時に製剤全体又は粉末もしくは顆粒の個々の粒子が一定の形を有する場合、固形製剤に含まれる。それに対して、本発明における液状製剤とは、保存時から投与時まで液体の溶媒又は分散媒に溶解又は分散され、一定の形を有しないため液体として取り扱われる形態の製剤をいう。これら製剤を製造するには賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、安定化剤、保存剤、溶剤、可溶化剤、等張化剤などを添加することができる。

　医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、麦芽糖、果糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプン、スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロプルセルロース、ヒプロメロース、デンプン、スターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、クロスポビドンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸、エデト酸塩などが挙げられる。溶剤としては、例えば水、生理食塩水、エタノールなど、可溶化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど、等張化剤可溶化剤としては、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、マクロゴール類、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素塩類などが挙げられる。

　化合物［１］若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物の投与量は、動物実験の結果に基づき、単回および反復投与したときに、一定量を超えないように定められる。試験例に開示した動物実験のデータに基づけば、成人患者に対して１日の投与量として１～１００００ｍｇ、好ましくは５～１０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが想定される。さらに、適量と投与回数は、投与方法、年齢、体重、性別、感受性、患者または被処置動物の症状の程度など、種々の要素を勘案し、専門医等によって決定されうる。また、化合物［１］は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。

　次に、参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　粉末Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ　ＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａｌｌｌにて測定した。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｒｉｇａｋｕ　Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓＥｖｏＴＧ８１２０にて測定した。赤外線吸収スペクトルは、島津製作所ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ－１にて測定した。

　以下の参考例、実施例記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＮＭＲスペクトル：日本電子ＪＮＭ-ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子ＪＮＭ-ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津製作所ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ

　以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
（条件１）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２－１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／分、検出法：ＵＶ、ＥＬＳＤ
（条件２）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．０ｍＬ／分、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
流速：０．８ｍＬ／分、検出法：ＵＶ、ＥＬＳＤ
イオン化法：ＥＳＩ

参考例、実施例中の略号を以下に示す。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＭＳ：マススペクトル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｓ：シングレット
ｂｒ：幅広いピーク
ｄ：ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット

参考例１Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－Ｎ－メチルエタン－１，２－ジアミンの合成
＜スキームＡ＞

　メチルアミンのメタノール溶液（８．９ｍｏｌ／Ｌ、１３５ｍＬ）に氷冷下、ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩（２４．０ｇ）のメタノール（７２ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルムにて２回抽出し、有機層を減圧下濃縮した後に、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝５：１からクロロホルムのみ）にて精製し、表題化合物（１９．４ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 159 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.99 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 1.00 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 2.54 -2.57 (m, 4 H) 2.96 -3.03 (m, 2 H)

参考例２２－アミノ－Ｎ－エチルアセトアミドの合成
＜スキームＢ＞

（１）Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（２０９ｇ）のクロロホルム（１．０Ｌ）溶液に７０％エチルアミン水溶液（１０８ｍＬ）を加え、氷冷下１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２４９ｇ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後に、得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え攪拌し、生じた固体をろ取し、アミド体（１５０ｇ）を得た。

＜スキームＣ＞

（２）上記の参考例２－（１）にて得られたアミド体（１５０ｇ）のメタノール（６３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて６日間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（６４．４ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 103 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (brs, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 4 H) 7.20 (brs, 1 H)

参考例３式［２］で示される化合物の製造

＜スキームＤ＞

（１）クラリスロマイシン（２００ｇ）をアセトン（１．５Ｌ）に溶解し、無水酢酸（３０．３ｍＬ）を滴下して、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサン、水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水を加えてｐＨ＝９に調整した。析出した固体をグラスフィルターにてろ取し、蒸留水で洗浄した後、減圧下乾燥してアセチル体（２０２ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 790.6 [M+H]+

＜スキームＥ＞

（２）上記の参考例３－（１）で得られたアセチル体（２０２ｇ）をクロロホルム（１．８Ｌ）に溶解し、ピリジン（２１０ｍＬ）を加えた後氷冷し、トリホスゲン（７７．４ｇ）のクロロホルム（０．８Ｌ）溶液を４０分間かけて滴下した。反応液を室温まで昇温した後、３時間攪拌した。反応液にピリジン（１５８ｍＬ）を加えて、氷冷下、トリホスゲン（５７．９ｇ）のクロロホルム溶液を滴下して、室温にて１５分間攪拌した。反応液に蒸留水、飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンの１：１混合溶媒を加えて攪拌し、更にヘキサンを加え室温にて終夜攪拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルとヘキサンの１：２混合溶媒で洗浄した後、減圧下乾燥してカーボネート体（２２０ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 816.5 [M+H]+

＜スキームＦ＞

（３）Ｎ－クロロコハク酸イミド（９９．７ｇ）をクロロホルム（１Ｌ）に溶解し、－２５℃に冷却した。反応液にジメチルスルフィド（２１０ｍＬ）のクロロホルム（０．２Ｌ）溶液を２０分間かけて滴下して、１５分間攪拌した後、上記参考例３－（２）で得られたカーボネート体のクロロホルム（１Ｌ）溶液を３０分間かけて滴下して、１５分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１３６ｍＬ）のクロロホルム（０．２Ｌ）溶液を加えて、３０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて室温まで昇温し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンの１：５の混合溶媒を加え室温にて終夜攪拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルとヘキサンの１：２混合溶媒で洗浄してケトン体（１０９ｇ）を得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１からアセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝１０：１０：０．２）にて精製した後、上記と同様の方法にて結晶化してケトン体（５９．５ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 814.5 [M+H]+

＜スキームＧ＞

（４）トリメチルスルホキソニウムヨージド（２１０ｇ）をジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの５：１混合溶媒（１．２Ｌ）に溶解し、７０％水素化ナトリウム（３２．６ｇ）を少量ずつ加えて、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、上記参考例３－（３）で得られたケトン体（１５５ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８Ｌ）溶液を滴下して、室温にて３０分間攪拌した。反応液を氷冷し、蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を蒸留水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮してエポキシ体（１４６ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 784.5 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.90 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.14 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 7 H) 1.42 (s, 3 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.67 - 1.73
(m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 2.02 (d, J=1.83 Hz, 6 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.63 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.94 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.94 (brs, 1 H) 4.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=10.55, 7.34 Hz, 1 H) 4.80 (q, J=6.42 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H) 6.50 (s, 1 H)

＜スキームＨ＞

（５）上記参考例３－（４）で得られたエポキシ体（１３８ｇ）をテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの１：１混合溶媒（１．４Ｌ）に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（８５．６ｇ）を加えた。氷冷下、７０％水素化ナトリウム（１８．１ｇ）を４０分間かけて加えて、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で２回洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で２回洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１：１からアセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝１０：１０：０．２）　にて精製した。得られた精製物に酢酸エチル、ヘキサン（１：１）を加えて、室温にて終夜攪拌した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルとヘキサンの１：４混合溶媒にて洗浄し、式［２］で示される化合物（８７．１ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 878.6 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 1.41 (m, 25 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.79 (s, 3 H) 1.90 (dd, J=14.67, 5.04 Hz, 4 H) 1.86 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.65 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.95 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.56 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=10.32, 7.57 Hz, 1 H) 4.79 (q, J=6.27 Hz, 1 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 5.83 (dd, J=10.55, 2.75 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H)

参考例４式［３］で示される化合物の製造

＜スキームＩ＞

（１）参考例３で得られた式［２］で示される化合物（３６０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（２８０μＬ）、３－メタンスルホニルプロピルアミン塩酸塩（２７３ｍｇ）を加えて、室温にて１日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからクロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２５：１：０．１から１５：１：０．１）にて精製してカーバメート体（１１７ｍｇ）を得た。

＜スキームＪ＞

（２）上記の参考例４－（１）で得られたカーバメート体（１１５ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ’－メチルエタン－１，２－ジアミン（１９５μＬ）を加えて、封管中１００℃にて１日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからクロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１２：１：０．１）、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製し、式［３］で示される化合物（６２．７ｍｇ）を得た。
なお、式［３］で示される化合物は、特許文献７及び８において実施例１５として記載された化合物である。

実施例１化合物［１］のA形結晶の製造

＜スキームＫ＞

（１）参考例３で得られた化合物［２］（２７７ｇ）をアセトニトリル（３１５ｍＬ）に溶解し、参考例２で得られた化合物（６４．４ｇ）および１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（１９１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥ろ過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）とヘキサン（３００ｍＬ）より再結晶し、カーバメート体（８３．５ｇ）を得た。ろ液を減圧下濃縮後、再結晶（酢酸エチル（２００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ））することでカーバメート体（３４．４ｇ）を得た。さらにろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９９：１：０．１から８５：１５：１．５）で精製した後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）より再結晶し、カーバメート体（１６．３ｇ）を得た。ろ液と前記カラムで得られた一部のフラクションを併せて、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０から酢酸エチルのみ）で精製した後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）より再結晶することでカーバメート体（５５．３ｇ）を得た。これらカーバメート体を合わせて１８９．５ｇ得た。
MS(ESI) m/z= 912.6 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 0.90 (m, 6 H) 0.95 (d, J=7.55 Hz, 3 H) 0.99 - 1.29 (m, 19 H) 1.33 (s, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 1.50 - 1.65 (m, 3 H) 1.68 - 1.73 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.21 (dd, J=14.75, 3.09 Hz, 1 H) 2.26 (s, 6 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.62 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.94 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 3.06 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.68 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 4.20 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=4.63, 3.26 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=10.63, 2.40 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=5.66 Hz, 1 H)

＜スキームＬ＞

（２）上記の実施例１－（１）で得られたカーバメート体（１８９ｇ）をメタノール（４１０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した後、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、生じた固体をろ取し、脱アセチル体（４１．２ｇ）を得た。ろ液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０から１００：０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９９：１：０．１から８５：１５：１．５）で３回精製した。得られた粗精製物に酢酸エチル（５０ｍＬ）およびヘキサン（６００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、生じた固体をろ取し、脱アセチル体（６２．８ｇ）を得た。ろ液をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９９：１：０．１から８５：１５：１．５）で精製し、同様に酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）より再結晶し、脱アセチル体（２．９９ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 870.6 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.88 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 9 H) 1.09 - 1.27 (m, 1 H) 1.10 - 1.15 (m, 9 H) 1.18 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=7.20 Hz, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.58 (ddd, J=14.24, 10.46, 7.20 Hz, 1 H) 1.62 - 1.78 (m, 3 H) 1.88 (dd, J=14.92, 4.97 Hz, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 2.23 (dd, J=14.75, 2.74 Hz, 1 H) 2.28 (s, 6 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (dd, J=7.03, 4.29 Hz, 1 H) 2.62 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 2.93 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.08 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=10.29, 7.20 Hz, 1 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.71 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 3.77 (s, 1 H) 4.21 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.63 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 4.76 (q, J=6.52 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=4.80, 2.74 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J=10.63, 2.40 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=5.66 Hz, 1 H)

＜スキームＭ＞

（３）上記の実施例１－（２）で得られた脱アセチル体（１０４ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、参考例１で得られた化合物（５６．５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて３回洗浄した後、水を加え分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、水で洗浄した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥ろ過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘキサン（６００ｍＬ）より再結晶し、化合物［１］（４１．４ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z= 1028.8 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.87 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.00 (m, J=10.60, 6.50 Hz, 15 H) 1.06 - 1.26 (m, 22 H) 1.38 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.52 - 1.79 (m, 4 H) 1.84 - 2.07 (m, 5 H) 2.29 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 5 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.83 (d, J=14.75 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=9.26, 7.20 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.95-3.03 (m, 2 H) 3.08 (q, J=7.09 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=10.12, 7.38 Hz, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 3 H) 3.64 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 3.78 (s, 1 H) 4.08 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=17.15 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.95 (brs, 1 H) 4.99 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.63, 2.06 Hz, 1 H) 6.39 (t, J=5.66 Hz, 1 H)

　上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ａ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝４．１度、１０．０度，１０．６度及び１５．１度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、１４３～１４８℃に吸熱ピークが認められた。

実施例２　化合物［１］のＢ形結晶の製造
　実施例１－（３）で得られた化合物［１］の固体（１．０ｇ）にメタノール（１９ｍL）を加え溶解させた後、水（９．５ｍL）を加え、室温にて一晩撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、式［１］で示される化合物の結晶（６１９ｍｇ）を得た。得られた化合物［１］の結晶の粉末Ｘ線回折パターン、示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｂ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝４．０度、７．１度，８．１度及び１２．１度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、１８１～１８６℃に吸熱ピークが認められた。赤外線吸収スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ－１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ-1の条件で測定した。１７６９ｃｍ^－１，１６８５ｃｍ^－１，１５２１ｃｍ^－１，１４５８ｃｍ^－１，１１６５ｃｍ^－１及び１１１１ｃｍ^－１付近にピークが認められた。

実施例３　化合物［１］のＣ形結晶の製造
　実施例１－（３）で得られた化合物［１］の固体（３０ｍｇ）を水（２ｍL）中（２５℃）にて１０日間懸濁状態で振とう後、遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）して水を除去し、沈殿物を室温にて減圧乾燥することにより得た。得られた化合物［１］のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝３．３度、４．６度，１１．２度及び１５．５度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、１３６～１４１℃に吸熱ピークが認められた。

実施例４　化合物［１］水和物のＤ形結晶の製造
　実施例１－（３）で得られた化合物［１］の固体（１．０ｇ）にエタノール（６ｍＬ）を加え溶解させた後、水（４．５ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、化合物［１］のＤ形結晶（６１２ｍｇ）を得た。得られた化合物［１］のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝５．４度、６．６度，１０．９度及び１６．６度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、３７～５７℃及び１８０～１８５℃に吸熱ピークが認められた。

実施例５　化合物［１］水和物のＥ形結晶の製造
　実施例４で得られた化合物［１］の固体（１０５ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて３日間撹拌した。固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、化合物［１］のＥ形結晶（６１２ｍｇ）を得た。得られた化合物［１］のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、７５～８０℃に吸熱ピークが認められた。

　なお、化合物［１］水和物のＥ形結晶は次の手法でも得ることができる。実施例１（Ａ形結晶）、実施例２（Ｂ形結晶）および実施例４（Ｄ形結晶）を（各５ｍｇ）はかりとり、混合した後、水（２ｍＬ）を加え１０日間２５℃にて振とう攪拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）して水を除去し、沈殿物を室温にて１日間減圧乾燥することにより得た。得られた化合物［１］のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、７５～８０℃に吸熱ピークが認められた。

　また、化合物［１］水和物のＥ形結晶は次の手法でも得ることができる。実施例３（Ｃ形結晶）および実施例４（Ｄ形結晶）を（各５ｍｇ）はかりとり、混合した後、水（０．５ｍＬ）を加え５日間２５℃にて振とう攪拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）して水を除去し、沈殿物を室温にて１日間減圧乾燥することにより得た。得られた化合物［１］のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、７５～８０℃に吸熱ピークが認められた。

　また、化合物［１］水和物のＥ形結晶は次の手法でも得ることができる。表題化合物である実施例５（Ｅ形結晶）および実施例６（Ｆ形結晶）を（各５ｍｇ）はかりとり、混合した後、水１ｍＬを加え３週間２５℃にて振とう攪拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分間）して水を除去し、沈殿物を室温にて１日間減圧乾燥することにより得た。得られた化合物［１］のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、７５～８０℃に吸熱ピークが認められた。

実施例６　化合物［１］水和物のＦ形結晶の製造
　実施例１－（３）で得られた化合物［１］の固体（２０ｍｇ）に８０℃で加温しながらアセトニトリル３０μLを加え室温にて静置した。上清を取り除き、結晶を減圧乾燥機で室温にて乾燥した。得られた化合物［１］のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝５．０度、５．９度，１０．９度及び１６．７度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、４８～５３℃及び１１５～１２０℃に吸熱ピークが認められた。

実施例７　化合物［１］マロン酸塩の結晶の製造
　化合物［１］（５００ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液にマロン酸（１０１ｍｇ）を室温で加え、終夜攪拌した。沈殿物をろ取した後、減圧下４０℃にて乾燥し表題化合物を無色の結晶（３１０ｍｇ）として得た。
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.83 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.94 - 1.00 (m, 6 H) 1.07 - 1.22 (m, 27 H) 1.24 (s, 3 H), 1.33-1.40 (m, 1 H), 1.41, (s, 3 H) 1.43-1.49 (m, 1 H) 1.60 - 1.65 (m, 1 H) 1.69-1.78 (m, 2 H) 1.80-1.91 (m, 3 H), 1.99-2.06 (m, 2H) 2.28 (s, 3 H) 2.42-2.52 (m, 7H) 2.56 - 2.63 (m, 4 H) 2.68 2.77(m, 6 H) 2.82 (brs, 4 H) 2.95 - 3.11 (m, 5 H) 3.21(m, 3 H) 3.22-3.28 (m, 2H) 3.38 - 3.43 (m, 2 H) 3.50 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.59 - 3.67 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=17.34 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.24 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=16.93 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=8.88, 3.92 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=5.57 Hz, 1 H)

　上記固体の粉末Ｘ線回析パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところマロン酸塩の結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝８．５度、１０．０度、及び１５．６付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、１７３～１７７℃に吸熱ピークが認められた。

実施例８　化合物［１］メタンスルホン酸塩の結晶の製造
　化合物［１］（３０２ｍｇ）のアセトン（４．５ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２９μＬ）を加え、２時間１５分攪拌した。反応液をろ過し、得られた残渣をアセトン（２ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥して表題化合物（２１３ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.94 - 1.02 (m, 6 H) 1.08 - 1.15 (m, 12 H) 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 13 H) 1.37 - 1.53 (m, 5 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 2.12 (m, 5 H) 2.29 (s, 3 H) 2.31 (s, 6 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.66 - 2.84 (m, 12 H) 2.97 - 3.24 (m, 9 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=7.8 Hz, 1 H) 3.57 (s, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 3 H) 3.97 (d, J=16.9 Hz, 1 H) 4.06 (br q, J=6.1 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.77 (br d, J=5.4 Hz, 1 H) 4.97 (br s, 1 H) 5.48 - 5.55 (m, 1 H) 6.09 (br s, 1 H) 7.87 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.30 (br s, 1 H)

　上記固体の粉末Ｘ線回析パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところメタンスルホン酸塩の結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝９．７度、１１．１度、１２．９度、及び１３．４度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、５７～６３℃、及び１４３～１４９℃に吸熱ピークが認められた。

実施例９　化合物［１］ベンゼンスルホン酸塩の結晶の製造
　化合物［１］（３００ｍｇ）のアセトン（５．４ｍＬ）にベンゼンスルホン酸（５２ｍｇ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた残渣をアセトン（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥して表題化合物（１３５ｍｇ）を無色の結晶として得た。
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 0.88 - 1.01 (m, 9 H) 1.08 - 1.15 (m, 12 H) 1.16 - 1.32 (m, 17 H) 1.38 - 1.53 (m, 5 H) 1.61 - 2.11 (m, 8 H) 2.28 (s, 3 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.62 - 2.84 (m, 12 H) 2.95 - 3.24 (m, 9 H) 3.31 (br s, 4 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 3 H) 3.97 (br d, J=17.3 Hz, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 4.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 4.33 (br d, J=16.9 Hz, 1 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 5.48 - 5.55 (m, 1 H) 6.09 (br s, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 6 H) 7.55 - 7.64 (m, 4 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.83 - 7.91 (m, 1 H) 9.28 (br s, 1 H)

　上記固体の粉末Ｘ線回析パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところベンゼンスルホン酸塩の結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ　ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝８．２度、１０．９度、１２．８度、１４．７度、１６．５度、及び１９．２度付近にピークが認められた。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ　ｐｌｕｓ　ＥＶＯ　ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で行った。その結果、２０８～２１４℃に吸熱ピークが認められた。

本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。

試験例１インビトロ抗菌活性
本発明品、実施例１の化合物［１］の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力は、微量液体希釈法（ＣＬＳＩ法）に準じて測定した。また、参考例４の式［３］で表される化合物も同様に測定した。使用した試験菌を表１に示した。菌体番号Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬの試験菌に対するＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度μｇ／ml）を表２に示した。

試験例２インフルエンザ菌感受性試験
インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）39種類の臨床分離株を用い、試験例１と同様の手法を用いて、薬剤感受性について評価を実施した。表３に結果を示した。

試験例３  インフルエンザ菌感染動物における治療効果試験
  薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
  細菌として、Haemophilus influenzae ATCC43095株（菌体番号Ａ）を用いた。チョコレート寒天培地で１晩培養した菌体を掻き取り、ヘモフィルス感受性試験培地またはフィルズエンリッチメント添加ブレインハートインフュージョン培地に懸濁後、１晩培養した。これをヘモフィルス感受性試験培地またはフィルズエンリッチメント添加ブレインハートインフュージョン培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＩＣＲ系、雄性、４週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを気道内接種して感染させた。接種菌量は２．２５ｘ１０^６ＣＦＵ/マウスまたは９．００ｘ１０^５ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（１００および２００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群６例、平均値±標準誤差）を図２０に示した。

なお、図２０についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01 実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は４μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は４μｇ／ｍＬ

以下において、試験結果としての肺内生菌数は、肺内生菌数（ＣＦＵ／肺）の常用対数（常用対数は以下ｌｏｇと記載する）として表すこととする。
媒体投与群の肺内生菌数は５．８８±０．１４［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］１００および２００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ３．５４±０．４９［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．８３±０．５３［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１００および２００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。結果を、肺内生菌数（ＣＦＵ／肺）の常用対数（常用対数は以下ｌｏｇと記載する）として表すこととすると、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で５．６７±０．３２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物１００および２００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ４．３７±０．２７［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．５３±０．２３［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。以上より、実施例１の化合物［１］は、当該菌株に対して参考例４の式［３］で表される化合物と同程度の治療効果を示した。

試験例４  エリスロマイシン耐性（ｅｒｍ（Ｂ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験
  薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
  細菌として、 Streptococcus pneumoniae 1101 株（臨床分離株）を用いた。使用菌株の凍結保存液を３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地に添加し、濁度（ＯＤ６００）が約０．３となるまで培養した。これを３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＣＢＡ／ＪＮ系、雄性、５週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを経鼻接種して感染させた。接種菌量は７．５０ｘ１０^４ＣＦＵ/マウスまたは１．６５ｘ１０^５ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群５～６例、平均値±標準誤差）を図２１に示した。

なお、図２１についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01 実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は０．２５μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は０．１２μｇ／ｍＬ

媒体投与群の肺内生菌数は５．８３±０．０８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ４．１４±０．１９［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．２８±０．２４［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した結果、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で５．９１±０．１８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ５．８６±０．１２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、５．２２±０．１６［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および３．６５±０．３６［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、参考例４の式［３］で表される化合物１００ｍｇ／ｋｇ投与群で媒体投与群と比較して有意に減少した。以上より、実施例１の化合物［１］は参考例４の式［３］で表される化合物より優れた治療効果を示した。

試験例５  エリスロマイシン耐性（ｍｅｆ（Ａ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験
  薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
  細菌として、 Streptococcus pneumoniae 1028 株（臨床分離株）を用いた。使用菌株の凍結保存液を３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地に添加し、濁度（ＯＤ６００）が約０．３となるまで培養した。これを３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＣＢＡ／ＪＮ系、雄性、５週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを経鼻接種して感染させた。接種菌量は３．４５ｘ１０^４ＣＦＵ/マウスまたは３．９０ｘ１０^４ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群５～６例、平均値±標準誤差）を図２２に示した。

なお、図２２についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01 実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は０．１２μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は０．０３μｇ／ｍＬ

媒体投与群の肺内生菌数は６．９４±０．０７［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ６．４５±０．１８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、実施例１の化合物［１］１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群で肺内生菌数は全例検出限界値以下を示し、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した結果、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で７．０３±０．２２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ５．６７±０．３８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、参考例４の式［３］で表される化合物１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群で媒体投与群と比較して有意に減少した。ただし全例で検出限界値以下を示したのは参考例４の式［３］で表される化合物３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群のみであった。以上より、実施例１の化合物［１］は参考例４の式［３］で表される化合物より優れた治療効果を示した。

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌やマイコプラズマに強い抗菌活性を有し、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、連鎖球菌、及びマイコプラズマ）などに対しても優れた抗菌活性を有するため、医薬品として利用することができる。また、本発明が提供する化合物［１］フリー体又は塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有するため、医薬品原体として有用である。

Claims

　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度及び１５．１度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３～１４８℃にある。
　式［１］で表される化合物に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１に記載の結晶の製造方法。
　下記（ａ）～（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１～１８６℃にある；又は
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ^－１，１６８５ｃｍ^－１，１５２１ｃｍ^－１，１４５８ｃｍ^－１，１１６５ｃｍ^－１及び１１１１ｃｍ^－１にある。
　式［１］で表される化合物にメタノール又は水－メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項３に記載の結晶の製造方法。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度及び１５．５度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６～１４１℃にある。
　式［１］で表される化合物の結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項５に記載の結晶の製造方法。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度及び１６．６度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５～５０℃及び１８０～１８５℃にある。
　式［１］で表される化合物にエタノール又は水－エタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする請求項７に記載の結晶の製造方法。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度及び１６．７度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８～５３℃及び１１５～１２０℃にある。
　式［１］で表される化合物にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項９に記載の結晶の製造方法。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度及び１６．８度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５～８０℃にある。
　式［１］で表される化合物の請求項３、５、７又は９に示された結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする請求項１１に記載の結晶の製造方法。
　式［１］で表される化合物のマロン酸塩。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する請求項１３に記載の塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．５度、１０．０度及び１５．６度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１７３～１７７℃にある。
　式［１］で表される化合物の酢酸エチル溶液にマロン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする請求項１４に記載の結晶の製造方法。
　式［１］で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する請求項１６に記載の塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝９．７度、１１．１度、１２．９度及び１３．４度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが５７～６３℃、及び１４３～１４９℃にある。
　式［１］で表される化合物のアセトン溶液にメタンスルホン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする請求項１７に記載の結晶の製造方法。
　式［１］で表される化合物のベンゼンスルホン酸塩。
　下記（ａ）～（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する請求項１９に記載の塩の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ－Ｋα）において、２θ＝８．２度、１０．９度、１２．８度、１４．７度、１６．５度及び１９．２度にピークを有する；又は
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２０８～２１４℃にある。
　式［１］で表される化合物のアセトン溶液にベンゼンスルホン酸を添加し作用させた後、生じた結晶をろ取し、乾燥させることを特徴とする請求項２０に記載の結晶の製造方法。