WO2017125060A1 - 一种氮杂环酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为其中，各取代基的定义与说明书中一致。

Description

一种氮杂环酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种氮杂环酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖含氮杂环酰胺衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福莫特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性 药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2017071821-appb-000001
其中：
R1选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000002
环C1和环C2各自独立的选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
环C3选自4至7元含氮杂环，且所述的含氮杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自键、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基；
A选自键、C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代，且所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
RA选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2， 所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R3选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R3a的取代基所取代；
R3a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4、R5各自独立的选自H或C1-4烷基；
Figure PCTCN2017071821-appb-000003
表示β-肾上腺素受体结合基团。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2017071821-appb-000004
表示β-肾上腺素受体结合基团；
B优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000005
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000006
Figure PCTCN2017071821-appb-000007
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000008
Figure PCTCN2017071821-appb-000009
R1选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000010
环C1和环C2各自独立的选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
环C3选自4至7元含氮杂环，且所述的含氮杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自键、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx- 或-NRx-；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基；
A选自键、C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代，且所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
RA选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R3选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R3a的取代基所取代；
R3a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4、R5各自独立的选自H或C1-4烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000011
环C1和环C2各自独立的选自C6-10碳环或5至10元杂环，优选苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环，所述碳环、杂环、苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2取代基所取代，且所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
环C3选自4至7元含氮杂环，且所述的含氮杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自键或C1-4亚烷基，优选键、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自键、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或丙基；
A选自键、C6-10碳环或5至10元杂环，优选亚苯基或亚吡啶基，所述的碳环、杂环、亚苯基或、亚吡啶基任选进一步被0、1、2、3、4或5个RA取代，且所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
RA各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基，优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R3选自C1-6亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R3a的取代基所取代；
R3a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R3a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4、R5各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
B选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000012
Figure PCTCN2017071821-appb-000013
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000014
Figure PCTCN2017071821-appb-000015
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000016
环C1和环C2各自独立的选自苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环，所述苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
环C3选自4至7元含氮杂环，所述的含氮杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或乙基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
X选自键、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选键、-O-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
A选自键、亚苯基或亚吡啶基，所述的亚苯基或亚吡啶基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；
R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
Figure PCTCN2017071821-appb-000017
所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
Figure PCTCN2017071821-appb-000018
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4、R5各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000019
Figure PCTCN2017071821-appb-000020
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000021
Figure PCTCN2017071821-appb-000022
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000023
Figure PCTCN2017071821-appb-000024
R2选自键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；
X选自键、-O-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
A选自键、亚苯基或亚吡啶基，所述的亚苯基或亚吡啶基任选进一步被0、1、2、3或4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；
R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
Figure PCTCN2017071821-appb-000025
或亚戊基；
R4、R5各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000026
Figure PCTCN2017071821-appb-000027
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000028
Figure PCTCN2017071821-appb-000029
本发明提供一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
Figure PCTCN2017071821-appb-000030
环C3选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000031
R2选自键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；
X选自键、-O-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或丙基；
A选自键或亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；
R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
Figure PCTCN2017071821-appb-000032
或亚戊基；
R4、R5各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000033
Figure PCTCN2017071821-appb-000034
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2017071821-appb-000035
Figure PCTCN2017071821-appb-000036
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
Figure PCTCN2017071821-appb-000037
Figure PCTCN2017071821-appb-000038
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)或(II)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，和上述药物组合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药上述通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的方法，所述方法包括给药上述通式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述的药物组合物。
本发明提供一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的中间体，该中间体选自通式(I-M1)或(I-M2)所示的化合物或者其立体异构体：
Figure PCTCN2017071821-appb-000039
Figure PCTCN2017071821-appb-000040
Rm1选自-COOH、-COOC1-4烷基、氰基、-CHO、
Figure PCTCN2017071821-appb-000041
C(OC1-4烷基)2或
Figure PCTCN2017071821-appb-000042
Rm2选自H或氨基保护基，所述的氨基保护基优选叔丁基氧基羰基或苄基；
P选自羟基保护基，优选苄基或叔丁基二甲基硅基；
R1、R2、R3、R4、R5、A、B、环C3和X的定义与通式(I)所示化合物一致。
本发明优选方案，提供一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的中间体，该中间体任选自如下化合物之一：
Figure PCTCN2017071821-appb-000043
Figure PCTCN2017071821-appb-000044
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8 个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、j、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1- 辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“亚烯基”是指二价烯基基团，其中烯基的定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“亚炔基”是指二价炔基基团，其中炔基的定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“亚环烷基”是指二价环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
“芳基”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至10个碳原子，非限制性实施例包括苯基、萘-1-基或萘-2-基。所述的芳基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、 C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的芳基，其定义如上所述。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基的定义如上所述。
“杂芳基”是指具有单环或两个稠合环并且在环中包含至少1个选自N、O或S的杂原子的一价芳基，通常有5至8元的原子组成，非限制性实施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的杂芳基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂芳基，其定义如上所述。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基的定义如上所述。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基、
Figure PCTCN2017071821-appb-000045
所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、 氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括
Figure PCTCN2017071821-appb-000046
R4、R5各自独立的选自H或C1-4烷基，B选自
Figure PCTCN2017071821-appb-000047
Figure PCTCN2017071821-appb-000048
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化 学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。包括但不限于以下基团：苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、乙氧羰基、苄氧基羰基、三氟乙酰基、乙酰基或苯甲酰基。
“羟基保护基”是指用于羟基保护的基团，该基团适用于保护羟基，使羟基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。包括但不限于以下基团：苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或叔丁基酰基，所述的苄基、苄氧基甲基和苯甲酰基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量 或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
M 为摩尔每升(mol/L)。
TBS 为叔丁基二甲基硅基。
Boc 为叔丁基氧基羰基。
Bn 为苄基。
TFA 为三氟乙酸。
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS:148893-10-1)
中间体1：[1-[3-[4-[(4-甲酰基苯基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000049
第一步：4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1c)
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyl]piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000050
将1-叔丁氧基碳酰基哌啶-4-甲酸(1b)(3.0g,13mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，依次加入4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(1a)(2.2g,13mmol)，HATU(5.5g,14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(8.5g,65mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～1:0)，得到4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1c)，黄色油状(5.0g，产率100％)。
LCMS m/z＝399.3[M+23]。
第二步：N-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(1d)
N-(4-formylphenyl)piperidine-4-carboxamide
Figure PCTCN2017071821-appb-000051
将4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1c)(5.0g,13mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(7.6g,66mmol)，室温反应2小时。反应液加入氨水调节pH为8～9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×6)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到N-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(1d)，黄色固体(0.550g，产率18％)。
LCMS m/z＝233.3[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(4-甲酰基苯基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)
[1-[3-[4-[(4-formylphenyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000052
将N-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(1d)(0.441g,1.90mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(0.700g,1.90mmol)、HATU(1.08g,2.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.96g,15.2mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:19)，得到[1-[3-[4-[(4-甲酰基苯基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)，黄色固体(0.470g，产率42.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),7.96–7.68(m,4H),7.49(t,2H),7.45–7.39(m,1H),7.39–7.32(m,3H),7.25-7.19(m,1H),7.19-7.10(m,1H),6.64(d,1H),4.86(s,1H),4.60(d,1H),3.93(d,1H),3.17-3.06(m,2H),3.01-2.91(m,3H),2.86–2.67(m,5H),2.66–2.48(m,2H),2.26-2.08(m,2H),2.00-1.85(m,5H)。
LCMS m/z＝583.3[M+1]。
中间体2：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(4-formylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000053
第一步：4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 4-[[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamoyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000054
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2a)(1.0g,4.64mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g,13.9mmol)，0℃滴加三光气(0.689g,2.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，逐渐升至室温反应1小时，得反应液1。将4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(1a)(0.767g,4.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g,13.9mmol)，0℃滴加反应液1，逐渐升至室温反应1小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，萃取分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～3:7)，得到4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2b)，白色固体(0.850g，产率45％)。
LCMS m/z＝429.3[M+23]。
第二步：4-哌啶基甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(2c)
4-piperidylmethyl N-(4-formylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000055
将4-[[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2b)(0.850g,2.09mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.19g,10.5mmol)，室温反应2小时。反应液加入氨水调节pH为8～9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-哌啶基甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(2c)，白色固体(0.490g，产率89.3％)。
LCMS m/z＝263.1[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(4-formylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000056
将4-哌啶基甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(2c)(0.427g,1.63mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(0.600g,1.63mmol)，HATU(0.929g,2.44mmol)，2-异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:19)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)，白色固体(0.740g，产率74.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.96(d,1H),7.85–7.76(m,2H),7.68–7.53(m,3H),7.52–7.43(m,2H),7.43–7.31(m,4H),7.23(dd,1H),7.20-7.12(m,1H),6.75(s,1H),4.90(s,1H),4.57(d,1H),4.06(d,2H),3.86(d,1H),3.28–2.82(m,10H),2.82–2.71(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.00–1.85(m,3H),1.73(t,2H)。
LCMS m/z＝613.2[M+1]。
中间体3：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中间体3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000057
第一步：4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3b)
tert-butyl 4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000058
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(6.9g,37.2mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入三光气(5.51g,18.6mmol)，120℃反应2小时，浓缩得反应液1。将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2a)(2.00g,9.29mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入反应液1，再加入三乙胺(3.76g,37.2mmol)，70℃反应2小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～3:7)，得到4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3b)，黄色油状(2.2g，产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.41(s,1H),4.16(d,2H),4.09(d,2H),3.95(s,3H),2.73(m,2H),1.96–1.83(m,1H),1.75(d,2H),1.46(s,9H),1.32–1.18(m,2H)。
LCMS m/z＝449.3[M+23]。
第二步:4-哌啶基甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)
4-piperidylmethyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000059
将4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3b)(2.2g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(2.9g,26mmol)，室温反应2小时。反应液加入氨水调节pH为8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分层，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-哌啶基甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)，黄色固体(1.6g，产率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.05(d,1H),7.82(d,1H),7.42(s,1H),4.09(d,2H),3.95(s,3H),3.20(d,2H),2.69(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.80(d,2H),1.42-1.30(m,2H)。
LCMS m/z＝327.2[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中间体3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000060
将4-哌啶基甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3c)(0.532g,1.63mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(0.600g,1.63mmol)，HATU(0.929g,2.44mmol)，2-异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层。水相用 二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:99～3:97)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中间体3)，黄色固体(1.0g，产率91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.04(s,2H),7.82(s,1H),7.52–7.44(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.32(m,3H),7.22(dd,1H),7.17-7.11(m,1H),6.65(s,1H),4.86–4.73(m,1H),4.64(d,1H),4.09(d,2H),3.92(d,4H),3.01–2.83(m,5H),2.73–2.51(m,6H),2.06-1.92(m,4H),1.92-1.71(m,4H)。
LCMS m/z＝677.3[M+1]。
实施例1：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000061
第一步：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]
N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000062
将[1-[3-[4-[(4-甲酰基苯基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(中间体1)(0.470g,0.807mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(制备参考WO2007102771A1)(0.270g,0.807mmol)，加入无水氯化锌(0.440g,3.23mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.152g,2.42mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)，黄色固体(0.80g，产率100％)。
LCMS m/z＝451.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物1)
[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000063
将[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.800g,0.888mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.43g,8.88mmol)，室温反应24小时。反应液加入10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50mL),加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取分层，水相用10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20 mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到[1-[3-[4-[[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物1)，白色固体(0.060g，产率6.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.67(d,2H),7.54(s,1H),7.48-7.43(m,3H),7.43–7.28(m,7H),7.26(d,1H),7.02(d,1H),6.62(d,1H),5.38(t,1H),4.90(s,1H),4.58(d,1H),4.26(s,2H),3.99(d,1H),3.48(s,2H),3.41(s,2H),3.26–3.13(m,4H),3.13(s,1H),2.94(s,2H),2.84-2.62(m,2H),2.16(s,1H),1.06-1.90(m,4H),1.86–1.59(m,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-74.83。
LCMS m/z＝394.3[(M+2)/2]。
实施例2：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]car bamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000064
第一步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(2A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]ami no]methyl]phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000065
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(中间体2)(0.400g,0.653mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.262g,0.783mmol)，加入无水氯化锌(0.356g,2.61mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.123g,1.96mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(2A)，黄色固体(0.40g，产率65.8％)。
LCMS m/z＝466.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物2)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]car bamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000066
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲 基]苯基]氨基甲酸酯(2A)(0.400g,0.430mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.692g,4.30mmol)，室温反应24小时。反应液加入10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取分层，水相用10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物2)，白色固体(0.050g，产率11％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),7.54(d,3H),7.47–7.22(m,11H),7.02(d,1H),6.63(d,1H),5.37(t,1H),4.90(s,1H),4.56(d,1H),4.24(s,2H),4.05(d,2H),3.94(d,1H),3.59(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.22–3.03(m,5H),2.92(s,2H),2.70(t,1H),2.22-1.95(m,4H),1.93-1.70(m,3H),1.40–1.10(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.49。
LCMS m/z＝817.4[M+1]。
化合物2的游离碱：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]car bamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000067
将化合物2(0.040g,0.038mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟左右，检测反应液pH为8～9，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物2的游离碱，淡黄色固体(0.025g，产率80.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,1H),7.59(d,1H),7.48–7.36(m,8H),7.34-7.21(m,4H),7.22(d,1H),7.00(d,1H),6.63(d,1H),5.24(m,1H),4.65(m,1H),4.58(d,1H), 4.07(m,3H),3.84(m,2H),3.17(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.72-2.61(m,7H),2.38(t,2H),2.02(m,1H),1.88(m,4H),1.66(m,2H),1.40-1.21(m,2H)。
LCMS m/z＝817.4[M+1]。
实施例3：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二(2,2,2-三氟)乙酸(化合物3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000068
第一步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000069
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(中间体3)(1.00g,1.48mmol)溶于甲醇(10mL)中， 加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.494g,1.48mmol)，加入无水氯化锌(0.805g,5.91mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.278g,4.43mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)，黄色固体(0.80g，产率54.4％)。
LCMS m/z＝498.4[(M+2)/2]。
第二步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物3)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000070
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(3A)(0.800g,0.803mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.3g,8.03mmol)，室温反应24小时。反应液加入10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取分层，水相用10％甲醇/二氯甲烷(v/v)溶液(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物3)，白色固体(0.450g，产率50.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),7.76(s,1H),7.54(s,1H),7.48–7.23(m,10H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),5.40(dd,1H),4.90(s,1H),4.57(d,1H),4.27(s,2H),4.10(d,2H),3.99–3.85(m,4H),3.66–3.34(m,4H),3.26–3.00(m,5H),2.92(s,2H),2.71(t,1H),2.23–1.94(m,4H),1.94-1.68(m,3H),1.40-1.12(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.03。
LCMS m/z＝441.3[(M+2)/2]。
实施例4：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000071
第一步：(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4B)
tert-butyl(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000072
将(R)-吡咯烷-3-甲醇(4A)(2g，19.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.75g，21.75mmol)，加完后室温反应过夜。反应液直接减压浓缩，得到(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4B)，无色粘稠液体(3.97g，产率100.00％)。
LCMS m/z＝224.2[M+23]。
第二步：(3R)-3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4C)
tert-butyl(3R)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000073
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(462mg，2.49mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入三乙胺(630mg，6.22mmol)，氮气保护下加入三光气(554mg，1.87mmol)，加完后120℃下反应1小时。冷却至室温，得到反应液1，取(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4B)(500mg，2.49mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入三乙胺(630mg，6.22mmol)，然后将反应液1加入其中，加完后85℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，得(3R)-3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4C)，棕色液体，不用纯化，直接做下一步反应。
LCMS m/z＝451.4[M+39]。
第三步：[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)
[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000074
将反应第二步得到的(3R)-3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4C)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下反应4小时。 反应液减压浓缩除去二氯甲烷，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)调节溶液pH为7～8，二氯甲烷(70mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝30:1～10:1)得到[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)，浅黄色固体(500mg，两步产率64.35％)。
LCMS m/z＝313.2[M+1]。
第四步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000075
将[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4D)(500mg，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(708mg，1.92mmol)，HATU(912mg，2.4mmol)，二异丙基乙胺(413mg，3.2mmol)，加完后室温下反应3小时。反应液中加入水(50mL)，并用二氯甲烷(70mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝6:1～1:1)得到[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)，黄色固体(600mg，产率57.14％)。
LCMS m/z＝663.3[M+1]。
第五步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000076
将[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(4E)(600mg，0.91mmol)溶解于甲醇(15mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(360mg，1.08mmol)和无水氯化锌(496mg，3.04mmol)，45℃反应1小时。再加入氰基硼氢化钠(172mg，2.73mmol)，45℃继续反应1小时。冷却至室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)，白色固体，不用纯化，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝491.4[(M+2)/2]。
第六步：[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二(2,2,2-三氟)乙酸(化合物4)
[(3R)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000077
将第五步得到的[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(4F)用四氢呋喃(15mL)溶解，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5mL)，加完后室温反应6小时，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相 制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到[(3R)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物4)，白色固体(150mg，产率19.03％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.37(m,6H),7.26(m,3H),7.02(d,1H),6.77–6.57(m,1H),5.40(dd,1H),4.89(m,1H),4.26(m,2H),4.31–4.16(m,4H),3.89(s,3H),3.70–3.58(m,2H),3.51–3.34(m,4H),3.21(t,2H),3.09(d,2H),2.98–2.55(m,3H),2.15(m,2H),2.03–1.60(m,4H)。
LCMS m/z＝434.3[(M+2)/2]。
实施例5：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]吡咯烷-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]met hyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000078
Figure PCTCN2017071821-appb-000079
以(R)-吡咯烷-3-甲醇(4A)的立体异构体(S)-吡咯烷-3-甲醇为起始原料，采用与实施例4相似的合成路径，得到了化合物5。
第一步：(3S)-3-(羟基甲基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(5B)
(tert-butyl(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000080
将(S)-吡咯-3-甲醇(5A)(2g，19.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.75g，21.75mmol)，加完后室温反应过夜。将溶剂用减压旋蒸除干，即得到(3S)-3-(羟基甲基)吡咯-1-羧酸叔丁酯(5B)，无色粘稠液体(3.97g，产率100.00％)。
LCMS m/z＝224.2[M+23]。
第二步：(3S)-3-[(2-氯-4-甲酰基5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯-1-羧酸叔丁酯(5C)
tert-butyl(3S)-3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamoyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000081
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(3a)(1.38g，7.45mmol)溶解在甲苯(15ml)中，并加入三乙胺(0.75g，7.45mmol)，氮气保护下加入双(三氯甲基)碳酸酯(1.1mg，3.72mmol)，加完后120℃下反应1小时。冷却至室温，得到反应液，取叔丁基(3S)-3-(羟基甲基)吡咯-1-碳酸酯(5B)(0.6g，2.98mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，加入三乙胺(0.75g，7.45mmol)，并将反应液加入其中，加完后85℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水(50ml)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后即得(3S)-3-[(2-氯-4-甲酰基5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯-1-羧酸叔丁酯(5C)，棕色液体，直接做下一步反应。
第三步：[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)
[(3S)-pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000082
将上一步所得(3S)-3-[(2-氯-4-甲酰基5-甲氧基-苯基)氨甲酰基氧甲基]吡咯-1-羧酸叔丁酯(5C)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温下反应4小时，用减压旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)调节溶液pH为7～8，用二氯甲烷(70ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝30:1～10:1)得到[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)，浅黄色固体(500mg，两步产率54.94％)。
LCMS m/z＝313.2[M+1]。
第四步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000083
将[(3S)-吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5D)(0.28g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(0.4g，1.08mmol)，HATU(0.51g，1.35mmol)，二异丙基乙胺(0.23g，1.8mmol)，加完后室温下反应3小时。加入水(50ml)，并用二氯甲烷(70ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶色谱柱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝6:1～1:1)得到[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-醛基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)，黄色固体(0.4g，产率67.34％)。
LCMS m/z＝663.3[M+1]。
第五步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(双甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000084
将[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-(2-氯-4-醛基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(5E)(0.4g，0.6mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.24g，0.72mmol)，无水氯化锌(0.33g，2.4mmol)，加完后45℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.13g，1.8mmol)，加完后45℃反应1小时。冷却至室温，加入水(100ml)，并用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(双甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)，白色固体，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝491.4[(M+2)/2]。
第六步：[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物5)
[(3S)-1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000085
将[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(双甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧-苯基]氨基甲酸酯(5F)用四氢呋喃(15mL)溶解，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5mL)，加完后室温反应6小时，减压浓缩除去四氢呋喃，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物送制备得到[(3S)-1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸酯]吡咯-3-基]甲基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物5)，白色固体(0.11g，两步产率21.15％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(dd,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.46(s,1H),7.37(m,6H),7.26(m,3H),7.02(d,1H),6.77–6.57(m,1H),5.40(dd,1H),4.89(m,1H),4.26(m,2H),4.26–4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.70–3.58(m,2H),3.51–3.34(m,4H),3.21(t,2H),3.09(d,2H),2.98–2.55(m,4H),2.15(m,2H),2.03–1.60(m,4H),0.88(m,1H)。
LCMS m/z＝434.3[M/2+1]。
实施例6：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000086
Figure PCTCN2017071821-appb-000087
第一步：1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基家甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯(6A)
ethyl 1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000088
在3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(5.00g,36.7mmol)中加入二氯甲烷(25mL)和氯化亚砜(1.94g,16.3mmol)，室温搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂得反应液1。哌啶-4-甲酸乙酯(0.854g,5.43mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入二异丙基乙胺(1.40g,10.9mmol)，搅拌下加入反应液1，加完后室温反应2小时。反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)、无水硫酸干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～97:3)，得到1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基家甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯(6A)，白色固体(2.30g，产率83.5％)。
第二步：1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-羧酸(6B)
1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]piperidine-4-carboxylicacid
Figure PCTCN2017071821-appb-000089
将1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基家甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-羧酸乙酯(6A)(2.00g,3.94mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠(3.50g,87.5mmol)水溶液5mL，室温搅拌1小时。反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相、无水硫酸干燥、减压浓缩，得到1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-哌啶基]丙酰 基]哌啶-4-羧酸(6B)，白色固体(1.8g，产率95.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.13(d,1H),8.79(d,1H),7.49–7.25(m,8H),4.68(d,1H),4.30–4.15(m,1H),3.78(d,1H),3.60(t,1H),3.46(d,1H),3.36(s,1H),3.29–3.17(m,2H),3.06(dd,2H),2.87(d,2H),2.77(dd,1H),1.96(dd,2H),1.91–1.67(m,4H),1.59–1.44(m,1H),1.43–1.30(m,1H),1.24(s,1H)。
第三步：[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)
[1-[3-[4-[2,2-dimethoxyethyl(methyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000090
将1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酸氧基]-1-哌啶基]丙酰基]哌啶-4-羧酸(6B)(0.600g,1.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，加入2,2-甲氧基-N-甲基-乙胺(0.149g,1.25mmol)、HATU(0.713g,1.88mmol)和三乙胺(0.380g,3.75mmol)，加完后保持室温反应1小时。向反应液加入加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～97:3)，得到[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C),白色固体(0.120g，产率16.5％)。
LCMS m/z＝581.4[M+1]。
第四步：[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)
[1-[3-[4-[methyl(2-oxoethyl)carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000091
将[1-[3-[4-[2,2-二甲氧基乙基(甲基)氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6C)(1.00g,1.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入对甲苯 磺酸(0.445g,2.58mmol)，室温反应2小时。反应液中加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取分层，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)，黄色固体(0.200g，产率72.4％)。
LCMS m/z＝535.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000092
将[1-[3-[4-[甲基(2-氧代乙基)氨甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6D)(0.200g,0.374mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.125g,0.374mmol)溶于10mL无水甲醇中，室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.0705g,1.12mmol)，再搅拌3小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v:v)＝1/0～9/1)，得到[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)，淡黄色固体(0.200g，产率62.7％)。
LCMS m/z＝427.4[(M+2)/2]。
第六步：[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物6)
[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl-methyl-carbamoyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000093
将[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6E)(0.250g,0.293mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.189g,1.17mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调成碱性，用8％甲醇/二氯甲烷(v/v＝8:92,100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝10％～55％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到[1-[3-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物6)，白色固体(0.200g，产率70.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(dd,1H),7.54(s,1H),7.48–7.24(m,9H),7.03(dd,1H),6.68(dd,1H),5.40(m,1H),4.91(s,1H),4.46(t,1H),3.91(d,1H),3.75(dd,1H),3.65(dd,2H),3.46(d,4H),3.26(d,2H),3.18(dd,5H),2.95(d,3H),2.77(dd,1H),2.18(d,1H),2.02(s,3H),1.74(d,3H),1.68–1.54(m,1H),1.49–1.24(m,2H)。
LCMS m/z＝370.3[(M+2)/2]。
实施例7：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000094
Figure PCTCN2017071821-appb-000095
第一步：(1-苄基哌啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B)
(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000096
在4-氨基-3-氟苯甲腈(7A)(5.00g,36.7mmol)和三氯甲基碳酸酯(5.45g,18.4mmol)加入甲苯(30mL)中，加热到100℃反应1小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入四氢呋喃(30mL)、三乙胺(7.43g,73.5mmol)和N-苄基哌啶-4-甲醇(8.29g,40.4mmol)，80℃反应1小时。冷却到室温，反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)、无水硫酸干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～49:1)，得到(1-苄基哌啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B)，白色固体(5.0g，产率37.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(t,1H),7.71–7.53(m,3H),7.43(dd,4H),7.39–7.32(m,1H),4.26–4.05(m,4H),3.46(s,2H),2.72(s,2H),2.20(s,2H),1.94(s,3H)。
LCMS m/z＝368.1[M+1]。
第二步：哌啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)
piperidin-4-ylmethyl(4-cyano-2-fluorophenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000097
在(1-苄基哌啶-4-基)甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7B)(3.00g,8.17mmol)加入二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)中，氢氧化钯/炭(1.00g,33.3％w.t.)常压下氢化反应4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝49：1～9:1)，得到哌啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)，白色固体(1.2g，产率53.0％)。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(4-cyano-2-fluoro-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000098
将哌啶-4-甲基(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7C)(0.800g,2.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(1.06g,2.88mmol)、HATU(1.65g,4.33mmol)和三乙胺(0.876g,8.65mmol)，加完后保持室温反应1小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～97:3)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D),白色固体(1.12g，产率61.8％)。
LCMS m/z＝628.3[M+1]。
第四步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(7E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(2-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000099
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-2-氟苯基)氨基甲酸酯(7D)(1.20g,1.91mmol)溶于无水甲酸(15mL)中，加入水(5mL)，和铝镍合金(0.200g,4.65mmol)，90℃下反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(7E)，淡黄色固体(0.700g，产率58.1％)。
LCMS m/z＝631.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-fluoro-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000100
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(2-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.900g,1.43mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.477g,1.43mmol)溶于10mL无水甲醇中，室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.274g,4.28mmol)，再搅拌3小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v:v)＝1/0～9/1)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H- 喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)，浅黄固体(0.800g，产率59.1％)。
第六步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物7)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[2-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000101
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氟苯基]氨基甲酸酯(7F)(0.850g,0.895mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.0575g,3.58mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调成碱性，用8％甲醇/二氯甲烷(v/v＝8:92,100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝10％～55％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[2-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物7)，白色固体(0.550g，产率57.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,1H),7.98(t,1H),7.55(d,1H),7.48–7.20(m,11H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),5.41(t,1H),4.89(s,1H),4.55(d,1H),4.27(s,2H),4.07(d,2H),3.93(d,1H),3.60(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.23(d,2H),3.12(t,3H),2.92(t,2H),2.69(t,1H),2.14(s,1H),2.00(s,3H),1.92–1.70(m,3H),1.41–1.13(m,2H)。
LCMS m/z＝418.4[(M+2)/2]。
实施例8：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸 酯；二三氟乙酸盐(化合物8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000102
第一步：4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8B)tert-butyl 4-((((4-cyano-3-fluorophenyl)carbamoyl)oxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000103
在4-氨基-2-氟苯甲腈(5.00g,36.7mmol)和三氯甲基碳酸酯(5.45g,18.4mmol)加入甲苯(30mL)，加热到100℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入四氢呋喃(30mL)、三乙胺(7.43g,73.5mmol)和4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.70g,40.4mmol)，80℃反应1小时。反应液冷却到室温，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)、无水硫酸干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～49:1)，得到4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8B)，白色固体(5.0g，产率36.1％)。
LCMS m/z＝400.3[M+23]。
第二步：哌啶-4-甲醇(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8C)
piperidin-4-ylmethyl(4-cyano-3-fluorophenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000104
将4-((((4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8B)(3.85g,2.80mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，加入水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用10％(v/v)甲醇/二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相、无水硫酸干燥、减压浓缩，得到哌啶-4-甲醇(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8C)，白色固体(2.8g，产率99.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.88–7.73(m,1H),7.62(dd,1H),7.38(dd,1H),4.01(d,2H),3.21–3.03(m,2H),2.76–2.56(m,2H),1.86(m,1H),1.73(d,2H),1.31–1.21(m,2H)。
LCMS m/z＝278.1[M+1]。
第三步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(4-cyano-3-fluoro-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000105
将哌啶-4-甲醇(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(1B)(1.11g,4.00mmol)溶于二甲基甲 酰胺(20mL)中，加入3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(1.47g,4.00mmol)、HATU(2.28g,6.00mmol)和三乙胺(1.22g,12.0mmol)，加完后室温反应1小时。向反应液加入加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99：1～97:3)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D),白色固体(1.52g，产率60.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.60(s,1H),7.82(t,1H),7.62(dd,1H),7.46–7.26(m,10H),4.41(d,2H),4.07–3.98(m,2H),3.91(d,1H),3.30(d,1H),3.00(t,1H),2.69–2.52(m,3H),2.49–2.38(m,3H),2.23–2.05(m,2H),1.91(t,1H),1.71(s,4H),1.40(d,2H),1.24(s,1H),1.12–1.00(m,1H)。
第四步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(3-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(8E)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-(3-fluoro-4-formyl-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000106
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶]甲基N-(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯(8D)(1.00g,1.59mmol)溶于无水甲酸(7.5mL)中，加入水(2.5mL)和铝镍合金(0.800g,18.6mmol)，90℃下反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(3-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(8E)，淡黄色固体(1.00g，产率99.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),10.07(s,1H),8.59(s,1H),7.77(t,1H),7.53(d,1H),7.43–7.26(m,10H),4.40(d,2H),4.01(d,3H),3.90(d,1H),2.99(t,1H),2.60(s,2H),2.46(d,3H),2.13(t,2H),1.92(s,1H),1.71(s,4H),1.46–1.35(m,2H),1.26–1.14(m,2H),1.07(d,1H)。
LCMS m/z＝631.3[M+1]。
第五步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-3-fluoro-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000107
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-(3-氟-4-甲酰基-苯基)氨基甲酸酯(8E)(1.10g,1.74mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.583g,1.74mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.335g,5.23mmol)，再搅拌3小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v:v)＝1/0～9/1)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)，浅黄固体(1.10g，产率66.5％)。
第六步：[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)
[1-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]-4-piperidyl]methylN-[3-fluoro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000108
将[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基 N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-3-氟苯基]氨基甲酸酯(8F)(1.45g,1.53mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.0980g,6.11mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠调碱，用8％甲醇/二氯甲烷(v/v＝8:92,100mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝10％～55％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到[1-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]-4-哌啶基]甲基N-[3-氟-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)，白色固体(0.710g，产率43.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,1H),7.59–7.49(m,2H),7.41(m,7H),7.32–7.20(m,4H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),5.43(t,1H),4.89(s,1H),4.54(d,1H),4.41–4.27(m,2H),4.04(d,2H),3.93(d,1H),3.60(s,1H),3.48(d,1H),3.39(s,2H),3.24(t,2H),3.13(dd,3H),2.92(s,2H),2.69(t,1H),2.23–1.92(m,4H),1.91–1.70(m,3H),1.41–1.12(m,2H)。
LCMS m/z＝418.3[(M+2)/2]。
实施例9：[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2--苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]meth yl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000109
Figure PCTCN2017071821-appb-000110
第一步：4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1B)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000111
将2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(9A)(10.0g,58.4mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(19.1g,87.6mmol)，升温至55℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～3:1)得到4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9B)，无色液体(2.5g，产率16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(m,2H),4.08(m,2H),2.72(m,2H),2.23(m,2H),1.93(m,1H),1.69(dd,2H),1.44(m,9H),1.26(m,3H),1.15(m,2H)。
LCMS m/z＝272.2[M+1]。
第二步：2-(1-叔丁基氧羰基-4-哌啶)乙酸(9C)
2-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)acetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000112
将4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9B)(2.5g,9.2mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入氢氧化钠(1.8g,46mmol)的水溶液(5mL)，升温至90℃反应1小时。反应液冷却至室温，冰浴下，慢慢滴加2M盐酸水溶液调节pH至2，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:1)得到2-(1-叔丁基氧羰基-4-哌啶)乙酸(9C)，黄色固体(1.9g，产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(d,2H),2.73(t,2H),2.29(d,2H),1.93(d,1H),1.73(d,2H),1.45(s,9H),1.21(m,2H)。
LCMS m/z＝266.3[M+23]。
第三步：4-[2-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(9D)
tert-butyl 4-[2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)anilino]-2-oxo-ethyl]piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017071821-appb-000113
将2-(1-叔丁基氧羰基-4-哌啶)乙酸(9C)(1.9g,7.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(1.4g,8.65mmol)，HATU(4.5g,11.7mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.6mmol)，室温下反应3小时。向反应液加入加入水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml×1)洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～3:1)得到4-[2-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(9D)，黄色固体(3.0g，产率98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.59(m,2H),7.33(m,2H),5.65(s,1H),4.03(m,2H),3.92(m,4H),2.80(s,2H),2.26(t,2H),1.93(m,1H),1.64(d,2H),1.36(m,9H),1.07(m,2H)。
LCMS m/z＝413.3[M+23]。
第四步：N-(4-甲酰基苯基)-2-(4-哌啶基)乙酰胺(9E)
N-(4-formylphenyl)-2-(4-piperidyl)acetamide
Figure PCTCN2017071821-appb-000114
将4-[2-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺基)-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(9D)(3.0g,7.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(4.4g,38.4mmol)，室温下反应3小时。反应液加入氨水调节pH至8-9，加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，萃取分层，水相用10％(v/v)甲醇/二氯甲烷混合溶剂(20mL×5)萃取，甲醇/二氯甲烷混合的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到N-(4-甲酰基苯基)-2-(4-哌啶基)乙酰胺(9E)，黄色油状(1.7g，产率90％)。
LCMS m/z＝247.3[M+23]。
第五步：[1-[3-[4-[2-(4-甲酰苯胺)-2-氧代-乙基)-1-哌啶基)-3-氧代-丙基)-4-哌啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)
[1-[3-[4-[2-(4-formylanilino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000115
将N-(4-甲酰基苯基)-2-(4-哌啶基)乙酰胺(9E)(1.7g,6.8mmol)和3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸(1e)(2.5g,6.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却到0℃，加入HATU(3.9g,10mmol)，滴加二异丙基乙胺(2.6g,20mmol)，室温下反应3小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～9:1)得到[1-[3-[4-[2-(4-甲酰苯胺)-2-氧代-乙基)-1-哌啶基)-3-氧代-丙基)-4-哌啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)，黄色固体(1.7g，产率42％)。
LCMS m/z＝597.3[M+1]。
第六步：[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2017071821-appb-000116
将[1-[3-[4-[2-(4-甲酰苯胺)-2-氧代-乙基)-1-哌啶基)-3-氧代-丙基)-4-哌啶基)-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)(0.7g,1.2mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1A)(0.39g,1.2mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)(10mL)中，室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g,1.8mmol)，乙酸(0.07g,1.2mmol)，搅拌12小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代乙基]-1-哌啶基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)，黄色固体(0.7g，产率65％)。
LCMS m/z＝458.4[(M+2)/2]。
第七步：[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物9)
[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]anilino]-2-oxo-ethyl]-1-piperidyl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure PCTCN2017071821-appb-000117
将[1-[3-[4-[2-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基)-4-哌啶基)-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)(0.7g,0.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.2g,7.7mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调成碱性，用8％甲醇/二氯甲烷 (v/v)(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝10％～55％，洗脱时间39min，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到[1-[3-(4-(2-4-[[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯胺基)-2-氧代-乙基]-1-哌啶基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物9)，浅黄固体(0.26g，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),7.67(d,2H),7.54(s,1H),7.37(m,11H),7.02(d,1H),6.62(d,1H),5.36(dd,1H),4.53(d,1H),4.26(s,2H),3.91(d,1H),3.53(d,2H),3.39(s,2H),3.16(m,5H),2.91(s,2H),2.71(t,1H),2.36(d,2H),2.14(s,2H),1.91(m,6H),1.26(m,2H)。
LCMS m/z＝401.2[(M+2)/2]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1×106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
实施例编号 hM3受体IC50(nM)
化合物1 14.44
化合物2 1.69
化合物3 3.76
化合物4 2.26
化合物5 0.89
化合物6 6.49
化合物7 1.31
化合物8 3.33
化合物9 3.73
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x105cells/ml。实施例的化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
实施例编号 hβ2受体EC50(nM)
化合物2 1.85
化合物3 10.21
化合物6 17.41
化合物7 6.01
化合物8 3.34
化合物9 3.96
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释500倍使用。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5～2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
Figure PCTCN2017071821-appb-000118
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管具有明显的收缩抑制，在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
测试例4：药代动力学评价
SD大鼠18只，雄性，8周龄，购置于维通利华，适应3天后开始实验。SD大鼠随机分成3组。给药前一天禁食不禁水；3组动物分别尾静脉注射(iv)或气管内给药(it)1mg/kg。化合物用83％乙醇和17％吐温配制成20mg/mL浓度母液。静脉注射取储备液0.1ml，加入9.9ml生理盐水稀释至终体积。气管内给药取储备液0.25ml，加入4.75ml生理盐水稀释至终体积。静脉注射给药组于给药前(0h)及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶采血0.1ml，肝素抗凝，4℃3000rpm离心10min后分离血浆，于-80℃保存待测。气管内给药组于给药前及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h采血，处理方法同静脉注射给药组。取各时间点大鼠血浆30μL，加入含内标的乙腈溶液200μL混合后，涡旋混合1分钟，11300转/分钟离心10分钟，取上清液175μL于96孔板中进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。
表4药代动力学评价试验结果
Figure PCTCN2017071821-appb-000119
结论：iv及it给药后，化合物2的体内暴露水平较低，预计具有较好的系统安全性。

Claims (15)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
    Figure PCTCN2017071821-appb-100001
    其中：
    R1选自
    Figure PCTCN2017071821-appb-100002
    环C1和环C2各自独立的选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基的取代基所取代，且所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    环C3选自4至7元含氮杂环，且所述的含氮杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R2选自键或C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    X选自键、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
    Rx各自独立选自H或者C1-4烷基；
    A选自键、C6-10碳环或5至10元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至5个RA取代，且所述杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    RA选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取 代；
    R3选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R3a的取代基所取代；
    R3a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R3a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R4、R5各自独立的选自H或C1-4烷基；
    Figure PCTCN2017071821-appb-100003
    表示β-肾上腺素受体结合基团。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    Figure PCTCN2017071821-appb-100004
    Figure PCTCN2017071821-appb-100005
    其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
    环C1和环C2各自独立的选自C6-10碳环或5至10元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2取代基所取代，且所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    RA各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、(＝O)、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    环C1和环C2各自独立的选自苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环，所述苯环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、呋喃环、噁唑环、异噁唑环、吡咯环、咪唑环、吡啶环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、苯并呋喃环或苯并噁唑环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2的取代基所取代；
    环C3选自4至7元含氮杂环，所述的含氮杂环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或乙基的取代基所取代，且所述含氮杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    R2选自键、亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    A选自键、亚苯基或亚吡啶基，所述的亚苯基、亚吡啶基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代；
    X选自键、-O-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
    Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
    R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
    Figure PCTCN2017071821-appb-100006
    所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或
    Figure PCTCN2017071821-appb-100007
    任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R4、R5各自独立的选自H、甲基或乙基；
    B选自
    Figure PCTCN2017071821-appb-100008
    Figure PCTCN2017071821-appb-100009
  5. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    R1选自
    Figure PCTCN2017071821-appb-100010
    Figure PCTCN2017071821-appb-100011
    R2选自键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；
    R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、
    Figure PCTCN2017071821-appb-100012
    或亚戊基；
    A选自键、亚苯基或亚吡啶基，所述的亚苯基或亚吡啶基任选进一步被0至4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代。
  6. 根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，所述的化合物选自通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017071821-appb-100013
    环C3选自
    Figure PCTCN2017071821-appb-100014
    A选自键或亚苯基，所述的亚苯基任选进一步被0至4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基或丙炔基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2017071821-appb-100015
  8. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～7中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的 组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
  10. 权利要求1-7任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求8-9任一项所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
  11. 根据权利要求10所述的应用，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
  12. 一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药权利要求1～7中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求8或9所述的药物组合物。
  13. 根据权利要求12所述的方法，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
  14. 一种制备通式(I)所示化合物或其立体异构体的中间体，该中间体选自通式(I-M1)或(I-M2)所示的化合物或者其立体异构体：
    Figure PCTCN2017071821-appb-100016
    Rm1选自-COOH、-COOC1-4烷基、氰基、-CHO、
    Figure PCTCN2017071821-appb-100017
    C(OC1-4烷基)2或
    Figure PCTCN2017071821-appb-100018
    Rm2选自H或氨基保护基；
    P选自羟基保护基；
    R1、R2、R3、R4、R5、A、B、环C3和X的定义与权利要求1所述一致。
  15. 根据权利要求14所述的中间体，该中间体如下化合物之一：
    Figure PCTCN2017071821-appb-100019
    Figure PCTCN2017071821-appb-100020
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