WO2017110557A1 - 検査装置 - Google Patents

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WO2017110557A1
WO2017110557A1 PCT/JP2016/086918 JP2016086918W WO2017110557A1 WO 2017110557 A1 WO2017110557 A1 WO 2017110557A1 JP 2016086918 W JP2016086918 W JP 2016086918W WO 2017110557 A1 WO2017110557 A1 WO 2017110557A1
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WO
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excitation light
unit
light irradiation
reaction
fluorescence
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Application number
PCT/JP2016/086918
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English (en)
French (fr)
Inventor
岡本　淳
利哉 青野
圭三 米田
Original Assignee
東洋紡株式会社
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/78—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a change of colour

Definitions

  • the present disclosure relates to an inspection apparatus for detecting nucleic acid with high sensitivity, and particularly to an inspection apparatus for quantitatively determining nucleic acid with high sensitivity, and further quantifying nucleic acid with multiplex PCR and high sensitivity.
  • the present invention relates to an inspection apparatus.
  • a technique for amplifying a small amount of nucleic acid, which is a gene has been developed for genetic testing.
  • a technique for selectively amplifying a specific region of a gene a polymerase chain reaction (PCR (polymerase chain reaction) method) or the like is known.
  • PCR polymerase chain reaction
  • a specific DNA (deoxyribonucleic acid) region can be amplified in a short time.
  • millions of replicated DNA fragments can be generated from the template DNA.
  • Nucleic acid amplification methods such as PCR and ligase chain reaction (LCR), amplify a known gene sequence by applying a thermal cycle to the reaction solution and repeatedly heating and cooling the reaction solution. In this method, the amplified gene sequence is detected.
  • LCR ligase chain reaction
  • Patent Document 1 irradiates light from a light source to one side surface of a reaction vessel containing a reaction solution.
  • a detector light sensor
  • an inspection apparatus for inspecting nucleic acids in a reaction solution by irradiating the reaction solution with excitation light.
  • a holding unit that holds a plurality of reaction containers that contain reaction liquids, a plurality of excitation light irradiation units configured to irradiate the reaction vessel with excitation light, and an excitation light of an excitation light irradiation unit for the reaction vessel
  • a plurality of fluorescence detection units configured to detect fluorescence generated by the irradiation, and a control unit configured to control the operation of the inspection apparatus.
  • Each of the plurality of excitation light irradiation units includes a light emitting unit and an optical filter that cuts excitation light having a predetermined wavelength, and each excitation light irradiation unit emits excitation light having a different excitation wavelength. It is configured.
  • Each of the plurality of fluorescence detection units includes a detector and an optical filter, and each fluorescence detection unit is configured to detect fluorescence having a different wavelength.
  • the control unit selects any one of the plurality of excitation light irradiation units as the excitation light irradiation unit that irradiates the reaction vessel with the excitation light, and switches the selection target excitation light irradiation unit to thereby select a plurality of excitation wavelengths. It is comprised so that reaction light may be irradiated to the reaction container.
  • the wavelength difference of the excitation light irradiated by each of the plurality of excitation light irradiation units is configured in the range of 30 nm to 300 nm.
  • the wavelength difference of the fluorescence detected by each of the plurality of fluorescence detection units is configured in the range of 30 nm to 300 nm.
  • the plurality of excitation light irradiation units and the plurality of fluorescence detection units are fixed to the inspection apparatus.
  • the holding part has a mechanism capable of moving the reaction vessel.
  • the control unit is configured to move the reaction vessel by driving the holding unit.
  • the holding part has a disk shape and has a rotation axis
  • the reaction vessel is configured to be movable in the circumferential direction around the rotation axis according to drive control by the control part.
  • control unit is configured to switch the excitation light irradiation unit that irradiates the reaction vessel with the excitation light every time the holding unit rotates once.
  • the holding unit has a mechanism capable of reciprocating the reaction vessel on the line, and the reaction vessel is configured to reciprocate on the line according to drive control by the control unit.
  • control unit is configured to switch the excitation light irradiation unit that irradiates the reaction vessel with the excitation light every time the holding unit is reciprocated once.
  • the optical filters of the plurality of excitation light irradiators and detectors include bandpass filters.
  • the optical filter of the excitation light irradiation unit includes a band pass filter and a short pass filter.
  • the light emitting units of the plurality of excitation light irradiating units each include a plurality of LEDs (Light Emitting Diodes) of the same type.
  • the reaction vessel comprises a capillary shape.
  • the excitation light irradiation unit is arranged to be able to irradiate excitation light on the side surface of the reaction vessel.
  • the sensitivity is further improved as compared with a case where excitation light of one wavelength is detected by a plurality of fluorescence detection units. Can be made.
  • the front sectional view of a reaction promotion part is shown. It is a figure which shows the positional relationship of the irradiation part with respect to a reaction container, and a detection part, and shows the aspect which a reaction container moves on the circumference. It is a figure which shows the structure of the detection part containing the irradiation part containing a some excitation light irradiation part, and a some fluorescence detection part.
  • FIG. 1 is a diagram showing an appearance of the gene analysis apparatus 1.
  • FIG. 2 is a block diagram showing a functional configuration of the gene analyzing apparatus 1.
  • FIG. 3 is a block diagram showing a functional configuration of the nucleic acid amplification test apparatus 200.
  • FIG. 4 is a front sectional view of the reaction promoting unit 290.
  • the gene analysis apparatus 1 includes a nucleic acid extraction apparatus 100 for extracting nucleic acid from a sample, a nucleic acid amplification test apparatus 200 for amplifying and detecting the extracted nucleic acid, and a user's information
  • a touch panel display 400 for receiving input and output.
  • the user opens the door of the nucleic acid extraction device 100 and the nucleic acid amplification test device 200 housed in the housing of the gene analysis device 1, the user opens the nucleic acid extraction device 100 and the nucleic acid amplification test device 200. Can be used.
  • the nucleic acid extraction apparatus 100 and the nucleic acid amplification inspection apparatus 200 can be used individually, or the nucleic acid extraction apparatus 100 extracts nucleic acid from the sample by linking the nucleic acid extraction apparatus 100 and the nucleic acid amplification inspection apparatus 200. Thereafter, a series of genetic tests from the nucleic acid extraction device 100 to the nucleic acid amplification test device 200 can be carried out fully automatically until the nucleic acid amplification test device 200 amplifies and detects the nucleic acid.
  • the nucleic acid extraction apparatus 100 has, for example, a mechanism for mixing an extraction liquid such as a chaotropic agent and a sample to be inspected, and uses the property that nucleic acid is adsorbed to silica in the presence of the chaotropic agent. Is extracted (so-called boom method).
  • the chaotropic agent is a substance having an action (chaotropic effect) of generating chaotropic ions in an aqueous solution and increasing the water solubility of hydrophobic molecules.
  • the nucleic acid extraction apparatus 100 can perform at least the following steps (A) to (D) fully automatically.
  • a cleaning solution for example, alcohol
  • eluate for example, water
  • the nucleic acid extraction apparatus 100 accepts settings such as the amount of sample, extract, washing solution, and eluate via the touch panel display 400 in order to extract nucleic acid from the sample.
  • the nucleic acid extraction apparatus 100 can extract nucleic acid from a sample according to the setting.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 amplifies the nucleic acid in the reaction solution by applying a thermal cycle to the reaction solution accommodated in the reaction vessel by, for example, a PCR method.
  • a thermal cycle to the reaction solution accommodated in the reaction vessel by, for example, a PCR method.
  • an enzyme reaction by DNA polymerase is used to selectively amplify a part of DNA.
  • (1) the reaction solution in which the sample and the PCR reagent containing DNA polymerase are mixed is brought to, for example, about 94 ° C. to 98 ° C., and the temperature is maintained for a predetermined time (eg, about 1 to 10 seconds), By heat denaturation, double-stranded DNA is denatured into single-stranded DNA.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 In order to allow DNA polymerase to act on single-stranded DNA, it is necessary to bind a primer to the DNA in advance. . Therefore, the nucleic acid amplification test apparatus 200 rapidly cools the reaction solution to about 60 ° C., and anneals the single-stranded DNA and the primer. (Hereinafter, it is also referred to as an annealing step.) (3) Next, the DNA is elongated by reacting the DNA polymerase at a temperature range suitable for the activity of the DNA polymerase without separation of the primers.
  • the DNA elongation may be performed at the same temperature as (2), or may be performed at a temperature higher than (2) by heating, and the required time may be, for example, about 30 seconds to 1 minute. (Hereinafter, it is also referred to as an extension step.)
  • the method for applying a thermal cycle to the reaction solution in the nucleic acid amplification test apparatus 200 is not particularly limited.
  • hot or cold air is applied to a reaction vessel containing the reaction solution, or a Peltier element is used. By using, the reaction liquid is heated and cooled.
  • hot air or cold air is preferably used from the viewpoint of speeding up PCR.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 Since the nucleic acid amplification test apparatus 200 gives a thermal cycle to the reaction solution at a constant temperature for a certain period of time, the setting of the temperature given by the thermal cycle, the setting of the time for keeping each temperature, and the like via the touch panel display 400, and The setting of the number of thermal cycles (hereinafter also referred to as the cycle number) is accepted.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 can amplify the nucleic acid by giving a thermal cycle to the reaction solution according to the setting.
  • Nucleic acid detection methods can be broadly classified into two methods, a quantitative method and a qualitative method, and various methods are known.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 can qualify the presence or absence of the target DNA sequence in the sample, for example, by performing a melting curve analysis.
  • the melting curve analysis will be described in detail. After performing PCR on the reaction solution containing the fluorescent substance, from the data of the temperature and the fluorescence intensity obtained by simultaneously measuring the fluorescence intensity while increasing (or decreasing) the temperature of the reaction solution, Plotting the derivative of fluorescence intensity gives a melting curve with a specific peak at a specific temperature. The temperature of this peak varies depending on the sequence and length of the amplification product, but the same curve can always be obtained by measuring the same amplification product under the same conditions. From this, the presence or absence of the DNA sequence of interest can be qualitatively compared by comparing the specific peaks of the obtained melting curves.
  • Fluorescent substances used for melting curve analysis are not particularly limited, but intercalators such as cyber green and ethidium bromide, probes with fluorescent dyes labeled at the ends of oligo DNA, and the like are used.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 can quantify the concentration of the target DNA sequence in the sample, for example, by performing real-time PCR.
  • Real-time PCR will be described in detail.
  • the fluorescence intensity against the cycle number is plotted from the data of the cycle number and the fluorescence intensity obtained by measuring the fluorescence intensity at the annealing step or the extension step at the same time while performing PCR on the reaction solution containing the fluorescent substance.
  • An amplification curve is obtained. Amplification using PCR reaches a certain strength in a short time when the number of copies of DNA as a template is large, and it takes a long time when the number is small.
  • the concentration of the target DNA sequence in the sample can be quantified.
  • quantification requires fluorescence measurement with higher sensitivity and accuracy than qualitative.
  • Fluorescent substances used for real-time PCR are not particularly limited, but intercalators such as cyber green and ethidium bromide, probes in which a fluorescent dye is labeled at the end of oligo DNA, and the like are used.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 detects a nucleic acid by a fluorometric method. That is, the nucleic acid amplification test apparatus 200 irradiates the reaction solution with excitation light from the irradiator, and detects the nucleic acid with the detector using the fluorescence generated by the excitation light.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes a plurality of excitation light irradiation units.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two excitation light irradiation units.
  • Each of these two excitation light irradiation units is configured to irradiate excitation light having different wavelengths.
  • each of the excitation light irradiation units includes a light emitting unit such as an LED, and an optical filter for cutting excitation light having a predetermined wavelength.
  • the range of wavelengths cut by the optical filter of each excitation light irradiation unit is configured to be different depending on the light emitting unit such as an LED of each excitation light irradiation unit.
  • each excitation light irradiation part irradiates excitation light of a different wavelength.
  • Providing a plurality of excitation light irradiation units is particularly effective for high-sensitivity detection when simultaneously amplifying and detecting a plurality of sequences in the same reaction vessel (so-called multiplex PCR). More specifically, in order to perform multiplex PCR, it is usually necessary to add a plurality of fluorescent substances having different wavelengths in the same reaction vessel and detect the fluorescence emitted by each fluorescent substance with a detector. At that time, if only one excitation light irradiation section is provided, the plurality of fluorescent materials cannot be irradiated with excitation light having an optimum wavelength, and either one of the sensitivity may be significantly reduced. . In other words, when multiplex PCR is performed with a gene amplification detection apparatus having only one excitation light irradiation unit, quantification is difficult although it is qualitative.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes a plurality of fluorescence detection units, and the plurality of fluorescence detection units detect fluorescence generated by the excitation light.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two fluorescence detection units.
  • Each of the two fluorescence detection units is configured to detect fluorescence of different wavelengths.
  • each of the fluorescence detection units includes a detector and an optical filter. The wavelength range cut by the optical filter of each fluorescence detection unit is configured to be different depending on each fluorescence detection unit. Thereby, each fluorescence detection part detects fluorescence of a different wavelength.
  • Providing a plurality of fluorescence detection units is essential particularly when a plurality of sequences are simultaneously amplified and detected in the same reaction vessel (so-called multiplex PCR). If only one fluorescence detection unit is provided, it is possible to detect only the fluorescence emitted by one type of fluorescent substance. That is, multiplex PCR cannot be performed with a gene amplification detection apparatus having only one fluorescence detection unit.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 selects any one of the plurality of excitation light irradiation units as one that irradiates the reaction solution with excitation light, and switches the excitation light irradiation unit to be selected,
  • the reaction solution is alternately irradiated with excitation light having a plurality of excitation wavelengths. Switching between the plurality of excitation light irradiation units is particularly effective for high-sensitivity detection when simultaneously amplifying and detecting a plurality of sequences in the same reaction vessel (so-called multiplex PCR).
  • reaction solution is irradiated simultaneously with excitation light of multiple excitation wavelengths without switching the multiple excitation light irradiation units, multiple fluorescent substances in the reaction vessel are excited simultaneously, so that one fluorescence overlaps the other fluorescence. It becomes difficult to separate and detect each fluorescence. That is, if multiplex PCR is performed with a gene amplification detection apparatus that irradiates the reaction solution with excitation light having a plurality of excitation wavelengths without switching a plurality of excitation light irradiation units, quantification is difficult although it is qualitative.
  • an LED Light Emitting Diode
  • the time until the amount of irradiation light from the light emitting unit is stabilized is shortened, the number of usable data is increased, and the data reliability is improved.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes a storage unit 210, a control unit 220, a power supply unit 230, a semiconductor relay 231, and a reaction promotion unit 290.
  • Reaction promotion unit 290 includes an irradiation unit 250, a detection unit 260, a holding plate 280, a drive unit 291, a rotation speed control device 292, and an air conditioning unit 299.
  • the storage unit 210 is configured by a RAM (Random Access Memory) or the like, stores a program used by the nucleic acid amplification test apparatus 200, and accumulates various data used by the nucleic acid amplification test apparatus 200.
  • the storage unit 210 stores an operation setting 211.
  • the operation setting 211 switches the excitation light irradiation unit used for irradiation in order for the nucleic acid amplification test apparatus 200 to irradiate the reaction liquid 310 with excitation light using any of the plurality of excitation light irradiation units of the irradiation unit 250. Indicates timing settings.
  • the operation setting 211 is information indicating the setting of the thermal cycle (setting of the magnitude of the temperature and setting of the time during which the temperature is given to the reaction liquid 310) that the reaction promoting unit 290 gives to the reaction liquid 310.
  • the control unit 220 controls the operation of the nucleic acid amplification test apparatus 200 by reading and executing a control program stored in the storage unit 210.
  • the control unit 220 is realized by a processor, for example.
  • the control unit 220 functions as a drive control unit 221 and a temperature adjustment unit 222 by operating according to a program.
  • the control unit 220 controls the on / off of the air conditioning unit 299 by outputting a signal for controlling the operation of the semiconductor relay 231.
  • the control unit 220 adjusts the temperature applied to the reaction liquid 310 by driving the air conditioning unit 299 and discharging the air inside the reaction promoting unit 290.
  • the drive control unit 221 controls the driving of the nucleic acid amplification test apparatus 200 for applying a thermal cycle to the reaction solution 310. Specifically, the drive control unit 221 controls the rotation speed (angular velocity) of the rotation speed control device 292 by outputting a control signal to the drive unit 291, so that the reaction vessel 300 held by the holding plate 280 is controlled. Control movement. Accordingly, the drive control unit 221 can irradiate the reaction liquid 310 in the reaction vessel 300 with the excitation light from the irradiation unit 250.
  • the temperature adjustment unit 222 adjusts the temperature applied to the reaction liquid 310 according to the setting of the operation setting 211 in the thermal cycle applied to the reaction liquid 310.
  • the temperature adjustment unit 222 outputs a control signal indicating the temperature of the heater 281 to the heater 281.
  • the semiconductor relay 231 is a contactless relay and controls the supply of electric power to the air conditioning unit 299 according to the control of the control unit 220.
  • the control unit 220 drives the irradiation unit 250 to irradiate the reaction liquid 310 with excitation light, and receives the detection result detected by the detection unit 260 from the fluorescence generated by the irradiation of the excitation light from the detection unit 260, thereby amplifying the nucleic acid. Inspect.
  • the power supply unit 230 receives AC power supplied from the outside of the nucleic acid amplification test apparatus 200 and converts it into DC voltage.
  • the irradiation unit 250 includes a first excitation light irradiation unit 251 and a second excitation light irradiation unit 252 as excitation light irradiation units for irradiating the reaction liquid 310 with excitation light. Excitation light emitted by the plurality of excitation light irradiation units is applied to the reaction liquid 310 via the dichroic mirror 253.
  • the detection unit 260 detects fluorescence generated when the reaction liquid is irradiated with excitation light. Fluorescence generated by irradiating the reaction solution with excitation light is input to the first fluorescence detection unit 261 and the second fluorescence detection unit 262 via the dichroic mirror 263.
  • the driving unit 291 rotates the rotational speed control device 292 by outputting a signal indicating the angular speed of the holding plate 280 to the rotational speed control device 292 in accordance with a control signal from the control unit 220.
  • Rotational speed control device 292 rotates in accordance with the drive control of drive unit 291 and moves reaction liquid 310 in the rotation direction by rotating holding plate 280 with a gear mechanism.
  • the wavelength difference (hereinafter also referred to as ⁇ ex) of the excitation light irradiated by each of the plurality of excitation light irradiation units is preferably 30 nm (nanometer) to 300 nm, more preferably 40 nm to 200 nm, and still more preferably 50 nm. It is configured in a range of ⁇ 150 nm.
  • ⁇ ex is 30 nm to 300 nm, it is particularly effective for highly sensitive detection when a plurality of sequences are amplified and detected simultaneously in the same reaction vessel (so-called multiplex PCR).
  • ⁇ ex When ⁇ ex is smaller than 30 nm, a plurality of fluorescent substances in the reaction vessel are excited simultaneously, so that one fluorescence overlaps the other fluorescence, and it becomes difficult to detect each fluorescence separately. That is, if multiplex PCR is performed with a gene amplification detection apparatus having a ⁇ ex smaller than 30 nm, qualitative but quantitative determination becomes difficult. On the other hand, if ⁇ ex is larger than 300 nm, the types of fluorescent substances that can be used are reduced, the sensitivity is lowered, and the cost is increased.
  • the fluorescence wavelength difference (hereinafter also referred to as ⁇ em) detected by each of the plurality of fluorescence detection units is preferably in the range of 30 nm to 300 nm, more preferably 40 nm to 200 nm, and still more preferably 50 to 150 nm. It consists of The ⁇ em of 30 nm to 300 nm is effective for high-sensitivity detection particularly when a plurality of sequences are simultaneously amplified and detected in the same reaction vessel (so-called multiplex PCR). If ⁇ em is smaller than 30 nm, one fluorescence is overlapped with the other, and it becomes difficult to detect each fluorescence separately.
  • the plurality of excitation light irradiation units of Embodiment 1 are fixed to the casing of the nucleic acid amplification test apparatus 200. Further, the plurality of fluorescence detection units are fixed to the casing of the nucleic acid amplification test apparatus 200.
  • the holding plate 280 has a mechanism capable of moving the reaction vessel 300.
  • the controller 220 is configured to move the reaction vessel 300 by driving the holding plate 280.
  • the irradiation unit 250 is arranged to be able to irradiate the side surface of the reaction vessel 300 with excitation light.
  • the detection unit 260 is arranged with respect to the side surface of the reaction vessel 300 and detects fluorescence generated when the reaction liquid 310 is irradiated with excitation light.
  • the holding plate 280 of Embodiment 1 has a disk shape and has a rotation axis.
  • the holding plate 280 is configured such that the reaction vessel 300 can move in the circumferential direction around the rotation axis in accordance with drive control by the control unit 220.
  • the control unit 220 switches the excitation light irradiation unit that irradiates the reaction vessel 300 with excitation light each time the holding plate 280 is rotated, for example.
  • the reaction promoting unit 290 will be described in detail with reference to FIG.
  • the holding plate 280 is fixed to the rotating plate 279, and the holding plate 280 is also rotated according to the rotation of the rotating plate 279.
  • the holding plate 280 accepts insertion of the reaction vessel 300 from above the vessel holding hole 282.
  • a capillary shape can be used as the reaction vessel 300.
  • the reaction container 300 is configured so that a specimen and a reagent can be input from the upper part, and the diameter decreases as the process proceeds from the upper part to the lower part.
  • the specimen and the reagent are mixed in the reaction solution 310 at the lower part of the reaction vessel 300.
  • the reaction vessel 300 has a tapered structure at the top, and the reaction vessel 300 is held on the holding plate 280 by the tapered structure.
  • the temperature of the reaction liquid 310 in the reaction vessel 300 is given by the heater 281 and the air conditioning unit 299.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating a positional relationship between the irradiation unit 250 and the detection unit 260 with respect to the reaction container 300, and illustrates an aspect in which the reaction container 300 moves on the circumference.
  • the irradiation unit 250 is arranged to irradiate the side surface of the reaction vessel 300 with excitation light.
  • the reaction vessel 300 moves along the circumference as the holding plate 280 rotates.
  • the detection unit 260 is arranged so that, for example, the straight traveling light of the excitation light irradiated by the irradiation unit 250 and the reflected light reflected by the excitation light on the surface of the reaction container 300 are not incident on the detector as much as possible. Specifically, the detection unit 260 is disposed at a position that is perpendicular to the traveling direction of the excitation light emitted by the irradiation unit 250.
  • FIG. 6 is a diagram illustrating a configuration of an irradiation unit 250 including a plurality of excitation light irradiation units and a detection unit 260 including a plurality of fluorescence detection units.
  • the first excitation light irradiation unit 251 of the irradiation unit 250 includes a light emitting diode 251A, a concave lens 251B, a short pass filter 251C, and a band pass filter 251D.
  • the second excitation light irradiation unit 252 includes a light emitting diode 252A, a concave lens 252B, a short pass filter 252C, and a band pass filter 252D.
  • the short pass filter (SPF (Short Pass Filter)) is a filter that transmits light on the short wavelength side and blocks transmission on the long wavelength side.
  • a band pass filter (BPF (Band Pass Filter)) selectively transmits light of a specific wavelength.
  • the band-pass filter may have a transmission band on the high wavelength side other than the specific wavelength. Therefore, the noise is reduced by combining the short pass filter and the band pass filter.
  • the first excitation light irradiation unit 251 corresponding to the excitation of CR6G includes a light emitting diode 251A, a short pass filter 251C, and a band pass filter 251D so as to be an excitation light source having a wavelength of 550 nm.
  • a light-emitting diode 251A having a maximum wavelength of 550 nm can be used, a short-pass filter 251C can be used that blocks light of “570 nm” or more, and a band-pass filter 251D has a specific wavelength “550”. What selectively transmits the light of “ ⁇ 10 nm” can be used. Further, the light emitting diode 251A can improve the intensity of the excitation light by using a plurality of light emitting diodes of the same type. Note that excitation at 550 nm, which is longer than 525 nm, which is the optimal excitation wavelength of CR6G, is to excite VIC (registered trademark) or CR6G, and FAM. This is because the BODIPY (registered trademark) -FL is shifted from the optimum excitation wavelength to the long wavelength side in order to select a wavelength that is difficult to excite.
  • the second excitation light irradiating unit 252 corresponding to is configured to include a light emitting diode 252A, a short pass filter 252C, and a band pass filter 252D so as to be an excitation light source having a wavelength of 470 nm.
  • a light-emitting diode 252A having a maximum wavelength of 470 nm can be used, a short-pass filter 251D can be used that blocks light of “490 nm” or more, and a band-pass filter 252D has a specific wavelength “470”. What selectively transmits the light of “ ⁇ 10 nm” can be used.
  • the light-emitting diode 252A can improve the intensity of excitation light by using a plurality of light-emitting diodes of the same type.
  • BAMIPY registered trademark
  • BODIPY registered trademark
  • the dichroic mirror 253 is a mirror that reflects light of a specific wavelength and transmits light of other wavelengths.
  • the dichroic mirror 253 transmits the excitation light that is used as the light source by the first excitation light irradiation unit 251 and reflects the excitation light that is used as the light source by the second excitation light irradiation unit 252.
  • the light transmitted or reflected by the dichroic mirror 253 is irradiated to the reaction liquid 310 in the reaction vessel 300 through the convex lens 254 and the cylindrical lens 255.
  • the detection unit 260 includes a first fluorescence detection unit 261, a second fluorescence detection unit 262, a dichroic mirror 263, a mirror 264, and a lens 265.
  • the first fluorescence detection unit 261 includes a detector 261A, a convex lens 261B, and a bandpass filter 261C.
  • the second fluorescence detection unit 262 includes a detector 262A, a convex lens 262B, and a band pass filter 262C.
  • the fluorescence generated when the reaction vessel 300 is irradiated with excitation light is incident on the detection unit 260 via the lens 265 and reflected by the mirror 264.
  • the dichroic mirror 263 reflects light having a specific wavelength out of the reflected light reflected by the mirror 264 and makes it incident on the second fluorescence detection unit 262, and transmits light of other wavelengths to transmit the first fluorescence detection unit 261. It arrange
  • the first fluorescence detection unit 261 includes a band pass filter 261C and a convex lens 261B so as to detect fluorescence with a wavelength of 530 nm.
  • the band pass filter 261C may be one that selectively transmits light having a specific wavelength “530 ⁇ 10 nm”.
  • the detector 261A is composed of, for example, a photodiode, and receives the fluorescence incident on the detector 261A and converts it into an electrical signal.
  • the fluorescence is detected at 530 nm, which is substantially the same as the optimal fluorescence wavelength of FAM, 520 nm, and the optimal fluorescence wavelength of BODIPY (registered trademark) -FL, 510 nm.
  • the second fluorescence detection unit 262 includes a bandpass filter 262C and a convex lens 262B so as to detect fluorescence with a wavelength of 590 nm.
  • a band pass filter 262C that can selectively transmit light having a specific wavelength “590 ⁇ 10 nm” can be used.
  • the detector 262A is composed of, for example, a photodiode, and receives the fluorescence incident on the detector 262A and converts it into an electrical signal. It should be noted that excitation at 590 nm, which is longer than 550 nm, which is the optimum fluorescence wavelength of VIC (registered trademark), and 555 nm, which is the optimum fluorescence wavelength of CR6G, detects VIC (registered trademark) or CR6G, and FAM Alternatively, the wavelength is shifted from the optimum fluorescence wavelength to the long wavelength side in order to select a wavelength that is not easily affected by BODIPY (registered trademark) -FL.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a data structure of the operation setting 211 stored in the storage unit 210.
  • operation setting 211 includes excitation light that irradiates reaction liquid 310 with excitation light among a plurality of excitation light irradiation units (first excitation light irradiation unit 251 and second excitation light irradiation unit 252). It includes information on the timing for switching the irradiation unit.
  • every time the holding plate 280 makes one rotation each time the plurality of reaction vessels 300 held in the vessel holding hole 282 make a round
  • the operation of switching the excitation light irradiation unit that emits the excitation light is performed.
  • Setting 211 is set.
  • the control unit 220 replaces any one of the plurality of excitation light irradiation units (the first excitation light irradiation unit 251 and the second excitation light irradiation unit 252) with a reaction container.
  • 300 is selected as an excitation light irradiation unit that irradiates 300 with excitation light.
  • the control unit 220 irradiates the reaction vessel 300 with excitation light having a plurality of excitation wavelengths by switching the excitation light irradiation unit to be selected at a predetermined timing, for example, every time the holding plate 280 rotates once. It is configured.
  • the reaction vessel 300 can be selectively irradiated with excitation light having a plurality of excitation wavelengths, compared to the case where the reaction vessel 300 is irradiated with excitation light of one type of wavelength with a single excitation light irradiation unit. And the sensitivity of fluorescence detection can be increased.
  • the one that changes the intensity of excitation light of multiple wavelengths in frequency is assumed.
  • the fluorescence generated by irradiating the reaction solution with excitation light may include not only fluorescence with a wavelength to be detected but also fluorescence with other wavelengths, leading to a decrease in sensitivity and an increase in noise.
  • the intensity of the excitation light can always change, the measurement stability also decreases.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 according to Embodiment 1 switches the excitation light of a plurality of wavelengths, for example, every time the holding plate 280 rotates to irradiate the reaction container 300, so that the measurement stability is improved. To do.
  • a technique of irradiating the reaction liquid with excitation light having a plurality of wavelengths by moving an excitation light irradiation unit that irradiates the reaction vessel with excitation light is assumed.
  • the excitation light irradiation unit itself moves to change the wavelength of the excitation light irradiated to the reaction solution.
  • the amount of data in the result may be reduced. For this reason, the reproducibility of the inspection is lowered, and the influence of the abnormal value may be increased.
  • the apparatus can be increased in size and cost. Further, in the related art, when the excitation light irradiation unit is moved, there is a possibility that problems such as a shift in the optical axis of irradiation of excitation light to the reaction container are likely to occur.
  • the apparatus can be downsized, reduced in price, and highly reliable. Can be improved.
  • FIG. 8 is a diagram schematically illustrating the configuration of the reaction promoting unit 290 according to the second embodiment. Since the other configuration of nucleic acid amplification test apparatus 200 is the same as that of the first embodiment, description thereof will not be repeated.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating a positional relationship between the irradiation unit 250 and the detection unit 260 with respect to the reaction container 300, and illustrates an aspect in which the reaction container 300 moves on a line.
  • the holding unit 297 holds the reaction vessel 300 through the vessel holding hole 282.
  • the holding part 297 has a mechanism that moves on a line.
  • the control unit 220 of the nucleic acid amplification test apparatus 200 irradiates the reaction container 300 held in the container holding hole 282 with the excitation light from the irradiation unit 250 by controlling the movement of the holding unit 297. For example, every time the holding unit 297 is reciprocated once, the control unit 220 switches the excitation light irradiation unit that irradiates the reaction liquid 310 of the reaction vessel 300 with the excitation light.
  • FIG. 10 is a block diagram showing another example of the nucleic acid amplification test apparatus 200.
  • a schematic configuration of the reaction promoting unit 290 in the nucleic acid amplification test apparatus 200 is illustrated.
  • FIG. 11 is a diagram illustrating another example of the configuration of the irradiation unit 250 including a plurality of excitation light irradiation units and the detection unit 260 including a plurality of fluorescence detection units.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 of the third embodiment irradiates the reaction vessel 300 with excitation light of two wavelengths by the irradiation unit 250.
  • the detection unit 260 includes four fluorescence detection units.
  • each of the four fluorescence detection units is configured to detect fluorescence of a specific wavelength.
  • the detection unit 260 includes a first fluorescence detection unit 261, a second fluorescence detection unit 262, a third fluorescence detection unit 266, a fourth fluorescence detection unit 267, a dichroic mirror 263, and a dichroic.
  • a mirror 268 and a dichroic mirror 269 are included.
  • the third fluorescence detection unit 266 includes a detector 266A, a convex lens 266B, and a band pass filter 266C.
  • the fourth fluorescence detection unit 267 includes a detector 267A, a convex lens 267B, and a band pass filter 267C.
  • the fluorescence generated when the reaction vessel 300 is irradiated with excitation light enters the detection unit 260 through the lens 265.
  • the fluorescence incident on the detection unit 260 is reflected by the dichroic mirror 268 so that light having a specific wavelength is reflected toward the dichroic mirror 269, and light having other wavelengths passes through the dichroic mirror 268 and enters the fourth fluorescence detection unit 267.
  • the dichroic mirror 269 reflects light of a specific wavelength and makes it incident on the third fluorescence detection unit 266, and transmits light of other wavelengths to the dichroic mirror 263.
  • the dichroic mirror 263 reflects light of a specific wavelength and makes it incident on the second fluorescence detection unit 262, and makes light of other wavelengths enter the first fluorescence detection unit 261.
  • the detection unit 260 with four fluorescence detection units, it is possible to simultaneously amplify and detect four types of DNA sequences in the same reaction vessel.
  • the irradiation unit 251 includes a light emitting diode 251A, a short pass filter 251C, and a band pass filter 251D so as to be an excitation light source having a wavelength of 590 nm.
  • a light-emitting diode 251A having a maximum wavelength of 590 nm can be used
  • a short-pass filter 251C can be used that blocks light of “610 nm” or more
  • a band-pass filter 251D has a specific wavelength “590”. What selectively transmits the light of “ ⁇ 10 nm” can be used.
  • the second excitation light irradiation unit 252 corresponding to excitation of BODIPY (registered trademark) -FL and CR6G includes a light emitting diode 252A, a short pass filter 252C, and a band pass filter 252D so as to be an excitation light source having a wavelength of 470 nm. It is configured to include.
  • a light-emitting diode 252A having a maximum wavelength of 470 nm can be used
  • a short-pass filter 251D can be used that blocks light of “490 nm” or more
  • a band-pass filter 252D has a specific wavelength “470”. What selectively transmits the light of “ ⁇ 10 nm” can be used.
  • the fluorescence detection unit 261 includes a bandpass filter 261C and a convex lens 261B so as to detect fluorescence with a wavelength of 530 nm.
  • the band pass filter 261C may be one that selectively transmits light having a specific wavelength “530 ⁇ 10 nm”.
  • the second fluorescence detection unit 262 corresponding to the detection of CR6G includes a band pass filter 262C and a convex lens 262B so as to detect fluorescence with a wavelength of 580 nm.
  • the band pass filter 262C may be one that selectively transmits light having a specific wavelength “580 ⁇ 10 nm”.
  • the third fluorescence detection unit 266 corresponding to the detection of TAMRA includes a band pass filter 266C and a convex lens 266B so as to detect fluorescence with a wavelength of 630 nm.
  • the band-pass filter 266C may be one that selectively transmits light having a specific wavelength “630 ⁇ 10 nm”.
  • the fourth fluorescence detection unit 267 corresponding to the detection of ATTO 665 includes a band pass filter 267C and a convex lens 267B so as to detect fluorescence with a wavelength of 680 nm.
  • a band pass filter 267C that selectively transmits light having a specific wavelength “680 ⁇ 10 nm” can be used.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two excitation light irradiation units and two fluorescence detection units. In the third embodiment, the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two excitation light irradiations.
  • the number of excitation light irradiation units and the number of fluorescence detection units is not particularly limited as long as they are plural, that is, two or more.
  • (1) two excitation light irradiation units And two fluorescence detection units (2) two excitation light irradiation units and three fluorescence detection units, (3) two excitation light irradiation units and four fluorescence detection units, and (4) three excitation light irradiation units and 3 (5) three excitation light irradiation units and four fluorescence detection units, (6) three excitation light irradiation units and five fluorescence detection units, and (7) three excitation light irradiation units and six fluorescences.
  • Detection unit (8) Four excitation light irradiation units And four fluorescence detection units, (9) four excitation light irradiation units and five fluorescence detection units, (10) four excitation light irradiation units and six fluorescence detection units, and (11) four excitation light irradiation units and 7 One fluorescence detection unit, (12) four excitation light irradiation units, and eight fluorescence detection units.
  • the number of excitation light irradiation parts corresponds to the kind of DNA sequence that can be quantified simultaneously by multiplex PCR
  • the number of fluorescence detection parts corresponds to the kind of DNA sequence that can be qualitatively simultaneously by multiplex PCR.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two excitation light irradiation units and two fluorescence detection units, simultaneous quantification of two types of DNA and / or simultaneous qualitative analysis of two types of DNA
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 since the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes two excitation light irradiation units and four fluorescence detection units, simultaneous determination of two types of DNA and / or simultaneous determination of four types of DNA are possible.
  • the nucleic acid amplification test apparatus 200 includes four excitation light irradiation units and four fluorescence detection units, simultaneous quantification of four types of DNA and / or simultaneous qualification of four types of DNA can be performed. Is possible.
  • the ratio of the number of excitation light irradiation parts to the number of fluorescence detection parts is preferably 1: 1 to 1: 2. If the ratio of the number of excitation light irradiation units to the number of fluorescence detection units is smaller than 1: 1 (for example, in the case of four excitation light irradiation units and two fluorescence detection units), four types of fluorescent substances are present in the reaction solution. Yes, even if 4 wavelengths of fluorescence are emitted by applying the optimal 4 wavelengths of excitation light to the fluorescent material, only 2 wavelengths can be detected, so 2 of the 4 types of fluorescent materials Is not preferable because it becomes impossible to measure.
  • the ratio of the number of excitation light irradiation units to the number of fluorescence detection units is larger than 1: 2 (for example, in the case of two excitation light irradiation units and six fluorescence detection units), six types of fluorescence in the reaction solution.
  • the ratio of the number of excitation light irradiation units to the number of fluorescence detection units is larger than 1: 2 (for example, in the case of two excitation light irradiation units and six fluorescence detection units)
  • 6 types of fluorescence in the reaction solution There is a substance, and all of the six types of fluorescent dyes must be excited with two-wavelength excitation light, which may significantly reduce the sensitivity.
  • the specific arrangement of the plurality of excitation light irradiation units and the specific arrangement of the plurality of fluorescence detection units are not limited to those described in the embodiment. Further, the heating and cooling methods for the reaction liquid 310 are not limited to those described in the embodiment.
  • the gene analysis apparatus according to the present embodiment and the nucleic acid amplification test apparatus constituting the gene analysis apparatus are realized by a processor and a program executed on the processor.
  • the program for realizing the present embodiment may be provided by transmission / reception using a network via a communication interface.
  • 1 gene analysis device 100 nucleic acid extraction device, 210 storage unit, 211 operation setting, 220 control unit, 221 drive control unit, 222 temperature control unit, 230 power supply unit, 231 semiconductor relay, 250 irradiation unit, 251 first excitation light irradiation Part, 252 second excitation light irradiation part, 253 dichroic mirror, 254 convex lens, 255 cylindrical lens, 260 detection part, 261 first fluorescence detection part, 262 second fluorescence detection part, 263 dichroic mirror, 264 mirror, 265 lens, 266 3rd fluorescence detection part, 267 4th fluorescence detection part, 268 dichroic mirror, 269 dichroic mirror, 279 rotating disk, 280 holding board, 281 heater, 282 container holding hole, 290 reaction promoting part, 291 driving part, 292 Rolling speed control device, 297 holder, 299 the air conditioning unit, 200 nucleic acid test apparatus, 300 reaction vessel, 310 reaction solution, 400 touch panel display.

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Abstract

検査装置（２００）は、反応液に励起光を照射することにより、反応液の核酸を検査する。検査装置では、複数の蛍光検出部（２６１，２６２）は、それぞれが検出器および光学フィルタを備えている。各蛍光検出部（２６１，２６２）は、それぞれ異なる波長の蛍光を検出するように構成されている。制御部（２２０）は、複数の励起光照射部のうちいずれか１つを、反応容器に励起光を照射する励起光照射部として選択し、選択対象の励起光照射部を切り替えることにより、複数の励起波長の励起光を反応容器に照射するように構成されている。

Description

検査装置
　本開示は、核酸を高感度に検出するための検査装置に関するものであり、特に核酸を高感度に定量するための検査装置に関するものであり、さらには核酸をマルチプレックスＰＣＲでかつ高感度に定量するための検査装置に関する。
　近年、遺伝子を対象とした研究開発が盛んに行なわれており、創薬などの成果物が次々と市場に投入されている。遺伝子は疾病の原因や老化のメカニズムとも関連しており、このような研究開発の成果は社会的にも強く期待されている。
　遺伝子工学や酵素工学など様々な分野において、遺伝子検査を行うために、遺伝子である少量の核酸を増幅させる技術が開発されている。例えば、遺伝子のある特定の領域を選択的に増幅する技術として、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ（polymerase　chain　reaction）法）などが知られている。ＰＣＲを用いると、特定のＤＮＡ（deoxyribonucleic　acid）領域を、短時間で増幅することができる。ＰＣＲを用いることにより、テンプレートとなるＤＮＡから数百万もの複製されたＤＮＡ断片を生成することができる。
　ＰＣＲやリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ（ligase　chain　reaction））などによる核酸増幅方法は、反応液に対して熱サイクルを与え、反応液の加熱と冷却とを繰り返し行うことにより、既知の遺伝子配列を増幅し、増幅された遺伝子配列を検出するものである。このようにして増幅された核酸を高精度で検出するため、例えば、特開２０１１－７２２３４号公報（特許文献１）は、反応液を収容した反応容器の一側面に対して光源から光を照射し、光源から照射される光のうち直進光および容器表面で反射した反射光を検出しない位置に検出器（光センサ）を配置する技術について記載している。
特開２０１１－７２２３４号公報
　特許文献１に記載された技術によると、１つの光源からの直接光および反応容器の表面で反射した反射光をなるべく検出しない位置に検出器が配置されているため、蛍光の検出精度を高めることができる。核酸をいっそう高感度に検出するために、より多くの技術が求められている。
　一実施形態によると、反応液に励起光を照射することにより、反応液の核酸の検査をする検査装置が提供される。反応液が収容される複数の反応容器を保持する保持部と、反応容器に対して励起光を照射するように構成された複数の励起光照射部と、反応容器に対する励起光照射部の励起光の照射により生じる蛍光を検出するように構成された複数の蛍光検出部と、検査装置の動作を制御するように構成された制御部とを備える。複数の励起光照射部は、それぞれが発光部および予め定められた波長の励起光をカットする光学フィルタを備えており、各励起光照射部が、それぞれ異なる励起波長の励起光を照射するように構成されている。複数の蛍光検出部は、それぞれが検出器および光学フィルタを備えており、各蛍光検出部が、それぞれ異なる波長の蛍光を検出するように構成されている。制御部は、複数の励起光照射部のうちいずれか１つを、反応容器に励起光を照射する励起光照射部として選択し、選択対象の励起光照射部を切り替えることにより、複数の励起波長の励起光を反応容器に照射するように構成されている。
　一実施形態によると、複数の励起光照射部がそれぞれ照射する励起光の波長差が、３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲で構成されている。複数の蛍光検出部がそれぞれ検出する蛍光の波長差が、３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲で構成されている。
　一実施形態によると、複数の励起光照射部および複数の蛍光検出部は、検査装置に固定されている。保持部は、反応容器を移動可能な機構を有している。制御部は、保持部を駆動させることにより、反応容器を移動させるように構成されている。
　一実施形態によると、保持部は、円盤形状であり、回転軸を有しており、制御部による駆動制御に従って回転軸を中心に反応容器が円周方向に移動可能に構成されている。
　一実施形態によると、制御部は、保持部を１回転させるごとに、反応容器に励起光を照射させる励起光照射部を切り替えるように構成されている。
　一実施形態によると、保持部は、反応容器を線上に往復移動可能な機構を有しており、制御部による駆動制御に従って反応容器が線上を往復移動可能に構成されている。
　一実施形態によると、制御部は、保持部を一往復させるごとに、反応容器に励起光を照射させる励起光照射部を切り替えるように構成されている。
　一実施形態によると、複数の励起光照射部および検出器の光学フィルタは、バンドパスフィルタを含む。
　一実施形態によると、励起光照射部の光学フィルタは、バンドパスフィルタおよびショートパスフィルタを含む。
　一実施形態によると、複数の励起光照射部の発光部は、それぞれが同種の複数のＬＥＤ（Light　Emitting　Diode）を含む。
　一実施形態によると、反応容器は、キャピラリー形状のものを含む。
　一実施形態によると、励起光照射部は、反応容器の側面に対して励起光を照射可能に配置されている。
　一実施形態によると、複数の波長の励起光を照射して、複数の蛍光検出部で検出するため、ひとつの波長の励起光を複数の蛍光検出部で検出する場合と比べて感度をいっそう向上させることができる。
　この発明の上記および他の目的、特徴、局面および利点は、添付の図面と関連して理解されるこの発明に関する次の詳細な説明から明らかとなるであろう。
遺伝子解析装置の外観を示す図である。 遺伝子解析装置の機能的な構成を示すブロック図である。 核酸増幅検査装置の機能的な構成を示すブロック図である。 反応促進部の正面断面図を示す。 反応容器に対する照射部と検出部の位置関係を示し、反応容器が円周上に移動する態様を示す図である。 複数の励起光照射部を含む照射部および複数の蛍光検出部を含む検出部の構成を示す図である。 記憶部に記憶される動作設定のデータ構造を示す図である。 実施の形態の反応促進部の構成の概略を示す図である。 反応容器に対する照射部と検出部の位置関係を示し、反応容器が線上に移動する態様を示す図である。 核酸増幅検査装置の他の一例を示すブロック図である。 複数の励起光照射部を含む照射部および複数の蛍光検出部を含む検出部の構成の他の一例を示す図である。
　以下、図面を参照しつつ、本発明の実施の形態について説明する。以下の説明では、同一の部品には同一の符号を付してある。それらの名称および機能も同じである。したがって、それらについての詳細な説明は繰り返さない。
　＜実施の形態１＞
　図１は、遺伝子解析装置１の外観を示す図である。図２は、遺伝子解析装置１の機能的な構成を示すブロック図である。図３は、核酸増幅検査装置２００の機能的な構成を示すブロック図である。図４は、反応促進部２９０の正面断面図を示す。
　図１に示すように、遺伝子解析装置１は、試料から核酸を抽出するための核酸抽出装置１００と、抽出された核酸を増幅して検出するための核酸増幅検査装置２００と、ユーザが情報の入出力を受けるためのタッチパネルディスプレイ４００とを備える。図１に示すように、遺伝子解析装置１の筐体に収容された核酸抽出装置１００および核酸増幅検査装置２００の扉をユーザが開くことにより核酸抽出装置１００と核酸増幅検査装置２００とをユーザが利用することができる。核酸抽出装置１００と核酸増幅検査装置２００は、それぞれ個別に使用することもできるし、核酸抽出装置１００と核酸増幅検査装置２００とを連動させることで、核酸抽出装置１００により試料から核酸を抽出した後、核酸抽出装置１００から核酸増幅検査装置２００へ前記核酸を移送し、核酸増幅検査装置２００により核酸を増幅して検出するまでの一連の遺伝子検査を全自動で行なうことも可能である。
　検査対象の試料から核酸を抽出する方法は、様々なものが知られている。核酸抽出装置１００は、例えば、カオトロピック剤などの抽出液と、検査対象の試料とを混合する機構を有しており、カオトロピック剤の存在下で核酸がシリカに吸着する性質を利用して、核酸を抽出する（所謂、Ｂｏｏｍ法）。ここでカオトロピック剤とは、水溶液中でカオトロピックイオンを生成し、疎水性分子の水溶性を増加させる作用（カオトロピック効果）を有している物質のことである。具体的には、核酸抽出装置１００は、少なくとも下記工程（Ａ）～（Ｄ）を全自動で行なうことが可能である。
　工程（Ａ）：試料と抽出液（例えば、カオトロピック剤）とを混合する。
　工程（Ｂ）：前記混合液とシリカとを接触させ、シリカに核酸を吸着させる。
　工程（Ｃ）：洗浄液（例えば、アルコール類）とシリカとを接触させ、シリカから核酸以外の成分を洗浄する。
　工程（Ｄ）：溶出液（例えば、水）とシリカとを接触させ、シリカから核酸を脱着させる。
　核酸抽出装置１００は、試料から核酸を抽出するため、タッチパネルディスプレイ４００を介して、試料、抽出液、洗浄液、溶出液の液量などの設定を受け付ける。核酸抽出装置１００は、設定に従って、試料から核酸を抽出することができる。
　核酸を増幅する方法は、様々なものが知られている。核酸増幅検査装置２００は、例えばＰＣＲ法によって反応容器に収容された反応液に熱サイクルを与えることにより、反応液の核酸を増幅させる。ＰＣＲ法では、ＤＮＡの一部分を選択的に増幅させるために、ＤＮＡポリメラーゼによる酵素反応を利用する。具体的には、（１）試料とＤＮＡポリメラーゼを含むＰＣＲ試薬とを混合した反応液を、例えば約９４℃～９８℃にして、所定の時間（例えば１秒から１０秒程度）温度を保ち、熱変性させることで、二本鎖ＤＮＡが一本鎖ＤＮＡに変性する。（以下、変性工程とも呼称する。）（２）一本鎖ＤＮＡにＤＮＡポリメラーゼを作用させるには、予めプライマーをＤＮＡに結合させる必要があり、このアニーリングを、例えば約５０℃～７０℃で行う。そのため、核酸増幅検査装置２００は、反応液を６０℃程度にまで急速に冷却し、一本鎖ＤＮＡとプライマーとをアニーリングさせる。（以下、アニーリング工程とも呼称する。）（３）次に、プライマーの分離がおきずＤＮＡポリメラーゼの活性に適した温度帯にてＤＮＡポリメラーゼを反応させることにより、ＤＮＡを伸長させる。ＤＮＡの伸長は、（２）と同じ温度で行ってもよいし、加熱して（２）より高い温度で行ってもよく、所要時間は例えば３０秒から１分程度であればよい。（以下、伸長工程とも呼称する。）核酸増幅検査装置２００で反応液に熱サイクルを与える方法は特に限定されないが、例えば、反応液を収容した反応容器に熱風または冷風を当てる、またはペルチェ素子を使用することにより、反応液の加熱および冷却を行う。中でも、ＰＣＲの高速化の観点から、熱風または冷風を用いることが好ましい。
　核酸増幅検査装置２００は、反応液に対し、一定の温度で一定の時間、熱サイクルを与えるため、タッチパネルディスプレイ４００を介して、熱サイクルで与える温度の設定、各温度を保つ時間の設定、および熱サイクルの回数（以下、サイクル数とも呼称する。）の設定を受け付ける。核酸増幅検査装置２００は、設定に従って、反応液に熱サイクルを与えることにより、核酸を増幅させることができる。
　核酸を検出する方法は、定量法と定性法の２法に大別されることができ、それぞれ様々なものが知られている。核酸増幅検査装置２００は、例えば融解曲線解析を行なうことで、対象となるＤＮＡ配列の試料中の有無を定性することができる。融解曲線解析について詳述する。蛍光物質を含む反応溶液に対して、ＰＣＲを行った後、反応液の温度を上昇（もしくは下降）させながら、同時に蛍光強度を測定することで得られる温度と蛍光強度とのデータから、温度に対する蛍光強度の微分数をプロットすると、特定の温度に特異的ピークを持つ融解曲線が得られる。このピークの温度は増幅産物の配列や長さによって異なるが、同一の増幅産物を同一条件で測定すれば、常に同じ曲線が得られる。このことから、得られた融解曲線の特異的ピークを比較することによって、対象となるＤＮＡ配列の有無を定性することができる。
　融解曲線解析に用いる蛍光物質としては、特に限定されないが、サイバーグリーン、エチジウムブロマイドなどのインターカレーターや、オリゴＤＮＡの末端に蛍光色素を標識したプローブなどが用いられる。
　また、核酸増幅検査装置２００は、例えばリアルタイムＰＣＲを行なうことで、対象となるＤＮＡ配列の試料中の濃度を定量することができる。リアルタイムＰＣＲについて詳述する。蛍光物質を含む反応溶液に対して、ＰＣＲを行ないながら同時に、アニーリング工程または伸長工程時の蛍光強度を測定することで得られるサイクル数と蛍光強度とのデータから、サイクル数に対する蛍光強度をプロットすると、増幅曲線が得られる。ＰＣＲを用いた増幅は鋳型となるＤＮＡのコピー数が多いと短時間で一定の強度に達し、少ないと長い時間を要する。そのため、蛍光を用いて増幅の経時変化を測定し、一定強度まで達するサイクル数（Ｃｔ値）を濃度既知の核酸と濃度未知の核酸で比較することで、対象となるＤＮＡ配列の試料中の濃度を定量することができる。なお、定量は定性に比べてより高感度で高精度な蛍光測定を必要とする。
　リアルタイムＰＣＲに用いる蛍光物質としては、特に限定されないが、サイバーグリーン、エチジウムブロマイドなどのインターカレーターや、オリゴＤＮＡの末端に蛍光色素を標識したプローブなどが用いられる。
　核酸増幅検査装置２００は、蛍光光度法により、核酸を検出する。すなわち、核酸増幅検査装置２００は、反応液に対して照射器から励起光を照射して、励起光により生じる蛍光を検出器によって核酸を検出する。
　核酸増幅検査装置２００は、複数の励起光照射部を備える。実施の形態１では、核酸増幅検査装置２００が、２つの励起光照射部を備える例を示している。この２つの励起光照射部は、それぞれ、異なる波長の励起光を照射するように構成されている。具体的には、励起光照射部は、それぞれが、ＬＥＤ等の発光部と、予め定められた波長の励起光をカットするための光学フィルタを備える。それぞれの励起光照射部の光学フィルタがカットする波長の範囲は、それぞれの励起光照射部のＬＥＤ等の発光部によって異なるように構成されている。これにより、励起光照射部は、それぞれが異なる波長の励起光を照射する。複数の励起光照射部を備えることは、特に同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出する際（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）の高感度検出に効果的である。詳述すると、マルチプレックスＰＣＲを行なうには、通常同一の反応容器中に、波長の異なる複数の蛍光物質を加え、それぞれの蛍光物質が発する蛍光を、検出器によって検出する必要がある。その際、１つの励起光照射部しか備えていないと、前記複数の蛍光物質に対してそれぞれ最適な波長の励起光を照射することができず、どちらか一方の感度が著しく低下する恐れがある。つまり、１つの励起光照射部しか備えていない遺伝子増幅検出装置でマルチプレックスＰＣＲを行なうと、定性はできるものの定量は困難となる。
　また、核酸増幅検査装置２００は、複数の蛍光検出部を備えており、複数の蛍光検出部が、励起光により生じる蛍光を検出する。実施の形態１では、核酸増幅検査装置２００が、２つの蛍光検出部を備える例を示している。この２つの蛍光検出部は、それぞれ、異なる波長の蛍光を検出するように構成されている。具体的には、蛍光検出部は、それぞれが、検出器および光学フィルタを備えている。それぞれの蛍光検出部の光学フィルタがカットする波長の範囲は、それぞれの蛍光検出部によって異なるように構成されている。これにより、蛍光検出部は、それぞれが異なる波長の蛍光を検出する。複数の蛍光検出部を備えることは、特に同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出する際（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）に必須となる。１つの蛍光検出部しか備えていないと、当然ながら１種類の蛍光物質が発する蛍光しか検出することができない。つまり、１つの蛍光検出部しか備えていない遺伝子増幅検出装置でマルチプレックスＰＣＲを行なうことはできない。
　核酸増幅検査装置２００は、複数の励起光照射部のうちのいずれか１つを、反応液に対して励起光を照射するものとして選択し、選択対象となる励起光照射部を切り替えることにより、複数の励起波長の励起光を反応液に交互に照射する。複数の励起光照射部を切り替えることは、特に同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出する際（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）の高感度検出に効果的である。複数の励起光照射部を切り替えず、複数の励起波長の励起光を同時に反応液に照射すると、反応容器中の複数の蛍光物質が同時に励起されることで、一方の蛍光が他方の蛍光に重なり、それぞれの蛍光を分離して検出することが困難となる。つまり、複数の励起光照射部を切り替えず、複数の励起波長の励起光を同時に反応液に照射する遺伝子増幅検出装置でマルチプレックスＰＣＲを行なうと、定性はできるものの定量は困難となる。
　発光部としては、例えばＬＥＤ（Light　Emitting　Diode）を使用することができる。ＬＥＤを使用することで、励起光照射部を切り替える際に発光部からの照射光の光量が安定するまでの時間が短くなり、使用可能なデータ数が増加し、データの信頼性が向上する。
　図３を参照して、核酸増幅検査装置２００の構成を詳細に説明する。図３に示すように、核酸増幅検査装置２００は、記憶部２１０と、制御部２２０と、電源部２３０と、半導体リレー２３１と、反応促進部２９０とを含む。反応促進部２９０は、照射部２５０と、検出部２６０と、保持盤２８０と、駆動部２９１と、回転速度制御装置２９２と、空調部２９９とを含む。
　記憶部２１０は、ＲＡＭ（Random　Access　Memory）等によって構成され、核酸増幅検査装置２００が使用するプログラムを記憶し、核酸増幅検査装置２００が使用する各種のデータを蓄積する。ある局面において、記憶部２１０は、動作設定２１１を記憶する。動作設定２１１は、核酸増幅検査装置２００が、照射部２５０の複数の励起光照射部のいずれかを用いて励起光を反応液３１０に照射するために、照射に使用する励起光照射部を切り替えるタイミングの設定を示す。また、動作設定２１１は、反応促進部２９０が反応液３１０に与える熱サイクルの設定（温度の大きさの設定と、温度を反応液３１０に与える時間の設定）を示す情報である。
　制御部２２０は、記憶部２１０に記憶される制御プログラムを読み込んで実行することにより、核酸増幅検査装置２００の動作を制御する。制御部２２０は、例えばプロセッサにより実現される。制御部２２０は、プログラムに従って動作することにより、駆動制御部２２１と、温度調節部２２２としての機能を発揮する。また、制御部２２０は、半導体リレー２３１の動作を制御する信号を出力することにより、空調部２９９のオンとオフとを制御する。制御部２２０は、空調部２９９を駆動して反応促進部２９０の内部の空気を排出等することにより、反応液３１０に与える温度を調整する。
　駆動制御部２２１は、反応液３１０に熱サイクルを加えるための核酸増幅検査装置２００の駆動を制御する。具体的には、駆動制御部２２１は、駆動部２９１に制御信号を出力することにより回転速度制御装置２９２の回転速度（角速度）を制御することで、保持盤２８０に保持される反応容器３００の移動を制御する。これにより、駆動制御部２２１は、反応容器３００の反応液３１０に対し、照射部２５０からの励起光を照射させることができる。
　温度調節部２２２は、反応液３１０に与える熱サイクルにおいて、動作設定２１１の設定に従って、反応液３１０に対して与える温度を調節する。温度調節部２２２は、ヒーター２８１に対し、ヒーター２８１の温度を示す制御信号を出力する。
　半導体リレー２３１は、無接点のリレーであり、制御部２２０の制御に応じて空調部２９９への電力の供給を制御する。
　制御部２２０は、照射部２５０を駆動することにより反応液３１０に励起光を照射して、励起光の照射による蛍光を検出部２６０が検出した検出結果を検出部２６０から受け付けることで、核酸増幅の検査をする。
　電源部２３０は、核酸増幅検査装置２００の外部から供給される交流電源を受けて、直流電圧に変換する。
　照射部２５０は、反応液３１０に対して励起光を照射するための励起光照射部として、第１励起光照射部２５１と、第２励起光照射部２５２とを含む。これら複数の励起光照射部が照射する励起光は、ダイクロイックミラー２５３を介して反応液３１０に照射される。
　検出部２６０は、励起光が反応液に照射されることにより生じる蛍光を検出する。励起光が反応液に照射されることにより生じる蛍光は、ダイクロイックミラー２６３を介して第１蛍光検出部２６１と、第２蛍光検出部２６２とに入力される。
　駆動部２９１は、制御部２２０からの制御信号に応じて、保持盤２８０の角速度を示す信号を回転速度制御装置２９２に出力することで回転速度制御装置２９２を回転させる。
　回転速度制御装置２９２は、駆動部２９１の駆動制御に従って回転し、歯車機構により保持盤２８０を回転させることで、反応液３１０を回転方向に移動させる。
　複数の励起光照射部がそれぞれ照射する励起光の波長差（以下、Δλｅｘとも呼称する。）は、好ましくは、３０ｎｍ（ナノメートル）～３００ｎｍ、より好ましくは、４０ｎｍ～２００ｎｍ、さらに好ましくは、５０～１５０ｎｍの範囲で構成されている。Δλｅｘが３０ｎｍ～３００ｎｍであることは、特に同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出する際（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）の高感度検出に効果的である。Δλｅｘが３０ｎｍより小さいと、反応容器中の複数の蛍光物質が同時に励起されることで、一方の蛍光が他方の蛍光に重なり、それぞれの蛍光を分離して検出することが困難となる。つまり、Δλｅｘが３０ｎｍより小さい遺伝子増幅検出装置でマルチプレックスＰＣＲを行なうと、定性はできるものの定量は困難となる。一方、Δλｅｘが３００ｎｍより大きいと、使用できる蛍光物質の種類が減り、感度が下がり、かつ高価になるため好ましくない。
　また、複数の蛍光検出部がそれぞれ検出する蛍光の波長差（以下、Δλｅｍとも呼称する。）が、好ましくは、３０ｎｍ～３００ｎｍ、より好ましくは、４０ｎｍ～２００ｎｍ、さらに好ましくは、５０～１５０ｎｍの範囲で構成されている。Δλｅｍが３０ｎｍ～３００ｎｍであることは、特に同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出する際（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）の高感度検出に効果的である。Δλｅｍが３０ｎｍより小さいと、一方の蛍光が他方の蛍光に重なり、それぞれの蛍光を分離して検出することが困難となる。つまり、Δλｅｍが３０ｎｍより小さい遺伝子増幅検出装置でマルチプレックスＰＣＲを行なうと、定性はできるものの定量は困難となる。一方、Δλｅｍが３００ｎｍより大きいと、使用できる蛍光物質の種類が減り、感度が下がり、かつ高価になるため好ましくない。
　実施の形態１の複数の励起光照射部は、核酸増幅検査装置２００の筐体に固定されている。また、複数の蛍光検出部は、核酸増幅検査装置２００の筐体に固定されている。保持盤２８０は、反応容器３００を移動可能な機構を有している。制御部２２０が保持盤２８０を駆動させることにより、反応容器３００を移動させるように構成されている。照射部２５０は、反応容器３００の側面に対して励起光を照射可能に配置されている。また、検出部２６０は、反応容器３００の側面に対して配置され、励起光が反応液３１０に照射されることにより生じる蛍光を検出する。
　実施の形態１の保持盤２８０は、円盤形状であり、回転軸を有している。保持盤２８０は、制御部２２０による駆動制御に従って、回転軸を中心に反応容器３００が円周方向に移動可能に構成されている。
　制御部２２０は、例えば、保持盤２８０を一回転させるごとに、反応容器３００に励起光を照射させる励起光照射部を切り替える。
　図４を参照して、反応促進部２９０を詳細に説明する。図４に示すように、保持盤２８０は回転盤２７９と固定され、回転盤２７９の回転に従って保持盤２８０も回転される。保持盤２８０は、容器保持孔２８２の上部から反応容器３００の挿入を受け付ける。反応容器３００は、例えば、キャピラリー形状のものを使用することができる。キャピラリー形状の反応容器３００を使用することで、反応液３１０への熱伝導性が向上し、昇温時間および／または降温時間が短縮し、トータルの反応時間の短縮が可能となる。反応容器３００は、上部から検体と試薬とを投入可能に構成されており、上部から下部へ進むに従って径が小さくなっている。反応容器３００の下部にある反応液３１０において検体と試薬とが混合される。反応容器３００は、上部にテーパー状の構造を有しており、テーパー状の構造により反応容器３００が保持盤２８０に保持される。反応容器３００の反応液３１０はヒーター２８１と空調部２９９によって温度が与えられる。
　＜励起光照射部と検出部との位置関係＞
　図５は、反応容器３００に対する照射部２５０と検出部２６０の位置関係を示し、反応容器３００が円周上に移動する態様を示す図である。図５に示すように、照射部２５０は、反応容器３００の側面に対して励起光を照射するよう配置される。反応容器３００は、保持盤２８０の回転に伴い、円周に沿って移動する。検出部２６０は、例えば、照射部２５０が照射する励起光の直進光および反応容器３００の容器表面で励起光が反射した反射光がなるべく検出器に入射しないよう配置される。具体的には、照射部２５０が照射する励起光の進行方向に対して直角となる位置に検出部２６０が配置される。
　＜励起光照射部および検出部の構成＞
　図６は、複数の励起光照射部を含む照射部２５０および複数の蛍光検出部を含む検出部２６０の構成を示す図である。
　図６に示すように、照射部２５０の第１励起光照射部２５１は、発光ダイオード２５１Ａと、凹レンズ２５１Ｂと、ショートパスフィルタ２５１Ｃと、バンドパスフィルタ２５１Ｄとを含む。第２励起光照射部２５２は、発光ダイオード２５２Ａと、凹レンズ２５２Ｂと、ショートパスフィルタ２５２Ｃと、バンドパスフィルタ２５２Ｄとを含む。
　ショートパスフィルタ（ＳＰＦ（Short　Pass　Filter））は、短波長側の光を透過させ、長波長側の透過を阻止するフィルタである。バンドパスフィルタ（ＢＰＦ（Band　Pass　Filter））は、特定の波長の光を選択的に透過させる。ただし、バンドパスフィルタは、特定波長以外にも高波長側に透過帯が存在することがある。そのため、ショートパスフィルタとバンドパスフィルタとを組み合わせて、ノイズを低減させる。
　例えば、代表的な蛍光物質であるＦＡＭ（Ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ）またはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇ（Ｃａｒｂｏｘｙｒｈｏｄａｍｉｎｅ　６Ｇ）を用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇの励起に対応する、第１励起光照射部２５１は、５５０ｎｍの波長の励起光源となるように発光ダイオード２５１Ａとショートパスフィルタ２５１Ｃとバンドパスフィルタ２５１Ｄとを含んで構成されている。例えば、発光ダイオード２５１Ａは、最大波長５５０ｎｍのものを用いることができ、ショートパスフィルタ２５１Ｃは、「５７０ｎｍ」以上の光を阻止するものを用いることができ、バンドパスフィルタ２５１Ｄは、特定波長「５５０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、発光ダイオード２５１Ａは、同種の複数の発光ダイオードを用いることで、励起光の強度を向上させることができる。なお、ＶＩＣ（登録商標）の最適な励起波長である５３０ｎｍ、ＣＲ６Ｇの最適な励起波長である５２５ｎｍより長波長である５５０ｎｍで励起するのは、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを励起し、かつＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬを励起しにくい波長を選定すべく、最適な励起波長から長波長側にシフトさせたためである。
　また、例えば、代表的な蛍光物質であるＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの励起に対応する、第２励起光照射部２５２は、４７０ｎｍの波長の励起光源となるように発光ダイオード２５２Ａとショートパスフィルタ２５２Ｃとバンドパスフィルタ２５２Ｄとを含んで構成されている。例えば、発光ダイオード２５２Ａは、最大波長４７０ｎｍのものを用いることができ、ショートパスフィルタ２５１Ｄは、「４９０ｎｍ」以上の光を阻止するものを用いることができ、バンドパスフィルタ２５２Ｄは、特定波長「４７０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、発光ダイオード２５２Ａは、同種の複数の発光ダイオードを用いることで、励起光の強度を向上させることができる。なお、ＦＡＭの最適な励起波長である４９５ｎｍ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの最適な励起波長である５００ｎｍより短波長である４７０ｎｍで励起するのは、ＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬを励起し、かつＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを励起しにくい波長を選定すべく、最適な励起波長から短波長側にシフトさせたためである。
　ダイクロイックミラー２５３は、特定の波長の光を反射し、その他の波長の光を透過するミラーである。ダイクロイックミラー２５３は、第１励起光照射部２５１が光源となる励起光を透過させ、第２励起光照射部２５２が光源となる励起光を反射させる。ダイクロイックミラー２５３を透過または反射した光は、凸レンズ２５４およびシリンドリカルレンズ２５５を介して反応容器３００の反応液３１０に照射される。
　検出部２６０は、第１蛍光検出部２６１と、第２蛍光検出部２６２と、ダイクロイックミラー２６３と、ミラー２６４と、レンズ２６５とを含む。第１蛍光検出部２６１は、検出器２６１Ａと、凸レンズ２６１Ｂと、バンドパスフィルタ２６１Ｃとを含む。第２蛍光検出部２６２は、検出器２６２Ａと、凸レンズ２６２Ｂと、バンドパスフィルタ２６２Ｃとを含む。
　検出部２６０において、反応容器３００に励起光が照射されることにより生じる蛍光は、レンズ２６５を介して検出部２６０に入射し、ミラー２６４で反射される。ダイクロイックミラー２６３は、ミラー２６４で反射される反射光のうち、特定の波長の光を反射して第２蛍光検出部２６２に入射させ、その他の波長の光を透過して第１蛍光検出部２６１へ入射させるように配置される。
　例えば、代表的な蛍光物質であるＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの検出に対応する、第１蛍光検出部２６１は、５３０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６１Ｃと凸レンズ２６１Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６１Ｃは、特定波長「５３０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。検出器２６１Ａは、例えばフォトダイオードにより構成されており、検出器２６１Ａに入射される蛍光を受光して電気信号に変換する。なお、ＦＡＭの最適な蛍光波長である５２０ｎｍ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの最適な蛍光波長である５１０ｎｍとほぼ一致する５３０ｎｍで蛍光を検出する。
　また、例えば、代表的な蛍光物質であるＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇの検出に対応する、第２蛍光検出部２６２は、５９０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６２Ｃと凸レンズ２６２Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６２Ｃは、特定波長「５９０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。検出器２６２Ａは、例えばフォトダイオードにより構成されており、検出器２６２Ａに入射される蛍光を受光して電気信号に変換する。なお、ＶＩＣ（登録商標）の最適な蛍光波長である５５０ｎｍ、ＣＲ６Ｇの最適な蛍光波長である５５５ｎｍより長波長である５９０ｎｍで励起するのは、ＶＩＣ（登録商標）またはＣＲ６Ｇを検出し、かつＦＡＭまたはＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの影響を受けにくい波長を選定すべく、最適な蛍光波長から長波長側にシフトさせたためである。
　＜データ構造＞
　図７は、記憶部２１０に記憶される動作設定２１１のデータ構造を示す図である。図７を参照して、動作設定２１１は、複数の励起光照射部（第１励起光照射部２５１および第２励起光照射部２５２）のうち反応液３１０に対して励起光を照射する励起光照射部を切り替えるタイミングの情報を含む。図７の例では、保持盤２８０が一回転するたびに（容器保持孔２８２に保持される複数の反応容器３００が一周するたびに）、励起光を照射する励起光照射部を切り替えることが動作設定２１１に設定されている。
　＜実施の形態１のまとめ＞
　実施の形態１の遺伝子解析装置１について説明した。実施の形態１の核酸増幅検査装置２００において、制御部２２０は、複数の励起光照射部（第１励起光照射部２５１および第２励起光照射部２５２）のうちいずれか１つを、反応容器３００に励起光を照射する励起光照射部として選択する。制御部２２０は、選択対象の励起光照射部を、例えば保持盤２８０が１回転するごとなどの予め定められたタイミングで切り替えることにより、複数の励起波長の励起光を反応容器３００に照射するように構成されている。これにより、励起光照射部が１つで１種類の波長の励起光を反応容器３００に照射する場合と比較して、複数の励起波長の励起光を反応容器３００に選択的に照射することができ、蛍光の検出の感度を高めることができる。
　関連技術として、複数の波長の励起光の強度を周波数的に変化させるものを想定する。この場合は、反応液に励起光が照射されることにより発生する蛍光に、検出したい波長の蛍光のみならず他波長の蛍光が含まれることがあり、感度の低下およびノイズの増加につながる。また、励起光の強度が常に変化しうるため、測定の安定性も低下する。これに対し、実施の形態１の核酸増幅検査装置２００は、複数の波長の励起光を、例えば保持盤２８０が１回転するごとに切り替えて反応容器３００に照射するため、測定の安定性が向上する。
　また、関連技術として、反応容器に対して励起光を照射する励起光照射部を移動させることにより、複数の波長の励起光を反応液に照射する技術を想定する。この場合は、励起光照射部自体が移動することで反応液に対して照射する励起光の波長を変更する技術であるため、励起光照射部を切り替えるための時間が長期化しやすく、蛍光の検出結果のデータ量が減るおそれがある。そのため、検査の再現性が低下し、また、異常値の影響が大きくなるおそれがある。また、関連技術において、励起光照射部を移動させるための機構を設けることで、装置の大型化および高価格化につながりうる。また、関連技術において、励起光照射部を移動させると、反応容器に対する励起光の照射の光軸がずれるなどの不具合が発生しやすくなるおそれもある。
　これに対し、実施の形態１の核酸増幅検査装置２００は、照射部２５０および検出部２６０が核酸増幅検査装置２００の筐体に固定されているため、装置の小型化、低価格化、高信頼性を図ることができる。
　＜実施の形態２＞
　別の実施の形態の遺伝子解析装置１について説明する。実施の形態１において、反応容器３００は、保持盤２８０によって保持されることにより円周方向に移動可能に構成される例を説明した。実施の形態２では、反応容器３００は、線上を移動する。図８は、実施の形態２の反応促進部２９０の構成の概略を示す図である。なお、核酸増幅検査装置２００における他の構成は実施の形態１と同様であるため説明を繰り返さない。図９は、反応容器３００に対する照射部２５０と検出部２６０の位置関係を示し、反応容器３００が線上に移動する態様を示す図である。
　図８に示すように、保持部２９７は、容器保持孔２８２により反応容器３００を保持する。保持部２９７は、線上に移動する機構を有している。核酸増幅検査装置２００の制御部２２０は、保持部２９７の移動を制御することにより、容器保持孔２８２に保持される反応容器３００に照射部２５０からの励起光を照射する。制御部２２０は、例えば、保持部２９７を一往復させるごとに、反応容器３００の反応液３１０に励起光を照射させる励起光照射部を切り替える。
　＜実施の形態３＞
　図１０は、核酸増幅検査装置２００の他の一例を示すブロック図である。図１０の例では、核酸増幅検査装置２００のうち、反応促進部２９０の構成の概略を示している。
　図１１は、複数の励起光照射部を含む照射部２５０および複数の蛍光検出部を含む検出部２６０の構成の他の一例を示す図である。
　図１０に示すように、実施の形態３の核酸増幅検査装置２００は、照射部２５０により二波長の励起光を反応容器３００に照射する。検出部２６０は、４つの蛍光検出部を含む。例えば、４つの蛍光検出部のそれぞれは、特定の波長の蛍光を検出するように構成されている。
　図１１に示すように、検出部２６０は、第１蛍光検出部２６１と、第２蛍光検出部２６２と、第３蛍光検出部２６６と、第４蛍光検出部２６７と、ダイクロイックミラー２６３と、ダイクロイックミラー２６８と、ダイクロイックミラー２６９とを含む。第３蛍光検出部２６６は、検出器２６６Ａと、凸レンズ２６６Ｂと、バンドパスフィルタ２６６Ｃとを含む。第４蛍光検出部２６７は、検出器２６７Ａと、凸レンズ２６７Ｂと、バンドパスフィルタ２６７Ｃとを含む。
　検出部２６０において、反応容器３００に励起光が照射されることにより生じる蛍光は、レンズ２６５を介して検出部２６０に入射する。検出部２６０に入射する蛍光は、ダイクロイックミラー２６８により、特定の波長の光が反射されてダイクロイックミラー２６９に向かい、その他の波長の光はダイクロイックミラー２６８を透過して第４蛍光検出部２６７に入射する。ダイクロイックミラー２６９は、特定の波長の光を反射して第３蛍光検出部２６６に入射させ、その他の波長の光を透過させてダイクロイックミラー２６３に向かわせる。ダイクロイックミラー２６３は、特定の波長の光を反射して第２蛍光検出部２６２に入射させ、その他の波長の光を第１蛍光検出部２６１に入射させる。
　このように、検出部２６０が４つの蛍光検出部を備えることにより、同一の反応容器中で４種のＤＮＡ配列を同時に増幅検出することが可能となる。
　例えば、代表的な蛍光物質であるＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＣＲ６Ｇと、ＴＡＭＲＡ（Ｃａｒｂｏｘｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｈｏｄａｍｉｎｅ）と、ＡＴＴＯ６６５を用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＴＡＭＲＡおよびＡＴＴＯ６６５の励起に対応する第１励起光照射部２５１は、５９０ｎｍの波長の励起光源となるように発光ダイオード２５１Ａとショートパスフィルタ２５１Ｃとバンドパスフィルタ２５１Ｄとを含んで構成されている。例えば、発光ダイオード２５１Ａは、最大波長５９０ｎｍのものを用いることができ、ショートパスフィルタ２５１Ｃは、「６１０ｎｍ」以上の光を阻止するものを用いることができ、バンドパスフィルタ２５１Ｄは、特定波長「５９０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬおよびＣＲ６Ｇの励起に対応する第２励起光照射部２５２は、４７０ｎｍの波長の励起光源となるように発光ダイオード２５２Ａとショートパスフィルタ２５２Ｃとバンドパスフィルタ２５２Ｄとを含んで構成されている。例えば、発光ダイオード２５２Ａは、最大波長４７０ｎｍのものを用いることができ、ショートパスフィルタ２５１Ｄは、「４９０ｎｍ」以上の光を阻止するものを用いることができ、バンドパスフィルタ２５２Ｄは、特定波長「４７０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。
　例えば、代表的な蛍光物質であるＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬと、ＣＲ６Ｇと、ＴＡＭＲＡと、ＡＴＴＯ６６５を用いてマルチプレックスＰＣＲを行なう場合、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）－ＦＬの検出に対応する、第１蛍光検出部２６１は、５３０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６１Ｃと凸レンズ２６１Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６１Ｃは、特定波長「５３０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、ＣＲ６Ｇの検出に対応する、第２蛍光検出部２６２は、５８０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６２Ｃと凸レンズ２６２Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６２Ｃは、特定波長「５８０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、ＴＡＭＲＡの検出に対応する、第３蛍光検出部２６６は、６３０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６６Ｃと凸レンズ２６６Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６６Ｃは、特定波長「６３０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。また、ＡＴＴＯ６６５の検出に対応する、第４蛍光検出部２６７は、６８０ｎｍの波長の蛍光を検出するようにバンドパスフィルタ２６７Ｃと凸レンズ２６７Ｂとを含んで構成されている。例えば、バンドパスフィルタ２６７Ｃは、特定波長「６８０±１０ｎｍ」の光を選択的に透過させるものを用いることができる。
　実施の形態１および２では、核酸増幅検査装置２００が、２つの励起光照射部および２つの蛍光検出部を備える例を、実施の形態３では、核酸増幅検査装置２００が、２つの励起光照射部および４つの蛍光検出部を備える例をそれぞれ示したが、励起光照射部および蛍光検出部の個数は複数つまり２つ以上であれば特に限定されず、例えば（１）２つの励起光照射部および２つの蛍光検出部、（２）２つの励起光照射部および３つの蛍光検出部、（３）２つの励起光照射部および４つの蛍光検出部、（４）３つの励起光照射部および３つの蛍光検出部、（５）３つの励起光照射部および４つの蛍光検出部、（６）３つの励起光照射部および５つの蛍光検出部、（７）３つの励起光照射部および６つの蛍光検出部、（８）４つの励起光照射部および４つの蛍光検出部、（９）４つの励起光照射部および５つの蛍光検出部、（１０）４つの励起光照射部および６つの蛍光検出部、（１１）４つの励起光照射部および７つの蛍光検出部、（１２）４つの励起光照射部および８つの蛍光検出部が挙げられる。
　１つの励起光照射部および１つの蛍光検出部、または２つの励起光照射部および１つの蛍光検出部の場合、同一の反応容器中で複数の配列を同時に増幅検出すること（所謂、マルチプレックスＰＣＲ）が不可能である。また、１つの励起光照射部および２つの蛍光検出部の場合、前記複数の蛍光物質に対してそれぞれ最適な波長の励起光を照射することができず、どちらか一方の感度が著しく低下する恐れがある。
　なお、励起光照射部の個数がマルチプレックスＰＣＲにより同時に定量可能なＤＮＡ配列の種類に相当し、蛍光検出部の個数がマルチプレックスＰＣＲにより同時に定性可能なＤＮＡ配列の種類に相当する。例えば、実施の形態１および２では、核酸増幅検査装置２００が、２つの励起光照射部および２つの蛍光検出部を備えるため、２種のＤＮＡの同時定量および／または２種のＤＮＡの同時定性が可能であり、実施の形態３では、核酸増幅検査装置２００が、２つの励起光照射部および４つの蛍光検出部を備えるため、２種のＤＮＡの同時定量および／または４種のＤＮＡの同時定性が可能であり、例えば、核酸増幅検査装置２００が、４つの励起光照射部および４つの蛍光検出部を備える場合は、４種のＤＮＡの同時定量および／または４種のＤＮＡの同時定性が可能である。
　励起光照射部の個数と蛍光検出部の個数の比は１：１～１：２が好ましい。励起光照射部の個数と蛍光検出部の個数の比が、１：１より小さい（例えば４つの励起光照射部および２つの蛍光検出部の場合）と、反応液中に４種の蛍光物質があり、その蛍光物質に最適な４波長の励起光を当てることで、４波長の蛍光を発したとしても、検出は２波長分しかできないため、４種の蛍光物質の内、２種の蛍光物質は測定不能となってしまい好ましくない。一方、励起光照射部の個数と蛍光検出部の個数の比が、１：２より大きい（例えば２つの励起光照射部および６つの蛍光検出部の場合）と、反応液中に６種の蛍光物質があり、前記６種の蛍光色素を２波長の励起光で全て励起しなければならず、感度が著しく低下する恐れがある。
　＜変形例＞
　複数の励起光照射部の具体的な配置、および、複数の蛍光検出部の具体的な配置は、実施の形態で説明したものに限られない。また、反応液３１０に対する加熱および冷却方法も、実施の形態で説明したものに限られない。
　本実施の形態に係る遺伝子解析装置、および遺伝子解析装置を構成する核酸増幅検査装置は、プロセッサと、その上で実行されるプログラムにより実現される。本実施の形態を実現するプログラムは、通信インタフェースを介してネットワークを利用した送受信等により提供されることもある。
　今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものでないと考えられるべきである。この発明の範囲は上記した説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
　１　遺伝子解析装置、１００　核酸抽出装置、２１０　記憶部、２１１　動作設定、２２０　制御部、２２１　駆動制御部、２２２　温度調節部、２３０　電源部、２３１　半導体リレー、２５０　照射部、２５１　第１励起光照射部、２５２　第２励起光照射部、２５３　ダイクロイックミラー、２５４　凸レンズ、２５５　シリンドリカルレンズ、２６０　検出部、２６１　第１蛍光検出部、２６２　第２蛍光検出部、２６３　ダイクロイックミラー、２６４　ミラー、２６５　レンズ、２６６　第３蛍光検出部、２６７　第４蛍光検出部、２６８　ダイクロイックミラー、２６９　ダイクロイックミラー、２７９　回転盤、２８０　保持盤、２８１　ヒーター、２８２　容器保持孔、２９０　反応促進部、２９１　駆動部、２９２　回転速度制御装置、２９７　保持部、２９９　空調部、２００　核酸増幅検査装置、３００　反応容器、３１０　反応液、４００　タッチパネルディスプレイ。

Claims (12)

  1. 　反応液に励起光を照射することにより、前記反応液の核酸の検査をする検査装置であって、
    　前記反応液が収容される複数の反応容器を保持する保持部と、
    　前記反応容器に対して励起光を照射するように構成された複数の励起光照射部と、
    　前記反応容器に対する前記励起光照射部の励起光の照射により生じる蛍光を検出するように構成された複数の蛍光検出部と、
    　前記検査装置の動作を制御するように構成された制御部とを備え、
    　前記複数の励起光照射部は、それぞれが発光部および予め定められた波長の励起光をカットする光学フィルタを備えており、各励起光照射部が、それぞれ異なる励起波長の励起光を照射するように構成されており、
    　前記複数の蛍光検出部は、それぞれが検出器および光学フィルタを備えており、各蛍光検出部が、それぞれ異なる波長の蛍光を検出するように構成されており、
    　前記制御部は、前記複数の励起光照射部のうちいずれか１つを、前記反応容器に励起光を照射する励起光照射部として選択し、選択対象の励起光照射部を切り替えることにより、複数の励起波長の励起光を前記反応容器に照射するように構成されている、検査装置。
  2. 　前記複数の励起光照射部がそれぞれ照射する励起光の波長差が、３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲で構成されており、
    　前記複数の蛍光検出部がそれぞれ検出する蛍光の波長差が、３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲で構成されている、請求項１に記載の検査装置。
  3. 　前記複数の励起光照射部および前記複数の蛍光検出部は、前記検査装置に固定されており、
    　前記保持部は、前記反応容器を移動可能な機構を有しており、
    　前記制御部は、前記保持部を駆動させることにより、前記反応容器を移動させるように構成されている、請求項１または２に記載の検査装置。
  4. 　前記保持部は、円盤形状であり、回転軸を有しており、前記制御部による駆動制御に従って前記回転軸を中心に前記反応容器が円周方向に移動可能に構成されている、請求項３に記載の検査装置。
  5. 　前記制御部は、前記保持部を１回転させるごとに、前記反応容器に励起光を照射させる前記励起光照射部を切り替えるように構成されている、請求項４に記載の検査装置。
  6. 　前記保持部は、前記反応容器を線上に往復移動可能な機構を有しており、前記制御部による駆動制御に従って前記反応容器が前記線上を往復移動可能に構成されている、請求項３に記載の検査装置。
  7. 　前記制御部は、前記保持部を一往復させるごとに、前記反応容器に励起光を照射させる前記励起光照射部を切り替えるように構成されている、請求項６に記載の検査装置。
  8. 　前記複数の励起光照射部および前記検出器の光学フィルタは、バンドパスフィルタを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の検査装置。
  9. 　前記励起光照射部の光学フィルタは、バンドパスフィルタおよびショートパスフィルタを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の検査装置。
  10. 　前記複数の励起光照射部の発光部は、それぞれが同種の複数のＬＥＤ（Light　Emitting　Diode）を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載の検査装置。
  11. 　前記反応容器は、キャピラリー形状のものを含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の検査装置。
  12. 　前記励起光照射部は、前記反応容器の側面に対して励起光を照射可能に配置されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の検査装置。
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