WO2017043370A1 - エクソソーム分泌阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質を含有してなる、エクソソーム分泌阻害剤。
〔1〕 NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質を含有してなる、医薬組成物。
〔3〕 miR-194を含有してなる、エクソソーム分泌阻害剤。
〔4〕 NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を指標とし、発現の抑制又は活性の抑制をする物質を候補化合物とする、エクソソーム分泌阻害用物質のスクリーニング方法。
(i) NAPG、HINT3若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質を投与する工程を有する、癌を治療する方法、
(ii)癌の治療に用いられる、NAPG、HINT3若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質、ならびに
(iii)癌の治療剤の調製における、NAPG、HINT3若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質の使用
を提供する。
上記「遺伝子の発現を抑制する物質」又は「タンパク質の活性を抑制する物質」については、上で説明したとおりである。また、「遺伝子の発現を抑制する物質」として、siRNAが用いられる場合、好ましいsiRNAについては上述したとおりである。
(a1)エクソソーム量の測定可能な細胞と被験物質とを接触させる工程
(b1)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量を測定し、該測定値を、被験物質を接触させない対照細胞におけるエクソソーム量と比較する工程
(c1)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量が、被験物質を接触させない対照細胞におけるエクソソーム量よりも低下している場合に、被験物質をエクソソーム分泌阻害用物質として選択する工程
(a2)エクソソーム量の測定可能な細胞と被験物質とを接触させる工程
(b2)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量を測定し、該測定値を、予め測定しておいた被験物質を接触させる前の前記細胞におけるエクソソーム量と比較する工程
(c2)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量が、被験物質を接触させる前のエクソソーム量よりも低下している場合に、被験物質をエクソソーム分泌阻害用物質として選択する工程
96well plateに血清入りの培地で各ウェルに1×104個のPC-3ML細胞(Xenogen社)又はMDA-MB-231D3H2LN細胞(Xenogen社)を播種した。翌日、培養上清をadvanced RPMI(aRPMI; 血清無添加、抗生剤無添加)に交換した(90μL/well)。
次いで、DharmaFECT1 Transfection Reagent(Thermo Scientific)をaRPMIで10μL/wellになるように希釈し、5分間常温でインキュベートし、90μL/wellになるようにaRPMIを加えた。当該溶液を、前記miRNAを注入したPCR plate 1wellあたり90μLを加え、30分間常温でインキュベートした。30分間常温でインキュベーション後、90μLをPC-3ML細胞又はMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した96well plateの各wellにそれぞれ添加した。翌日培養上清を除去し、新しいaRPMIを60μL加えた。さらに24時間後、培養上清10μLをエクソソーム分泌量の定量に用い、残りの培養上清を細胞数の定量に用いた。なお各定量は以下の方法に従って行った。
回収した培養上清を96 well white plateの各ウェルに10μLずつ加える。
ビオチン化抗CD9抗体(シオノギ製薬, Clone 12A12)、ビオチン化抗CD63抗体(シオノギ製薬, Clone 8A12)を、AlphaLISA Universal Buffer (PerkinElmer社)を用いて5nMに希釈し、一方、AlphaLISA Acceptor Beadsと結合している抗CD9抗体(シオノギ製薬, Clone 12A12)、抗CD63抗体(シオノギ製薬, Clone 8A12)を、AlphaLISA Universal Buffer (PerkinElmer社)を用いて50μg/mLに希釈する。
培養上清に、5nMビオチン化抗体と、50μg/mL AlphaLISA Acceptor Beadsと結合している抗体を10μLずつ加えて、37℃遮光条件下で1時間インキュベートする。
5mg/mL AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ(PerkinElmer社)をAlphaLISA Universal Bufferで62.5倍に希釈し、25μLずつ各ウェルに加え、TopSeal-Aをプレートに貼り、37℃遮光条件下で30分間インキュベートし、Enspireで蛍光強度を測定する。
回収した培養上清に、MTS溶液(Dojindo, Cell Counting Kit-8)を50μL/wellになるように加え、37℃で1時間インキュベーションし、細胞数の増殖を測定する。
6 well plateに血清入りの培地で各ウェルに1×104個のPC-3ML細胞又はMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した。翌日、培養上清をadvanced RPMI(aRPMI; 血清無添加、抗生剤無添加)に交換した(2mL/well)。
96 well plateに血清入りの培地で各ウェルに1×104個のPC-3ML細胞又はMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した。翌日、培養上清をadvanced RPMIに交換した(90μL/well)。
次いで、DharmaFECT1 Transfection ReagentをaRPMIで10μL/wellになるように希釈し、5分間常温でインキュベートし、90μL/wellになるようにaRPMIを加えた。当該溶液を、PCR plate 1wellあたり90μLを加え、30分間常温でインキュベートした。30分間常温でインキュベーション後、90μLをPC-3ML細胞又はMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した96well plateの各wellにそれぞれ添加した。翌日培養上清を除去し、新しいaRPMIを60μL加えた。さらに24時間後、培養上清10μLをエクソソーム分泌量の定量に用い、残りの培養上清を細胞数の定量に用いた。各定量は実施例1と同様に行った。
6well plateに血清入りの培地で各ウェルに5×105個のPC-3ML細胞又はMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した。翌日、培養上清をadvanced RPMIに交換した(2mL/well)。
次いで、DharmaFECT1 Transfection ReagentをaRPMIで200μL/wellになるように希釈し、5分常温でインキュベートし、各siRNAが入っているチューブに加えた。30分間常温でインキュベートした後、400μLを各細胞のwellに添加した。
実施例2でmir-194のターゲット遺伝子候補として見出した、HINT3、GXYLT1の遺伝子についても、実施例3と同様の解析を行った。
具体的には、96 well plateに血清入りの培地で各ウェルに1×104個のMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した。翌日、培養上清をadvanced RPMIに交換した(90μL/well)。
次いで、DharmaFECT1 Transfection ReagentをaRPMIで10μL/wellになるように希釈し、5分間常温でインキュベートし、90μL/wellになるようにaRPMIを加えた。当該溶液を、PCR plate 1wellあたり90μLを加え、30分間常温でインキュベートした。30分間常温でインキュベーション後、90μLをMDA-MB-231D3H2LN細胞を播種した96well plateの各wellにそれぞれ添加した。翌日培養上清を除去し、新しいaRPMIを60μL加えた。さらに24時間後、培養上清10μLをエクソソーム分泌量の定量に用い、残りの培養上清を細胞数の定量に用いた。各定量は実施例1と同様に行った。
スキッドマウスの乳腺にMDA-MB-231D3H2LN細胞を1x106 cells/mouseで移植(各群10匹)した。移植1週間後から週2回、NAPGに対するsiRNAおよび陰性対照となるsiRNA(AllStars、キアゲン社)を20μg/mouse、in vivo-jetPEI(Polyplus-transfection社)を用いて腫瘍内投与を行った(3週間、計6回投与)。原発巣の腫瘍サイズは1週間に一度ずつノギスにより計測した(図6A)。移植44日後にマウスを解剖し、肺への転移の程度に関する評価を行った。肺組織の切片を作製し、抗ヒト・ビメンチン抗体による免疫組織染色を行った。各マウスにおいて同抗体で陽性となる微小転移数を計測し、1mm2あたりの微小転移数を計算した(図6B)。その結果、NAPGに対するsiRNAを投与したマウスでは陰性対照となるsiRNAを投与したマウスに比べて、原発巣の腫瘍サイズに差は見られなかったが、肺への微小転移数が有意に減少していた。
配列表の配列番号2は、ヒトNAPGのポリペプチドである。
配列表の配列番号3は、ヒトHINT3のmRNAの塩基配列である。
配列表の配列番号4は、ヒトHINT3のポリペプチドである。
配列表の配列番号5は、ヒトGXLT1のmRNAの塩基配列である。
配列表の配列番号6は、ヒトGXLT1のポリペプチドである。
Claims (14)
- NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質を含有してなる、エクソソーム分泌阻害剤。
- NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質の少なくとも1つが核酸である、請求項1記載のエクソソーム分泌阻害剤。
- 遺伝子の発現を抑制する物質が、該遺伝子のsiRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及びこれらの発現ベクターからなる群より選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載のエクソソーム分泌阻害剤。
- NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質を含有してなる、医薬組成物。
- NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現を抑制する物質又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を抑制する物質の少なくとも1つが核酸である、請求項4記載の医薬組成物。
- 遺伝子の発現を抑制する物質が、該遺伝子のsiRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及びこれらの発現ベクターからなる群より選ばれる1種以上である、請求項4又は5記載の医薬組成物。
- 癌治療用又は癌転移抑制用である請求項4~6いずれかに記載の医薬組成物。
- 癌が大腸癌又は乳癌である、請求項7記載の医薬組成物。
- miR-194を含有してなる、エクソソーム分泌阻害剤。
- NAPG、HINT3、若しくはGXYLT1遺伝子の発現又はNAPG、HINT3、若しくはGXYLT1タンパク質の活性を指標とし、発現の抑制又は活性の抑制をする物質を候補化合物とする、エクソソーム分泌阻害用物質のスクリーニング方法。
- 下記の工程(a1)~(c1)を含む、請求項9記載のスクリーニング方法。
(a1)エクソソーム量の測定可能な細胞と被験物質とを接触させる工程
(b1)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量を測定し、該測定値を、被験物質を接触させない対照細胞におけるエクソソーム量と比較する工程
(c1)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量が、被験物質を接触させない対照細胞におけるエクソソーム量よりも低下している場合に、被験物質をエクソソーム分泌阻害用物質として選択する工程 - 下記の工程(a2)~(c2)を含む、請求項10記載のスクリーニング方法。
(a2)エクソソーム量の測定可能な細胞と被験物質とを接触させる工程
(b2)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量を測定し、該測定値を、予め測定しておいた被験物質を接触させる前の前記細胞におけるエクソソーム量と比較する工程
(c2)被験物質を接触させた細胞におけるエクソソーム量が、被験物質を接触させる前のエクソソーム量よりも低下している場合に、被験物質をエクソソーム分泌阻害用物質として選択する工程 - 請求項1~3いずれか記載のエクソソーム分泌阻害剤又は請求項4~8いずれか記載の医薬組成物を、その治療有効量を癌の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、癌の治療方法。
- 請求項1~3いずれか記載のエクソソーム分泌阻害剤又は請求項4~8いずれか記載の医薬組成物を、その治療有効量を癌の転移抑制を必要とする個体に投与する工程を含む、癌転移の抑制方法。
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