WO2017038997A1 - Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストによるがん免疫増強剤 - Google Patents

Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストによるがん免疫増強剤 Download PDF

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    • C07K2319/75—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor containing a fusion for activation of a cell surface receptor, e.g. thrombopoeitin, NPY and other peptide hormones

Definitions

  • the present invention relates to a cancer immunity enhancer comprising an Allergin-1 antagonist as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a cancer progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent characterized by administration of an Allergin-1 antagonist alone or in combination with an anticancer agent.
  • cancer immunotherapy works on the immune surveillance mechanism that is inherent to cancer patients themselves. It is a therapy that suppresses or treats the progression of cancer by strengthening its immunity against cancer.
  • Recent cancer immunity research has shown that the progress of cancer involves an immunosuppressive environment centered on the local area of the cancer, and it is known that cancer itself uses a system that bypasses the immune surveillance mechanism. It has become.
  • immune checkpoint molecule groups such as CTLA-4, PD-1 or its ligand PD-L1 are known (Patent Documents 1 and 2). Already, these inhibitors have achieved very significant results in the clinic.
  • Allergin-1 is a membrane-type receptor having an ITIM domain in its intracellular region and an immunoglobulin-like structure outside the cell, and is a molecule that is strongly expressed in mast cells. Based on the analysis using the gene-deficient mice of the same molecule, it suppresses anaphylaxis by suppressing degranulation via IgE receptor signal and suppresses allergic reaction such as suppression of asthma reaction induced by mite antigen. It is known to function as a molecule (Non-patent Documents 1, 2 and 3).
  • the molecule has a function of suppressing cancer immunity.
  • An object of the present invention is to provide a cancer progression suppression, recurrence suppression and / or therapeutic agent comprising a novel active ingredient having cancer immunity enhancing action.
  • the present invention is as follows.
  • a cancer immunity enhancer comprising an Allergin-1 antagonist as an active ingredient.
  • a cancer progression inhibitory, recurrence inhibitory and / or therapeutic agent comprising an Allergin-1 antagonist as an active ingredient.
  • the Allergin-1 antagonist is an anti-Allergin-1 antibody, an Allergin-1 binding protein, or an Allergin-1 fusion protein.
  • the anti-Allergin-1 antibody is an anti-human Allergin-1 antibody.
  • the agent described in [5] or [6] above, wherein the anti-Allergin-1 antibody is a monoclonal antibody.
  • the anti-Allergin-1 monoclonal antibody is an antibody fragment selected from the group consisting of Fab, Fab ′, Fv, scFv and (Fab ′) 2 fragments.
  • the anti-Allergin-1 monoclonal antibody is an antibody that binds to human Allergin-1 at a Kd value of 5 ⁇ 10 ⁇ 8 M or less.
  • the anti-Allergin-1 monoclonal antibody is an antibody that binds to human Allergin-1 at a Kd value of 1 ⁇ 10 ⁇ 8 M or less.
  • the anti-Allergin-1 monoclonal antibody is an antibody that binds to human Allergin-1 at a Kd value of 5 ⁇ 10 ⁇ 9 M or less.
  • the anti-Allergin-1 monoclonal antibody is an antibody that binds to human Allergin-1 at a Kd value of 1 ⁇ 10 ⁇ 9 M or less.
  • the anti-Allergin-1 antibody is an Allergin-1 multispecific antibody that recognizes two or more different epitopes present on the same molecule in Allergin-1.
  • the cancer is solid cancer or blood cancer.
  • Solid cancer is malignant melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, head and neck cancer, renal cell carcinoma, clear cell renal cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, ovarian clear cell adenocarcinoma, bone / Soft tissue sarcoma, glioblastoma, gliosarcoma, nasopharyngeal cancer, uterine cancer, anal cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, urothelial cancer, prostate cancer, fallopian tube cancer, primary The agent described in [17] above, which is one or more cancers selected from peritoneal cancer, pleural mesothelioma and myeloproliferative syndrome.
  • the hematological cancer is one or more cancers selected from multiple myeloma, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma, acute myeloid leukemia and chronic myeloid leukemia.
  • the anticancer agent is a tumor immunotherapeutic agent.
  • Tumor immunotherapeutic agent is anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody , Anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-VISTA antibody, anti-CD137 antibody, anti-OX40 antibody, anti-HVEM antibody, anti-CD27 antibody, anti-GITR antibody, anti-CD28 antibody, anti-CCR4 antibody and anti-CCR4 antibody.
  • agent described in [21] above which is one or more drugs selected from CD4 antibodies.
  • [27] The agent according to any one of [1] to [26] above, further comprising administering one or more anticancer agents.
  • [28] The agent described in [27] above, wherein the Allergin-1 antagonist and the anticancer agent are administered as separate preparations.
  • [30] The agent described in [28] above, wherein the Allergin-1 antagonist is administered before administration of the anticancer agent.
  • the tumor immunotherapy is anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody , Anti-Tim3 antibody, anti-KIR antibody, anti-BTLA antibody, anti-TIGIT antibody, anti-VISTA antibody, anti-CD137 antibody, anti-OX40 antibody, anti-HVEM antibody, anti-CD27 antibody, anti-GITR antibody, anti-CD28 antibody, anti-CCR4 antibody and anti-CCR4 antibody.
  • the agent according to [34] above which is one or more selected from CD4 antibodies.
  • the anti-PD-1 antibody is Nivolumab, REGN- 2810, Pembrolizumab, PDR-001, BGB-A317, STI-A1110 or AMP-514.
  • the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, Avelumab, Durvalumab or BMS-936559.
  • the anti-CTLA-4 antibody is Ipilimumab or Tremelimumab.
  • the agent described in [35] above, wherein the PD-L2 fusion protein is AMP-224.
  • the Allergin-1 antagonist enhances the production of type I interferon (eg, interferon- ⁇ and / or interferon- ⁇ ).
  • the Allergin-1 antagonist stimulates proliferation of CD8-positive T cells.
  • the Allergin-1 antagonist activates CD8-positive T cells.
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large cell type)
  • leukemia eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia.
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin's lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large cell type)
  • cancer progression inhibitors, recurrence inhibitors and / or therapeutic agents selected from B cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma
  • leukemia eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia.
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large cell type
  • cancers selected from B cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma
  • leukemia for example, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma
  • leukemia eg, acute myeloid leukemia and chronic One or more cancer progression
  • Allergin-1 antagonist for enhancing cancer immunity [57] Use of an Allergin-1 antagonist in the manufacture of a cancer immunity enhancing agent. [58] A method for enhancing cancer immunity comprising administering an effective dose of an Allergin-1 antagonist to a patient in need of cancer treatment. [59] Allergin-1 antagonist for cancer progression inhibition, recurrence inhibition and / or treatment. [60] Use of an Allergin-1 antagonist in suppression of cancer progression, suppression of recurrence, and / or manufacture of a therapeutic agent. [61] A method for suppressing progression, suppressing recurrence and / or treating cancer, comprising administering an effective dose of Allergin-1 antagonist to a patient in need of cancer treatment.
  • the Allergin-1 antagonist according to the present invention has a cancer immunity enhancing action and can be used for cancer progression inhibition, recurrence inhibition and / or treatment.
  • Allergin-1 KO The structure of the Allergin-1 target vector and the Southern blot analysis results of heterozygous mice and homozygous mice of the produced Allergin-1 gene deficient (hereinafter sometimes referred to as Allergin-1 KO or Alg1-KO) are shown.
  • 6 shows changes in the tumor volume (median value and average value) of MC38 in C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing the mouse colon cancer cell line MC38.
  • the change (median value and mean value) of tumor volume of B16F10 in C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing the mouse melanoma cell line B16F10 is shown.
  • FIG. 6 shows the transition of MC38 tumor volume (right diagram) when anti-mouse PD-1 antibody 4H2 (10 mg / kg) was administered to Allergin-1 KO mice bearing MC38.
  • mIgG means a control antibody.
  • the analysis results of tumor infiltrating lymphocytes in C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing MC38 are shown.
  • the measurement result of the amount of IFN ⁇ in blood after administration of a TLR9 agonist (CpG) to C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice is shown.
  • 6 shows the transition of MC38 tumor volume when anti-mouse PD-1 antibody 4H2 (3 mg / kg) was administered to each of C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing MC38.
  • “mIgG” means a control antibody. 6 shows changes in the tumor volume of MC38 when anti-mouse PD-1 antibody 4H2 (1 mg / kg) was administered to C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing MC38.
  • FIG. 6 shows changes in the tumor volume of MC38 when anti-mouse CD4 antibody GK1.5 (5 mg / kg) was administered to C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing MC38.
  • “ratIgG 2b ” means a control antibody.
  • the change in tumor volume of B16F10 when anti-mouse CD4 antibody GK1.5 (5 mg / kg) was administered to each of C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing B16F10 cancer is shown.
  • the measurement results of blood IFN ⁇ (A in the figure) and IFN ⁇ (B in the figure) after administration of TLR7 agonist (polyuridine) to C57BL / 6 mice (WT) and Allergin-1 KO mice (KO) are shown.
  • the measurement result of the amount of IFN ⁇ in the culture supernatant produced after addition of the STING agonist (cGAMP) to intraperitoneal macrophages collected from C57BL / 6 mice (WT) and Allergin-1 KO mice is shown.
  • the change in tumor volume of B16F10 when anti-mouse PD-1 antibody 4H2 (10 mg / kg) was administered to each of C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO mice bearing B16F10 cancer is shown.
  • Allergin-1 is also referred to as MILR1, and in humans consists of three splicing variants “Allergin-1L”, “Allergin-1S1” and “Allergin-1S2”, respectively, GenBank accession numbers NP_001078892.1, AB542951.1 and It is a membrane protein consisting of the amino acid sequence shown by AB542952.1.
  • the mouse homologue is called MCA32 and has an amino acid sequence represented by GenBank accession number AB542953.1.
  • Allergin-1 is used to include human Allergin-1 and its splicing variants as well as mammalian homologs identified so far.
  • the term “Allergin-1 antagonist” means a substance that suppresses, reduces, or completely inhibits the original physiological function of Allergin-1.
  • the “Allergin-1 antagonist” includes, for example, a substance that antagonizes the natural ligand of Allergin-1 to suppress or reduce or completely inhibit the immunosuppressive intracellular transmission signal of Allergin-1.
  • Specific examples include anti-Allergin-1 antibody, Allergin-1 fusion protein, Allergin-1 binding protein, peptide or low molecular weight compound.
  • the Allergin-1 fusion protein refers to, for example, antagonizing the binding of Allergin-1 natural ligand to Allergin-1, thereby suppressing or reducing or completely inhibiting allergin-1 immunosuppressive intracellular signal transduction.
  • Allergin-1 binding protein is, for example, antagonizing allergin-1 binding to allergin-1 by binding to allergin-1, thereby inhibiting allergin-1's immunosuppressive intracellular signaling signal.
  • Allergin-1 it means a protein having an action of suppressing or reducing or completely inhibiting.
  • natural ligands of Allergin-1, its extracellular domain and parts thereof, fusion proteins based on them, Scaffold protein, and the like can be mentioned.
  • Scaffold proteins for Allergin-1 include Adctin (International Publication No. 2001/64942), Affibody (registered trademark) (International Publication No. 95/19374, International Publication No. 2000/63243), and Anticalin (registered trademark). (International Publication No. 99/16873), Avimer (Nature Biotechnology (2005), Vol. 23, pp. 1556-1561), DARPin (Nature Biotechnology (2004), Vol. 22, pp.
  • Allergin-1 antisense RNA or siRNA (small interfering RNA) that inhibits allergin-1 gene expression or protein synthesis is also a substance that suppresses or reduces or completely inhibits allergin-1's original physiological functions. As useful as Allergin-1 antagonists.
  • Allergin-1 antagonists whether or not the anti-Allergin-1 antibody or Allergin-1 binding protein antagonizes the natural ligand of Allergin-1 can be confirmed, for example, by the following method.
  • an Allergin-1 fusion protein is prepared, and a cell line to which the fusion protein binds is searched.
  • the Allergin-1 fusion protein binds to the human acute monocytic leukemia-derived cell line THP-1, but by monitoring the inhibitory activity of the Allergin-1 fusion protein to THP-1, Can be acquired.
  • antibody refers to a full-length antibody, ie, a full-length antibody consisting of two heavy chains and two light chains linked by disulfide bonds, or an antibody fragment thereof (eg, a single-chain antibody (eg, Fab, Fab ′, Fv, scFv, etc.) and (Fab ′) 2 ) and multispecific antibodies (eg, bispecific antibodies, diabodies, etc.).
  • “monoclonal antibody” means an antibody consisting of a substantially homogeneous population having a single binding specificity for a specific antigen.
  • Monoclonal antibodies used in the present invention can be obtained by hybridoma methods (eg, Kohler and Milstein et al., Nature (1975), 256: 495-97, Hongo et al., Hybridoma (1995), 14 (3): 253-260, Harlow et al. , Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edition; 1988) and Hammerling et al., Monoclonal Antibodies and T-CellHyver3.68. Recombinant DNA method (see, for example, US Pat. No.
  • phage display method (For example, U.S. Pat. Nos. 5,223,409 and 5,403,484 and 5,571,698 to Ladner et al., U.S. Pat. Nos. 5,427,908 and 5580717 to Dower et al., U.S. Pat. Nos. 5,969,108 and 6172197 to McCafferty et al. And U.S. Pat. Nos. 5,858,793 to Griffiths et al. 6521404, 6544731, 6555313, 6582915 and 6593081).
  • multispecific antibody means an antibody having binding specificity for two or more different antigen molecules or epitopes in one molecule.
  • the epitope may be an epitope on two or more different antigen molecules, or may be two or more different epitopes present on the same antigen molecule.
  • Bispecific antibody forms include, for example, diabodies, bispecific sc (Fv) 2 , bispecific minibodies, bispecific F (ab ′) 2 , bispecific hybrid antibodies, Covalent binding diabody (bispecific DART) (WO 2006/113665 or WO 2008/157379), bispecific (FvCys) 2 (J. Immunol., 1992, Vol. 149, No. 1, p.
  • bispecific F (ab′-zip) 2 (J. Immunol., 1992, Vol. 148, No. 5, p. 1547-1553), bispecific (Fv-zipper) 2 (Biochemistry, 1992, Vol.31 , No.6, p.1579-1584), bispecific three chain antibodies (Proc.Natl.Aca .Sci.USA, 1993, Vol.90, No.14, p.6444-6448) and is such bispecific mAb 2 (www.f-star.com/technology_mab.html).
  • antibody fragment is an antibody that is a part of a full-length antibody and includes at least an antigen-binding portion. Examples thereof include Fab, Fab ′, Fv, scFv, and F (ab ′) 2. It is done.
  • the antigen-binding portion means the smallest unit that allows an antibody to bind to its antigen. For example, three complementarity determining regions (CDRs) each in the heavy chain variable region and the light chain variable region. And a framework region in which CDRs are arranged so that a target antigen can be recognized by a combination of these CDRs.
  • CDRs complementarity determining regions
  • chimeric antibody means an antibody in which a variable region sequence and a constant region sequence are derived from different mammals.
  • the variable region sequence is derived from a mouse antibody
  • the constant region sequence is derived from a human antibody.
  • a chimeric antibody is a gene encoding an antibody variable region isolated by a known technique from an antibody-producing hybridoma isolated by the above hybridoma method, recombinant DNA method or phage display method, using a known method. Can be made by linking to a gene encoding an antibody constant region derived from human (see, for example, US Pat. No. 4,816,567 to Cabilly et al.).
  • humanized antibody means an antibody obtained by grafting a CDR sequence derived from a germ cell type of another mammalian species such as a mouse onto a human framework sequence. Also in the case of a humanized antibody, a gene encoding an antibody CDR region isolated by a known method from an antibody-producing hybridoma isolated by the above method is used to obtain a human-derived antibody framework region. Can be linked to the gene encoding (see, eg, Winter US Pat. Nos. 5,225,539 and 5,530,101, Queen et al. US Pat. Nos. 5,585,089 and 6,180,370).
  • human antibody means an antibody derived from a human germline immunoglobulin sequence in both the variable region and the constant region comprising the framework region and the CDR region.
  • the human antibody used in the present invention is a mouse transformed to produce a human antibody, such as a Humab mouse (eg, US Pat. Nos. 5,545,806, 5,569,825, 5,625,126 by Lonberg and Kay et al. No. 5,633,425, No. 5,789,650, No. 5,877,397, No. 5,661,016, No. 5,814,318, No. 5,874,299 and No. 5,770,429), KM mice (see, for example, International Publication No.
  • mice See, eg, US Pat. Nos. 5,939,598, 6,075,181, 6,114,598, 6,150,584 and 6,162,963 or Tc mice (see, for example, Tomizuka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000): 722-727 reference) can be prepared by a method using. It can also be prepared using SCID mice reconstituted with human immune cells (see, eg, US Pat. Nos. 5,476,996 and 5,698,767 to Wilson et al.) So that a human antibody response occurs upon immunization. Furthermore, the human antibody used in the present invention can also be prepared by the phage display method described above.
  • isotype is used to refer to the antibody class (eg, IgM or IgG) encoded by heavy chain constant region genes.
  • Anti Allergin-1 antibody according to the present invention preferred isotypes are IgG 1 or IgG 4, wherein, as the IgG 1, so as to disappear or diminished binding to Fc receptors, the heavy chain constant region A variant in which any amino acid is substituted, deleted or inserted is more preferred.
  • IgG 4 is more preferably a modified form in which any amino acid in the heavy chain constant region is substituted, deleted, or inserted so as to suppress swapping.
  • fusion protein refers to a polypeptide having two parts, each of which has a protein covalently linked to each other.
  • a membrane-bound protein is used as a fusion protein, the protein itself
  • a fusion protein may be obtained mainly by binding any extracellular portion to the Fc region of an antibody.
  • the anti-Allergin-1 antibody that can be selected as the Allergin-1 antagonist of the present invention preferably binds to human Allergin-1 with a dissociation constant (Kd value) of 5 ⁇ 10 ⁇ 8 M or less, more preferably human Allergin -1 binds at a Kd value of 1 ⁇ 10 ⁇ 8 M or less, more preferably binds to human Allergin-1 at a Kd value of 5 ⁇ 10 ⁇ 9 M or less, particularly preferably human Allergin-1 Is an antibody that binds with a Kd value of 1 ⁇ 10 ⁇ 9 M or less.
  • Kd value dissociation constant
  • the anti-Allergin-1 antibody is preferably an anti-human Allergin-1 multispecific antibody that recognizes two or more different epitopes present on the same antigen molecule.
  • the anti-Allergin-1 antibody is preferably an anti-human Allergin-1 monoclonal antibody, more preferably an anti-human Allergin-1 monoclonal IgG 1 or IgG 4 antibody.
  • cancer treatment means, for example, (i) reducing the proliferation of cancer cells, (ii) reducing symptoms caused by cancer, (iii) improving the quality of life of cancer patients. Treatment that is performed to improve, (iv) reduce the dose of other previously administered anticancer drugs or cancer treatment adjuncts, and / or (v) prolong the survival of cancer patients.
  • suppression of cancer progression means delaying cancer progression, stabilizing cancer-related symptoms, and slowing the progression of symptoms.
  • recurrence suppression means prophylactic suppression of cancer recurrence in a patient whose cancer lesion has been completely or substantially eliminated or removed by cancer treatment or cancer resection surgery.
  • allergin-1 antagonists are cancers that are subject to progression inhibition, recurrence inhibition, and / or treatment, and include all solid cancers and blood cancers.
  • malignant melanoma eg, malignant melanoma in the skin, oral mucosal epithelium or orbit
  • non-small cell lung cancer eg, squamous non-small cell lung cancer and non-squamous non-small cell lung cancer
  • small cell lung cancer Head and neck cancer
  • renal cell carcinoma clear cell renal cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, ovarian clear cell adenocarcinoma, bone and soft tissue sarcoma (eg Ewing sarcoma, childhood rhabdomyosarcoma and uterine leiomyosarcoma)
  • Glioblastoma gliosarcoma, nasopharyngeal cancer
  • uterine cancer eg, cervical cancer and endometrial cancer
  • anal cancer eg
  • Hematological cancers that can be expected to be particularly effective include, for example, multiple myeloma, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma) and Examples include leukemia (eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia).
  • malignant lymphoma eg, non-Hodgkin lymphoma (eg, follicular lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma) and Hodgkin lymphoma
  • leukemia eg, acute myeloid leukemia and chronic myelogenous leukemia.
  • gallbladder cancer for example, gallbladder cancer, bile duct cancer, biliary tract cancer, skin cancer (eg, Merkel cell carcinoma), rectal cancer, colon cancer, testicular cancer (germ cell tumor), vaginal cancer, vulva cancer, penile cancer, small intestine Cancer, Endocrine Cancer, Thyroid Cancer, Parathyroid Cancer, Adrenal Cancer, Brain Tumor, Spine Tumor, Kaposi's Sarcoma, Squamous Cell Carcinoma, Chronic or Acute Lymphocytic Leukemia, Adult T Cell Leukemia, Central Nervous System Primary Malignant Lymphoma, Bone Marrow It can be expected to be effective against anaplastic syndrome, childhood cancer, or cancer of unknown primary origin.
  • Allergin-1 antagonist according to the present invention has been found to be useful particularly when it is prescribed for cancer patients for which the therapeutic effects of existing anticancer agents (antimalignant tumor agents) are insufficient. It is done. Among them, in particular, its usefulness is recognized by prescribing for cancer patients whose therapeutic effect by tumor immunotherapy drugs is insufficient.
  • a cancer patient whose therapeutic effect by an anticancer agent is insufficient or insufficient for example, in the tumor contraction effect determination RECIST, “progression (PD)” is also achieved by treatment with an existing anticancer agent.
  • anticancer agent for example, alkylating drugs, platinum preparations, antimetabolites (for example, folic acid antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs) , Topoisomerase inhibitors, microtubule polymerization inhibitors, microtubule depolymerization inhibitors, antitumor antibiotics, cytokine preparations, antihormonal drugs, molecular targeting drugs and tumor immunotherapy drugs.
  • antimetabolites for example, folic acid antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs
  • Topoisomerase inhibitors for example, folic acid antimetabolites, pyridine metabolism inhibitors, purine metabolism inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, nucleotide analogs
  • Topoisomerase inhibitors for example, folic
  • examples of the alkylating agent include dacarbazine, nimustine, temozolomide, fotemustine, cyclophosphamide, and ifosfamide.
  • platinum preparations include cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.
  • examples of the folic acid antimetabolite include pemetrexed, leucovorin, and methotrexate.
  • examples of pyridine metabolism inhibitors include TS-1 (registered trademark), 5-fluorouracil, UFT, carmofur, doxyfluridine and capecitabine.
  • examples of nucleotide analogs include gemcitabine.
  • examples of topoisomerase inhibitors include irinotecan and etoposide.
  • microtubule polymerization inhibitor examples include vincristine, vinblastine, vinorelbine and the like.
  • microtubule depolymerization inhibitor examples include docetaxel and paclitaxel.
  • antitumor antibiotics include bleomycin, mitomycin C, and epirubicin.
  • cytokine preparations include IFN- ⁇ 2a, IFN- ⁇ 2b, peg IFN- ⁇ 2b, natural IFN- ⁇ , and interleukin-2.
  • antihormonal agents include tamoxifen, fulvestrant, goserelin, leuprorelin, anastrozole, letrozole, and exemestane.
  • molecular target drugs examples include imatinib, sorafenib, sunitinib, bevacizumab, gefitinib, erlotinib, crizotinib, temsirolimus, everolimus, axitinib, pazopanib, regorafenib, cetuximab, rituximab, and rituximab
  • tumor immunotherapy refers to a treatment that enhances the immune response to cancer, that is, suppresses cancer growth and reduces or eliminates cancer by enhancing cancer immunity.
  • Tuor immunotherapeutic agent means a drug having an action of enhancing the immune response.
  • therapeutic agents include, for example, anti-PD-1 antibodies (eg, human anti-human PD-1 monoclonal (neutralizing) antibodies (eg, Nivolumab and REGN- 2810) and humanized anti-human PD-1 monoclonal (neutralizing).
  • Antibodies eg, Pembrolizumab, PDR-001, BGB-A317 and AMP-514 (also known as MEDI0680)), ANB011 (also known as TSR-042) and STI-A1110), anti-PD-L1 antibodies (eg, atezolizumab (also known as : RG7446 or MPDL3280A), Avelumab (also known as PF-068346635 or MSB0010718C), Durvalumab (also known as MEDI4736), BMS-936559, STI-1010, STI-10 1 and STI-1014), PD-1 antagonists (eg AUNP-12), anti-PD-L2 antibodies, PD-L1 fusion proteins, PD-L2 fusion proteins (eg AMP-224), anti-CTLA-4 antibodies (Eg, Ipilimumab and Tremelimumab), anti-LAG-3 antibodies (eg, BMS-986016 and LAG525), anti-Tim3
  • Nivolumab can be produced according to the method described in WO2006 / 121168
  • Pembrolizumab can be produced according to the method described in WO2008 / 156712
  • BMS-936559 is disclosed in WO2007 / 93659. It can be produced according to the method described in 005874
  • Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • the Allergin-1 antagonist of the present invention is usually administered systemically or locally in a parenteral form.
  • the dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually preferably in the range of 0.1 ⁇ g / kg to 300 mg / kg per adult. In the range of 0.1 mg / kg to 10 mg / kg, parenterally once or several times a day, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • the Allergin-1 antagonist according to the present invention comprises (1) a reduction in the dose of other drugs used in combination and / or an inhibition of cancer progression , a recurrence inhibition and / or an enhanced therapeutic effect. Or (3) Used in combination with one or more other drugs (mainly anticancer drugs) used for the above cancer treatment purposes to reduce the side effects of other drugs used in combination May be.
  • the Allergin-1 antagonist and the other drug are administered separately, the Allergin-1 antagonist may be administered first, followed by administration of the other drug, or the other drug may be administered first.
  • the Allergin-1 antagonist may be administered later, and in the above administration, there may be a period in which both drugs are administered simultaneously for a certain period.
  • the administration method of each medicine may be the same or different.
  • the drug can be provided as a kit of a preparation containing an Allergin-1 antagonist and a preparation containing another drug.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the other drugs include not only those found so far but also those found in the future.
  • anticancer agents that can be cited as main examples of other drugs include the above-mentioned anticancer agents.
  • the Allergin-1 antagonist according to the present invention is formulated and used as an infusion for injection or infusion.
  • the injection or infusion may be in the form of an aqueous solution, suspension or emulsion, and as a solid agent to be dissolved, suspended or emulsified by adding a solvent at the time of use. It may be formulated.
  • Solvents used in infusions for injections or infusions include, for example, distilled water for injection, saline, glucose solutions and isotonic solutions (eg, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, Borax, a solution of propylene glycol, etc.) can be used.
  • an infusion for injection or infusion or a pharmaceutically acceptable carrier used for a solid preparation used by dissolving, suspending or emulsifying by adding a solvent at the time of use, for example, Stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters, antioxidants, and the like.
  • the stabilizer examples include various amino acids, albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, Dibutylhydroxytoluene or the like can be used.
  • solubilizers include alcohols (eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80 (registered trademark), HCO-50, etc.) Etc. can be used.
  • suspending agent for example, glyceryl monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth and the like can be used.
  • soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • buffer include phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamate buffer, epsilon aminocaproate buffer, and the like.
  • Preservatives include, for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, boron Sand or the like can be used.
  • benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • As the pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like can be used.
  • Antioxidants include, for example, (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc., (2) ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol, and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc. Can do.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.
  • ascorbyl palmitate butylated hydroxyanisole
  • Use oil-soluble antioxidants such as butylated hydroxytoluene, lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol
  • An infusion for injection or infusion can be produced by sterilizing in the final process or by sterilization by aseptic operation, for example, filtration with a filter or the like, and then filling an aseptic container.
  • a sterile powder which may contain a pharmaceutically acceptable carrier powder
  • vacuum drying and freeze-drying is used by dissolving in an appropriate solvent at the time of use. You can also.
  • Example 1 Production of Allergin-1 KO mice Allergin-1 target vectors were constructed. Specifically, the first exon containing the allergin-1 start codon was replaced with a neomycin resistance gene cassette (FIG. 1A). Allergin-1 target vector linearized into ES cells derived from C57BL / 6N mice was transfected by electroporation. The cells were selected by drug resistance screening, and clones in which homologous recombination occurred were selected by Southern blot analysis. Chimeric mice were produced by the aggregation method using positive clones. ICR 8-cell embryos were used as recipient embryos. The chimera rate of the obtained chimeric mice was determined based on the rate of hair color of the whole body.
  • FOG. 1A neomycin resistance gene cassette
  • the resulting chimeric mouse individual was crossed with a C57BL / 6N mouse, and F1 heterozygous individuals were obtained by performing genetic analysis on Southern blots for F1 offspring. It was confirmed by genetic analysis by Southern blotting that F1 heterozygous males and females were mated to obtain Alg1-KO mice (FIG. 1B).
  • Allergin-1 KO mice did not show a particularly observed phenotype, and therefore the side effects of Allergin-1 antagonists are expected to be minimal.
  • Example 2 Tumor growth (MC38) in Allergin-1 KO mice MC57 was transplanted subcutaneously at 2.0 ⁇ 10 5 / mouse into C57BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice. The number of cases in one group was 15. The tumor volume of MC38 was measured on the 7th, 10th, 14th, 17th, 21st and 24th days from the date of transplantation, respectively.
  • FIG. 2 shows the transition of the median tumor volume (left figure in FIG. 2) and the mean ⁇ standard error (right figure in FIG. 2) of each group. In Allergin-1 KO mice, tumor growth was significantly suppressed as compared to wild-type mice.
  • Example 3 Tumor growth in Allergin-1 KO mice (B16F10) C57BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice were transplanted subcutaneously with B16F10 at 2.0 ⁇ 10 5 / mouse.
  • the number of examples in one group was 10. The day of transplantation was taken as day 0, and the tumor volume of B16F10 in each group was measured on the 7th, 11th, 14th, 18th and 21st days, respectively.
  • anti-mouse PD-1 antibody 4H2 an antibody prepared by the method described in Example 12 of WO2006 / 121168
  • 4H2 was intraperitoneally injected on WT mice on the 6th, 12th, and 18th day. It was administered internally.
  • FIG. 1 Anti-mouse PD-1 antibody
  • FIG. 3 shows the transition of the median tumor volume (left figure in FIG. 3) and the mean ⁇ standard error (right figure in FIG. 3) of each group.
  • FIG. 3 regarding B16F10, tumor growth was significantly suppressed in Allergin-1 KO mice as compared to wild-type mice.
  • the median tumor volume on the 21st day after transplantation was 1985.6 mm 3 (mean value: 2105.0 ⁇ 418.4 mm 3 ).
  • the median value of the tumor volume on the 21st day in the non-administered group containing only cancer bearing was 2661.0 mm 3 (average value: 2622.6 ⁇ 377.1 mm 3 ).
  • FIG. 4 shows the transition of the mean value ⁇ standard error of the tumor volume of each group.
  • tumor growth was further suppressed as compared to the group in which control antibody was administered to Allergin-1 KO mice, and no tumor growth was observed during the measurement period.
  • Example 3 From the results of Example 3 and Example 4, it was shown that a synergistic effect was exhibited by Allergin-1 inhibition and PD-1 inhibition.
  • Example 5 Cancer immunity enhancement in Allergin-1 KO mice C38BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice were transplanted subcutaneously with MC38 at 2.0 ⁇ 10 5 cells / mouse. The number of cases in one group was 11 or 12. Tumors were excised from each mouse 15 days after transplantation, and after treatment with collagenase, tumor cells were prepared. The prepared cells were stained with antibodies, and the number of CD8 positive T cells infiltrating the tumor and the number of tumor antigen (p15E) -specific CD8 positive T cells were measured by FACS.
  • FIG. 5 shows the mean value ⁇ standard error of the number of infiltrating lymphocytes per 1 mg of tumor.
  • Example 6 Enhancement of IFN ⁇ production in Allergin-1 KO mice
  • CpG-ODN C57BL / 6 mice
  • Allergin-1 KO mice at 52 nmol / kg, respectively.
  • Administration was via the tail vein. 2, 6 and 24 hours after administration, blood was collected from the tail vein, and the amount of IFN ⁇ in the blood was measured by ELISA.
  • FIG. 6 shows the mean ⁇ standard error of the amount of blood IFN ⁇ (pg / mL) in each group and each evaluation point. Allergin-1 KO mice had significantly increased IFN ⁇ production compared to wild-type mice.
  • Example 5 The results of Example 5 and Example 6 showed that Allergin-1 inhibition enhanced tumor immunity.
  • Example 7 Effect of anti-PD-1 antibody in Allergin-1 KO mice MC38 was transplanted subcutaneously at 2.0 ⁇ 10 5 cells / mouse into C57BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice. The day of transplantation was taken as day 0, and control antibody mIgG and anti-mouse PD-1 antibody 4H2 were administered intraperitoneally on the day of transplantation, on days 6 and 12. The dose of 4H2 was 1 or 3 mg / kg. The number of examples in one group was 10. MC38 tumor volume was measured on the 7th, 11th, 13th, 18th, 21st and 24th days from the day of transplantation, respectively. 7 and 8 show the transition of the mean value ⁇ standard error of the tumor volume in each group.
  • Example 8 Effect of anti-CD4 antibody in Allergin-1 KO mice MC38 or B16F10 was subcutaneously transplanted into C57BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice at 2.0 ⁇ 10 5 cells / mouse. The day of transplantation was taken as day 0, and control antibody ratIgG 2b and anti-mouse CD4 antibody GK1.5 (BioXcell) were administered intraperitoneally on day 5. The dose of antibody was 5 mg / kg. The number of examples in one group was 10. Tumor volumes of MC38 and B16F10 were measured on the 7th, 11th, 14th, 18th, 21st, 25th and 28th days from the date of transplantation, respectively.
  • Example 9 Polyline was administered intravenously together with DOTAP, a liposome-based transfection reagent, to type I IFN-producing C57BL / 6 mice (WT mice) and Alg1-KO mice after administration of polyuridine in Allergin-1 KO mice.
  • the administration dose was 50 ⁇ g / mouse.
  • Serum IFN ⁇ and IFN ⁇ were quantified by ELISA 2 hours and 6 hours after administration.
  • FIG. 11 shows the amounts of IFN ⁇ and IFN ⁇ in the serum of each group. In the group in which polyuridine was administered to Alg1-KO mice, increased production of IFN ⁇ and IFN ⁇ was observed compared to WT.
  • Example 10 3% thioglycolate medium was intraperitoneally administered at 1 mL / body to type I IFN producing C57BL / 6N mice and Alg1-KO mice after cGAMP stimulation to peritoneal macrophages derived from Allergin-1 KO mice.
  • the peritoneal cavity was washed by injecting 5 mL of 5 mM EDTA / PBS, and the peritoneal lavage fluid was collected. After hemolysis, the ratio of CD11b + F4 / 80 + cells in peritoneal infiltrating cells was calculated with a flow cytometer.
  • FIG. 12 shows the amount of IFN ⁇ in each group. In the group in which macrophages derived from Alg1-KO mice were stimulated with cGAMP, an increase in IFN ⁇ production was observed compared to WT.
  • Example 11 Effect of anti-PD-1 antibody in Allergin-1 KO mice
  • B57F / 6 mice (WT mice) and Alg-1 KO mice were subcutaneously transplanted with B16F10 at 2.0 ⁇ 10 5 cells / mouse.
  • day 1 On the day of transplantation, day 0, mIgG and anti-mouse PD-1 antibody 4H2 were administered intraperitoneally on the day of transplantation, on days 6, 12, and 18.
  • the dose of 4H2 was 10 mg / kg (20 mg / kg only on the 0th day of transplantation).
  • the number of examples in one group was 10.
  • the tumor volume of B16F10 was measured on the 7th, 11th, 14th, 18th and 21st days from the date of implantation, respectively.
  • FIG. 13 shows the transition of the median tumor volume of each group. In the group in which 4H2 antibody was administered to Allergin-1 KO mice, tumor growth was remarkably suppressed as compared with the other groups.
  • Example 12 Combined effect of Allergin-1 deficiency and anti-PD-1 antibody in re-challenge test MC38 subcutaneously at 2.0 ⁇ 10 5 / mouse in C57BL / 6 mice (WT mice) and Allergin-1 KO (Alg1-KO) mice After transplantation, anti-mouse PD-1 antibody 4H2 was intraperitoneally administered on the 6th, 12th, and 18th day of the transplantation.
  • the dose of 4H2 is 10 mg / kg for WT mice (20 mg / kg only on the 0th day of transplantation), 1 mg / kg or 3 mg / kg for Alg1-KO mice (2 mg / kg on the 0th day of transplantation or 6 mg / kg).
  • the number of transplant groups was 20 in WT mice and 10 in each dose in Alg1-KO mice.
  • complete removal of tumor (CR) was observed in 8 out of 20 cases in WT mice and 14 out of 20 cases in Alg1-KO mice.
  • MC38 was transplanted subcutaneously into the right flank and B16F10 was subcutaneously implanted at 2.0 ⁇ 10 5 / mouse into the left flank 42 days after the first transplantation in WT mice and Alg1-KO mice that became CR.
  • Tumor volumes of MC38 and B16F10 were measured at 7 days, 11 days, 14 days, 18 days, 21 days, 25 days, 28 days, 32 days, 35 days, 39 days and 42 days from the day of transplantation, respectively.
  • FIG. 14 shows the transition of the mean value ⁇ standard error of the tumor volume of each group. In MC38, tumors were excluded in 7 of 8 cases in WT mice and in 14 cases of Alg1-KO mice.
  • the immune system is able to treat cancer cells that cannot recognize antigens under normal circumstances, and that are difficult to recognize antigens under the environment of PD-1 inhibition alone.
  • Antigen recognition is possible, and it is considered that the anti-tumor effect is exerted on new cancer cells, in other words, cancer cells that have recurred.
  • the Allergin-1 antagonist according to the present invention has a cancer immunity enhancing action and can be used for cancer progression inhibition, recurrence inhibition and / or treatment.

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Abstract

本発明の課題は、がん免疫増強作用を有する新規な有効成分からなるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療を目的とする薬剤を提供することにある。本発明にかかるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、がん免疫増強作用を有しており、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のために使用することができる。特に、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分ではないがん患者を対象とする治療、あるいは抗がん剤との併用によるがん治療に有用である。

Description

Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストによるがん免疫増強剤
　本発明は、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを有効成分として含むがん免疫増強剤に関する。さらに具体的には、本発明は、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト単独あるいは抗がん剤との併用投与を特徴とするがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤に関する。
　がん免疫療法とは、外科的手術、放射線療法、抗がん剤や分子標的薬による薬物療法などの従来の治療法と異なり、がん患者自身に元来備わっている免疫監視機構に作用して、がんに対する免疫力を強化することによって、がんの進行を抑制ないし治療する療法である。近年のがん免疫研究によって、がんの進展にはがん局所を中心とした免疫抑制環境がかかわっており、がん自身が免疫監視機構を回避するシステムを利用していることが知られるようになってきた。そのような回避システムに利用される分子として、ＣＴＬＡ－４やＰＤ－１あるいはそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１などの所謂、免疫チェックポイント分子群が知られている（特許文献１および２）が、既に、これらの阻害薬が臨床において極めて顕著な成果を上げている。
　しかしながら、依然として、これら免疫チェックポイント阻害薬によっても十分な治療効果が認められないがん患者が存在しているのは事実であり、これらがん患者に対する新たな治療法やその確立に欠かせない標的分子の機能解明が急務である。
　ところで、本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１は、その細胞内領域にＩＴＩＭドメインをもち、細胞外にはイムノグロブリン様構造を有する膜型受容体であり、肥満細胞に強く発現する分子である。同分子の遺伝子欠損マウスを用いた解析から、ＩｇＥ受容体のシグナルを介した脱顆粒を抑制することでアナフィラキシーを抑制し、ダニ抗原によって誘発される喘息反応を抑制するなど、アレルギー反応を抑制する分子として機能することが知られている（非特許文献１、２および３）。
　しかしながら、同分子ががん免疫を抑制する機能を有することはこれまで十分に知られていない。
国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレット 特開２００６－３４０７１４号
Ｎａｔｕｒｅ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０年，第１１巻，第７号，ｐ．６０１－６０８ ＰＬＯＳ　ＯＮＥ，２０１３年，第８巻，第１０号，ｅ７６１６０ アレルギー・免疫，２０１１年，第１８巻，第４号，ｐ．５０６－５１４
　本発明の目的は、がん免疫増強作用を有する新規な有効成分からなるがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤を提供することにある。
　本発明の発明者らは鋭意検討した結果、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１に対するアンタゴニストが上記課題を解決することを見出して、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを有効成分として含むがん免疫増強剤。
［２］　がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のために使用される前項［１］記載の剤。
［３］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを有効成分として含む、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制する前項［１］～［３］のいずれか１つに記載の剤。
［５］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１結合タンパク質またはＡｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質である前項［１］～［４］のいずれか１つに記載の剤。
［６］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体である前項［５］記載の剤。
［７］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、モノクローナル抗体である前項［５］または［６］記載の剤。
［８］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ＩｇＧ1またはＩｇＧ4アイソタイプである前項［７］記載の剤。
［９］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ′）2断片からなる群から選択される抗体断片である前項［７］または［８］記載の剤。
［１０］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗体である前項［７］～［９］のいずれか１つに記載の剤。
［１１］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体である前項［７］記載の剤。
［１２］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が５ｘ１０-8Ｍ以下で結合する抗体である前項［７］～［１１］のいずれか１つに記載の剤。
［１３］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が１ｘ１０-8Ｍ以下で結合する抗体である前項［７］～［１１］のいずれか１つに記載の剤。
［１４］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が５ｘ１０-9Ｍ以下で結合する抗体である前項［７］～［１１］のいずれか１つに記載の剤。
［１５］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が１ｘ１０-9Ｍ以下で結合する抗体である前項［７］～［１１］のいずれか１つに記載の剤。
［１６］　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１における同一分子上に存在する二以上の異なるエピトープを認識する、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１多重特異性抗体である前項［５］または［６］記載の剤。
［１７］　がんが、固形がんまたは血液がんである前項［２］～［１６］のいずれか１つに記載の剤。
［１８］　固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである前項［１７］記載の剤。
［１９］　血液がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される一以上のがんである前項［１７］記載の剤。
［２０］　抗がん剤による治療効果が十分でないがん患者に投与することを特徴とする前項［２］～［１９］のいずれか１つに記載の剤。
［２１］　抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である前項［２０］記載の剤。
［２２］　腫瘍免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上の薬剤である前項［２１］記載の剤。
［２３］　抗ＰＤ－１抗体が、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＳＴＩ－Ａ１１１０またはＡＭＰ－５１４である前項［２２］記載の剤。
［２４］　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂまたはＢＭＳ－９３６５５９である前項［２２］記載の剤。
［２５］　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂまたはＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂである前項［２２］記載の剤。
［２６］　ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である前項［２２］記載の剤。
［２７］　さらに、一種以上の抗がん剤を投与することを特徴とする前項［１］～［２６］のいずれか１つに記載の剤。
［２８］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストと抗がん剤が別々の製剤として投与される前項［２７］記載の剤。
［２９］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの投与の前に抗がん剤が投与される前項［２８］記載の剤。
［３０］　抗がん剤の投与の前にＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが投与される前項［２８］記載の剤。
［３１］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストおよび抗がん剤が同時に投与される期間を含むことを特徴とする前項［２７］～［３０］のいずれか１つに記載の剤。
［３２］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストおよび抗がん剤が同時に投与されることを特徴とする前項［２７］または［２８］記載の剤。
［３３］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストおよび抗がん剤が一つの製剤として投与されることを特徴とする前項［２７］または［３２］記載の剤。
［３４］　抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である前項［２７］～［３３］のいずれか１つに記載の剤。
［３５］　腫瘍免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上である前項［３４］記載の剤。
［３６］　抗ＰＤ－１抗体が、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＳＴＩ－Ａ１１１０またはＡＭＰ－５１４である前項［３５］記載の剤。
［３７］　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂまたはＢＭＳ－９３６５５９である前項［３５］記載の剤。
［３８］　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂまたはＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂである前項［３５］記載の剤。
［３９］　ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である前項［３５］記載の剤。
［４０］　抗ＣＤ４抗体が、ＩＴ１２０８である前項［３５］記載の剤。
［４１］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、I型インターフェロン（例えば、インターフェロン－αおよび／またインターフェロン－β）の産生を増強する前項［１］～［４０］のいずれか１つに記載の剤。
［４２］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の増殖を刺激する前項［１］～［４１］のいずれか１つに記載の剤。
［４３］　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、ＣＤ８陽性Ｔ細胞を活性化する前項［１］～［４２］のいずれか１つに記載の剤。
［４４］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんに対するがん免疫増強剤。
［４５］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんに対するがん免疫増強剤。
［４６］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４７］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４８］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんにおいて、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分でない当該がん患者に投与することを特徴とするがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［４９］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんにおいて、腫瘍免疫治療薬による治療効果が十分でない当該がん患者に投与することを特徴とするがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５０］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上の腫瘍免疫治療薬とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５１］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上の腫瘍免疫治療薬とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５２］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４、ＡＮＢ０１１およびＳＴＩ－Ａ１１１０から選択される一以上の抗ＰＤ－１抗体とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５３］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４、ＡＮＢ０１１およびＳＴＩ－Ａ１１１０から選択される一以上の抗ＰＤ－１抗体とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５４］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂおよびＢＭＳ－９３６５５９から選択される一以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とともに投与することを特徴とする、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５５］　ヒトもしくはヒト化抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体を有効成分として含み、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂおよびＢＭＳ－９３６５５９から選択される一以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体とともに投与することを特徴とする、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）から選択される一以上のがんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
［５６］　がん免疫を増強するためのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト。
［５７］　がん免疫増強剤の製造におけるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの使用。
［５８］　がん治療を必要とする患者に、有効投与量のＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを投与することからなる、がん免疫増強方法。
［５９］　がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のためのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト。
［６０］　がんの進行抑制、再発抑制および／または治療剤の製造におけるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの使用。
［６１］　がん治療を必要とする患者に、有効投与量のＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを投与することからなる、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療方法。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、がん免疫増強作用を有し、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のために使用することができる。
Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１標的ベクターの構造および作製したＡｌｌｅｒｇｉｎ－１遺伝子欠損（以下、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯまたはＡｌｇ１－ＫＯと表記することがある。）マウスのヘテロマウスとホモマウスのサザンブロット解析結果を示す。 マウス大腸癌細胞株ＭＣ３８を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける、ＭＣ３８の腫瘍体積の推移（中央値および平均値）を示す。 マウスメラノーマ細胞株Ｂ１６Ｆ１０を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおけるＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積の推移（中央値および平均値）を示す。 ＭＣ３８を担癌したＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスに対して、抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＭＣ３８の腫瘍体積の推移（右図）を示す。図中、「ｍＩｇＧ」はコントロール抗体を意味する。 ＭＣ３８を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける腫瘍浸潤リンパ球の解析結果を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスへのＴＬＲ９アゴニスト（ＣｐＧ）投与後の血中ＩＦＮα量の測定結果を示す。 ＭＣ３８を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々に対して、抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２（３ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＭＣ３８の腫瘍体積の推移を示す。図中、「ｍＩｇＧ」はコントロール抗体を意味する。 ＭＣ３８を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々に対して、抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２（１ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＭＣ３８の腫瘍体積の推移を示す。 ＭＣ３８を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々に対して、抗マウスＣＤ４抗体ＧＫ１．５（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＭＣ３８の腫瘍体積の推移を示す。図中、「ｒａｔＩｇＧ2b」はコントロール抗体を意味する。 Ｂ１６Ｆ１０を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々に対して、抗マウスＣＤ４抗体ＧＫ１．５（５ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積の推移を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴ）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス（ＫＯ）へのＴＬＲ７アゴニスト（ｐｏｌｙｕｒｉｄｉｎｅ）投与後の血中ＩＦＮα（図中Ａ）およびＩＦＮβ（図中Ｂ）測定結果を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴ）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々から回収した腹腔内マクロファージへのＳＴＩＮＧアゴニスト（ｃＧＡＭＰ）添加後に産生された培養上清中ＩＦＮβ量の測定結果を示す。 Ｂ１６Ｆ１０を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス各々に対して、抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した際のＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積の推移を示す。 ＭＣ３８およびＢ１６Ｆ１０を担癌したＣ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける、各々（ＭＣ３８（Ａ）およびＢ１６Ｆ１０（Ｂ））の平均腫瘍体積の推移を示す。
　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１は、ＭＩＬＲ１とも呼ばれ、ヒトにおいては、３つのスプライシングバリアント“Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１Ｌ”、“Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１Ｓ１”および“Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１Ｓ２”から成り、各々ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１０７８８９２．１、ＡＢ５４２９５１．１およびＡＢ５４２９５２．１で示されるアミノ酸配列から成る膜型タンパク質である。また、そのマウスのホモログは、ＭＣＡ３２と呼ばれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＢ５４２９５３．１で示されるアミノ酸配列を有する。
　本明細書において、「Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１」とは、特に限定しない限り、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１およびそのスプライシングバリアントならびにこれまでに同定されている哺乳動物のホモログをも含むものとして使用される。
　本明細書において、「Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト」とは、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の本来の生理学的機能を抑制または低減ないし完全に阻害する物質を意味する。「Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト」として、例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の天然リガンドと拮抗して、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制または低減ないし完全に阻害する物質が挙げられる。具体的には、例えば、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１結合タンパク質、ペプチドまたは低分子化合物などがあげられる。ここで、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質とは、例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の天然リガンドのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１への結合に拮抗して、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制または低減ないし完全に阻害する作用を有する、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の細胞外ドメインもしくはその一部を含むタンパク質分子を意味し、例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の細胞外ドメインもしくはその一部と抗体のＦｃ領域を結合させたものが挙げられる。また、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１結合タンパク質とは、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１に結合することによって、例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の天然リガンドのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１への結合に拮抗して、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制または低減ないし完全に阻害する作用を有するタンパク質を意味する。例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の天然リガンドやその細胞外ドメインやその一部分、それらを基にした融合タンパク質、Ｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質などが挙げられる。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１に対するＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質としては、例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（国際公開第２００１／６４９４２号）、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）（国際公開第９５／１９３７４号、国際公開第２０００／６３２４３号）、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ（登録商標）（国際公開第９９／１６８７３号）、Ａｖｉｍｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　（２００５），Ｖｏｌ．２３，ｐｐ．１５５６－１５６１）、ＤＡＲＰｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　（２００４），Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．５７５－５８２）、ＬＲＲＰ（Ｎａｔｕｒｅ　（２００４），Ｖｏｌ．４３０，Ｎｏ．６９９６，ｐｐ．１７４－１８０）、Ａｆｆｉｌｉｎ（登録商標）（国際公開第２００１／０４１４４号および国際公開第２００４／１０６３６８号）、Ａｆｆｉｔｉｎ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ　（２００８），Ｖｏｌ．３８３，Ｎｏ．５，ｐｐ．１０５８－１０６８）、Ｆｙｎｏｍｅｒ（国際公開第２０１１／０２３６８５号）などが挙げられるが、それらに限定されない。なお、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の遺伝子発現ないしタンパク質合成を阻害する、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１のアンチセンスＲＮＡあるいはｓｉＲＮＡ（ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ）も、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の本来の生理学的機能を抑制または低減ないし完全に阻害する物質として、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストと同様に有用である。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストのうち、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体やＡｌｌｅｒｇｉｎ－１結合タンパク質が、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の天然リガンドと拮抗するかどうかは、例えば、以下の方法によって確認することができる。
　まず、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質を作製し、その融合タンパク質が結合する細胞株を探索する。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質の特異的な結合を確認した細胞株を用いて、同細胞へのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質の結合に対するＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの拮抗の有無を指標として、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストであることを確認することができる。例えば、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質はヒト急性単球性白血病由来細胞株ＴＨＰ－１に結合するが、ＴＨＰ－１へのＡｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質の結合阻害活性をモニターすることで、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを取得することができる。
　本明細書において、「抗体」とは、全長抗体、すなわち、ジスルフィド結合で連結された２つの重鎖および２つの軽鎖からなる完全長の抗体またはその抗体断片（例えば、単鎖抗体（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆｖ、ｓｃＦｖなど）および（Ｆａｂ′）2）および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディなど）をも含む。
　本明細書において、「モノクローナル抗体」とは、特定の抗原に対する単一の結合特異性を有する実質的に均一の集団からなる抗体を意味する。本発明において使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ（１９７５），２５６：４９５－９７、Ｈｏｎｇｏら，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ（１９９５），１４（３）：２５３－２６０、Ｈａｒｌｏｗら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，第２版；１９８８）およびＨａｍｍｅｒｌｉｎｇら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｔ－Ｃｅｌｌ　Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ，５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）を参照）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号を参照）、ファージディスプレイ方法（例えば、Ｌａｄｎｅｒらの米国特許第５２２３４０９号、５４０３４８４号および５５７１６９８号、Ｄｏｗｅｒらの米国特許第５４２７９０８号および５５８０７１７号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらの米国特許第５９６９１０８号および６１７２１９７号およびＧｒｉｆｆｉｔｈｓらの米国特許第５８８５７９３号、６５２１４０４号、６５４４７３１号、６５５５３１３号、６５８２９１５号および６５９３０８１号を参照）で作製することができる。
　本明細書において「多重特異性抗体」とは、二つ以上の異なる抗原分子あるいはエピトープに対する結合特異性を一分子に備え持つ抗体を意味し、代表的には、二重特異性抗体の形態が挙げられる。ここで、エピトープは、二つ以上の異なる抗原分子上のエピトープであっても、同一の抗原分子上に存在する二以上の異なるエピトープであってもよい。二重特異性抗体の形態には、例えば、ダイアボディ、二重特異性ｓｃ（Ｆｖ）2、二重特異性ミニボディ、二重特異性Ｆ（ａｂ′）2、二重特異性ハイブリッド抗体、共有結合型ダイアボディ（二重特異性ＤＡＲＴ）（国際公開第２００６／１１３６６５号または国際公開第２００８／１５７３７９号）、二重特異性（ＦｖＣｙｓ）2（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，Ｖｏｌ．１４９，Ｎｏ．１，ｐ．１２０－１２６）、二重特異性Ｆ（ａｂ′－ジッパー）2（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，Ｖｏｌ．１４８，Ｎｏ．５，ｐ．１５４７－１５５３）、二重特異性（Ｆｖ－ジッパー）2（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．６，ｐ．１５７９－１５８４）、二重特異性三鎖抗体（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．１４，ｐ．６４４４－６４４８）および二重特異性ｍＡｂ2（ｗｗｗ．ｆ－ｓｔａｒ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＿ｍａｂ．ｈｔｍｌ）等がある。
　本明細書において「抗体断片」とは、全長抗体の一部であって、少なくとも抗原結合部分を含む抗体であり、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよびＦ（ａｂ′）2などが挙げられる。ここで、抗原結合部分とは、抗体がその抗原に結合することができる最少単位を意味し、例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域にある各々３つずつの相補性決定領域（ＣＤＲ）とそれらＣＤＲの組合せにより目的の抗原が認識できるようＣＤＲを配置するフレームワーク領域から構成される。
　本明細書において、「キメラ抗体」は、可変領域配列と定常領域配列が別々の哺乳動物に由来する抗体を意味し、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来するものがある。キメラ抗体は、上記のハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法あるいはファージディスプレイ方法で単離された抗体産生ハイブリドーマから、公知の手法により単離された抗体可変領域をコードする遺伝子を、公知の方法を用いて、ヒト由来の抗体定常領域をコードする遺伝子に連結させ、作製することができる（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４８１６５６７号参照）。
　本明細書において、「ヒト化抗体」とは、マウスのような別の哺乳種の生殖細胞型に由来するＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列上に移植した抗体を意味する。ヒト化抗体の場合も、上記方法で単離された抗体産生ハイブリドーマから、公知の手法により単離された抗体ＣＤＲ領域をコードする遺伝子を、公知の方法を用いて、ヒト由来の抗体フレームワーク領域をコードする遺伝子に連結させ、作製することができる（例えば、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５２２５５３９号および第５５３０１０１号、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５５８５０８９号および第６１８０３７０号を参照）。
　本明細書において、「ヒト抗体」とは、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域からなる可変領域ならびに定常領域の両方ともにヒト生殖細胞型免疫グロブリン配列に由来する抗体を意味する。本発明において使用されるヒト抗体は、ヒト抗体を産生するように形質転換されたマウス、例えば、Ｈｕｍａｂマウス（例えば、ＬｏｎｂｅｒｇとＫａｙらによる米国特許第５５４５８０６号、第５５６９８２５号、第５６２５１２６号、第５６３３４２５号、第５７８９６５０号、第５８７７３９７号、第５６６１０１６号、第５８１４３１８号、第５８７４２９９号および第５７７０４２９号を参照）、ＫＭマウス（例えば、Ｉｓｈｉｄａらの国際公開第２００２／４３４７８号参照）、Ｘｅｎｏマウス（例えば、米国特許第５９３９５９８号、第６０７５１８１号、第６１１４５９８号、第６１５０５８４号および第６１６２９６３号を参照）またはＴｃマウス（例えば、Ｔｏｍｉｚｕｋａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）：７２２－７２７参照）を用いた方法で作製することができる。また、免疫によりヒト抗体応答が起こるように、ヒト免疫細胞を再構築したＳＣＩＤマウス（例えば、Ｗｉｌｓｏｎらの米国特許第５４７６９９６号および第５６９８７６７号参照）を用いても調製できる。さらに、本発明において使用されるヒト抗体は、上記したファージディスプレイ方法でも作製することができる。
　本明細書において「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ）を称するものとして使用される。本発明に係る抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体として、好ましいアイソタイプはＩｇＧ1またはＩｇＧ4であり、ここで、ＩｇＧ1としては、Ｆｃ受容体への結合が消失あるいは減弱するように、その重鎖定常領域の任意のアミノ酸が置換、欠損あるいは挿入した改変体がより好ましい。ＩｇＧ4としては、スワッピングを抑制するように、その重鎖定常領域の任意のアミノ酸が置換、欠損あるいは挿入した改変体がより好ましい。
　本明細書において「融合タンパク質」は、各々が異なる特性を有するタンパク質を互いに共有結合した２つの部分を有するポリペプチドを意味し、例えば、膜結合型タンパク質を融合タンパク質として利用する場合、タンパク質自体の可溶化を促進させるため、主に細胞外の何れかの部分と抗体のＦｃ領域を結合させて融合タンパク質とすることがある。
　本発明のＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストとして選択され得る抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体として好ましくは、ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対して解離定数（Ｋｄ値）が５×１０-8Ｍ以下で結合し、より好ましくはヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が１×１０-8Ｍ以下で結合し、さらに好ましくはヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が５×１０-9Ｍ以下で結合し、特に好ましくはヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１に対してＫｄ値が１×１０-9Ｍ以下で結合する抗体である。
　さらに、別の態様において、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体として好ましくは、抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１多重特異性抗体であって、同一の抗原分子上に存在する二以上の異なるエピトープを認識する抗体である。
　さらに、もう一つの態様において、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体として好ましくは、抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体であり、さらに好ましくは、抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体である。
　本明細書において「がん治療」とは、例えば、（ｉ）がん細胞の増殖を減少させる、（ｉｉ）がんに起因する症状を低減させる、（ｉｉｉ）がん患者の生活の質を向上させる、（ｉｖ）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させる、および／または（ｖ）がん患者の生存を延長させるために行われる治療を含み、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。また、「再発抑制」とは、がん治療或いはがん切除手術によってがん病変が完全にあるいは実質的に消滅或いは取り除かれた患者におけるがんの再発を予防的に抑止することを意味する。
　ここで、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんとして、特に効果が期待できるがんとしては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群が挙げられる。また、特に効果が期待できる血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）が挙げられる。
　さらに、その他、例えば、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、メルケル細胞癌）、直腸癌、結腸癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮癌、慢性または急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群、小児癌または原発不明癌に対しても効果が期待できる。
　さらに、本願発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、特に、既存の抗がん剤（抗悪性腫瘍剤）による治療効果が不十分ながん患者に対して処方されることにより、その有用性が認められる。その中でも特に、腫瘍免疫治療薬による治療効果が不十分ながん患者に対して処方されることにより、その有用性が特に認められる。ここで、「抗がん剤による治療効果が不十分或いは十分ではないがん患者」としては、例えば、その腫瘍収縮効果判定ＲＥＣＩＳＴにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「進行（ＰＤ）」と判定された患者が挙げられる。また、既存の抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ）、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬および腫瘍免疫治療薬などが挙げられる。
　ここで、アルキル化薬としては、例えば、ダカルバジン、ニムスチン、テモゾロミド、フォテムスチン、シクロホスファミドおよびイホスファミドなどが挙げられる。白金製剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどが挙げられる。葉酸代謝拮抗薬としては、例えば、ペメトレキセド、ロイコボリンおよびメトトレキサートなどが挙げられる。ピリジン代謝阻害薬としては、例えば、ＴＳ－１（登録商標）、５－フルオロウラシル、ＵＦＴ、カルモフール、ドキシフルリジンおよびカペシタビンなどが挙げられる。ヌクレオチドアナログとしては、例えば、ゲムシタビンなどが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害薬としては、例えば、イリノテカンおよびエトポシドなどが挙げられる。微小管重合阻害薬としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンなどが挙げられる。微小管脱重合阻害薬としては、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどが挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンＣおよびエピルビシンなどが挙げられる。サイトカイン製剤としては、例えば、ＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ、ペグＩＦＮ－α２ｂ、天然型ＩＦＮ－βおよびインターロイキン－２などが挙げられる。抗ホルモン薬としては、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ゴセレリン、リュープロレリン、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどが挙げられる。分子標的薬としては、例えば、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、クリゾチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、アキシチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、イブルチニブ、オファツムマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
　本明細書において「腫瘍免疫治療」とは、がんに対する免疫反応を増強すること、すなわち、がん免疫増強によって、がんの増殖を抑制、がんを縮小ないし消滅させる治療法であり、「腫瘍免疫治療薬」とは、その免疫反応を増強する作用を有する薬剤を意味する。それらの治療薬としては、例えば、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル（中和）抗体（例えば、ＮｉｖｏｌｕｍａｂおよびＲＥＧＮ－２８１０）およびヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル（中和）抗体（例えば、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７およびＡＭＰ－５１４（別称：ＭＥＤＩ０６８０））、ＡＮＢ０１１（別称：ＴＳＲ－０４２）およびＳＴＩ－Ａ１１１０）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（別称：ＲＧ７４４６またはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（別称：ＰＦ－０６８３４６３５またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（別称：ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－１０１０、ＳＴＩ－１０１１およびＳＴＩ－１０１４）、ＰＤ－１拮抗剤（例えば、ＡＵＮＰ－１２）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂおよびＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６およびＬＡＧ５２５）、抗Ｔｉｍ３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＭＥＤＩ６４６９）、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体（例えば、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＭＫ－４１６６およびＴＲＸ－５１８）、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体（例えば、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ４抗体（例えば、ＭＴＲＸ－１０１１Ａ、ＴＲＸ－１、Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ、ｈｕＢ－Ｆ５、Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ、４１６２Ｗ９４、Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ、Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ、ＡＤ－５１９、ＰＲＯ－５４２、Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ、ＴＮＸ－３５５、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ、Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ、ＭＤＸ－ＣＤ４、ＣＡＭＰＡＴＨ－９、ＩＴ１２０８）、ＴＬＲアゴニスト、およびＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＭＩＷ８１５）などが挙げられる。なお、本明細書における腫瘍免疫治療薬には、本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを含まない。
　ここで、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載された方法に準じて製造することができ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂは、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載された方法に準じて製造することができ、ＢＭＳ－９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載された方法に準じて製造することができ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂは、ＷＯ２００１／０１４４２４に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、通常、全身的または局所的に、非経口の形で投与される。その投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１μｇ／ｋｇから３００ｍｇ／ｋｇの範囲で、特に好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、（１）がんの進行抑制、再発抑制および／または治療効果の増強のために、（２）組み合わせて使用される他の薬剤の投与量の低減および／または（３）組み合わせて使用される他の薬剤の副作用の軽減のために、上記のがんの治療目的に使用される一種以上の他の薬剤（主に、抗がん剤）とともに組み合わせて使用してもよい。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストと他の薬剤を別々に投与する場合には、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　他の薬剤の主な一例として挙げられる抗がん剤としては、例えば、上記した抗がん剤が挙げられる。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、注射剤または点滴のための輸液として製剤化されて用いられる。注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液のいずれの形態であってもよく、また用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるように固形剤として製剤化されていてもよい。注射剤または点滴のための輸液に使用される溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　ここで、注射剤または点滴のための輸液、あるいは用時に溶剤を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるような固形剤に使用される薬学的に許容できる担体としては、例えば、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤および抗酸化剤等が挙げられる。安定剤としては、例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等を用いることができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレート、α－トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。
　注射剤または点滴のための輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、注射剤または点滴のための輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。
　本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例１：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスの作製
　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１標的ベクターを構築した。詳細には、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の開始コドンを含む第一エクソンをネオマイシン耐性遺伝子カセットで置き換えた（図１Ａ）。Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス由来のＥＳ細胞に直鎖化したＡｌｌｅｒｇｉｎ－１標的ベクターをエレクトロポレーション法でトランスフェクションした。当該細胞を薬剤耐性スクリーニングで選択し、サザンブロット解析により相同組み換えが起こっているクローンを選択した。ポジティブクローンを用いてアグリゲーション法によるキメラマウス作製を行った。受容胚にはＩＣＲの８細胞期胚を使用した。得られたキメラマウスのキメラ率は体全体の毛色の率を目安に判定した。得られたキメラマウス個体を用いてＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスと交配を行い、Ｆ１産子についてサザンブロットにより遺伝子解析を行うことによってＦ１ヘテロ個体を得た。Ｆ１ヘテロ個体の雌雄を交配させてＡｌｇ１－ＫＯマウスを得たことをサザンブロットにより遺伝子解析により確認した（図１Ｂ）。
　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスは、特に観察される表現型を示さなかったことから、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの副作用は軽微であることが期待される。
実施例２：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける腫瘍増殖（ＭＣ３８）
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＭＣ３８を２．０ｘ１０5／マウスで皮下移植した。一群の例数は１５例とした。ＭＣ３８の腫瘍体積を移植日から７日、１０日、１４日、１７日、２１日および２４日目に各々測定した。図２に各群の腫瘍体積の中央値（図２左図）および平均値±標準誤差（図２右図）の推移を示した。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスでは野生型マウスと比較して腫瘍増殖が顕著に抑制された。
実施例３：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける腫瘍増殖（Ｂ１６Ｆ１０）
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＢ１６Ｆ１０を２．０ｘ１０5／マウスで皮下移植した。一群の例数は１０例とした。移植当日を０日目とし、各群におけるＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積を移植日から７日、１１日、１４日、１８日および２１日目に各々測定した。抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２（ＷＯ２００６／１２１１６８の実施例１２に記載の方法で作製された抗体）投与群では、４Ｈ２をＷＴマウスに移植当日、６日目、１２日目および１８日目に腹腔内投与した。図３に各群の腫瘍体積の中央値（図３左図）および平均値±標準誤差（図３右図）の推移を示した。図３に示されるように、Ｂ１６Ｆ１０に関しても、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスでは野生型マウスと比較してその腫瘍増殖が顕著に抑制された。一方、ＷＴマウスに抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２を投与した群では、移植後２１日目の腫瘍体積の中央値は１９８５．６ｍｍ3（平均値：２１０５．０±４１８．４ｍｍ3）であった。なお、担癌のみの非投与群の２１日目の腫瘍体積の中央値は２６６１．０ｍｍ3（平均値：２６２２．６±３７７．１ｍｍ3）であった。
　実施例２および３の結果から、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１を阻害することによって腫瘍増殖を抑制できることが示された。
実施例４：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける抗ＰＤ－１抗体の効果
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＭＣ３８を２．０ｘ１０5細胞／マウスで皮下移植した。移植当日を０日目とし、ｍＩｇＧおよび抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２を移植当日、６日目および１２日目に腹腔内投与した。４Ｈ２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ（移植０日目のみ２０ｍｇ／ｋｇ）とした。一群の例数は担癌のみの群（図４左図）は１５例、抗体投与群（図４右図）は１０例とした。ＭＣ３８の腫瘍体積を移植日から７日、１１日、１４日、１８日、２１日、２４日および２７日目に各々測定した。図４は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスに４Ｈ２抗体を投与した群では、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにコントロール抗体を投与した群と比較して腫瘍増殖がさらに抑制され、測定期間における腫瘍増殖は全く認められなかった。
　実施例３および実施例４の結果から、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害とＰＤ－１阻害により相乗効果が発揮されることが示された。
実施例５：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおけるがん免疫増強
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＭＣ３８を２．０ｘ１０5細胞／マウスで皮下移植した。一群の例数は１１例または１２例とした。移植１５日後に各マウスから腫瘍を摘出し、コラゲナーゼ処理後、腫瘍細胞を調製した。調製した細胞を抗体染色し、腫瘍に浸潤したＣＤ８陽性Ｔ細胞数および腫瘍抗原（ｐ１５Ｅ）特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞数をＦＡＣＳで測定した。図５は腫瘍１ｍｇあたりの浸潤リンパ球数の平均値±標準誤差を示した。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスでは、野生型マウスと比較して、腫瘍浸潤ＣＤ８細胞（図５中、ＣＤ８+Ｔ　ｃｅｌｌ）の増加および腫瘍特異的ＣＤ８細胞（図５中、ＣＤ８+ｔｅｔｒａｍｅｒ+）の増加が顕著であった。
実施例６：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおけるＩＦＮα産生増強
　各種ＣｐＧオリゴヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）をリポフェクション試薬ＤＯＴＡＰと混合したものを、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスに各々５２ｎｍｏｌ／ｋｇで尾静脈より投与した。投与２、６および２４時間後に尾静脈より採血し、血中ＩＦＮα量をＥＬＩＳＡにて測定した。図６は各群および各評価ポイントにおける血中ＩＦＮα量（ｐｇ／ｍＬ）の平均値±標準誤差を示した。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスでは、野生型マウスと比較して、ＩＦＮα産生が顕著に増加していた。
　実施例５および実施例６の結果より、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害が腫瘍免疫を増強することが示された。
実施例７：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける抗ＰＤ－１抗体の効果
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＭＣ３８を２．０ｘ１０5細胞／マウスで皮下移植した。移植当日を０日目とし、コントロール抗体ｍＩｇＧおよび抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２を移植当日、６日目および１２日目に腹腔内投与した。４Ｈ２の投与量は１または３ｍｇ／ｋｇとした。一群の例数は１０例とした。ＭＣ３８の腫瘍体積を移植日から７日、１１日、１３日、１８日、２１日および２４日に各々測定した。図７および８は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。
　Ａｌｇ１－ＫＯマウスに１及び３ｍｇ／ｋｇの４Ｈ２抗体を各々投与した群においても、実施例４で認められたのと同程度の抗腫瘍効果が認められた。ここで、各群における３２日目における腫瘍消失例数を以下に示す。
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実施例８：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける抗ＣＤ４抗体の効果
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスにＭＣ３８またはＢ１６Ｆ１０を２．０ｘ１０5細胞／マウスで皮下移植した。移植当日を０日目とし、コントロール抗体ｒａｔＩｇＧ2bおよび抗マウスＣＤ４抗体ＧＫ１．５（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を５日目に腹腔内投与した。抗体の投与量は５ｍｇ／ｋｇとした。一群の例数は１０例とした。ＭＣ３８及びＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積は移植日から７日、１１日、１４日、１８日、２１日、２５日目及び２８日目に各々測定した。ただし、死亡又は安楽死処分とした個体が例数の半数を超えた群については、それを確認した次の測定を腫瘍測定最終日とした。図９および１０は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。Ａｌｇ１－ＫＯマウスにＧＫ１．５を投与した群では、Ａｌｇ１－ＫＯマウスにコントロール抗体を投与した群と比較して腫瘍増殖がさらに抑制された。
実施例９：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおけるｐｏｌｙｕｒｉｄｉｎｅ投与後のＩ型ＩＦＮ産生
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ１－ＫＯマウスに、ｐｏｌｙｕｒｉｄｉｎｅをリポソーム系トランスフェクション試薬であるＤＯＴＡＰとともに静脈内投与した。投与用量は５０μｇ／マウスとした。投与２時間後及び６時間後の血清中ＩＦＮα及びＩＦＮβをＥＬＩＳＡ法にて定量した。図１１は各群の血清中ＩＦＮα量及びＩＦＮβ量を示した。Ａｌｇ１－ＫＯマウスにｐｏｌｙｕｒｉｄｉｎｅを投与した群では、ＷＴと比較してＩＦＮα及びＩＦＮβの産生量の増加が認められた。
実施例１０：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウス由来腹腔マクロファージへのｃＧＡＭＰ刺激後のＩ型ＩＦＮ産生
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス及びＡｌｇ１－ＫＯマウスに３％チオグリコレート培地を１ｍＬ／ｂｏｄｙで腹腔内投与し、３日後、５ｍＭ　ＥＤＴＡ／ＰＢＳ　５ｍＬを注入して腹腔を洗浄し、腹腔洗浄液を回収した。溶血処理後、フローサイトメーターで腹腔浸潤細胞中のＣＤ１１ｂ+Ｆ４／８０+細胞の割合を算出した。
　ＣＤ１１ｂ+Ｆ４／８０+細胞が２×１０5細胞／ウェルとなるように９６ウェルプレートに播種し、１時間後に培養上清を除去して、さらに培地で１回洗浄して、３、１０および３０μＭ　ｃｙｃｌｉｃ　ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）含有培地を各々添加した。２４および４８時間後に培養上清を回収して、培養上清中のＩＦＮ－β量を定量した。図１２は各群のＩＦＮβ量を示した。Ａｌｇ１－ＫＯマウス由来マクロファージにｃＧＡＭＰで刺激した群では、ＷＴと比較してＩＦＮβの産生量の増加が認められた。
実施例１１：Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスにおける抗ＰＤ－１抗体の効果
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｇ－１ＫＯマウスにＢ１６Ｆ１０を２．０ｘ１０5細胞／マウスで皮下移植した。移植当日を０日目とし、ｍＩｇＧおよび抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２を移植当日、６日目、１２日目および１８日目に腹腔内投与した。４Ｈ２の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ（移植０日目のみ２０ｍｇ／ｋｇ）とした。一群の例数は１０例とした。Ｂ１６Ｆ１０の腫瘍体積を移植日から７日、１１日、１４日、１８日および２１日目に各々測定した。図１３は各群の腫瘍体積の中央値の推移を示した。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯマウスに４Ｈ２抗体を投与した群では、その他の群と比較して腫瘍増殖が顕著に抑制された。
実施例１２：リチャレンジ試験におけるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１欠損と抗ＰＤ－１抗体の併用効果
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＷＴマウス）およびＡｌｌｅｒｇｉｎ－１ＫＯ（Ａｌｇ１－ＫＯ）マウスにＭＣ３８を２．０ｘ１０5／マウスで皮下移植し、抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２を移植当日、６日目、１２日目および１８日目に腹腔内投与した。４Ｈ２の投与量はＷＴマウスに対しては１０ｍｇ／ｋｇ（移植０日目のみ２０ｍｇ／ｋｇ）、Ａｌｇ１－ＫＯマウスに対しては１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ（移植０日目のみ２ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇ）とした。移植一群の例数は、ＷＴマウスにおいては２０例とし、Ａｌｇ１－ＫＯマウスでは各投与量で１０例ずつとした。移植３２日目において、ＷＴマウスで２０例中８例、Ａｌｇ１－ＫＯマウスでは２０例中１４例で腫瘍完全排除（ＣＲ）が認められた。
　ＣＲとなったＷＴマウスおよびＡｌｇ１－ＫＯマウスに、最初の移植から４２日目にＭＣ３８を右側腹部に、Ｂ１６Ｆ１０を左側腹部に２．０ｘ１０5／マウスで皮下移植した。ＭＣ３８およびＢ１６Ｆ１０の腫瘍体積を移植日から７日、１１日、１４日、１８日、２１日、２５日、２８日、３２日、３５日、３９日および４２日目に各々測定した。図１４は各群の腫瘍体積の平均値±標準誤差の推移を示した。ＭＣ３８では、ＷＴマウスで８例中７例、Ａｌｇ１－ＫＯマウスでは１４例全例で腫瘍が排除された。一方、Ｂ１６Ｆ１０では、ＷＴマウスで８例中１例、Ａｌｇ１－ＫＯマウスでは１４例中１１例で腫瘍が排除され、Ａｌｇ１－ＫＯマウスに４Ｈ２を投与してＣＲとなった群では、ＷＴマウスに４Ｈ２を投与してＣＲとなった群と比較して、より多くのＣＲ個体が認められた。
　これは、ＰＤ－１阻害のみでがん細胞ＭＣ３８が完全排除されたマウスでは、そのマウスの免疫システムが既に出会ったことのあるがん細胞ＭＣ３８に対して免疫記憶を成立させていたが、初めて出会うがん細胞Ｂ１６Ｆ１０に対してはメモリーＣＤ８Ｔ細胞が十分機能していなかったことを示している。一方で、ＰＤ－１阻害とＡｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害が共存した中で、そのマウスの免疫システムが出会ったがん細胞ＭＣ３８に対して成立したメモリーＣＤ８Ｔ細胞は、初めて出会ったがん細胞Ｂ１６Ｆ１０に対しても十分に機能し、完全排除した。ここでＢ１６Ｆ１０は、再発したがん細胞と見做すことができる。すなわち、ＰＤ－１阻害のみの環境における免疫システムが記憶するがん抗原の種類に比較して、ＰＤ－１阻害とＡｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害が共存した環境における免疫システムが記憶するがん抗原はより多種に及ぶことを示している。ＰＤ－１阻害とＡｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害が共存した環境における免疫システムが記憶するがん抗原の範囲は、より抗原性が弱いがん抗原にまで及ぶ。したがって、それらの抗原性が弱い抗原については、通常の環境では免疫システムががん抗原とは認識せず、ＰＤ－１阻害のみの環境においてもがん抗原とは認識され難いものと考えられる。さらにＡｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害の環境を持続すると、免疫システムは通常の環境では到底抗原認識ができないがん細胞であって、ＰＤ－１阻害のみの環境でも抗原認識され難いがん細胞に対しても、抗原認識が可能となり、新たながん細胞、言い換えると再発したがん細胞に対しても抗腫瘍効果を発揮すると考えられる。
　実施例６、９および１０の結果から、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害は、ＳＴＩＮＧアゴニストやＴＬＲリガンドに対する反応性を増強することが示された。Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害の環境で、がん細胞が有する抗原性の低いがん抗原に対して免疫システムが抗原認識することで、ＣＤ８Ｔ細胞を活性化させ、がん細胞を攻撃すると、死滅するがん細胞由来のＳＴＩＮＧアゴニストやＴＬＲリガンドが、さらにＡｌｌｅｒｇｉｎ－１阻害の環境でがん免疫反応を増強するという相乗効果をもたらし、再発予防に繋がるものと考える。
　本発明に係るＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストは、がん免疫増強作用を有し、がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のために使用することができる。

Claims (33)

  1. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストを有効成分として含むがん免疫増強剤。
  2. 　がんの進行抑制、再発抑制および／または治療のために使用される請求項１記載の剤。
  3. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１の免疫抑制的細胞内伝達シグナルを抑制する請求項１または２記載の剤。
  4. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストが、抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１結合タンパク質またはＡｌｌｅｒｇｉｎ－１融合タンパク質である請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
  5. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体である請求項４記載の剤。
  6. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、モノクローナル抗体である請求項４または５記載の剤。
  7. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ＩｇＧ1またはＩｇＧ4アイソタイプである請求項６記載の剤。
  8. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ′）2断片からなる群から選択される抗体断片である請求項６または７記載の剤。
  9. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗体である請求項６～８のいずれか１項に記載の剤。
  10. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナル抗体が、ヒト化またはヒト抗ヒトＡｌｌｅｒｇｉｎ－１モノクローナルＩｇＧ1またはＩｇＧ4抗体である請求項６記載の剤。
  11. 　抗Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１抗体が、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１における同一分子上に存在する二以上の異なるエピトープを認識する、Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１多重特異性抗体である請求項４または５記載の剤。
  12. 　がんが、固形がんまたは血液がんである請求項２～１１のいずれか１項に記載の剤。
  13. 　固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、骨・軟部肉腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌、肝細胞癌、食道癌、膵癌、胃癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、胸膜中皮腫および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである請求項１２記載の剤。
  14. 　血液がんが、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される一以上の血液がんである請求項１２記載の剤。
  15. 　抗がん剤による治療効果が十分でないがん患者に投与することを特徴とする請求項１～１４のいずれか１項に記載の剤。
  16. 　抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である請求項１５記載の剤。
  17. 　腫瘍免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上の薬剤である請求項１６記載の剤。
  18. 　抗ＰＤ－１抗体が、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＳＴＩ－Ａ１１１０またはＡＭＰ－５１４である請求項１７記載の剤。
  19. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂまたはＢＭＳ－９３６５５９である請求項１７記載の剤。
  20. 　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂまたはＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂである請求項１７記載の剤。
  21. 　ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である請求項１７記載の剤。
  22. 　さらに、一種以上の抗がん剤を投与することを特徴とする請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤。
  23. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストと抗がん剤が別々の製剤として投与される請求項２２記載の剤。
  24. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストおよび抗がん剤が一つの製剤として投与されることを特徴とする請求項２２記載の剤。
  25. 　抗がん剤が、腫瘍免疫治療薬である請求項２２～２４のいずれか１項に記載の剤。
  26. 　腫瘍免疫治療薬が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＣＲ４抗体および抗ＣＤ４抗体から選択される一以上である請求項２５記載の剤。
  27. 　抗ＰＤ－１抗体が、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＳＴＩ－Ａ１１１０またはＡＭＰ－５１４である請求項２６記載の剤。
  28. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＡｖｅｌｕｍａｂまたはＤｕｒｖａｌｕｍａｂである請求項２６記載の剤。
  29. 　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂである請求項２６記載の剤。
  30. 　ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である請求項２６記載の剤。
  31. 　がん患者におけるがん免疫を増強するために使用されるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニスト。
  32. 　Ａｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの有効投与量をがん患者に投与することからなる、がん免疫増強方法。
  33. 　がん免疫増強剤の製造におけるＡｌｌｅｒｇｉｎ－１アンタゴニストの使用。
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