WO2016203598A1 - 培養設備 - Google Patents

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WO2016203598A1
WO2016203598A1 PCT/JP2015/067542 JP2015067542W WO2016203598A1 WO 2016203598 A1 WO2016203598 A1 WO 2016203598A1 JP 2015067542 W JP2015067542 W JP 2015067542W WO 2016203598 A1 WO2016203598 A1 WO 2016203598A1
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WO
WIPO (PCT)
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culture
unit
cells
facility
operation units
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/067542
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
貴之 野崎
広斌 周
Original Assignee
株式会社日立製作所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社日立製作所 filed Critical 株式会社日立製作所
Priority to PCT/JP2015/067542 priority Critical patent/WO2016203598A1/ja
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M3/00—Tissue, human, animal or plant cell, or virus culture apparatus

Definitions

  • the present invention relates to a culture facility for culturing cells, tissues and the like.
  • regenerative medicine is also expected as a radical treatment for diseases for which there has been no conventional treatment method, and its treatment target covers a wide variety of tissues such as skin, cornea, esophagus, heart, bone, cartilage, and clinical application examples It is increasing rapidly.
  • Tissues and organs used in regenerative medicine can be cultured in an automatic culture facility or culture facility that is filled with GMP (Good Manufacturing Practice) (see, for example, Patent Documents 1 and 2 below).
  • Patent Literature 1 a plurality of cell cultures are provided, and a material installation chamber for setting a medium in a culture apparatus that automatically conveys cells between each culture chamber, a raw material processing chamber, and a product processing chamber is provided in each culture chamber.
  • An automatic culture apparatus provided in common is disclosed.
  • Patent Document 1 describes that the automatic culture facility automates the setting of cells into an automatic cell culture apparatus and the removal after culture, thereby achieving total automation, cleaning, and space saving.
  • Patent Document 2 discloses a culture chamber that can store a large number of moving containers that store incubators, a relay chamber that is adjacent to the culture chamber via a first hermetic door, and a second airtight door that is connected to the relay chamber.
  • a culture facility having an adjacent processing chamber is disclosed.
  • the incubator is indirectly transferred between the culture chamber and the relay chamber by transporting the moving container, and the incubator can be taken in and out of the moving container in the relay chamber.
  • the incubator is transferred directly between the two.
  • Patent Document 2 describes that the culture equipment can efficiently transfer the incubator and enables mass culture of cells and the like in which cross contamination is suppressed.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a culture facility that is more suitable for mass culture of cells, tissues and the like than before.
  • the present invention is a culture facility comprising a culture unit including a culture vessel for culturing cells, and a plurality of operation units that receive the culture container conveyed from the culture unit and perform various operations on the cells.
  • a culture unit including a culture vessel for culturing cells
  • a plurality of operation units that receive the culture container conveyed from the culture unit and perform various operations on the cells.
  • an operation unit having a relatively high operation frequency is arranged closer to the culture unit than an operation unit having a relatively low operation frequency. It is.
  • the schematic block diagram of the culture equipment which concerns on Embodiment 1 of this invention The schematic block diagram which shows the modification of the culture equipment shown in FIG. The figure which shows the operation frequency and operation time of each operation unit shown in FIG.
  • the schematic block diagram of the culture equipment which concerns on Embodiment 2 of this invention The schematic block diagram of the culture equipment which concerns on Embodiment 3 of this invention.
  • the schematic block diagram of the culture equipment which concerns on Embodiment 5 of this invention The schematic block diagram of the culture equipment which concerns on Embodiment 5 of this invention.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of a culture facility 100 according to Embodiment 1 of the present invention.
  • the culture facility 100 of this embodiment is a facility for culturing cells and tissues such as a cell processing center (CPC). That is, the culture facility 100 is used for regenerative medicine in accordance with a standard operating procedure (SOP) that satisfies Good Manufacturing Practice (GMP), which is a standard for manufacturing management and quality control of pharmaceuticals and the like. This is a facility for mass production of organizations.
  • SOP standard operating procedure
  • GMP Good Manufacturing Practice
  • the culture facility 100 includes a culture unit 10 including a culture container 1 for culturing cells, and a plurality of operation units 20 that receive the culture container 1 conveyed from the culture unit 10 and perform various operations on the cells. Yes.
  • the operation unit 20 having a relatively high operation frequency is arranged closer to the culture unit 10 than the operation unit 20 having a relatively low operation frequency. The biggest feature.
  • the culture unit 10 is, for example, a cell adjustment room in a CPC, and has a plurality of small incubators 11 in the room.
  • one incubator 11 is assigned to one lot of cells or tissues to be cultured.
  • the number of incubators 11 can be set in consideration of the number of reserves in preparation for risks such as failure of the incubator 11.
  • Each incubator 11 accommodates a culture vessel 1.
  • the culture vessel 1 may be an open culture vessel 1 communicating with the external environment, or a closed culture vessel 1 isolated from the external environment.
  • a culture container 1 for example, a culture container 1 having an opening at the top and including a dish-type container main body that contains a medium and the like, and a lid that closes the opening of the container main body is used. be able to.
  • the closed culture container for example, a flask-type container for containing a medium, a tube connected to the container for supplying and discharging cells or tissues, a medium, and the like, and an end of the tube are connected.
  • a culture vessel 1 having a sterile connection can be used.
  • an independent control type incubator 11 that independently controls the internal temperature and humidity can be used.
  • the door of the incubator 11 is closed, and the space inside the incubator 11 is changed to gas or cells between the outside space. It can be a sealed space without movement.
  • the independent control type incubator 11 it is possible to perform precise temperature and humidity management for each incubator 11.
  • the culture unit 10 may be an incubator area having a function as the incubator 11, or may be a space closed by a partition wall that can collectively manage indoor temperature and humidity.
  • the collective control type incubator 11 can be used as the incubator 11.
  • the internal space and the external space of each incubator 11 communicate with each other through, for example, a 0.22 ⁇ m filter. Thereby, by controlling the temperature and humidity in the room of the culture unit 10, the temperature and humidity inside the plurality of incubators 11 can be collectively controlled, and costs such as the utility cost of the culture facility 100 can be reduced. .
  • the culture equipment 100 of this embodiment includes a transport unit 30 that transports the incubator 11 from the culture unit 10 to the individual operation units 20.
  • the transport unit 30 is not particularly limited.
  • a transport rail 31 that connects the culture unit 10 and each operation unit 20, a carriage unit (not shown) that moves on the transport rail 31 with the incubator 11 mounted thereon, It has.
  • the incubator 11 is automatically conveyed by the conveyance unit 30, it is preferable to use the independent control type incubator 11 from the viewpoint of preventing cross contamination.
  • the incubator 11 in which the culture containers 1 are accommodated one by one is automatically transported from the culture unit 10 to each operation unit 20 by the transport unit 30.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram showing a modification of the culture equipment 100 shown in FIG.
  • the transport unit 30 of the culture facility 100 may have a plurality of transport paths between the culture unit 10 and the individual operation units 20.
  • the transport unit 30 includes a forward transport rail 31 and a backward transport rail 32 that connect the culture unit 10 and each operation unit 20 as a plurality of transport paths. Accordingly, a plurality of incubators 11 can be transported simultaneously by the transport unit 30, and various operations on cells or tissues can be performed in parallel in the individual operation units 20, thereby improving productivity in the culture facility 100. Can do.
  • the conveyance unit 30 conveys the incubator 11 in which a predetermined product is accommodated based on, for example, control by the process management system. As a result, it is possible to prevent cells or tissues from being mixed. Moreover, the conveyance unit 30 can convey the culture container 1 in the state accommodated in the independent control type incubator 11. Thereby, after completion
  • the time for culturing cells in the culture unit 10 is the longest. Therefore, after performing various operations in each operation unit 20, the culture vessel 1 is basically returned to the culture unit 10. Therefore, it is preferable that the transport unit 30 has an arrangement that allows independent access from the culture unit 10 to each operation unit 20.
  • Each operation unit 20 is an internal space that is isolated from the external environment and closed by a partition wall, and can have an independent internal space in which cross-contamination with the external environment is prevented by air conditioning.
  • the various operation units 20 may be, for example, a safety cabinet or a sterile isolator (sterile glove box).
  • a safety cabinet In the safety cabinet, an air filter such as HEPA is attached to the exhaust port of the draft chamber to prevent biohazard from leaking out of the box.
  • the aseptic isolator is a glove box for performing work in an isolated environment.
  • the aseptic isolator is a device capable of performing a sterilization operation, preventing bacteria from entering, and maintaining a sterile environment.
  • each operation unit 20 has a pass box for taking in and out instruments such as pipettes, consumables, or raw materials used for cell operations.
  • each operation unit 20 has an aseptic connection part which can be aseptically connected to the incubator 11 transported from the culture unit 10 by the transport unit 30.
  • the aseptic connection portion may be decontaminated with hydrogen peroxide gas or the like at the time of aseptic connection with the incubator 11. Thereby, the operation tool, consumables, raw materials, and the culture vessel 1 can be taken in and out of each operation unit 20 while maintaining the cleanliness inside each operation unit 20.
  • each product in the culture facility 100 is prevented from existing in the same space in the same time zone.
  • Each product is present in any one of the incubator 11, the safety cabinet or the sterile isolator, and the sterile connection.
  • These internal spaces are independent spaces that do not cause cross-contamination with the external space due to air conditioning and partition walls.
  • Each operation unit 20 decontaminates the interior after the operation is completed, and then handles different lots to prevent cross contamination.
  • each operation unit 20 does not need to have a sterile connection part.
  • the incubator 11 can be automatically transported to the vicinity of each operation unit 20 by the transport unit 30, and the culture vessel 1 can be moved manually from the incubator 11 to the inside of each operation unit 20. Regardless of the presence or absence of aseptic connection in each operation unit 20, the culture container 1 accommodated in the incubator 11 by the transport unit 30 is automatically transported from the culture unit 10 to each operation unit 20. The risk of biological contamination due to falling can be reduced.
  • each operation unit 20 may include an automatic operation device 40 that automatically performs various operations on cells or tissues in the culture vessel 1.
  • the automatic operation device 40 various industrial robots, fluid supply devices, fluid discharge devices, and the like can be appropriately selected in accordance with various operations performed by the operation units 20.
  • the automatic operation device 40 can be introduced in units of the operation unit 20.
  • the culture facility 100 can be improved in stages, and a large layout change is not necessary for the improvement.
  • the number of safety cabinets or sterile isolators for performing manual operations can be reduced, and process management for manufacturing a plurality of products can be facilitated.
  • the automatic operation device 40 may be shared by a plurality of operation units 20 that perform common operations on cells or tissues. Thereby, the introduction cost of the automatic operating device 40 can be suppressed.
  • An example of the automatic operation device 40 specific to the type of regenerated tissue is the automatic operation device 40 used in the purification unit 21 and the final unit 26 described later.
  • the operator P since the operator P does not intervene in principle by introducing the automatic operating device 40 to each operation unit 20, it is possible to reduce the equipment compared to the case where the operator P intervenes. Therefore, it is possible to reduce the installation area of the culture equipment 100 by arranging the operation units 20 at high density, or to effectively use the vertical space by stacking the operation units 20 in the vertical direction. is there.
  • the worker GP wearing the crowning may enter each operation unit 20. Outside the CPC, a worker P who is not wearing a bow can remotely operate and manage the device.
  • the culture facility 100 of the present embodiment includes a purification unit 21, a medium exchange unit 22, a passage unit 23, an observation unit 24, a storage unit 25, and a final unit 26 as a plurality of operation units 20. ing.
  • the operation unit 20 included in the culture facility 100 is not limited to the various units described above, and can be changed as appropriate according to the operation required for the cells or tissues to be cultured.
  • the purification unit 21 is an operation unit 20 that purifies cells in a closed and isolated internal space.
  • the purification unit 21 performs, for example, a purification process in which the raw material is separated into single cells in a closed internal space when the raw material of the cells and tissues that are the products is a living tissue. Thereby, the cleanliness in the purification process can be maintained.
  • separation to a single cell can be implemented in the storage unit mentioned later.
  • the purification unit 21 may have a decontamination function for performing decontamination after the purification process.
  • the medium exchange unit 22 is an operation unit 20 for exchanging the medium accommodated in the culture vessel 1 in a closed and isolated internal space.
  • the culture facility 100 of the present embodiment includes a plurality of medium exchange units 22, specifically, four medium exchange units 22.
  • the culture medium replacement unit 22 can include an industrial robot as the automatic operation device 40. That is, the culture medium exchange unit 22 can open the lid of the open culture container 1 by an industrial robot arranged in the internal space, and insert, for example, a pipette, a nozzle, or the like into the opening of the container body. Moreover, the culture medium exchange unit 22 discharges the used culture medium in the culture container 1 via the pipette, the nozzle, etc. inserted into the opening of the container body of the culture container 1 by an industrial robot, A new medium can be supplied to replace the medium in the culture vessel 1.
  • the culture medium exchange unit 22 can include a fluid supply / discharge device that supplies and discharges fluid to the culture vessel 1 as the automatic operation device 40.
  • the medium exchange unit 22 does not necessarily have a closed internal space.
  • the closed culture container 1 is a closed space in which an internal space for accommodating cells and tissues to be cultured and a culture medium is isolated from the outside by a partition wall or a sterile connection part.
  • the culture medium exchange unit 22 aseptically connects the fluid supply / discharge device to the aseptic connection portion of the culture vessel 1 and operates a pump or the like provided in the fluid supply / discharge device, thereby Can be exchanged.
  • the passage unit 23 is an operation unit 20 that performs passage of cells contained in the culture vessel 1 in a closed and isolated internal space.
  • the culture facility 100 of this embodiment includes a plurality of passage units 23, specifically, two passage units 23.
  • the passage unit 23 the cells that have sufficiently proliferated in the culture vessel 1 are detached and replated in a new culture vessel 1.
  • the passage unit 23 and the culture medium exchange unit 22 have a common operation of discharging the liquid from the culture vessel 1 or supplying the liquid to the culture vessel 1. Therefore, the automatic operation device 40 may be shared between the passage unit 23 and the culture medium exchange unit 22.
  • the observation unit 24 is an operation unit 20 that observes cells in the culture vessel 1.
  • the observation unit 24 includes, for example, a phase contrast microscope for observing and photographing cells or tissues in the culture container 1.
  • the observation unit 24 confirms the morphology of the cell or tissue, the proliferative property, etc. based on the observed image of the cell or tissue, and evaluates the quality of the cell or tissue in culture.
  • the observation unit 24 may observe and photograph the cell or tissue in the closed and isolated internal space, but may not have the closed and isolated internal space. In this case, in the observation unit 24, the cells or tissues in the culture container 1 in the culture container 1 can be observed and photographed manually by an observer.
  • the observation unit 24 is preferably configured so that the temperature and humidity in the culture container 1 can be controlled in the observation step of observing and photographing cells or tissues in the culture container 1.
  • the storage unit 25 is an operation unit 20 that freezes, stores, and thaws cells in a closed and isolated internal space.
  • the storage unit 25 freezes the cells or tissues sufficiently grown in the culture container 1 with, for example, liquid nitrogen, stores the cells or tissues in a frozen state, and thaws the cells or tissues as necessary.
  • the storage unit 25 seeds the culture vessel 1 with the cells obtained by thawing the frozen stock.
  • the operation at the time of freezing the cells or tissues in the storage unit 25 and at the time of thawing the frozen stock and the operation at the time of medium replacement in the medium replacement unit 22 are performed by discharging the liquid from the culture container 1 or the culture container.
  • the operation of supplying liquid to 1 is common. Therefore, the fluid supply / discharge device that is the automatic operation device 40 may be shared between the storage unit 25 and the culture medium exchange unit 22.
  • the final unit 26 is an operation unit 20 that collects, inspects, and packages cells in a closed and isolated internal space.
  • the final unit 26 performs a recovery step of recovering the cultured cells or tissues from the culture vessel 1 by means such as enzyme treatment.
  • the final unit 26 may concentrate the cells and tissues recovered by centrifugation, for example, in the recovery process.
  • the final unit 26 performs, for example, an inspection process for inspecting the recovered cells or tissues before shipment after the recovery process.
  • the inspection process may be performed before the collection process, for example, before the end of cell or tissue culture, such as the day before shipment.
  • the inspection process may be a 100% inspection by non-invasive inspection performed in the isolated and closed internal space of the final unit 26, or a destructive inspection by invasive inspection. When discarding a sample that has undergone an invasive examination, the examination process need not necessarily be performed in a closed and isolated space.
  • the final unit 26 performs a packaging process in which cells or tissues are stored in an appropriate container prepared for shipment after the collection process and the inspection process.
  • FIG. 3 is a table showing each process included in the cell or tissue manufacturing process performed in the culture facility 100 shown in FIGS. 1 and 2, and the working time and frequency of each process.
  • the first row of the table shown in FIG. 3 indicates the time that has elapsed since the start of the manufacturing process, that is, the number of days that have elapsed.
  • the second row of the table shown in FIG. 3 is a heading for the third and subsequent rows of the table. That is, “process” indicates each process of the manufacturing process performed in the culture facility 100 of the present embodiment, and “equipment” indicates the equipment used in each process of the manufacturing process.
  • the “operation frequency and operation time” indicates that each process is performed over the time indicated by shading and is not performed for the time displayed in blank. That is, it is shown that the operation frequency is higher as the number of shaded portions is increased, and the operation time is longer as the width of the shaded portion is wider.
  • the culture facility 100 of the present embodiment is purified, cultured, medium exchanged, passaged, observed, frozen, stored, and thawed as shown in FIG. , Collection, inspection, and packaging processes.
  • the purification step is performed in the culture equipment 100 shown in FIGS. 1 and 2, for example, inside the purification unit 21 that is a safety cabinet.
  • the purification step is a step of selecting only cells used for production when the raw material is a three-dimensional structure such as skin tissue or bone marrow fluid containing other cells. As shown in FIG. 3, the purification process is usually performed at the beginning of the manufacturing process.
  • the epidermis when a cultured epidermis used for regenerative medicine such as burn treatment is manufactured as a product, the epidermis is collected from a patient or a donor, and the collected epidermis is purified to obtain a single epidermal cell.
  • the oral mucosa When producing oral mucosal epithelial cell sheets to be transplanted into the esophagus after excision of esophageal cancer, the oral mucosa is collected from a patient or a donor, and the collected oral mucosa is purified to obtain a single state oral mucosa. Get cells.
  • bone marrow fluid collected from a patient or a donor is purified to obtain a single-state mesenchymal stem cell. Get.
  • operations on cells and tissues in the purification process include, for example, tissue fragmentation, enzyme treatment, multiple times of centrifugation, etc., and the frequency of operations is the first day of the manufacturing process. Do it only once.
  • the operation time for cells and tissues in the purification process varies depending on conditions such as the cell type, but is longer than the operation time for other processes such as the medium exchange process and the observation process.
  • the purification step is not performed when a frozen stock of cells is used as a raw material. In this case, a thawing step is performed instead of the purification step.
  • the culture process is performed inside the culture unit 10 in the culture facility 100 shown in FIG. More specifically, the culture process is performed in the internal spaces of the plurality of incubators 11 accommodated in the internal space of the culture unit 10.
  • the cells in the single state obtained in the purification step are seeded in the culture vessel 1 and cultured.
  • the epidermal cells in a single state obtained in the purification step are seeded in the culture vessel 1 and cultured. And, during the culturing process, the observation process, the medium exchange process, the subculture process, the freezing process, the storage process, the thawing process, etc. are performed as appropriate, and the epidermal cells are cultured until they are in a dense state, and are layered. Thus, a cultured epidermal cell sheet used for treatment can be produced.
  • an oral mucosal epithelial cell sheet used for treatment can be produced by the same procedure as that for a cultured epidermal cell sheet.
  • the single mesenchymal stem cells obtained in the purification step are seeded in the culture vessel 1 and cultured. Then, during the culturing step, each of the above steps is appropriately carried out, and after sufficient growth, concentrated by centrifugation or the like, thereby suspending a single state of mesenchymal stem cells used for treatment Can be obtained.
  • induced pluripotent stem cells that can be differentiated into various types of cells may be cultured in addition to single-state cells that have undergone the purification step.
  • a frozen stock in which undifferentiated iPS cells are cryopreserved in a single state is thawed in a thawing step.
  • the undifferentiated iPS cells obtained in the thawing step are seeded and cultured in the culture vessel 1, and after sufficiently proliferating, differentiation is induced into appropriate cells, which are used for treatment. You can get an organization.
  • the operation time for the cells or tissues in the culture process is the longest.
  • the cells in the culture vessel 1 are maintained at an appropriate temperature and gas phase conditions so that the cells in the culture vessel 1 are divided, differentiated, maintained in an undifferentiated state, and the like.
  • an observation process, a medium exchange process, a passage process, a freezing process, a storage process, a thawing process, and the like are appropriately performed during the culture process.
  • the culture medium exchange process is performed in the culture equipment 100 shown in FIG. 1, for example, inside the culture medium exchange unit 22 that is a safety cabinet.
  • the old medium in the culture vessel 1 used for culturing cells or tissues in the culture step is replaced with a new medium.
  • the inside of the culture container 1 may be washed with a PBS (phosphate-buffered saline) solution before introducing a new medium into the culture container 1.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the operation frequency of the operation in the medium exchange unit 22, that is, the frequency of the medium exchange process varies depending on conditions such as the cell type to be cultured, but is performed at a frequency higher than the frequency of the subculture process and lower than the frequency of the observation process, for example. be able to. More specifically, the operation in the culture medium exchange step can be performed with an operation frequency of about once every several days, for example.
  • the operation time required for the operation in the medium exchange step varies depending on the number of the culture vessels 1 and the like, but is shorter than the operation time in the passage step and longer than the operation time in the observation step.
  • the passage process is performed in the culture unit 100 shown in FIG. 1, for example, inside the passage unit 23 that is a safety cabinet.
  • the cells or tissues sufficiently proliferated in the culture process are detached from the culture container 1 and replated in another culture container 1.
  • the subculture process includes operations for exchanging the medium in the culture vessel 1 with an enzyme solution and for recovering the enzyme solution containing detached cells. That is, the operation on the cell or tissue in the passage step includes an operation similar or common to the operation in the medium exchange step.
  • the operation frequency of the operation in the passage unit 23, that is, the frequency of the passage step is lower than, for example, the frequency of the medium replacement step and the operation frequency of the observation step.
  • the operation time of the operation in the passage unit 23 is longer than the operation time of the operation in the culture medium exchange unit 22 and the operation time of the operation in the observation unit 24. The reason for this is that in the subculture process, in addition to the operations performed in the medium replacement process, operations such as replacing the medium with an enzyme solution, performing an enzyme treatment, and recovering an enzyme solution containing cells after detachment are performed. It is for including. Therefore, as shown in FIGS. 1 and 2, in the culture facility 100, the number of medium exchange units 22 is larger than the number of passage units 23.
  • the observation step is performed by a microscope or the like inside the observation unit 24 in the culture equipment 100 shown in FIG.
  • An observation process is implemented in the time slot
  • the cells in the culture vessel 1 are observed and photographed by noninvasive means such as a microscope and an imaging device, and the morphology of the cells, the state of proliferation, and the like are evaluated.
  • the operation frequency of the operation in the observation unit 24, that is, the frequency of the observation process is, for example, once a day or more. Further, the operation time of the operation in the observation unit 24, that is, the time required for observation and photographing is usually shorter than other processes such as medium replacement.
  • the frequency of the observation process is higher than the frequency of the medium exchange process.
  • the operation time of the operation in the observation unit 24 is shorter than the operation time of the operation in the culture medium exchange unit 22 and the operation time of the operation in the passage unit 23.
  • An observation process can also be performed with the microscope installed in the exterior of the safety cabinet or the isolator and the exterior of the incubator 11, for example.
  • the freezing process is performed inside the storage unit 25, which is a safety cabinet, for example, in the culture facility 100 shown in FIG.
  • the freezing step surplus cells obtained in the culturing step are frozen as necessary and stored frozen.
  • a freezing process is implemented in order to preserve
  • the freezing step normally, in order to freeze the cells in a single state collected from the culture vessel 1, the cells in the culture vessel 1 are detached from the culture vessel 1 and the medium in the culture vessel 1 contains an appropriate cryoprotectant. Freeze in exchange for solution.
  • the freezing rate of the cells can be controlled using a program freezer or the like.
  • the freezing step includes, for example, a step of replacing the medium in the culture vessel 1 with the enzyme solution, a step of recovering the enzyme solution containing the cells after detachment, etc., and a part of the step is a medium replacement step and a passage step Is similar. Therefore, for example, the automatic operation device 40, that is, the fluid supply / discharge device may be shared among the medium exchange unit 22, the passage unit 23, and the storage unit 25.
  • the operation frequency of freezing in the storage unit 25, that is, the frequency of the freezing process is, for example, about once during the manufacturing process.
  • the freezing operation time in the storage unit 25 may be longer than the operation time in the passage unit 23, for example. This is because in the freezing process, in addition to the work contents of the subculture process, work such as replacement with a solution containing a cryoprotectant, generally dispensing into a plurality of vials, freezing with a program freezer or the like is further added.
  • the freezing process surplus cells are cryopreserved, but in the example shown in FIG. 3, it is performed only once in the latter half of the manufacturing process.
  • the step of freezing the cells is performed in the internal space of the freezing unit.
  • Other operations can be performed, for example, outside a safety cabinet or isolator and inside a program freezer, freezer, liquid nitrogen storage, etc. installed outside the incubator 11.
  • the storage process is performed by the liquid nitrogen storage of the storage unit 25 or the like in the culture facility 100 shown in FIG.
  • the storage step is performed by freezing the frozen stock after the freezing step.
  • save process is complete
  • the thawing step is performed inside the storage unit 25 which is, for example, a safety cabinet in the culture facility 100 shown in FIG.
  • the thawing step is performed when the freezing step is performed or when the raw material is a cell suspension in a frozen stock state.
  • the temperature of the frozen stock is frozen using an aluminum block or water bath at an appropriate temperature, and the cryoprotectant is removed by centrifugation or the like, and the cells are cultured in the culture container 1. Including re-seeding the seeds.
  • the operation frequency of the thawing operation in the storage unit 25, that is, the frequency of the thawing process can be performed about once throughout the manufacturing process, for example, and may not be performed if not necessary.
  • the operation time of the thawing operation in the storage unit 25 depends on the cell type, the number of frozen stocks to be thawed, and the like. In the thawing process, some operations such as thawing can be performed inside the safety cabinet or isolator.
  • iPS cells are used as a raw material and a frozen stock in which undifferentiated iPS cells are cryopreserved in a single state is used, the frozen stock is thawed in the thawing step and not yet cultured in the culturing step. Differentiated iPS cells can be seeded in the culture vessel 1 and cultured.
  • the collection process is performed inside the final unit 26, which is a safety cabinet, for example, in the culture facility 100 shown in FIG.
  • the collection process is performed when the culture in the culture process is completed and the cells are collected from the culture vessel 1.
  • the culture process, the medium exchange process, the subculture process, and the like the epidermal cells in the culture container 1 are sufficiently grown and formed into a sheet shape on the final day of the manufacturing process.
  • the collection step for example, only the basal layer is decomposed by enzyme treatment, and the sheet-shaped culture epidermis is peeled off from the culture vessel 1 and collected.
  • the culture epidermis may be recovered non-invasively only by increasing or decreasing the temperature by using the culture vessel 1 provided with a temperature-responsive culture substrate.
  • the product is a cell suspension
  • the recovery step the cells made into a single state by an operation such as enzyme treatment are concentrated by centrifugation, membrane concentration, or sorted by a cell sorter or the like.
  • the operation frequency in the recovery process is, for example, performed once before shipment of the product, or only once after culturing of undifferentiated iPS cells.
  • the operation time of the operation in the recovery step depends on the cell type, the number of cells, etc., but is shorter than, for example, the purification step and the passage step.
  • the iPS cell is seeded in the culture vessel 1 in the culture step and cultured, and after adequately proliferating by performing a medium exchange step and a subculture step, to an appropriate cell. Differentiation is induced to selectively collect only appropriate cells.
  • the obtained PS cells can be used for treatment in regenerative medicine.
  • the inspection process is performed inside the final unit 26 in the culture facility 100 shown in FIG.
  • the inspection process is a process that is performed before or after the collection process, and evaluates according to a predetermined standard whether cells or tissues as products have quality suitable for shipment.
  • the operation frequency of the operation in the inspection process that is, the inspection frequency is performed only once, for example, on the day before shipment of the product or on the day of shipment.
  • the operation time of the operation in the inspection process that is, the inspection time depends on the cell type, the number of cells, the type and number of inspection items, etc., but is shorter than, for example, the purification process and the subculture process.
  • the packaging process is performed inside the final unit 26 in the culture equipment 100 shown in FIG.
  • the packaging process is a process in which the cells or tissues collected in the collection process are packaged into a shipment form.
  • a cell suspension as a product is dispensed into a stoppered vial so that the vial is properly packaged, or a tissue having a three-dimensional structure is placed in a suitable container together with a transport medium.
  • the operation frequency of the operation in the packaging process is performed only once in the manufacturing process, for example, on the day of shipment.
  • the packaging process may be performed before the inspection process or after the inspection process.
  • the operation time of the operation in the packaging process that is, the packaging time depends on the cell type, the number of cells, the packaging form, etc., but is shorter than, for example, the purification process and the subculture process.
  • the packaging process is performed and the cells or tissues as products are shipped.
  • the collection process, the inspection process, and the packaging process performed inside the final unit 26 are performed continuously, and the total operation time in these processes is the operation time of the purification process and the operation of the medium exchange process. Longer than time.
  • the operation unit 20 with a relatively high operation frequency is more than the operation unit 20 with a relatively low operation frequency. Is also characterized by being placed near the culture unit 10.
  • the operation frequency of the observation process performed by the observation unit 24 is higher than the operation frequency of each process performed by the other operation units 20. Therefore, in the culture equipment 100 shown in FIGS. 1 and 2, the observation unit 24 is disposed in the proximity region R ⁇ b> 1 close to the culture unit 10 as compared with the other operation units 20.
  • the operation frequency of the purification process performed in the purification unit 21, the freezing, storage, and thawing processes performed in the storage unit 25, and the recovery, inspection, and packaging processes performed in the final unit 26 are as follows. It is lower than the operation frequency of each process performed by the operation unit 20. Therefore, in the culture facility 100 shown in FIGS. 1 and 2, the purification unit 21, the storage unit 25, and the final unit 26 are arranged in a remote region R ⁇ b> 3 far from the culture unit 10 as compared with the other operation units 20. Yes.
  • the operation frequency of the culture medium exchange process and the subculture process performed in the culture medium replacement unit 22 and the subculture unit 23 is lower than the operation frequency of the observation process performed in the observation unit 24, and the purification unit 21, the storage unit 25, and It is higher than the operation frequency of each process performed in the final unit 26. Therefore, in the culture facility 100 shown in FIG. 1, the medium exchange unit 22 and the passage unit 23 are arranged with the proximity region R1 where the observation unit 24 is arranged, the purification unit 21, the storage unit 25, and the final unit 26. It is arranged in the intermediate region R2 between the remote region R3.
  • the operation unit 20 having a relatively short operation time is closer to the culture unit 10 than the operation unit 20 having a relatively long operation time.
  • Table 1 below shows an arrangement according to the operation frequency of each operation unit 20 of the culture facility 100.
  • the culture facility 100 of this embodiment includes a culture unit 10 including a culture container 1 for culturing cells, and a plurality of operation units that receive the culture container 1 conveyed from the culture unit 10 and perform various operations on the cells. 20.
  • stepwise improvement of the manufacturing equipment can be performed in units of 20 operation units according to the type of operation, operation frequency, operation time, decontamination time, etc. for the cell or tissue in each step of manufacturing the cell or tissue. it can.
  • the operation unit can be improved by 20 units, it is not necessary to change the layout of the culture equipment 100 significantly. Therefore, various operation units 20 can be easily improved and expanded in accordance with a realistic time axis of cell or tissue market expansion used in regenerative medicine, and the culture facility 100 can be improved and the production capacity can be increased. Becomes easier.
  • the culture facility 100 of the present embodiment is such that, among the plurality of operation units 20, the operation unit 20 having a relatively high operation frequency is closer to the culture unit 10 than the operation unit 20 having a relatively low operation frequency.
  • each operation unit 20 according to the type of operation, operation frequency, and operation time in each process performed in each operation unit 20 high production efficiency can be achieved even when cells or tissues are produced in large quantities. Can be realized.
  • the manufacturing equipment is optimized according to the type of manufacturing process, the operation frequency, the working time, and the decontamination time, and the culture equipment 100 that is more suitable for mass culture of cells, tissues, etc. than before is provided. be able to.
  • the operation unit 20 having a relatively short operation time is closer to the culture unit 10 than the operation unit 20 having a relatively long operation time. Has been placed.
  • the culture container 1 can be more efficiently transported from the culture unit 10 to each operation unit 20, the manufacturing process can be made more efficient, and the productivity can be further improved.
  • the operation frequency and the operation time are independent parameters, the arrangement of the operation units 20 is finally determined in consideration of the work efficiency of the entire manufacturing process. Further, in addition to the operation frequency and operation time, for example, the frequency and time of changeover performed when handling different products, the cleaning or decontamination of the culture equipment 100 performed regularly, the frequency and time of validation of the equipment, etc. May be determined in consideration of the above.
  • the culture facility 100 has a plurality of medium exchange units 22 installed.
  • the culture facility 100 has a plurality of medium exchange units 22 installed.
  • a plurality of operation units 20 having a relatively high operation frequency operations with a relatively high frequency can be performed in parallel and productivity can be further improved.
  • the culture unit 10 has an incubator 11 that accommodates the culture vessel 1, and the culture facility 100 transports the incubator 11 from the culture unit 10 to the individual operation units 20. 30.
  • the culture vessel 1 transports the incubator 11 from the culture unit 10 to the individual operation units 20. 30.
  • the transport unit 30 when the transport unit 30 has a plurality of transport paths, for example, a plurality of transport rails 31 and 32, between the culture unit 10 and the operation unit 20, the transport unit 30. A plurality of incubators 11 can be transported simultaneously. As a result, various operations on the cells or tissues can be performed in parallel in the individual operation units 20, and the productivity in the culture facility 100 can be improved. That is, since each operation unit 20 is arranged independently and can be individually accessed from the culture unit 10, each process can be performed in parallel, and productivity of cells or tissues is improved. To do. In addition, in the culture facility 100, it is possible to improve the efficiency and management of automatic conveyance.
  • each operation unit 20 has the automatic operation apparatus 40 which performs various operations automatically, compared with the case where various operations are performed manually, more. In a clean environment, uniform and accurate operation can be performed in a shorter time. Therefore, it is possible to improve the quality and productivity of cells or tissues that are products. Further, it is not necessary for the operator GP to enter the operation unit 20, and the culture equipment 100 can be downsized, easy to maintain cleanliness, and maintain cleanliness during culture.
  • the culture vessel 1 when the culture vessel 1 is a closed system vessel isolated from the external environment, the space closed by the culture vessel 1 alone can be maintained. Therefore, in each operation unit 20, a safety cabinet or a sterile isolator may be unnecessary, and the culture equipment 100 can be simplified and downsized. Moreover, even when vibration is generated during the conveyance of the culture vessel 1, the risk of biological contamination due to leakage of the culture medium or the like or dropping of the culture vessel 1 can be reduced.
  • the culture equipment 100 of this embodiment it is possible to provide a culture equipment 100 that is more suitable for mass culture of cells, tissues, and the like than before.
  • FIG. 4 is a schematic configuration diagram of a culture facility 100A according to Embodiment 2 of the present invention.
  • the culture facility 100A of the present embodiment is the same as the culture facility 100 described in the above-described first embodiment in that the culture unit 10 and the individual operation units 20 are housed in operation chambers 51 separated by a partition wall 50, respectively. Is different. Since the other points of the culture facility 100A of the present embodiment are the same as those of the culture facility 100 described in the first embodiment, the same portions are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the culture unit 10 and the individual operation units 20 are accommodated in an operation chamber 51 that is separated by a partition wall 50.
  • Each operation room 51 is provided with an air conditioner and an airtight door 52, respectively. That is, unlike the safety cabinet or isolator partition of each operation unit 20, the partition wall 50 of the operation chamber 51 separates the operation chambers 51.
  • the air conditioning of each operation room 51 is provided independently for each operation room 51.
  • the culture facility 100A of the present embodiment further divides each operation unit 20 having an independent internal space by a partition wall 50 of the operation chamber 51, and provides independent air conditioning for each operation chamber 51, thereby culturing the culture of Embodiment 1. Compared with the facility 100, the independence of each operation unit 20 can be further improved.
  • the worker GP enters each operation room 51, the worker GP wears gouning and enters and leaves each operation room 51 through the airtight door 52 provided in each operation room 51. Note that the number of workers GP depends on the degree of introduction of the automatic operation device 40 to each operation unit 20.
  • each operation unit 20 is isolated by the partition wall 50, and the operation room 51 having independent air conditioning is provided. By arranging, it becomes possible to maintain higher cleanliness.
  • FIG. 5 is a schematic configuration diagram of a culture facility 100B according to Embodiment 3 of the present invention.
  • the culture facility 100B of the present embodiment is different from the culture facility 100 described in the above-described first embodiment in that it does not include the transport unit 30 that transports the incubator 11 from the culture unit 10 to the individual operation units 20. Since the other points of the culture facility 100B of this embodiment are the same as those of the culture facility 100 described in the first embodiment, the same portions are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • each operation unit 20 is constituted by a safety cabinet, and the operator GP carries the operator GP manually.
  • the culture facility 100B of this embodiment can be used, for example, for basic research in which different products are permitted to exist in the same space at the same time zone. Basic research often does not require strict spatial isolation in handling different products or different cells.
  • a culture facility 100B that is more suitable for large-scale culture of cells, tissues, and the like than the conventional one can be provided in the same manner as the culture facility 100 of the first embodiment. Moreover, compared with the culture equipment 100 of the above-mentioned Embodiment 1, the introduction cost of a conveyance apparatus becomes unnecessary and the floor area of the culture equipment 100B can be reduced. Therefore, the construction cost, operation cost, labor cost, etc. of the culture facility 100B can be reduced, and the production management of the culture facility 100B can be facilitated.
  • FIG. 6 is a schematic configuration diagram of a culture facility 100C according to Embodiment 4 of the present invention.
  • the culture facility 100C of the present embodiment is the same as that of the first embodiment described above in that the culture unit 10 and the individual operation units 20 are separated from the external environment by the partition wall 50 and do not have the storage unit 25. This is different from the culture equipment 100 described in the above. Since the other points of the culture facility 100C of the present embodiment are the same as those of the culture facility 100 described in the first embodiment, the same portions are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the entire culture unit 10 and individual operation units 20 are isolated from the external environment by the partition wall 50.
  • all the operation units 20 include the automatic operation device 40. That is, the culture facility 100C of this embodiment includes a culture unit 10 including a culture vessel 1 for culturing cells, and a plurality of operation units that receive the culture vessel 1 conveyed from the culture unit 10 and perform various operations on the cells. 20 may be used.
  • the culture apparatus in this embodiment means the automated small culture equipment 100C in which a person does not go in and out.
  • the operation unit 20 having a relatively high operation frequency has a relatively high operation frequency. It is arranged closer to the culture unit 10 than the lower operation unit 20. Therefore, according to this embodiment, similarly to the culture facility 100 of the first embodiment, it is possible to provide a culture apparatus or culture facility 100C that is more suitable for mass culture of cells, tissues, etc. than in the past.
  • the culture apparatus or the culture facility 100C of this embodiment since the operator P is not in and out and only the equipment is installed, it is easy to maintain cleanliness, and productivity can be improved by automation. .
  • the entire culture unit 10 and the individual operation units 20 are separated from the external environment by the partition wall 50, the space where the plurality of operation units 20 are arranged can be managed by the same air conditioner, The floor area can be reduced to reduce the size and integration, and the introduction cost and running cost can be reduced.
  • FIGS. 7A and 7B are schematic configuration diagrams of a culture facility 100D according to Embodiment 5 of the present invention.
  • the culture facility 100D of the present embodiment includes a spare space 60 in which a plurality of operation units 20 can be added, and the culture unit 10 and the entire operation units 20 are isolated from the external environment by a partition wall 50. This is different from the culture equipment 100 described in the first embodiment.
  • Other points of the culture facility 100D of the present embodiment are the same as those of the culture facility 100 described in the first embodiment, and therefore, the same portions are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the culture facility 100D of the present embodiment receives the culture unit 10 including the culture container 1 for culturing cells and the culture container 1 conveyed from the culture unit 10 in the same manner as the culture facility 100 of the first embodiment. And a plurality of operation units 20 for performing various operations on the cells. Of the plurality of operation units 20, the operation unit 20 having a relatively high operation frequency is arranged closer to the culture unit 10 than the operation unit 20 having a relatively low operation frequency. Therefore, according to the culture equipment 100D of the present embodiment, the same effects as those of the culture equipment 100 of Embodiment 1 described above can be obtained.
  • the culture unit 10 and the individual operation units 20 as a whole are isolated from the external environment by the partition wall 50, similarly to the culture facility 100C of the aforementioned fourth embodiment. Therefore, according to the culture equipment 100D of the present embodiment, the same effects as those of the culture equipment 100C of the fourth embodiment described above can be obtained.
  • the culture facility 100D of this embodiment includes a spare space 60 in which a plurality of operation units 20 can be added. Therefore, for example, when the demand for cells or tissues used in regenerative medicine increases and an increase in the production amount of cells or tissues in the culture facility 100D is required, as shown in FIG. And a plurality of operation units 20 can be added to the spare space 60. Therefore, a part of the layout before the expansion of the culture facility 100D can be used as it is even after the expansion, and the cost of expanding the facility can be reduced.
  • the layout of the culture facility of the present invention is not limited to the layout described in the above embodiment.
  • the culture equipment of the present invention can be arranged, for example, centering on the culture unit, and a plurality of operation units can be arranged radially around the culture unit.
  • the plurality of operation units can be arranged in a polygonal shape, for example, and each operation unit can be arranged along each side of the polygon.
  • the plurality of operation units may be arranged in, for example, a circle, an ellipse, or an oval. As described above, by arranging a plurality of operation units radially around the culture unit, it is possible to further increase the number of culture facilities.
  • the layout of the culture equipment of the present invention is not limited to a two-dimensional arrangement.
  • the plurality of operation units may be arranged in a plurality of layers arranged in the vertical direction. Thereby, an area required for installation of culture equipment can be reduced. Further, such a three-dimensional arrangement of a plurality of operation units may be combined with a radial arrangement.

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Abstract

本発明は、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備を提供することを課題とする。本発明の培養設備（１００）は、細胞を培養する培養容器（１）を備えた培養ユニット（１０）と、培養ユニット（１０）から搬送された培養容器（１）を受け入れて細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニット（２０）と、を備える。複数の操作ユニット（２０）のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット（２４）は、操作頻度が相対的に低い操作ユニット（２１，２５，２６）よりも、培養ユニット（１０）の近くに配置される。

Description

培養設備
　本発明は、細胞や組織等を培養するための培養設備に関する。
　例えば、人体の組織が欠損した場合にその機能を回復させる再生医学の分野において、再生医療と呼ばれる医療行為が行われている。再生医療は、従来治療法のなかった疾病に対する根治療法としても期待され、その治療対象は、例えば、皮膚、角膜、食道、心臓、骨、軟骨等、多岐の組織に渡り、その臨床応用例も急増している。再生医療に用いられる組織や臓器は、GMP（Good Manufacturing Practice）を充足した自動培養施設や培養設備によって培養することができる（例えば、下記特許文献１及び２を参照）。
　特許文献１は、複数の細胞培養質を併設し、各培養室と原料処理室、製品処理室の間に細胞の搬送を自動で行う培養装置に培地をセットする材料据付室を各培養室に共用で設けた自動培養装置を開示している。特許文献１では、前記自動培養施設によって、自動細胞培養装置への細胞のセットと培養後の取出しを自動化し、トータルで自動化、清浄化、省スペース化を図ることが記載されている。
　特許文献２は、培養器を収納した移動容器を多数収納可能な培養室と、その培養室に第１の気密ドアを介して隣接する中継室と、その中継室に第２の気密ドアを介して隣接する処理室とを具備した培養設備を開示している。特許文献２の培養設備は、培養室と中継室との間では移動容器の搬送によって培養器を間接移送し、中継室では移動容器に対して培養器を出し入れ可能とし、中継室と処理室との間では培養器を直接移送するようにしている。特許文献２では、前記培養設備によって、培養器の移送を効率的に行うことができ、クロスコンタミネーションを抑制した細胞等の大量培養が可能になることが記載されている。
特開２００９－２１９４１５号公報 特開２００６－８７３５１号公報
　特許文献１及び２に記載された施設や設備によれば、クロスコンタミネーションを防止しつつ、例えば、再生医療に使用される細胞や組織等の大量培養が可能になる。しかし、これらの施設や設備は、より大量の細胞や組織等の培養を効率よく行う観点から、改善の余地がある
　本発明は、前記課題に鑑みてなされたものであり、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備を提供することを目的とする。
　本発明は、細胞を培養する培養容器を備えた培養ユニットと、前記培養ユニットから搬送された前記培養容器を受け入れて前記細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニットと、を備えた培養設備であって、前記複数の操作ユニットのうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニットは、操作頻度が相対的に低い操作ユニットよりも、前記培養ユニットの近くに配置されることを特徴とする培養設備である。
　本発明によれば、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備を提供することができる。
本発明の実施形態１に係る培養設備の概略構成図。 図１に示す培養設備の変形例を示す概略構成図。 図１に示す各操作ユニットの操作頻度及び操作時間を示す図。 本発明の実施形態２に係る培養設備の概略構成図。 本発明の実施形態３に係る培養設備の概略構成図。 本発明の実施形態４に係る培養設備の概略構成図。 本発明の実施形態５に係る培養設備の概略構成図。 本発明の実施形態５に係る培養設備の概略構成図。
　以下、図面を参照しながら本発明の培養設備の実施形態を詳細に説明する。
［実施形態１］
　図１は、本発明の実施形態１に係る培養設備１００の概略構成図である。本実施形態の培養設備１００は、例えば、細胞処理施設（CPC：Cell Processing Center）等の細胞や組織を培養する設備である。すなわち、培養設備１００は、医薬品等の製造管理及び品質管理の基準である適正製造基準（GMP：Good Manufacturing Practice）を充足した標準手順書（SOP：Standard Operating Procedure）に従って、再生医療に用いられる再生組織の大量生産を行う設備である。
　培養設備１００は、細胞を培養する培養容器１を備えた培養ユニット１０と、培養ユニット１０から搬送された培養容器１を受け入れて細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニット２０と、を備えている。培養設備１００は、複数の操作ユニット２０のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット２０が、操作の頻度が相対的に低い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置されることを最大の特徴としている。
　培養ユニット１０は、例えば、CPCにおける細胞調整室であって、室内に複数台の小型のインキュベータ１１を有している。図１に示す培養設備１００では、培養する細胞や組織の１ロットにつき、１台のインキュベータ１１が割り当てられる。インキュベータ１１の台数は、例えば、インキュベータ１１の故障等のリスクに備えた予備の台数を考慮した台数にすることができる。個々のインキュベータ１１には、それぞれ、培養容器１が収容されている。
　培養容器１は、外部環境と連通した開放系の培養容器１であってもよいし、外部環境から隔離された閉鎖系の培養容器１であってもよい。開放系の培養容器１としては、例えば、上部に開口部を有し、培地等を収容するディッシュ型の容器本体と、容器本体の開口部を閉塞する蓋部とを備えた培養容器１を用いることができる。また、閉鎖系の培養容器１としては、例えば、培地等を収容するフラスコ型の容器と、容器に接続されて細胞又は組織及び培地等の供給及び排出を行うチューブと、チューブの末端に接続された無菌接続部とを備えた培養容器１を用いることができる。
　インキュベータ１１としては、それ自体で内部の温度及び湿度を独立して制御する独立制御型のインキュベータ１１を用いることができる。この場合、インキュベータ１１に収容した培養容器１内で細胞又は組織等を培養しているときには、インキュベータ１１の扉を閉じ、インキュベータ１１の内部の空間を外部の空間との間の気体や細胞等の移動がない密閉された空間とすることができる。独立制御型のインキュベータ１１を用いることで、インキュベータ１１毎に緻密な温度及び湿度の管理を行うことができる。
　また、培養ユニット１０は、インキュベータ１１としての機能を有するインキュベータエリアであってもよく、室内の温度及び湿度を一括して管理することが可能な隔壁で閉鎖された空間であってもよい。この場合、インキュベータ１１として、一括制御型のインキュベータ１１を用いることができる。一括制御型のインキュベータ１１は、個々のインキュベータ１１の内部の空間と外部の空間とが、例えば０．２２μｍのフィルタを介して連通している。これにより、培養ユニット１０の室内の温度及び湿度を管理することで、複数のインキュベータ１１の内部の温度及び湿度を一括して制御し、培養設備１００の光熱費等のコストを削減することができる。
　また、本実施形態の培養設備１００は、インキュベータ１１を培養ユニット１０から個々の操作ユニット２０へ搬送する搬送ユニット３０を備えている。搬送ユニット３０は、特に限定されないが、例えば、培養ユニット１０と各操作ユニット２０とを結ぶ搬送レール３１と、インキュベータ１１を載置して搬送レール３１上を移動する台車部（図示省略）と、を備えている。なお、インキュベータ１１を搬送ユニット３０によって自動搬送する場合には、交差汚染を防止する観点から、独立制御型のインキュベータ１１を用いることが好ましい。培養容器１が１ロットずつ収容されたインキュベータ１１は、搬送ユニット３０によって培養ユニット１０から各操作ユニット２０まで自動搬送される。
　図２は、図１に示す培養設備１００の変形例を示す概略構成図である。図２に示すように、培養設備１００の搬送ユニット３０は、培養ユニット１０と個々の操作ユニット２０との間に複数の搬送経路を有してもよい。図２に示す例では、搬送ユニット３０は、複数の搬送経路として、培養ユニット１０と各操作ユニット２０との間を結ぶ往路用の搬送レール３１と復路用の搬送レール３２とを備えている。これにより、搬送ユニット３０によって同時に複数のインキュベータ１１を搬送し、個々の操作ユニット２０において細胞又は組織に対する各種の操作を同時並行で行うことが可能になり、培養設備１００における生産性を向上させることができる。
　搬送ユニット３０は、例えば、工程管理システムによる制御に基づいて所定の製品が収容されたインキュベータ１１を搬送する。これにより、細胞又は組織の取り違いを防止することができる。また、搬送ユニット３０は、培養容器１を独立制御型のインキュベータ１１に収容した状態で搬送することができる。これにより、各操作ユニット２０による操作の終了後に、各操作ユニット２０から培養容器１をインキュベータ１１内へ移動させ、培養容器１の搬送時に内部の温度を迅速かつ適切に制御し、例えば、細胞又は組織の酵素処理反応に必要な温度に制御することができる。
　また、細胞又は組織の製造工程では、培養ユニット１０において細胞を培養する時間が最も長い。そのため、各操作ユニット２０において各種の操作を実施した後、培養容器１は、基本的に培養ユニット１０へ戻される。よって、搬送ユニット３０は、培養ユニット１０から各操作ユニット２０へ独立したアクセスが可能な配置にすることが好ましい。
　個々の操作ユニット２０は、隔壁よって外部環境から隔離されて閉鎖された内部空間であって、空調によって外部環境との交差汚染が防止された独立した内部空間を有することができる。各種の操作ユニット２０は、例えば、安全キャビネット又は無菌アイソレータ（無菌グローブボックス）であってもよい。安全キャビネットは、ドラフトチャンバーの排気口にHEPA等のエアフィルターを取り付け、バイオハザードが箱外に漏出しないようにしたものである。無菌アイソレータは、隔離された環境で作業を行なうためのグローブボックスであり、例えば、滅菌操作が可能で、菌の進入を防ぎ、無菌環境の維持が可能な装置である。
　個々の操作ユニット２０は、細胞の操作に使用するピペット等の器具、消耗品、又は原材料等を出し入れするパスボックスを有することが好ましい。また、各操作ユニット２０は、培養ユニット１０から搬送ユニット３０によって搬送されたインキュベータ１１に対して無菌接続が可能な無菌接続部を有することが好ましい。無菌接続部は、インキュベータ１１との無菌接続時に、過酸化水素ガス等によって除染されるようにしてもよい。これにより、各操作ユニット２０に対する操作器具、消耗品、原材料、及び培養容器１等の出し入れを、各操作ユニット２０の内部の清浄性を維持した状態で行うことができる。
　以上の構成により、培養設備１００において異なる製品が同時間帯に同一空間内に存在しないようにする。また、各製品は、インキュベータ１１、安全キャビネット又は無菌アイソレータ、無菌接続部のいずれかの内部に存在している。これらの内部空間は、空調及び隔壁によって外部空間との交差汚染の生じることのない独立した空間となっている。また、各操作ユニット２０内では、１回の操作で１ロットのみが取り扱われる。各操作ユニット２０は、操作が終了した後に内部を除染し、その後、異なるロットを取り扱うことで、交差汚染を防止する。
　なお、個々の操作ユニット２０は、無菌接続部を有しなくてもよい。この場合、搬送ユニット３０によってインキュベータ１１を各操作ユニット２０の近傍まで自動搬送し、インキュベータ１１から各操作ユニット２０の内部へ手作業で培養容器１を移動させることができる。各操作ユニット２０における無菌接続部の有無に関わらず、搬送ユニット３０によってインキュベータ１１内に収容した培養容器１を培養ユニット１０から各操作ユニット２０へ自動搬送することで、培養容器１の搬送時の落下による生物学的汚染のリスクを低減することができる。
　また、個々の操作ユニット２０は、培養容器１内の細胞又は組織に対する各種の操作を自動的に行う自動操作装置４０を備えてもよい。自動操作装置４０としては、各操作ユニット２０で行われる各種の操作に応じて、各種の産業用ロボット、流体供給装置、及び流体排出装置等を適宜選択することができる。また、自動操作装置４０は、操作ユニット２０単位で導入することができる。これにより、培養設備１００の段階的な改良が可能となり、改良にあたって大幅なレイアウトの変更が不要になる。また、培養設備１００において、手作業による操作を実施するための安全キャビネット又は無菌アイソレータの台数を削減し、複数の製品を製造する工程管理を容易にすることができる。
　また、細胞又は組織に対する共通の操作を実施する複数の操作ユニット２０において、自動操作装置４０を共有化してもよい。これにより、自動操作装置４０の導入コストを抑制することができる。また、他種の再生組織を製造する場合、共通して使用可能な設備もある。例えば、培養容器１が同一であれば、培地交換ユニットの自動操作装置４０は、他種の再生組織の製造工程への転用が可能である。再生組織の種別に特異的な自動操作装置４０のみを開発し、その他は共有化することにより、自動操作装置４０の導入コストを削減することが可能となる。
　なお、再生組織の種別に特異的な自動操作装置４０の例は、後述する精製ユニット２１及び最終ユニット２６で用いられる自動操作装置４０である。また、各操作ユニット２０に自動操作装置４０を導入することで、原則的に作業者Ｐが介入しないため、作業者Ｐが介入する場合に比べて設備を小さくすることが可能である。そのため、各操作ユニット２０を高密度に配置して培養設備１００の設置面積を減少させたり、各操作ユニット２０を鉛直方向に積み重ねることで、鉛直方向の空間を有効活用したりすることも可能である。
　また、各操作ユニット２０に対する自動操作装置４０の導入の程度に応じ、手作業が必要になる場合には、ガウニングを着用した作業者ＧＰが各操作ユニット２０に入室するようにしてもよい。ＣＰＣの外では、ガウニングを着用していない作業者Ｐが遠隔的に機器の操作、管理等を実施することができる。
　本実施形態の培養設備１００は、複数の操作ユニット２０として、精製ユニット２１と、培地交換ユニット２２と、継代ユニット２３と、観察ユニット２４と、保管ユニット２５と、最終ユニット２６と、を備えている。なお、培養設備１００が備える操作ユニット２０は、前記した各種のユニットに限定されず、培養する細胞や組織に必要な操作に応じて適宜変更することができる。
　精製ユニット２１は、閉鎖及び隔離された内部空間において、細胞の精製を行う操作ユニット２０である。精製ユニット２１は、例えば、製品である細胞及び組織の原材料が生体組織である場合に、原材料を単一細胞に分離する精製工程を、閉鎖された内部空間で実施する。これにより、精製工程における清浄性を維持することができる。なお、製品の原材料として細胞等の凍結ストックを使用する場合には、単一細胞への分離等の作業は、後述する保管ユニットにおいて実施することができる。精製ユニット２１は、精製工程の実施後に除染を行う除染機能を有していてもよい。
　培地交換ユニット２２は、閉鎖及び隔離された内部空間において、培養容器１に収容された培地を交換する操作ユニット２０である。本実施形態の培養設備１００は、複数の培地交換ユニット２２、具体的には４つの培地交換ユニット２２を備えている。
　培養容器１として開放系の培養容器１を使用する場合、培地交換ユニット２２は、自動操作装置４０として産業用ロボットを備えることができる。すなわち、培地交換ユニット２２は、内部空間に配置された産業用ロボットによって開放系の培養容器１の蓋を開き、容器本体の開口部に、例えば、ピペット、ノズル等を挿入することができる。また、培地交換ユニット２２は、産業用ロボットによって、培養容器１の容器本体の開口部に挿入したピペット、ノズル等を介して、培養容器１内の使用済みの培地を排出し、培養容器１内へ新しい培地を供給して、培養容器１内の培地を交換することができる。
　また、培養容器１として、閉鎖系の培養容器１を使用する場合、培地交換ユニット２２は、自動操作装置４０として、培養容器１に流体を供給及び排出する流体給排装置を備えることができる。なお、培養容器１が閉鎖系の容器である場合には、培地交換ユニット２２は、必ずしも閉鎖された内部空間を有しなくてもよい。閉鎖系の培養容器１は、培養する細胞及び組織並びに培地を収容する内部の空間が隔壁や無菌接続部によって外部から隔離された閉鎖された空間となっている。この場合、培地交換ユニット２２は、流体給排装置を培養容器１の無菌接続部に無菌的に接続し、流体給排装置に設けられたポンプ等を作動させることで、培養容器１内の培地の交換を行うことができる。
　継代ユニット２３は、閉鎖及び隔離された内部空間において、培養容器１に収容された細胞の継代を行う操作ユニット２０である。本実施形態の培養設備１００は、複数の継代ユニット２３、具体的には２つの継代ユニット２３を備えている。継代ユニット２３では、培養容器１内で十分に増殖した細胞を剥離し、新しい培養容器１へ再播種する。なお、継代ユニット２３と培地交換ユニット２２とは、培養容器１から液体を排出し、又は、培養容器１に対して液体を供給する操作が共通している。そのため、継代ユニット２３と培地交換ユニット２２との間で、自動操作装置４０を共有化してもよい。
　観察ユニット２４は、培養容器１内の細胞の観察を行う操作ユニット２０である。観察ユニット２４は、例えば、培養容器１内の細胞又は組織を観察及び撮影するための位相差顕微鏡を備えている。観察ユニット２４は、観察及び撮影した細胞又は組織の画像に基づいて、細胞又は組織の形態、増殖性等を確認し、培養中の細胞又は組織の良否を評価する。
　観察ユニット２４は、閉鎖及び隔離された内部空間において細胞又は組織を観察及び撮影するようにしてもよいが、閉鎖及び隔離された内部空間を有しなくてもよい。この場合、観察ユニット２４において、観察者による手作業で培養容器１内の培養容器１内の細胞又は組織を観察及び撮影することができる。観察ユニット２４は、培養容器１内の細胞又は組織を観察及び撮影する観察工程において、培養容器１内の温度及び湿度を制御できるように構成されていることが好ましい。
　保管ユニット２５は、閉鎖及び隔離された内部空間において、細胞の凍結、保管、及び解凍を行う操作ユニット２０である。保管ユニット２５は、培養容器１内で十分に増殖した細胞又は組織を、例えば、液体窒素によって凍結させ、細胞又は組織を凍結させた状態で保管し、必要に応じて細胞又は組織を解凍する。製品である細胞又は組織の原材料が細胞の凍結ストックである場合、保管ユニット２５は、凍結ストックを解凍して得られた細胞を培養容器１へ播種する。
　なお、保管ユニット２５における細胞又は組織の凍結時、及び、冷凍ストックの解凍時の操作と、培地交換ユニット２２における培地交換時の操作とは、培養容器１から液体を排出し、又は、培養容器１に対して液体を供給する操作が共通している。そのため、保管ユニット２５と培地交換ユニット２２との間で、自動操作装置４０である流体給排装置を共有化してもよい。
　最終ユニット２６は、閉鎖及び隔離された内部空間において、細胞の回収、検査、及び包装を行う操作ユニット２０である。最終ユニット２６は、培養が終了した細胞又は組織を、酵素処理等の手段により培養容器１から回収する回収工程を実施する。最終ユニット２６は、回収工程において、例えば、遠心分離によって回収した細胞や組織を濃縮するようにしてもよい。
　また、最終ユニット２６は、例えば、回収工程の後に、回収した細胞又は組織に対して出荷前の検査を行う検査工程を実施する。なお、検査工程は、例えば、出荷の前日等、細胞又は組織の培養終了前で、回収工程の前に実施する場合もある。検査工程は、最終ユニット２６の隔離及び閉鎖された内部空間において行われる非侵襲的検査による全数検査であってもよいし、侵襲的検査による破壊検査であってもよい。侵襲的検査を行ったサンプルを廃棄する場合、検査工程は、必ずしも閉鎖及び隔離された空間で行う必要はない。
　また、最終ユニット２６は、回収工程及び検査工程の後に、細胞又は組織を出荷に備えた適切な容器に収容する包装工程を実施する。
　図３は、図１及び図２に示す培養設備１００において実施する細胞又は組織の製造工程に含まれる各工程と、各工程の作業時間及び頻度を示す表である。
　図３に示す表の第１行は、製造工程の開始から経過した時間、すなわち経過日数を示している。また、図３に示す表の第２行は、表の第３行以下に対する見出しである。すなわち、「工程」は、本実施形態の培養設備１００で実施される製造工程の各工程を示し、「設備」は、製造工程の各工程で用いる設備を示している。また、「操作頻度及び操作時間」は、各工程が網掛けで表示された時間に亘って実施され、空白で表示された時間に亘って実施されていないことを示している。すなわち、網掛けで表示された箇所が多いほど操作頻度が高く、網掛けで表示された箇所の横幅が広いほど、操作時間が長いことを示している。
　本実施形態の培養設備１００は、例えば、再生医療に用いられる細胞又は組織を製造する製造工程において、図３に示すように、精製、培養、培地交換、継代、観察、凍結、保存、解凍、回収、検査、及び、包装の各工程を実施する。
（精製工程）
　精製工程は、図１及び図２に示す培養設備１００において、例えば、安全キャビネットである精製ユニット２１の内部で実施される。精製工程は、原材料が皮膚組織のような３次元構造体や、他細胞が含まれる骨髄液である場合に、製造に使用する細胞のみを選択する工程である。図３に示すように、精製工程は、通常、製造工程の最初に実施される。
　例えば、熱傷治療等の再生医療に用いられる培養表皮を製品として製造する場合には、患者又は提供者から表皮を採取し、採取した表皮を精製して単一状態の表皮細胞を得る。また、食道癌切除後の食道へ移植する口腔粘膜上皮細胞シートを製品として製造する場合には、患者又は提供者から口腔粘膜を採取し、採取した口腔粘膜を精製して単一状態の口腔粘膜細胞を得る。また、虚血部位の血管再生に使用する単一状態の間葉系幹細胞を製品として製造する場合には、患者又は提供者から採取した骨髄液等を精製し、単一状態の間葉系幹細胞を得る。
　本実施形態の培養設備１００において、精製工程における細胞や組織に対する操作は、例えば、組織の断片化、酵素処理、複数回の遠心分離等を含み、その操作頻度は、製造工程の第１日に１回だけ行う。精製工程における細胞や組織に対する操作時間は、細胞種等の条件により異なるが、培地交換工程、観察工程等の他工程の操作時間よりも長い。なお、精製工程は、原材料として細胞の凍結ストックを使用する場合は実施されない。この場合、精製工程の代わりに解凍工程が実施される。
（培養工程）
　培養工程は、図１に示す培養設備１００において、培養ユニット１０の内部で行われる。より詳細には、培養工程は、培養ユニット１０の内部空間に収容された複数のインキュベータ１１の内部空間で行われる。培養工程では、精製工程で得られた単一状態の細胞を培養容器１へ播種して培養する。
　培養表皮細胞シートを製造する場合には、精製工程で得られた単一状態の表皮細胞を培養容器１へ播種して培養する。そして、培養工程の間に、適宜、観察工程、培地交換工程、継代工程、凍結工程、保存工程、解凍工程等を実施し、表皮細胞を細胞密集状態になるまで培養して重層化させることで、治療に使用する培養表皮細胞シートを製造することができる。口腔粘膜上皮細胞シートを製造する場合も、培養表皮細胞シートと同様の手順で、治療に使用する口腔粘膜上皮細胞シートを製造することができる。
　また、間葉系幹細胞を製造する場合には、精製工程で得られた単一状態の間葉系幹細胞を培養容器１へ播種して培養する。そして、培養工程の間に、適宜、前記の各工程を実施し、十分に増殖させた後、遠心分離等により濃縮することで、治療に使用する単一状態の間葉系幹細胞の懸濁液を得ることができる。
　なお、培養工程では、精製工程を経た単一状態の細胞以外に、様々な種類の細胞へ分化可能な人工多能性幹細胞（iPS細胞：induced pluripotent stem cell）を培養してもよい。この場合、例えば、未分化のiPS細胞が単一状態で凍結保存された凍結ストックを解凍工程において解凍する。そして、培養工程では、解凍工程で得られた未分化のiPS細胞を、培養容器１へ播種して培養し、十分に増殖させた後、適切な細胞へ分化誘導を行い、治療に使用する再生組織を得ることができる。
　本実施形態の培養設備１００において、培養工程における細胞又は組織に対する操作時間、すなわち、細胞又は組織を培養する培養容器１がインキュベータ１１内に収容されている時間が、最も長くなっている。培養工程では、細胞が播種された培養容器１を、適切な温度及び気相条件に維持することで、培養容器１内の細胞が分裂、分化、未分化状態の維持等を行う。また、前述のように、培養工程の間に、適宜、観察工程、培地交換工程、継代工程、凍結工程、保存工程、解凍工程等が実施される。
（培地交換工程）
　培地交換工程は、図１に示す培養設備１００において、例えば、安全キャビネットである培地交換ユニット２２の内部で行われる。培地交換工程では、培養工程で細胞又は組織の培養に使用した培養容器１内の古い培地を、新しい培地へ交換する。培地交換工程では、培養容器１から古い培地を排出した後、新しい培地を培養容器１へ導入する前に、培養容器１の内部をPBS（phosphate-buffered saline）溶液によって洗浄しても良い。
　培地交換ユニット２２における操作の操作頻度、すなわち培地交換工程の頻度は、培養する細胞種等の条件により異なるが、例えば、継代工程の頻度よりも高く、観察工程の頻度よりも低い頻度で行うことができる。より具体的には、培地交換工程における操作は、例えば、数日に１回程度の操作頻度で行うことができる。培地交換工程における操作に要する操作時間は、培養容器１の数等によって異なるが、例えば、継代工程における操作の操作時間よりも短く、観察工程における操作の操作時間よりも長い。
（継代工程）
　継代工程は、図１に示す培養設備１００において、例えば、安全キャビネットである継代ユニット２３の内部で行われる。継代工程では、培養工程で十分に増殖させた細胞又は組織を培養容器１から剥離させ、別の培養容器１へ再播種する。継代工程には、培養容器１内の培地を酵素溶液へ交換したり、剥離後の細胞を含む酵素溶液を回収したりする作業が含まれる。すなわち、継代工程における細胞又は組織に対する操作は、培地交換工程における操作と類似又は共通する操作を含んでいる。
　継代ユニット２３における操作の操作頻度、すなわち継代工程の頻度は、例えば、培地交換工程の頻度及び観察工程の操作頻度より低い。継代ユニット２３における操作の操作時間は、培地交換ユニット２２における操作の操作時間及び観察ユニット２４における操作の操作時間よりも長い。その理由は、継代工程は、培地交換工程で行われる操作に加え、培地を酵素溶液に交換する操作、酵素処理を行う操作、剥離後の細胞を含む酵素溶液を回収する操作等の操作を含むためである。そのため、図１及び図２に示すように、培養設備１００では、継代ユニット２３の数よりも培地交換ユニット２２の数が多くなっている。
（観察工程）
　観察工程は、図１に示す培養設備１００において、観察ユニット２４の内部で顕微鏡等によって行われる。観察工程は、培養工程の途中で培地交換工程及び継代工程を実施していない時間帯に実施する。観察工程では、培養容器１内の細胞を顕微鏡及び撮像装置等の非侵襲的な手段により観察及び撮影し、細胞の形態、増殖の様子等を評価する。観察ユニット２４における操作の操作頻度、すなわち観察工程の頻度は、例えば１日に１回、又はそれ以上である。また、観察ユニット２４における操作の操作時間、すなわち観察及び撮影に要する時間は、通常、培地交換等の他工程よりも短い。
　また、観察工程の頻度は、培地交換工程の頻度よりも高い。観察ユニット２４における操作の操作時間は、培地交換ユニット２２における操作の操作時間及び継代ユニット２３における操作の操作時間よりも短い。観察工程は、例えば、安全キャビネット又はアイソレータの外部で、かつ、インキュベータ１１の外部に設置した顕微鏡によって行うこともできる。
（凍結工程）
　凍結工程は、図１に示す培養設備１００において、例えば、安全キャビネットである保管ユニット２５の内部で行われる。凍結工程では、培養工程で得られた余剰細胞を、必要に応じて凍結させて凍結保存する。凍結工程は、例えば、培養工程における余剰細胞を保存するために実施する。凍結工程では、通常、培養容器１から回収した単一状態の細胞を凍結するため、培養容器１内の細胞を培養容器１から剥離させて培養容器１内の培地を適切な凍結保護剤を含む溶液へ交換した状態で凍結する。
　凍結工程では、例えば、プログラムフリーザ等を用い、細胞の凍結速度を制御することも可能である。凍結工程は、例えば、培養容器１内の培地を酵素溶液へ交換する工程、及び、剥離後の細胞を含む酵素溶液を回収する工程等を含み、工程の一部が培地交換工程及び継代工程に類似している。したがって、例えば、培地交換ユニット２２、継代ユニット２３、及び保管ユニット２５の間で、自動操作装置４０、すなわち流体給排装置を共有化してもよい。
　保管ユニット２５における凍結の操作頻度、すなわち凍結工程の頻度は、例えば、製造工程を通して１回程度である。保管ユニット２５における凍結の操作時間は、例えば、継代ユニット２３における操作時間よりも長い場合もある。凍結工程では、継代工程の作業内容に加え、凍結保護剤を含む溶液への交換、一般的に複数のバイアルへの分注、プログラムフリーザ等による凍結といった作業がさらに加わるためである。
　凍結工程では、余剰細胞を凍結保存するが、図３に示す例では、製造工程の後半で１回だけ実施している。凍結工程は、細胞を凍結させる工程を凍結ユニットの内部空間で実施する。それ以外の操作は、例えば、安全キャビネット又はアイソレータの外部で、かつ、インキュベータ１１の外部に設置したプログラムフリーザ、冷凍庫、液体窒素保管庫等の内部で実施することができる。
（保存工程）
　保存工程は、図１に示す培養設備１００において、保管ユニット２５の液体窒素保管庫等によって行われる。保存工程は、冷凍工程の後に凍結ストックを冷凍保存することによって行われる。図３に示す例では、保管ユニット２５における保存操作の操作頻度、すなわち保存工程の頻度は、製造工程を通して１回だけであり、保管ユニット２５における保存操作の操作時間、すなわち冷凍ストックの保存期間は、概ね１日程度である。保存工程は、解凍工程を実施することで終了する。
（解凍工程）
　解凍工程は、図１に示す培養設備１００において、例えば安全キャビネットである保管ユニット２５の内部で行われる。解凍工程は、凍結工程を実施した場合や、原材料が凍結ストックの状態の細胞懸濁液である場合に実施する。解凍工程は、例えば、適切な温度のアルミブロック、ウオーターバス等を用い、凍結状態の凍結ストックの温度を昇温させる工程、及び、遠心操作等によって凍結保護剤を除去して細胞を培養容器１へ再播種する工程等を含む。
　保管ユニット２５における解凍操作の操作頻度、すなわち解凍工程の頻度は、例えば、製造工程を通して１回程度実施することができ、必要がない場合は実施しなくてもよい。保管ユニット２５における解凍操作の操作時間は、細胞種、解凍する凍結ストックの本数等に依存する。解凍工程では、解凍等の一部の操作を安全キャビネット又はアイソレータの内部で実施することができる。前記したように、iPS細胞を原材料とする場合で、かつ、未分化iPS細胞が単一状態で凍結保存された凍結ストックを用いる場合には、解凍工程において凍結ストックを解凍し、培養工程において未分化iPS細胞を培養容器１へ播種して培養を行うことができる。
（回収工程）
　回収工程は、図１に示す培養設備１００において、例えば、安全キャビネットである最終ユニット２６の内部で行われる。回収工程は、培養工程における培養が終了し、培養容器１から細胞を回収する際に実施する。前記した培養工程、培地交換工程、継代工程等を実施することで、製造工程の最終日において、培養容器１内の表皮細胞は十分に増殖して重層化したシート形状になっている。
　回収工程では、例えば、酵素処理によって基底層のみを分解することで、シート形状の培養表皮を培養容器１から剥離させて回収する。また、回収工程では、温度応答性の培養基材を備えた培養容器１を使用することにより、温度の上昇又は低下のみで非侵襲的に培養表皮を回収してもよい。また、製品が細胞懸濁液である場合には、回収工程において、酵素処理等の操作によって単一状態とした細胞を、遠心分離、膜濃縮によって濃縮したり、セルソータ等によって選別したりする。
　回収工程における操作の操作頻度は、例えば、製品の出荷前に１回だけ実施したり、未分化のiPS細胞の培養終了後に１回だけ実施したりする。回収工程における操作の操作時間は、細胞種、細胞数等に依存するが、例えば、精製工程及び継代工程よりも短い。例えば、未分化のiPS細胞の場合、培養工程においてiPS細胞を培養容器１へ播種して培養を行い、適宜、培地交換工程と継代工程を行って十分に増殖させた後、適切な細胞へ分化誘導を行って適切な細胞のみを選択的に回収する。得られたPS細胞は、再生医療における治療に使用することができる。
（検査工程）
　検査工程は、図１に示す培養設備１００において、最終ユニット２６の内部で行われる。検査工程は、回収工程の前、又は回収工程の後に実施され、製品としての細胞や組織が出荷に適した品質を有しているか、予め定めた基準に従って評価を行う工程である。検査工程における操作の操作頻度、すなわち検査頻度は、例えば、製品の出荷前日や、出荷当日に１回だけ行われる。検査工程における操作の操作時間は、すなわち検査時間は、細胞種、細胞数、検査項目の種類と数等に依存するが、例えば、精製工程及び継代工程よりも短い。
（包装工程）
　包装工程は、図１に示す培養設備１００において、最終ユニット２６の内部で行われる。包装工程は、回収工程で回収した細胞又は組織を包装して出荷形態にする工程である。包装工程では、例えば、製品としての細胞懸濁液を分注して栓をしたバイアルを然るべき包装状態とし、又は、３次元構造を有する組織を輸送用培地と共に適切な容器内に収容する。
　包装工程における操作の操作頻度、すなわち包装の頻度は、製造工程において、例えば、出荷当日に１回だけ行われる。包装工程は、検査工程の前に行ってもよいし、検査工程の後に行ってもよい。包装工程における操作の操作時間、すなわち包装の時間は、細胞種、細胞数、包装形態等に依存するが、例えば、精製工程及び継代工程よりも短い。
　図３に示す例では、回収工程と検査工程を行った後に、包装工程を行って製品としての細胞又は組織を出荷する。また、最終ユニット２６の内部で行われる回収工程、検査工程、及び包装工程は、連続的に行われ、これらの工程における操作時間の合計は、精製工程の操作時間、及び、培地交換工程の操作時間よりも長い。
　前記したように、図１に示す本実施形態の培養設備１００は、複数の操作ユニット２０のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット２０が、操作の頻度が相対的に低い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置されることを最大の特徴としている。
　より詳細には、図３に示すように、観察ユニット２４で実施する観察工程の操作頻度は、その他の操作ユニット２０で実施する各工程の操作頻度よりも高い。したがって、図１及び図２に示す培養設備１００において、観察ユニット２４は、その他の操作ユニット２０と比較して、培養ユニット１０に近い近接領域Ｒ１に配置されている。
　また、精製ユニット２１で実施する精製工程、保管ユニット２５で実施する凍結、保存、及び解凍の各工程、並びに最終ユニット２６で実施する回収、検査、及び包装の各工程の操作頻度は、その他の操作ユニット２０で実施する各工程の操作頻度よりも低い。したがって、図１及び図２に示す培養設備１００において、精製ユニット２１、保管ユニット２５及び最終ユニット２６は、その他の操作ユニット２０と比較して、培養ユニット１０から離れた遠隔領域Ｒ３に配置されている。
　また、培地交換ユニット２２及び継代ユニット２３で実施する培地交換工程及び継代工程の操作頻度は、観察ユニット２４で実施する観察工程の操作頻度よりも低く、精製ユニット２１、保管ユニット２５、並びに最終ユニット２６で実施する各工程の操作頻度よりも高い。したがって、図１及びに示す培養設備１００において、培地交換ユニット２２及び継代ユニット２３は、観察ユニット２４が配置された近接領域Ｒ１と、精製ユニット２１、保管ユニット２５、及び最終ユニット２６が配置された遠隔領域Ｒ３との間の中間領域Ｒ２に配置されている。
　さらに、本実施形態の培養設備１００では、複数の操作ユニット２０のうち、操作時間が相対的に短い操作ユニット２０を、操作時間が相対的に長い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置してもよい。すなわち、操作頻度が同程度である異なる操作ユニット２０は、操作時間によって培養ユニット１０に対する距離を決めることができる。例えば、図３に示すように、培地交換ユニット２２で実施する培地交換工程の操作時間は、継代ユニット２３で実施する継代工程の操作時間よりも短い。したがって、中間領域Ｒ２に配置された培地交換ユニット２２と継代ユニット２３のうち、操作時間がより短い培地交換ユニット２２が、培養ユニット１０の近くに配置されている。
　以下の表１に、培養設備１００の各操作ユニット２０の操作頻度に応じた配置を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　従来の培養設備や自動細胞培養施設等では、大量生産を効率的に行う観点から設備の配置が十分に考慮されていなかった。そのため、従来の培養設備や自動細胞培養施設等は、必ずしも大量培養に適した設備や施設とは言えず、改善の余地があった。すなわち、前述のように、細胞又は組織を培養する製造工程は、工程毎に操作頻度及び操作時間が異なり、最も長い操作時間を要するのは培養工程である。培養工程以外の工程は、手作業の場合、安全キャビネットの内部で実施されるが、各工程における操作の内容、手順等は、工程毎に大きく異なる。よって、細胞又は組織の大量生産を実現するためには、培養設備を構成する機器やレイアウト等に関し、各工程の操作の内容、操作頻度、及び操作時間等に応じた最適化が必要である。また、培養設備では、異なる製品を取り扱う場合に実施する除染の効率も考慮する必要がある。
　従来の培養設備や自動細胞培養施設等では、自動化システム、自動培養システム等の導入によって、ヒューマンエラーの排除及び交差汚染の防止が可能である。しかし、細胞又は組織を大量生産するためには、さらに、各工程における細胞又は組織に対する操作の種別、操作頻度、操作時間、除染時間等に応じて設備や施設を最適化し、また、設備や施設の段階的な改良を可能にすることが必要である。また、再生医療に使用される細胞又は組織は、将来的に市場が大きく拡大すると考えられている。つまり、培養設備において必要とされる生産量は、将来的に増加することが予測される。また、細胞又は組織を生産する設備や施設は、必要となる生産量の増加に応じて、改良が必要になることが考えられる。
　そこで、本実施形態の培養設備１００は、細胞を培養する培養容器１を備えた培養ユニット１０と、培養ユニット１０から搬送された培養容器１を受け入れて細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニット２０とを備えている。これにより、細胞又は組織の製造の各工程における細胞又は組織に対する操作の種別、操作頻度、操作時間、除染時間等に応じて、製造設備の段階的な改良を操作ユニット２０単位で行うことができる。また、操作ユニット２０単位の改良を可能にすることで、培養設備１００の大幅なレイアウトの変更が不要になる。したがって、再生医療に用いられる細胞又は組織の市場拡大の現実的な時間軸に即して、各種の操作ユニット２０を容易に改良及び増設することができ、培養設備１００の改良及び生産能力の増強が容易になる。
　また、本実施形態の培養設備１００は、複数の操作ユニット２０のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット２０を、操作の頻度が相対的に低い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置する構成を採用した。これにより、培養ユニット１０と操作頻度が高い工程を実施する操作ユニット２０との間の培養容器１の搬送時間を短縮し、製造工程を高効率化し、生産性を向上させることができる。また、各操作ユニット２０で実施される各工程における操作の種別、操作頻度、操作時間に応じて各操作ユニット２０を配置することにより、細胞又は組織を大量に生産する場合においても高い生産効率を実現することができる。したがって、本実施形態によれば、製造工程の種別、操作頻度、作業時間、除染時間に応じ製造設備を最適化し、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備１００を提供することができる。
　さらに、本実施形態の培養設備１００は、複数の操作ユニット２０のうち、操作時間が相対的に短い操作ユニット２０が、操作時間が相対的に長い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置されている。これにより、培養ユニット１０から各操作ユニット２０への培養容器１の搬送をより効率的に行って、製造工程をより高効率化し、生産性をより向上させることができる。なお、操作頻度と操作時間とは独立のパラメータであるため、最終的には製造工程全体の作業効率を考慮して、各操作ユニット２０の配置を決定する。また、操作頻度と操作時間以外にも、例えば、異なる製品を取り扱う際に実施するチェンジオーバーの頻度及び時間、定期的に実施する培養設備１００の清掃または除染、機器に対するバリデーションの頻度及び時間等を考慮して各操作ユニット２０の配置を決定してもよい。
　また、図１に示す例において、培養設備１００は、培地交換ユニット２２を複数設置している。このように、操作頻度が比較的高い操作ユニット２０を複数設置することで、比較的頻度が高い操作を同時並行で行うことができ、生産性をより向上させることができる。
　また、本実施形態の培養設備１００において、培養ユニット１０は、培養容器１を収容するインキュベータ１１を有し、培養設備１００は、インキュベータ１１を培養ユニット１０から個々の操作ユニット２０へ搬送する搬送ユニット３０を備えている。これにより、製品として、細胞又は組織を大量生産する場合に、１ロットにつき１台のインキュベータ１１を割り当ててその中のみで培養することで、交差汚染を防止することができる。また、培養容器１の移動時に、温度及び気相を制御して、細胞の生育に適した状態を維持することができる。さらに、搬送ユニット３０による自動搬送を行うことで、培養容器１の人為的な取り違いを防止することができ、培養容器１の搬送時の落下による生物学的汚染のリスクを低減することができる。
　さらに、本実施形態の培養設備１００において、搬送ユニット３０が、培養ユニット１０と操作ユニット２０との間に複数の搬送経路、例えば、複数の搬送レール３１，３２を有する場合には、搬送ユニット３０によって同時に複数のインキュベータ１１を搬送することができる。これにより、個々の操作ユニット２０において細胞又は組織に対する各種の操作を同時並行で行うことが可能になり、培養設備１００における生産性を向上させることができる。すなわち、各操作ユニット２０がそれぞれ独立して配置され、培養ユニット１０から個別にアクセスすることが可能になるため、各工程を並行して実施することができ、細胞又は組織等の生産性が向上する。また、培養設備１００において、自動搬送の効率化及び管理容易化が可能になる。
　また、本実施形態の培養設備１００において、個々の操作ユニット２０が、各種の操作を自動的に行う自動操作装置４０を有する場合には、人手によって各種の操作を行う場合と比較して、より清浄な環境で、均一かつ正確な操作を、より短時間で行うことが可能になる。したがって、製品である細胞又は組織の品質及び生産性を向上させることができる。また、操作ユニット２０に対する作業者ＧＰの入室が不要になり、培養設備１００の小型化、清浄性維持の容易化、培養時の清浄性維持が可能になる。
　また、本実施形態の培養設備１００において、培養容器１が、外部環境から隔離された閉鎖系の容器である場合には、培養容器１単体で閉鎖された空間を維持できる。そのため、各操作ユニット２０において、安全キャビネット又は無菌アイソレータが不要になる場合があり、培養設備１００の簡略化及び小型化が可能になる。また、培養容器１の搬送時に振動が発生した場合でも、培地等の漏出や培養容器１の落下等による生物学的汚染の発生リスクを低減することができる。
　以上説明したように、本実施形態の培養設備１００によれば、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備１００を提供することができる。
［実施形態２］
　以下、本発明の培養設備の実施形態２について、図３及び表１を援用し、図４を用いて説明する。図４は、本発明の実施形態２に係る培養設備１００Ａの概略構成図である。本実施形態の培養設備１００Ａは、培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０が、それぞれ隔壁５０によって隔離された操作室５１に収容されている点で、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と異なっている。本実施形態の培養設備１００Ａのその他の点は、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と同一であるので、同一の部分には同一の符号を付して説明を省略する。
　図４に示すように、本実施形態の培養設備１００Ａは、培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０が、それぞれ隔壁５０によって隔離された操作室５１に収容されている。また、個々の操作室５１は、それぞれ空調装置及び気密扉５２を備えている。すなわち、操作室５１の隔壁５０は、各操作ユニット２０の安全キャビネット又はアイソレータの隔壁とは異なり、各操作室５１を区分している。各操作室５１の空調は、操作室５１毎に独立して設けられている。
　本実施形態の培養設備１００Ａは、独立した内部空間を有する各操作ユニット２０を、さらに操作室５１の隔壁５０によって区画し、操作室５１毎に独立した空調を設けることにより、実施形態１の培養設備１００と比較して、各操作ユニット２０の独立性をより向上させることができる。各操作室５１に作業者ＧＰが入室する場合には、作業者ＧＰは、ガウニングを着用し、各操作室５１に設けられた気密扉５２を介して各操作室５１に入室及び退室する。なお、作業者ＧＰの数は、各操作ユニット２０に対する自動操作装置４０の導入の程度に依存する。
　本実施形態の培養設備１００Ａによれば、実施形態１の培養設備１００と同様の効果を得ることができるだけでなく、各操作ユニット２０が隔壁５０によって隔離され、独立した空調を有する操作室５１に配置されることによって、より高い清浄性の維持が可能になる。
［実施形態３］
　以下、本発明の培養設備の実施形態３について、図３及び表１を援用し、図５を用いて説明する。図５は、本発明の実施形態３に係る培養設備１００Ｂの概略構成図である。
　本実施形態の培養設備１００Ｂは、インキュベータ１１を培養ユニット１０から個々の操作ユニット２０へ搬送する搬送ユニット３０を有しない点で、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と異なっている。本実施形態の培養設備１００Ｂのその他の点は、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と同一であるので、同一の部分には同一の符号を付して説明を省略する。
　本実施形態の培養設備１００Ｂでは、各操作ユニット２０は、安全キャビネットによって構成され、インキュベータ１１は、作業者ＧＰが手作業によって搬送する。本実施形態の培養設備１００Ｂは、例えば、異なる製品が同時間帯に同一空間内に存在することが容認されている基礎研究に使用することができる。基礎研究では、異なる製品又は異なる細胞の取り扱いにおいて、厳密な空間的隔離が不要な場合が多い。
　本実施形態の培養設備１００Ｂによれば、前述の実施形態１の培養設備１００と同様に、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養設備１００Ｂを提供することができる。また、前述の実施形態１の培養設備１００と比較して、搬送装置の導入コストが不要になり、培養設備１００Ｂの床面積を減少させることができる。したがって、培養設備１００Ｂの建設コスト、運用コスト、及び人件費等を削減し、培養設備１００Ｂの製造管理を容易にすることができる。
［実施形態４］
　以下、本発明の培養設備の実施形態４について、図３及び表１を援用し、図６を用いて説明する。図６は、本発明の実施形態４に係る培養設備１００Ｃの概略構成図である。
　本実施形態の培養設備１００Ｃは、培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０の全体が、隔壁５０によって外部環境から隔離されている点、及び、保管ユニット２５を有しない点で、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と異なっている。本実施形態の培養設備１００Ｃのその他の点は、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と同一であるので、同一の部分には同一の符号を付して説明を省略する。
　本実施形態の培養設備１００Ｃは、培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０の全体が、隔壁５０によって外部環境から隔離されている。また、本実施形態の培養設備１００Ｃは、すべての操作ユニット２０が自動操作装置４０を備えている。すなわち、本実施形態の培養設備１００Ｃは、細胞を培養する培養容器１を備えた培養ユニット１０と、培養ユニット１０から搬送された培養容器１を受け入れて細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニット２０とを備えた培養装置であってもよい。なお、本実施形態における培養装置とは、人の出入りがない自動化された小型の培養設備１００Ｃを意味する。
　本実施形態の培養装置又は培養設備１００Ｃでは、実施形態１の培養設備１００と同様に、複数の操作ユニット２０のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット２０は、操作の頻度が相対的に低い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置されている。したがって、本実施形態によれば、実施形態１の培養設備１００と同様に、従来よりも細胞や組織等の大量培養に適した培養装置又は培養設備１００Ｃを提供することができる。
　また、本実施形態の培養装置又は培養設備１００Ｃでは、作業者Ｐの出入りがなく機器のみが設置された状態となるため、清浄性の維持が容易であり、自動化による生産性向上も可能となる。また、培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０の全体が、隔壁５０によって外部環境から隔離されていることで、複数の操作ユニット２０が配置された空間を同一の空調装置で管理することができ、床面積を減少させて小型化及び集積化が可能であり、導入コスト及びランニングコストを低減することができる。
［実施形態５］
　以下、本発明の培養設備の実施形態５について、図３及び表１を援用し、図７Ａ及び図７Ｂを用いて説明する。図７Ａ及び図７Ｂは、本発明の実施形態５に係る培養設備１００Ｄの概略構成図である。
　本実施形態の培養設備１００Ｄは、複数の操作ユニット２０を増設可能な予備スペース６０を備える点、及び培養ユニット１０及び個々の操作ユニット２０の全体が、隔壁５０によって外部環境から隔離されている点で前述の実施形態１で説明した培養設備１００と異なっている。本実施形態の培養設備１００Ｄのその他の点は、前述の実施形態１で説明した培養設備１００と同一であるので、同一の部分には同一の符号を付して説明を省略する。
　本実施形態の培養設備１００Ｄは、前述の実施形態１の培養設備１００と同様に、細胞を培養する培養容器１を備えた培養ユニット１０と、培養ユニット１０から搬送された培養容器１を受け入れて細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニット２０と、を備えている。そして、複数の操作ユニット２０のうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニット２０は、操作の頻度が相対的に低い操作ユニット２０よりも、培養ユニット１０の近くに配置されている。したがって、本実施形態の培養設備１００Ｄによれば、前述の実施形態１の培養設備１００と同様の効果を得ることができる。
　また、本実施形態の培養設備１００Ｄは、前述の実施形態４の培養設備１００Ｃと同様に、培養ユニット１０及び個々の前記操作ユニット２０の全体が、隔壁５０によって外部環境から隔離されている。したがって、本実施形態の培養設備１００Ｄによれば、前述の実施形態４の培養設備１００Ｃと同様の効果を得ることができる。
　さらに、本実施形態の培養設備１００Ｄは、図７Ａに示すように、複数の操作ユニット２０を増設可能な予備スペース６０を備えている。そのため、例えば、再生医療に使用される細胞又は組織の需要が増大し、培養設備１００Ｄにおける細胞又は組織の生産量の増加が要求される場合に、図７Ｂに示すように、隔壁５０の一部を除去し、予備スペース６０に複数の操作ユニット２０を増設することができる。したがって、培養設備１００Ｄの増設前のレイアウトの一部を拡張後においてもそのまま利用することが可能になり、設備の増設コストを削減することができる。
　以上、本発明の好ましい実施形態を説明したが、本発明は上記の実施形態に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。本発明は前述した説明によって限定されることはなく、添付のクレームの範囲によってのみ限定される。
　例えば、本発明の培養設備のレイアウトは前述の実施形態で説明したレイアウトに限定されない。本発明の培養設備は、例えば、培養ユニットを中心に配置し、培養ユニットの周囲に複数の操作ユニットを放射状に配置することができる。この場合、複数の操作ユニットは、例えば、多角形状の配置とすることができ、多角形の各辺に沿って各操作ユニットを配置することができる。また、複数の操作ユニットは、例えば、円形、楕円形、長円形の配置にしてもよい。このように、培養ユニットの周囲に複数の操作ユニットを放射状に配置することで、培養設備の増設をより容易にすることができる。
　また、本発明の培養設備のレイアウトは、二次元的な配置に限定されない。本発明の培養設備において、複数の操作ユニットは、鉛直方向に配置された複数の階層に配置されていてもよい。これにより、培養設備の設置に必要な面積を減少させることができる。また、このような複数の操作ユニットの三次元配置を放射状の配置と組み合わせてもよい。
１　培養容器、１０　培養ユニット、１１　インキュベータ、２０　操作ユニット、２１　精製ユニット（操作ユニット）、２２　培地交換ユニット（操作ユニット）、２３　継代ユニット（操作ユニット）、２４　観察ユニット（操作ユニット）、２５　保管ユニット（操作ユニット）、２６　最終ユニット（操作ユニット）、３０　搬送ユニット（操作ユニット）、３１　搬送レール（搬送経路）、３２　搬送レール（搬送経路）、４０　自動操作装置、５０　隔壁、５１　操作室、６０　予備スペース、１００　培養設備、１００Ａ　培養設備、１００Ｂ　培養設備、１００Ｃ　培養設備、１００Ｄ　培養設備、Ｒ１　近接領域、Ｒ２　中間領域、Ｒ３　遠隔領域

Claims (12)

  1. 　細胞を培養する培養容器を備えた培養ユニットと、
    　前記培養ユニットから搬送された前記培養容器を受け入れて前記細胞に対する各種の操作を行う複数の操作ユニットと、を備えた培養設備であって、
    　前記複数の操作ユニットのうち、操作頻度が相対的に高い操作ユニットは、操作頻度が相対的に低い操作ユニットよりも、前記培養ユニットの近くに配置されることを特徴とする培養設備。
  2. 　前記複数の操作ユニットのうち、操作時間が相対的に短い操作ユニットは、操作時間が相対的に長い操作ユニットよりも、前記培養ユニットの近くに配置されることを特徴とする請求項１に記載の培養設備。
  3. 　前記培養ユニットは、前記培養容器を収容するインキュベータを有し、
    　前記インキュベータを前記培養ユニットから個々の前記操作ユニットへ搬送する搬送ユニットを備えることを特徴とする請求項２に記載の培養設備。
  4. 　前記搬送ユニットは、前記培養ユニットと前記操作ユニットとの間に複数の搬送経路を有することを特徴とする請求項３に記載の培養設備。
  5. 　前記培養ユニット及び個々の前記操作ユニットは、それぞれ隔壁によって隔離された操作室に収容され、
    　個々の前記操作室は、それぞれ空調装置を備えることを特徴とする請求項３に記載の培養設備。
  6. 　前記培養ユニット及び個々の前記操作ユニットの全体が、隔壁によって外部環境から隔離されていることを特徴とする請求項３に記載の培養設備。
  7. 　個々の前記操作ユニットは、前記操作を自動的に行う自動操作装置を有することを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の培養設備。
  8. 　前記培養容器は、外部環境から隔離された閉鎖系の容器であることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載の培養設備。
  9. 　前記複数の操作ユニットを増設可能な予備スペースを備えることを特徴とする請求項１に記載の培養設備。
  10. 　前記複数の操作ユニットとして、
    　前記細胞の精製を行う精製ユニットと、
    　前記培養容器に収容された培地を交換する培地交換ユニットと、
    　前記培養容器に収容された前記細胞の継代を行う継代ユニットと、
    　前記細胞の観察を行う観察ユニットと、
    　前記細胞の凍結、保管、及び解凍を行う保管ユニットと、
    　前記細胞の回収、検査、及び包装を行う最終ユニットと、
    　を備え、
    　前記観察ユニットは、前記培養ユニットに近い近接領域に配置され、
    　前記精製ユニット、前記保管ユニット、及び前記最終ユニットは、前記培養ユニットから離れた遠隔領域に配置され、
    　前記培地交換ユニット及び前記継代ユニットは、前記近接領域と前記遠隔領域との間の中間領域に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の培養設備。
  11. 　前記複数の操作ユニットは、前記培養ユニットの周囲に放射状に配置されることを特徴とする請求項１に記載の培養設備。
  12. 　前記複数の操作ユニットは、鉛直方向に配置された複数の階層に配置されることを特徴とする請求項１又は１１に記載の培養設備。
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