JP5706610B2 - 細胞生産システム - Google Patents

Description

本発明は、ヒト細胞をＧＭＰ（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に則り培養（加工）する細胞生産システムに係り、特に多検体（複数患者のヒト細胞）を受け入れ、並行して効率よく、安価に大量培養することを可能とし、更に受け入れする検体数の増減や培養製品の切り替えに迅速に対応可能な柔軟性の高い細胞生産システムに関する。

近年、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞、体性細胞、幹細胞などヒトから採取した細胞を培養（加工）して種々の臓器、皮膚、角膜、軟骨を再生（Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）したり、これら細胞の持つ多様性能力を利用して血管再生、脳梗塞治療、心臓治療、がん治療などを行う細胞治療（Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ）などの新しい医療分野（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の研究が活発に行われている。

現在、多くの基礎研究が行われているが、その中でも再生皮膚、再生軟骨、再生角膜、脳梗塞治療などは、薬事法に則った治験・製造販売承認申請の動きがあり、既に再生皮膚は、製造承認が下りている。ヒト細胞を用いた医療分野は主に本人細胞を用いることから免疫・拒絶反応の問題が無く、また、化学薬品のような副作用が無いことからヒト（患者）に優しい（低侵襲）治療方法として将来が期待されている。

しかし、基礎研究が終了して安全に細胞が培養（加工）可能なことが分かってきたとともに新たな課題として判明したことがある。一つ目は、臨床研究もしくは少量生産の場合とは異なり、多検体（複数患者のヒト細胞）を受け入れ、並行して効率よく大量に培養（加工）するには、数多くの熟練した培養作業員（オペレーター）の雇用・教育・指導が必要なことである。しかも、受け入れする患者の検体数が毎日変化する場合、最大能力（例えば３直交代要員）の雇用が必要になる。２つ目は、培養作業員（オペレーター）がバイオクリーンルームという隔離された特殊な部屋でクリーン衣、マスク、手袋、無塵キャップ、ゴーグルを着用して単調な繰り返し作業を行うために起こり得るヒューマンエラーの問題である。３つ目は処理能力である。培養作業員（オペレーター）による作業ではヒューマンエラーやクロスコンタミネーション防止、品質管理が最優先管理項目となり、処理能力に限界が生じる。これら３つの課題は全て最も重要な品質管理の課題に直結し、同時に人件費という形で生産コストに影響を与え、ヒト細胞を用いた医療技術分野の普及促進の阻害要因となる。

前臨床研究用（ヒトの細胞を用いない研究）対応では、特許文献１に示されるように、自動培養装置があり、この技術を細胞生産システムへ適用することが検討された。しかし。これら自動培養装置は同時に扱う検体数が１〜３程度であり、またＧＭＰに準拠していないので、ヒト細胞を用いた医療技術分野の多検体を受け入れ、並行して効率よく、安価に大量培養するという目的には合致しない。また特許文献２においては直行ＸＹステージを用いた自動培地交換装置が開示され、装置構成が比較的簡単なところが特徴であるが、培養操作系のスペースが大きく、多くの滅菌時間を要するため、他の手段と同様に大量多検体培養に適用する場合は処理能力が問題になる。

特開２００６−１４９２６８号公報 特開２００２−２６２８５６号公報

特に、解決を必要とされた技術は以下である。
（１）ヒト細胞の培養（加工）に占める期間を分析すると、８０％以上を炭酸ガスインキュベータ（孵卵器、例えば内部を培養に適した温度３７℃、炭酸ガス濃度５％、湿度９５％に保つことで安定して細胞の培養を行う機器）に格納されており、残りの２０％以下の時間がいわゆるハンドリング（分注、加振、薬液添加、薬液吸引、加温、遠心分離など）作業時間である。例えば特許文献１に示された自動培養装置ではインキュベータとハンドリング用の多関節型ロボットが１対１となっており、装置の中で最も高価なロボットの稼働率が低いことが問題である。なお、上記装置で稼働率を上げるためにインキュベータ数を増やし、複数の検体をシリーズに処理する案もあるが、装置内でのヒト細胞間のクロスコンタミネーション防止を行うため、切り替え時にロボットなど内部を滅菌しなければならず、設計思想や構造を根本的に見直す必要がある。

（２）患者の細胞を扱うため１日の処理数が変動し、また患者属性（性別、年齢、健康状態など）に起因する細胞固有の培養のし易さなど、変数が幾つかあるため、処理量や処理時間に対応した柔軟な培養（加工）を可能とする必要がある。

（３）ＧＭＰ準拠を絶対必要条件とする。ＧＭＰは高い品質の薬品を安定して生産するための規範であり、ヒト細胞を原料とする細胞生産システムの場合、特に、ヒューマンエラー、クロスコンタミネーションを完全に防止することが品質確保につながるとされている。培養作業を特許文献１に示された自動培養装置のように機械化することで、処理しようとする特定の検体に対するヒューマンエラー、クロスコンタミネーションの防止は可能となるが、複数の検体を取り扱う場合には検体間のクロスコンタミネーションが課題となる。特許文献１に示されるような従来技術に係る自動培養装置にはＧＭＰ準拠の思想が設計・構造に反映されていない。

（４）ヒト細胞を用いた医療技術分野を普及させるには、１検体当たりの生産コストが課題となり、培養作業員による従来の方法では人件費の占める割合が原価の中で最も大きく、ヒューマンエラー、クロスコンタミネーションという品質管理上の問題もさることながら、自動化による処理能力の向上、安定した生産によるコスト低減を行う必要がある。

そこで、本発明は上記従来技術の問題点を改善し、培養処理操作時間を短縮、さらに滅菌時間の低減を図り、処理能力を向上させることで、大量多検体培養に対応可能な細胞生産システムを提供することを目的とする。

上記目的を達成するため、本発明に係る細胞培養システムは、第１には、インキュベータ内の培養容器を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータに搬入する細胞生産システムであって、前記インキュベータに接続され、前記インキュベータから搬出した前記培養容器を搬送しながら前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータに搬入する培養操作ラインを有し、前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作のそれぞれに対応し単位操作順に直列且つループ状に配置した複数の単位操作機器と、前記複数の単位操作機器の配置に倣ったループ状の搬送経路を備え、前記培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器と、前記インキュベータから前記最前段の単位操作機器への前記培養容器の搬出動作と、前記最後段の単位操作機器から前記インキュベータへの前記培養容器の搬入動作と、を前記間欠搬送に同期して行う中間室と、を有することを特徴とする。

第２には、前記培養操作ラインは、前記インキュベータに並列に複数接続されていることを特徴とする。
第３には、前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の培養処理工程のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程を行う複数の工程モジュールを有し、各工程モジュールは他の工程モジュールと互いに着脱可能であることを特徴とする。

第４には、前記各工程モジュールの培養容器の導入口及び排出口には、それぞれ密閉開閉ドアが設けられていることを特徴とする。
第５には、前記各工程モジュールには、資材搬入ポートが設けられていることを特徴とする。

第６には、前記複数の工程モジュールと前記インキュベータとに接続され、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で前記培養容器を搬送可能な搬送ラインが設けられていることを特徴とする。
第７には、前記複数の工程モジュール、及び搬送ラインには、個別に滅菌可能な滅菌手段がそれぞれ設けられていることを特徴とする。

第８には、前記複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュールには、前記培養操作ラインに合流するように、または前記培養操作ラインを分岐するように、第２の工程モジュールまたはその直列群が接続されていることを特徴とする。
第９には、前記間欠搬送は、前記複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことを特徴とする。

本発明に係る細胞培養システムによれば、第１には、各単位操作を単位操作順に連続して操作するように単位操作機器を直列に配置した培養操作ラインを有することで細胞操作を連続的に処理することが可能となることから、各単位操作完了と同時に次に対象とする培養容器の操作に移行できるため、ハンドリング操作を含めた処理時間を短縮できる。

第２には、培養操作ラインをインキュベータに並列に接続して、単位操作の中で時間を要するボトルネック操作の自動化機器を並列処理するなどの能力を増強することで、細胞生産システム全体の処理能力を向上できる。

第３には、培養操作ラインは、一の培養処理工程を行う互いに着脱可能な複数の工程モジュールに分割されることにより、培養操作ラインの部分交換を容易に行うことができる。

第４には、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で培養容器を搬送可能な搬送ラインを有することにより、培養プロトコルに従った必要最小限の培養操作に必要な工程モジュールのみ使用することが可能となり、搬送時間が短くなり、処理能力が向上する。さらに、培養プロトコルに対応して基本培養操作の経路を変更できるので、培養プロトコルを変更する度にシステムを組み直す手間を省くことができ、効率よく培養操作を行うことができる。

第５には、工程モジュールの培養容器の導入口及び排出口に密閉開閉ドアを設けることにより、工程モジュール内外への汚染を抑制するとともに、使用していない工程モジュールのメンテナンス、改造工事などを、システム全体を停止することなく行うことができる。
第６には、工程モジュールに資材搬入ポートを設けることにより、異物混入や交差汚染を防止しながら、資機材を搬入できる。

第７には、工程モジュール、及び搬送ラインそれぞれを個別に滅菌可能とすることにより、滅菌の頻度を汚染の度合いに応じて個別に調整することができ、コストを削減することができる。特に培養プロトコルにしたがって培養操作工程の経路を決定する場合は、培養プロトコルに則した必要最小限の培養操作エリアのみ滅菌することで、滅菌範囲を極小化して、滅菌時間や検体切り替え時間の短縮さらには処理能力の向上を図ることができる。また、滅菌範囲を小さくすることは細胞生産システム全体で見た機器の劣化範囲も縮小化でき、メンテナンスや部品交換頻度、薬剤の使用量などランニングコストを抑制することができる。

第８には、直列に配列した複数の工程モジュールのうちの１つに、培養操作ラインに合流するように第２の工程モジュールまたはその直列群を接続した場合、培養操作ラインにおいて第２の工程モジュール等が接続した後段の工程モジュールは、各培養処理操作に共通する単位操作に集約、連続的に処理する機器を配列したものとして利用することができる。また工程モジュールに培養操作ラインを分岐するように第２の工程モジュールまたはその直列群を接続した場合、分岐後の工程モジュール及び第２の工程モジュールで同様の培養処理工程を行うことで、分岐後の培養処理工程の処理速度を高めることができ、さらに分岐後の工程モジュール及び第２の工程モジュールで互いに異なる培養処理工程を行うことで、互いに異なった培養処理工程を同時に行って処理速度を高めることができる。このように、複数の検体を培養するインキュベータに培養操作ラインと第２の工程モジュールまたはその直列群を培養操作ラインに合流するように、あるいは分岐するように配置することで、生産能力や取り扱い検体数の変動に迅速に対応して、システム全体のイニシャル、ランニングコストの適正化を図ることができる。

第９には、間欠搬送は、複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことにより、容器細胞の培養操作ライン上での渋滞および単位操作不全を回避して効率よく培養処理操作を行うことができる。

第１実施形態の細胞生産システムの基本構成概念図である。 ロボットハンドを用いた自動培養装置（Ｉ）と本発明の培養単位操作機器を直列に配置した細胞生産システム（ＩＩ）の操作時間の概略図である。 第１実施形態の細胞生産システムの基本構成平面概略図である。 第１実施形態の細胞生産システムフロー図である。 第２実施形態の細胞生産システムの基本構成平面概略図である。 第２実施形態の細胞生産システムの工程を示す図である。 第２実施形態の細胞生産システムの工程モジュール構成例（１）である。 第２実施形態の細胞生産システムの工程モジュール構成例（２）である。 第３実施形態の細胞生産システムの概念図である。 第３実施形態の変形例を示す図である。 本実施形態の変形例を示す図である。

以下、本発明を図に示した実施形態を用いて詳細に説明する。但し、この実施形態に記載される構成要素、種類、組み合わせ、形状、その相対配置などは特定的な記載がない限り、この発明の範囲をそれのみに限定する主旨ではなく単なる説明例に過ぎない。

図１に第１実施形態の細胞生産システムの基本構成概念図を示す。第１実施形態に係る細胞生産システム１０は、インキュベータ１４内の培養容器（細胞の入った容器、ディッシュ２２）を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータ１４に搬入する細胞生産システム１０であって、前記インキュベータ１４の外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータ１４に搬入する培養操作ライン２０を有し、前記培養操作ライン２０は、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作２６のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器（マテリアル搬送機器５４）と、を有する。

中間室１６、１８はそれぞれ培養操作ライン２０の一部を構成するものである。中間室１６、１８はそれぞれ培養操作ライン２０の上流及び下流に取り付けられ、インキュベーションセンタ１２に設置された複数のインキュベータ１４と培養操作ライン２０との間に介装される。そして中間室１６、１８はそれぞれベルトコンベア（搬送装置の一例、不図示）を介してインキュベータ１４に接続され、一方のベルトコンベア（不図示）はインキュベータ１４内の培養容器（ディッシュ２２）を中間室１６に搬送し、また他方のベルトコンベア（不図示）は中間室１８にある培養容器をインキュベータ１４に搬送する。中間室１６にはロボットハンド（不図示）が設けられ、ロボットハンド（搬送装置の一例、不図示）はインキュベータ１４内から一方のベルトコンベア（不図示）を介して搬入されたディッシュ２２等を遂次的に培養操作ライン２０に間欠搬送する。中間室１８にも同様にロボットハンド（不図示）が設けられ、ロボットハンド（不図示）は培養操作ライン２０から搬送された前記培養処理操作済みのディッシュ２２等を他方のベルトコンベア（不図示）に搬出してディッシュ２２等をインキュベータ１４に搬入する。従って培養操作ライン２０は中間室１６を介して培養容器（ディッシュ２２）を外部に遂次的に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済みの培養容器（ディッシュ２２）を中間室１８を介してインキュベータ１４に搬入することになる。

図１に示すように、インキュベータ１４が複数台設置されたインキュベーションセンタ１２に、細胞生産処理操作の目的となる細胞の播種や培地交換、継代や回収保存などに必要な準備や反応、分離、細胞調製などの培養処理工程２４を構成するディッシュ２２の蓋開操作３６や培養液２８の吸引操作３８、培養液２８の注入操作４０、遠沈管３４の開栓操作４２などの各単位操作２６を後述の培養プロトコル順に連続して操作するように単位操作機器（不図示）を直列に配置している。

このような培養操作ライン２０を構成することで、各単位操作２６を流れ作業で連続して行うことができる。各単位操作２６で必要となる資材３０や試薬３２、培養液２８は培養操作ライン２０に資材搬入ポート４６を介して接続された供給ボックス４４から供給するように構成する。

図２にロボットハンドを用いた自動培養装置（Ｉ）と本発明の培養単位操作機器を直列に配置した細胞生産システム（ＩＩ）の操作時間の概略を示す。ロボットハンド４８を用いた自動培養装置（Ｉ）は，培養処理室５０内に配置された単位操作工程Ａ、Ｂ‥‥において、一つのハンドリング機器で一つの培養容器５２をハンドリングすることにより、各単位操作を行っていく。一つの容器の培養単位操作が完了すると、次の容器を掴み、培養処理室５０内で同様の操作を繰り返す。操作目的の内容によっては、いくつかの単位操作の組合せで行うこととなる。この場合の培養操作処理時間Ｔは積算となり（１）式で示される。容器処理数Ｎｃが３個、単位操作工程の数Ｎｐが５工程、各単位操作時間Δｔを１０秒と仮定して計算すると、Ｔは１５０秒となる。

培養単位操作機器を直列に配置することを基本とする細胞生産システム（ＩＩ）は、各単位操作を連続的な流れ作業が可能である。この場合培養処理時間Ｔは加算となり（２）式で与えられる。同様に容器処理数Ｎｃが３個、単位操作工程の数Ｎｐが５工程、各単位操作時間Δｔを１０秒と仮定して計算すると、Ｔは７０秒となる。このように、本発明の細胞生産システムの基本構成は、培養処理操作能力が高いことが分かる。

図３に第１実施形態の細胞生産システム１０の基本構成平面概略図を示す。図３は、細胞生産システム１０の培養操作ライン２０を構成する各単位操作２６を培養プロトコル順に連続して操作するように単位操作機器（不図示）を直列に配置した例である。単位操作Ｘ１から単位操作Ｘｎまでを一連の連続処理が行えるよう、ループ状に配置した構成であり、一連の処理が終了すると、インキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に戻る。単位操作機器間をディッシュ２２や遠沈管３４などの容器を単位操作時間間隔で間欠搬送するマテリアル搬送機器５４も備えている。一連の単位操作２６を行うことで、必要な培養操作が完結して、再びインキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）で培養される。そして培養操作ライン２０上で培養容器（ディッシュ２２、遠沈管３４）を間欠搬送する。例えばベルトコンベア式のマテリアル搬送機器５４を備えることで、連続操作が可能となる。

よって第１実施形態に係る細胞培養システムによれば、各単位操作２６を単位操作順に連続して操作するように単位操作機器（不図示）を直列に配置した培養操作ライン２０を有することで細胞操作を連続的に処理することが可能となることから、各単位操作２６完了と同時に次に対象とする培養容器（ディッシュ２２、遠沈管３４）の操作に移行できるため、ハンドリング操作を含めた処理時間を短縮できる。

図４に第１実施形態の細胞生産システムのフローを示す。横軸に操作の目的、縦軸に工程を示している。一般的な接着細胞の培養操作の目的には種細胞の（Ａ）解凍、（Ｂ）播種、（Ｃ）継代、（Ｄ）回収保存、さらに（Ｅ）培地交換がある。それぞれの培養操作の目的に対して、工程の上位概念としての大分類（培養処理工程２４）は、Ｉ（準備Ａ）、ＩＩ（反応１、２）、ＩＩＩ（分離）、ＩＶ（細胞調製）、Ｖ（準備Ｂ１、Ｂ２）に分けられる。この大分類（培養処理工程２４）の工程は、中分類としての要素工程で構成され、さらに要素工程は前述の複数の単位構成により構成される。

例えば目的（Ａ）解凍の大工程ＩＩ（反応１）は（１）加温、（２）培地添加の要素工程で構成する。大工程ＩＩＩ（分離）は、（３）遠心分離、（４）上清除去の要素工程で構成する。一般に解凍操作が終了すると、目的（Ｂ）播種の大工程ＩＶ（細胞調製工程）、大工程Ｖ（Ｂ１）を経てインキュベートすることになる。

ここで、播種は、解凍操作に引き続いて、解凍により得た細胞を原料として行う経路以外に、患者から採取した骨髄細胞などを原料として行う経路もある。後者の場合、Ｉ（準備Ａ）、ＩＩ（反応１、２）、ＩＩＩ（分離）などの大工程は行わない（図４中の四角形のブロックのうち、空白のものは、対応する工程が省略されていることを示す）。

さらに目的（Ｃ）継代の大工程Ｉ（準備Ａ）は、（９）培地除去、（１０）洗浄の要素工程を有し、大工程ＩＩ（反応２）は、（１１）酵素添加、（１）加温、（１２）加振、（２）培地添加で構成する。以降は目的（Ａ）解凍と同様に大工程ＩＩＩ（分離）、大工程ＩＶ（細胞調製）、大工程Ｖ（準備Ｂ１）を経てインキュベートすることになる。

目的（Ｄ）回収保存操作は、（Ｃ）継代操作と同様の工程を行った後に、回収するための（７）細胞分取、（１３）保存液添加の要素工程を経て回収保存される。

目的（Ｅ）培地交換は、Ｉ（準備Ａ）工程の（９）培地除去、（１０）洗浄の要素工程を終えると、Ｖ（準備Ｂ１）工程の中の（８）培地添加の要素工程を行い、インキュベートすることになる。

ところで、目的（Ｂ）播種と、目的（Ｃ）継代の後半は共通の大工程ＩＶ、Ｖの操作を行う。また目的（Ｄ）回収保存では、目的（Ｃ）継代の前半工程Ｉ〜ＩＶを行った後に行う。さらに、（Ｃ）継代、（Ｅ）培地交換の最初の工程Ｉ準備Ａは共通の操作である。このように各目的に対して、同じ操作を行う場合があり、後述の大工程（培養処理工程２４）を共通化したシステム構成とすることで多様な細胞処理の目的を規格が統一された汎用性の高いシステム構成で、高効率かつ柔軟に達成できる。

図５に第２実施形態に係る細胞生産システムの基本構成平面概略図を示す。第２実施形態に係る細胞生産システム６０は、基本的構成は第１実施形態と類似する、第１実施形態における培養操作ライン２０が、培養処理操作を構成する複数の培養処理工程２４のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程２４を行う複数の工程モジュール６２を有し、各工程モジュール６２は他の工程モジュール６２と互いに着脱可能となっている。また、複数の工程モジュール６２のそれぞれの培養容器（ディッシュ２２、遠沈管３４）の導入口及び排出口、そして中間室１６、１８にはそれぞれ密閉開閉ドア６４、８８が設けられている。

図５に示すように、Ｉ（準備Ａ）などの大分類の工程（培養処理工程２４）毎に密閉開閉ドアで仕切られた工程モジュール６２を構成する。インキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に中間室１６、１８を介して工程モジュール６２ａ、工程モジュール６２ｂ、…、工程モジュール６２ｈのように各工程モジュール６２を細胞生産フロー（培養プロトコル）に準じた連続操作が可能なように直列に連結した構成である。生産に必要な一連の操作が終了すると、インキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に戻るようにループ状に構成する。新しいディッシュや遠沈管などの資材、培養液や試薬などは、必要な工程モジュールに設置する資材搬入ポート４６から供給する。培養操作によって得られた製品は回収ポート６６によって搬出される。なお遠心操作を行う工程モジュール６２ｄは、培養操作ライン２０上の受渡しモジュール６３を介して遠心操作前の遠沈管３４の受け取り、遠心操作後の遠沈管３４を、受渡しモジュール６３を介して培養操作ライン２０上に戻している。また細胞回収用の工程モジュール６２ｇは工程モジュール６２ｆから分岐した形態をとっている。

なお、工程モジュール６２は本実施形態において複数用いられ、各工程モジュール６２はそれぞれ互いに異なった（一致してもよい）培養処理工程２４（図１参照）を行うものとし、各工程モジュール６２を構成するマテリアル搬送機器５４ａを直列に連結することによりマテリアル搬送機器５４（図３）となる。このように、培養操作ライン２０は、一の培養処理工程２４を行う互いに着脱可能な複数の工程モジュール６２に分割されることにより、培養操作ライン２０の部分交換を容易に行うことができる。

以下、工程の流れについて図６を用いて説明する。
まず細胞培養操作の第一段階は凍結細胞の（Ａ）解凍、（Ｂ）播種する目的で、ＩＩ（反応１）、ＩＩＩ（分離）、ＩＶ（細胞調製）、Ｖ（準備Ｂ１）の操作を行いインキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に入る工程である。具体的には資材搬入ポート４６から凍結細胞、培地を搬入し、工程ＩＩ反応１の（１）加温、（２）培地添加の要素工程を工程モジュール６２ｃで行う。その後、工程モジュール６２ｄ、６２ｅ、６２ｆ、６２ｇ、６２ｈの各工程の操作を行い、中間室１８を介してインキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に入る工程である。

図７に第２実施形態の細胞生産システムの工程モジュールの変形例（１）を、図８に工程モジュールの変形例（２）を示す。第２実施形態において、複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュール６２には、培養操作ライン２０に合流するように、または培養操作ライン２０を分岐するように、第２の工程モジュール６８またはその直列群が着脱自在に接続する構成となっている。図７、図８においては、遠心分離を行う第２の工程モジュール６８を、同じく遠心分離を行う工程モジュール６２ｄと並列になるように培養操作ライン２０上の受渡しモジュール６３に接続したものである。これにより遠心分離の工程の処理速度を高めることができる。

また図８に示すように、直列に配列した複数の工程モジュール６２のうちの１つに（図８では受け渡しモジュール６３）、培養操作ライン２０に合流するように第２の工程モジュール６８またはその直列群を接続した場合（図８の直列群７０）、培養操作ライン２０において第２の工程モジュール６８等が接続した後段の工程モジュール６２は、各培養処理操作に共通する単位操作に集約、連続的に処理する機器を配列したものとして利用することができる。なお第２の工程モジュール６８（図８ではその直列群７０）の一方はインキュベーションセンタ１２（インキュベータ１４）に接続し、搬出された培養容器（ディッシュ２２等）を、培養処理工程２４を行いつつ接続先の工程モジュール６２に搬送することができる。

また工程モジュール６２に培養操作ライン２０を分岐するように第２の工程モジュール（図１０参照）またはその直列群を接続した場合、分岐後の工程モジュール６２及び第２の工程モジュール６８で同様の培養処理工程を行うことで、分岐後の培養処理工程の処理速度を高めることができる。

さらに分岐後の工程モジュール６２及び第２の工程モジュール６８で互いに異なる培養処理工程２４を行うことで、互いに異なった培養処理工程２４を同時に行って処理速度を高めることができる。このように、複数の検体を培養するインキュベータ１４に培養操作ライン２０と第２の工程モジュール６８またはその直列群を培養操作ライン２０に合流するように、あるいは分岐するように配置することで、生産能力や取り扱い検体数の変動に迅速に対応して、システム全体のイニシャル、ランニングコストの適正化を図ることができる。

図９に第３実施形態に係る細胞培養システムの概要図を示す。第３実施形態に係る細胞培養システム８０は、基本的には第２実施形態と類似するが、複数の工程モジュール６２及びインキュベータ１４（インキュベーションセンタ１２）に接続され、複数の工程モジュール６２及びインキュベータ１４（インキュベーションセンタ１２）との間で相互に培養容器（ディッシュ２２、遠沈管３４）を搬送可能な搬送ライン８２を有している。

搬送ライン８２は、工程モジュール６２の最後段の単位操作機器（不図示）近傍に接続された抜き出しライン８４と、抜き出しライン８４及び中間室１８に接続され、抜き出しライン８４に抜き出されたディッシュ２２等の培養容器を中間室１８に搬送する戻り搬送ライン８６を有し、培養プロトコルに対応して一の工程モジュール６２から他の工程モジュール６２または中間室１８への経路を設定することができる。ここで、抜き出しライン８４は、インキュベータ１４側の中間室１８に搬送する戻り搬送ライン８６に接続され、工程モジュール６２から培養容器を受け取り、インキュベータ１４側へ戻すために配置されたラインであり、一連の工程モジュール６２をループ状に直列に配置した構成の中で、搬送時間の短縮、滅菌エリアの縮小、滅菌時間の短縮を目的としたものである。なお、抜き出しライン８４と同様の抜き出しラインは図５、図６にも記載されている。

よって戻り搬送ライン８６は中間室１８を介して培養容器をインキュベータ１４（インキュベーションセンタ１２）に搬入することになる。なお工程モジュール６２のマテリアル搬送機器５４ａには、培養プロトコルに従って後段の工程モジュール６２または抜き出しライン８４への培養容器の搬送経路を選択する機能が備わっているものとする。また搬送ライン８２の端末にはそれぞれ密閉開閉ドア９０が設けられ、搬送時以外において中間室１８、工程モジュール６２の気密性を維持している。

このような構成とすることで、まず培養プロトコルに従った必要最小限の培養操作に必要な工程モジュールのみ使用することが可能となり、搬送時間が短くなり、処理能力が向上する。さらに、培養プロトコルに対応して基本培養操作の経路を変更できるので、培養プロトコルを変更する度にシステムを組み直す手間を省くことができ、効率よく培養操作を行うことができる。

さらに、図１０においては、第２の工程モジュール６８の一端を細胞の一部回収後の培養容器の処理（大工程Ｖ）を行う工程モジュール６２と並列になるように受け渡しライン９２を介して接続し、他端を中間室１８に接続し、工程モジュール６２、第２の工程モジュール６８において大工程Ｖを行わせることで大工程Ｖの処理速度を高めている。また第２の工程モジュール６８の直列群の上流側を中間室１６に接続し、各第２の工程モジュール６８を受け渡しライン９２を介して工程モジュール６２に接続し、一度に大量処理が可能な遠心分離操作に比して処理時間の掛かる遠心分離以外の工程について並列処理を行うことができる。ここで、受け渡しライン９２は、処理速度の高速化を目的とし、ボトルネックとなる工程を複数の工程モジュール６２を並列に配置した場合に、工程モジュール６２間の受け渡しに用いるラインである。

このように、工程モジュール６２と第２の工程モジュール６８またはその直列群とを接続し、または受け渡しライン９２を介して接続することにより、工程モジュール６２には、前記培養操作ライン２０に合流するように、または前記培養操作ライン２０を分岐するように、第２の工程モジュール６８またはその直列群７０を接続することになる。これにより、要素工程に時間が掛かる操作に対して、処理能力を増強し、設備全体の効率を容易に向上できる。

図１１に本実施形の変形例を示す。本変形例は第１実施形態乃至第３実施形態に適用することができる。すなわち図１１に示すように本変形例は、培養操作ライン２０は、インキュベータ１４（インキュベーションセンタ１２）に並列に複数接続され、中間室１６はインキュベータ１４内の細胞を各培養操作ライン２０に搬送し、中間室１８は各培養操作ライン２０から搬送された培養処理操作済みの培養容器（ディッシュ２２等）をインキュベータ１４に搬入する構成を有している。このように培養操作ライン２０をインキュベータ１４に並列に接続して、単位操作の中で時間を要するボトルネック操作の自動化機器を並列処理するなどの能力を増強することで、細胞生産システム全体の処理能力を向上できる。

図５等に示す通り、いずれの実施形態においても、工程モジュール６２（第２の工程モジュール６８）あるいは中間室１６、１８にディッシュや遠沈管、試薬、培養液などの資材搬入ポートを設けることで、異物混入や交差汚染を防止しながら、資機材を搬入できる。資材搬入ポート４６はサンプル採取を行うポートとして使用しても良い。

第２実施形態、第３実施形態において、密閉開閉ドア６４、８８（図５、図６、図１０参照）で仕切られた工程モジュール６２（第２の工程モジュール６８）、付随する前記中間室１６、１８、搬送ライン８２（抜き出しライン８４、戻り搬送ライン８６）を各々単独で滅菌可能な滅菌手段（不図示）を備えることで、滅菌の頻度を汚染の度合いに応じて個別に調整することができ、コストを削減することができる。特に培養プロトコルにしたがって培養操作工程の経路を決定する場合は、培養プロトコルに則した必要最小限の培養操作エリアのみ滅菌することで、滅菌範囲を極小化して、滅菌時間や検体切り替え時間の短縮さらには処理能力の向上を図ることができる。また、滅菌範囲を小さくすることは細胞生産システム全体で見た機器の劣化範囲も縮小化でき、メンテナンスや部品交換頻度、薬剤の使用量などランニングコストを抑制することができる。さらに密閉開閉ドア６４によって各工程モジュール６２は密閉化されているため、工程モジュール内外への汚染を抑制するとともに、システム全体を停止することなく、使用していない工程モジュール６２のメンテナンス、改造工事なども行うことができる。

なお、マテリアル搬送機器５４（５４ａ）は培養系の駆動部を少なくし、発塵の少ないリニアモータ方式としてもよい。そしてマテリアル搬送機器５４及び中間室１６の間欠搬送は、複数の工程モジュール６２において最も操作時間の長い単位操作に同期して行うとよい。これにより、ディッシュ２２等の培養容器の培養操作ライン２０上での渋滞および単位操作不全を回避して効率よく培養処理操作を行うことができる。また密閉開閉ドア８８も間欠搬送に同期し、培養容器の工程モジュール６２への導入及び工程モジュール６２からの搬出に合わせて開閉制御できるように構成するとよい。

また、単位操作機器を直列に配置した培養操作ライン２０において、同一の単位操作機器を並列に配置し、各単位操作の処理能力を増加させても良い。

システム全体を培養プロトコルに対応させつつ作業効率を向上させ、かつ滅菌作業を軽減させた細胞生産システムとして利用できる。

１０………細胞生産システム、１２………インキュベーションセンタ、１４………インキュベータ、１６………中間室、１８………中間室、２０………培養操作ライン、２２………ディッシュ、２４………培養処理工程、２６………単位操作、２８………培養液、３０………資材、３２………試薬、３４………遠沈管、３６………蓋開操作、３８………吸引操作、４０………注入操作、４２………開栓操作、４４………供給ボックス、４６………資材搬入ポート、４８………ロボットハンド、５０………培養処理室、５２………培養容器、５４………マテリアル搬送機器、６０………細胞生産システム、６２………工程モジュール、６４………密閉開閉ドア、６６………回収ポート、６８………第２の工程モジュール、７０………直列群、８０………細胞培養システム、８２………搬送ライン、８４………抜き出しライン、８６………戻り搬送ライン、８８………密閉開閉ドア、９０………密閉開閉ドア、９２………受け渡しライン。

Claims (9)

1. インキュベータ内の培養容器を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータに搬入する細胞生産システムであって、
   前記インキュベータに接続され、前記インキュベータから搬出した前記培養容器を搬送しながら前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータに搬入する培養操作ラインを有し、
   前記培養操作ラインは、
   前記培養処理操作を構成する複数の単位操作のそれぞれに対応し単位操作順に直列且つループ状に配置した複数の単位操作機器と、
   前記複数の単位操作機器の配置に倣ったループ状の搬送経路を備え、前記培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器と、
   前記インキュベータから前記最前段の単位操作機器への前記培養容器の搬出動作と、前記最後段の単位操作機器から前記インキュベータへの前記培養容器の搬入動作と、を前記間欠搬送に同期して行う中間室と、を有することを特徴とする細胞生産システム。
2. 前記培養操作ラインは、前記インキュベータに並列に複数接続されていることを特徴とする請求項１に記載の細胞生産システム。
3. 前記培養操作ラインは、
   前記培養処理操作を構成する複数の培養処理工程のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程を行う複数の工程モジュールを有し、各工程モジュールは他の工程モジュールと互いに着脱可能であることを特徴とする請求項１または２に記載の細胞生産システム。
4. 前記各工程モジュールの培養容器の導入口及び排出口には、それぞれ密閉開閉ドアが設けられていることを特徴とする請求項３に記載の細胞生産システム。
5. 前記各工程モジュールには、資材搬入ポートが設けられていることを特徴とする請求項３または４に記載の細胞生産システム。
6. 前記複数の工程モジュールと前記インキュベータとに接続され、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で前記培養容器を搬送可能な搬送ラインが設けられていることを特徴とする請求項３乃至５のいずれか１項に記載の細胞生産システム。
7. 前記複数の工程モジュール、及び搬送ラインには、個別に滅菌可能な滅菌手段がそれぞれ設けられていることを特徴とする請求項６に記載の細胞生産システム。
8. 前記複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュールには、前記培養操作ラインに合流するように、または前記培養操作ラインを分岐するように、第２の工程モジュールまたはその直列群が接続されていることを特徴とする請求項３乃至７のいずれか１項に記載の細胞生産システム。
9. 前記間欠搬送は、前記複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことを特徴とする請求項３乃至８のいずれか１項に記載の細胞生産システム。