CN108611272A - 一种多批次生物制品共线制备的系统及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种多批次生物制品共线制备的系统及方法，该系统包括进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块及若干个液体操作模块；进料模块输入需要制备的原材料及耗材；液体操作模块对原材料进行分离分选及生产前的纯化；培养模块制备细胞；检验模块对制备完成的细胞进行检测和校验；出料模块输出细胞；转运通道将细胞转运于进料模块、出料模块、检验模块、液体操作模块及培养模块之间；进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内分别设有气压调控模块，转运通道的气压高于液体操作模块的气压。本发明降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

Description

一种多批次生物制品共线制备的系统及方法

技术领域

本发明涉及生物制品制备系统，更具体地说是指一种多批次生物制品共线制备的系统及方法。

背景技术

细胞治疗的临床疗效已经得到验证，国内外的政策大力支持相关产业发展，产业迎来发展风口，对大规模细胞制备提出了巨大的需求。

对于有些细胞不是最后一步需要灭菌的生产过程，即非最终灭菌生物制品生产系统，一条生产线同一次仅能进行同一批次的同一来源的产品生产，避免出现交叉污染导致生产成功率降低的问题发生，但由于生产过程中不同工序所需时间不同且多为顺序进行，这样就造成了大量设备的闲置，严重影响非最终灭菌生物制品的生产的效率。

因此，有必要设计一种新的生物制品制备系统，实现降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种多批次生物制品共线制备的系统及方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种多批次生物制品共线制备的系统，包括进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块；

所述进料模块，用于输入需要制备的原材料以及耗材；

所述液体操作模块，用于对原材料进行分离分选及生产前的纯化；

所述培养模块，用于制备细胞；

所述检验模块，用于对制备完成的细胞进行检测和校验；

所述出料模块，用于输出细胞；

所述转运通道，用于将细胞转运于进料模块、出料模块、检验模块、液体操作模块以及培养模块之间；

所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内分别设有用于调节气压的气压调控模块，转运通道的气压高于液体操作模块的气压。

其进一步技术方案为：所述系统还包括用于存储不合格的细胞以及废弃物料的废料存储模块。

其进一步技术方案为：所述系统还包括用于存储原材料以及耗材的储料模块。

其进一步技术方案为：所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内设有消毒模块。

其进一步技术方案为：所述气压调控模块包括进风子模块、回风道以及回风子模块，所述回风子模块与所述回风道连接，所述进风子模块以及回风道分别与进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块连接。

其进一步技术方案为：所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内分别设有灭菌冲洗装置。

其进一步技术方案为：所述系统还包括监测模块以及控制单元，所述监测模块，用于进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内的压差、温度、湿度、风速、悬浮粒子数以及浮游菌数；所述控制单元，用于接收检测模块的数据，并输出控制信号控制进风子模块、回风子模块、灭菌冲洗装置以及消毒模块工作或停止工作。

其进一步技术方案为：所述液体操作模块包括离心机。

本发明还提供了一种多批次生物制品共线制备的方法，所述方法包括：

放入培养过程中所需的原料和耗材；

对原料和耗材进行灭菌处理；

根据工艺要求配置相关液体，并对原料以及耗材进行生物培养；

对培养后的生物进行检验，获取合格品以及不合格品；

对合格品以及不合格品进行对应处置。

其进一步技术方案为：放入培养过程中所需的原料和耗材的步骤，具体是将原料、耗材以及包装袋放入，培养过程之前，先将包装袋去除，并放入至废料存储模块内。

本发明与现有技术相比的有益效果是：本发明的一种多批次生物制品共线制备的系统，通过在进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内设置气压调控模块，对各个模块之间的气压进行调控，降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。

附图说明

图1为本发明具体实施例提供的一种多批次生物制品共线制备的系统的结构框图；

图2为本发明具体实施例提供的空气循环与消毒气体循环换流程图；

图3为本发明具体实施例提供的一种多批次生物制品共线制备的方法的流程框图一。

图4为本发明具体实施例提供的一种多批次生物制品共线制备的方法的流程框图二。

具体实施方式

为了更充分理解本发明的技术内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案进一步介绍和说明，但不局限于此。

如图1～4所示的具体实施例，本实施例提供的一种多批次生物制品共线制备的系统，可以运用在制备血红细胞等各类细胞的过程中，实现降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

如图1所示，本发明还提供了一种多批次生物制品共线制备的系统，其包括气压调控模块8、进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6。

进料模块3，用于输入需要制备的原材料以及耗材；

液体操作模块6，用于对原材料进行分离分选及生产前的纯化；

培养模块5，用于制备细胞；

检验模块2，用于对制备完成的细胞进行检测和校验；

出料模块1，用于输出细胞；

转运通道9，用于将细胞转运于进料模块3、出料模块1、检验模块2、液体操作模块6以及培养模块5之间；

进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内分别设有用于调节气压的气压调控模块8，转运通道9的气压高于液体操作模块6的气压

上述的进料模块3以及出料模块1而言，采用专用物料转运耗材，保证生产物料或中间产品在设备内部转运过程中，持续处于封闭状态，仅在保持A级环境的液体操作区内进行液体操作时处于敞开状态，且其开口面持续处于出风口以上200mm以上，保证气溶胶不会逆向扩散。

根据梳理的不同工序阶段，有针对性地将操作关联度较高的阶段规划在相同区域，且各区域间可以进行物理层面的相互隔绝，在某个实施例中，上述的系统包含出入料舱、中心转运通道9、离心舱、(多个)液体操作舱、培养舱(生化反应舱)、检验舱与废物丢弃舱；通过对生产工艺流程的梳理与重组，将整个非最终灭菌生物制品的生产过程划分为独立运作的不同的阶段，包括：进料，物料转运、液体配置、检验检测、培养、出料与产品回收等阶段。根据不同的工艺流程间的关系，对各舱室进行合理排布，使生产过程中的的载体容器以及物料的流动尽量实现单向流动。

更进一步地，上述的系统还包括用于存储不合格的细胞以及废弃物料的废料存储模块7。

于其他实施例，上述的系统还包括用于存储原材料以及耗材的储料模块4。

另外，上述的进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内设有消毒模块12。各独立区域配置有可独立工作的的消毒系统，保证在上一个批次操作结束后对整个区域进行完全的灭菌处理，避免不同批次间的交叉污染。其中一个实例是采用VHP灭菌技术，对完成一个批次操作后的整个工作区域进行灭菌，灭菌时间与程序根据灭菌空间的大小以及操作强度而定。

更进一步地，上述的气压调控模块8包括进风子模块81、回风道82以及回风子模块83，回风子模块83与回风道82连接，进风子模块81以及回风道82分别与进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6连接。

通过进风子模块81以及回风子模块83各自的风速和驱动速率，控制不同区域之间的气压调节，对重点区域配置完全的A级单向流空调系统，如图2所示，其中一个实例是对液体配置区域配置完全的A级单向流空调系统，对其他次重要区域配置相应的送风系统(A级或B级)，以此在局部区域形成B+A的洁净区域，以此完全满足非最终灭菌生物制剂的生产环境要求。通过对不同区域气压调控模块8的调节，使得不同区域之间形成合理的压差梯度，以避免危险区域的气流进入其他区域。其中一个实例为，调节中心转运通道9的气压高于液体操作区域的气压，以避免液体操作区域的气溶胶扩散污染其他区域。

更进一步地，上述的进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内分别设有灭菌冲洗装置。具体地，系统内设置的所有不可更换的管路均配置有灭菌冲洗装置，单次操作完成后对整个管路进行灭菌冲洗，灭菌试剂包括但不限于臭氧、过氧化氢气体、超高温蒸汽等，灭菌冲洗后，采用纯净水或生理盐水等对管道进行清洗，保证管道内部不会残留消毒液残留或任何微生物。

更进一步地，上述的系统还包括监测模块11以及控制单元10，所述监测模块11，用于进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内的压差、温度、湿度、风速、悬浮粒子数以及浮游菌数；所述控制单元10，用于接收检测模块的数据，并输出控制信号控制进风子模块81、回风子模块83、灭菌冲洗装置以及消毒模块12工作或停止工作。

各模块配置有相应的环境监测设备，包括但不限于压差、温度、湿度、风速、悬浮粒子数、浮游菌数等，各环境监测设备将环境数据传输到控制单元10(即主控电脑)，以此为依据来调节相应的环境参数，包括但不限于温度，内外压差，气流速度等。以此保证整个环境持续处于非最终灭菌生物制剂的生产环境要求。

在某些实施例中，上述的液体操作模块6包括离心机。

系统性的配置不同批次产品(中间产品)的操作时间与操作步骤，使得同一区域同一时间内只有同一批次的产品(中间产品)进行操作，其中一个实例是通过软件的系统的合理安排进行系统级的统筹规划。

该系统中任何一个区域以及模块均可以配置多个相同的模块与区域，以实现在整体规模没有明显加大的情况下针对整个工艺流程的拥堵点进行分流，使得生产线达到最优的生产效率，其中一个实例是配置多个液体操作模块6实现在不增加生物反应器容量和耗材转运能力的情况下，实现单位时间内科操作样本数的翻倍增长。具有可扩展的性能，物料转运可以采用机器手实现无人化操作；液体操作区域可配置全自动的液体操作设备实现无人化操作；液体操作区域可配置全自动的专用耗材或通用耗材(或二者兼有)开盖机构，实现耗材容器开关盖的全自动化操作；检验设备可以实现由机械手配合的无人化操作；系统中的耗材与物料均可以通过统一编码的追溯机制对全生产流程进行记录以及追溯；全系统高度模块化集成，可实现任意模块的增加与去除，以实现系统的柔性化设计，满足不同工艺与通量的需求。

上述的一种多批次生物制品共线制备的系统适用于手工或半自动生产，也适用于全自动化生产，通过区域的划分与流程的优化使得不同批次的非最终灭菌生物制剂的产品或中间产品或物料在时间和空间上即相互隔绝又可以利用同一套生产设备，最大化的降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，提高了生产效率，保障了各批次间产品的一致性，为定制化非最终灭菌生物制剂的大规模生产创造了可能。

上述的一种多批次生物制品共线制备的系统，通过在进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内设置气压调控模块8，对各个模块之间的气压进行调控，降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

如图3所示，本实施例还提供了一种多批次生物制品共线制备的方法，该方法包括：

S1、放入培养过程中所需的原料和耗材；

S2、对原料和耗材进行灭菌处理；

S3、根据工艺要求配置相关液体，并对原料以及耗材进行生物培养；

S4、对培养后的生物进行检验，获取合格品以及不合格品；

S5、对合格品以及不合格品进行对应处置。

对于上述的S1步骤而言，放入培养过程中所需的原料和耗材的步骤，具体是将原料、耗材以及包装袋放入，培养过程之前，先将包装袋去除，并放入至废料存储模块7内。

具体地，初次使用前，对整个系统进行检查，达到工作状态后，封闭所有模块的密封舱门，对所有模块进行灭菌作业，灭菌时间与流程根据各模块的舱室的空间大小与内部布置复杂程度而定，之后进入循环环节，该循环环节包括将培养过程中所用的原料和耗材连同包装处于密封状态由进料仓外门放入进料仓，放入原料与蒿草后，封闭进料舱门外门，对整个进料仓连同其中的原料与耗材的外表面进行灭菌处理，灭菌作业结束后，通过手套箱或其他手段去除原料与耗材的包装，将拆除掉的包装丢弃到废料舱内，打开进料舱的内门，将进料舱中的原料与耗材转运至储料舱中；当该原料与耗材进入循环环节时，下一细胞制备所需的原料与耗材开始制备流程，当完成一个循环环节后的原料与耗材，则输送至培养模块5进行培养生物反应阶段，此时，下一个细胞制备所需的原料与耗材则进入循环环节，交替进行，提高生产效率，另外，培养生物反应阶段，需要按照不同批次将原料和耗材进入不同的液体操作区域，根据工艺要求进行相关液体配置，完成后进行检验，并根据检验结果调节流程中个液体各组分加入量，培养结束后，输出合格品以及废弃不合格品。

上述的一种多批次生物制品共线制备的方法适用于手工或半自动生产，也适用于全自动化生产，通过区域的划分与流程的优化使得不同批次的非最终灭菌生物制剂的产品或中间产品或物料在时间和空间上即相互隔绝又可以利用同一套生产设备，最大化的降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，提高了生产效率，保障了各批次间产品的一致性，为定制化非最终灭菌生物制剂的大规模生产创造了可能。

上述的进料模块3、出料模块1、检验模块2、培养模块5以及若干个液体操作模块6各自对应有一个由密封门隔离的密封舱室。

上述的一种多批次生物制品共线制备的方法，通过在进料模块3、出料模块1、检验模块2、转运通道9、培养模块5以及若干个液体操作模块6内设置气压调控模块8，对各个模块之间的气压进行调控，降低了不同批次间非最终灭菌生物制剂共线生产过程中交叉污染的风险，且提高了生产效率。

上述仅以实施例来进一步说明本发明的技术内容，以便于读者更容易理解，但不代表本发明的实施方式仅限于此，任何依本发明所做的技术延伸或再创造，均受本发明的保护。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，包括进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块；

所述进料模块，用于输入需要制备的原材料以及耗材；

所述液体操作模块，用于对原材料进行分离分选及生产前的纯化；

所述培养模块，用于制备细胞；

所述检验模块，用于对制备完成的细胞进行检测和校验；

所述出料模块，用于输出细胞；

所述转运通道，用于将细胞转运于进料模块、出料模块、检验模块、液体操作模块以及培养模块之间；

所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内分别设有用于调节气压的气压调控模块，转运通道的气压高于液体操作模块的气压。

2.根据权利要求1所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述系统还包括用于存储不合格的细胞以及废弃物料的废料存储模块。

3.根据权利要求2所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述系统还包括用于存储原材料以及耗材的储料模块。

4.根据权利要求1所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内设有消毒模块。

5.根据权利要求1所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述气压调控模块包括进风子模块、回风道以及回风子模块，所述回风子模块与所述回风道连接，所述进风子模块以及回风道分别与进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块连接。

6.根据权利要求1至5任一项所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内分别设有灭菌冲洗装置。

7.根据权利要求6所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述系统还包括监测模块以及控制单元，所述监测模块，用于进料模块、出料模块、检验模块、转运通道、培养模块以及若干个液体操作模块内的压差、温度、湿度、风速、悬浮粒子数以及浮游菌数；所述控制单元，用于接收检测模块的数据，并输出控制信号控制进风子模块、回风子模块、灭菌冲洗装置以及消毒模块工作或停止工作。

8.根据权利要求1所述的一种多批次生物制品共线制备的系统，其特征在于，所述液体操作模块包括离心机。

9.一种多批次生物制品共线制备的方法，其特征在于，所述方法包括：

放入培养过程中所需的原料和耗材；

对原料和耗材进行灭菌处理；

根据工艺要求配置相关液体，并对原料以及耗材进行生物培养；

对培养后的生物进行检验，获取合格品以及不合格品；

对合格品以及不合格品进行对应处置。

10.根据权利要求9所述的一种多批次生物制品共线制备的方法，其特征在于，放入培养过程中所需的原料和耗材的步骤，具体是将原料、耗材以及包装袋放入，培养过程之前，先将包装袋去除，并放入至废料存储模块内。