WO2016171282A1 - 近視予防剤及び近視進行抑制剤 - Google Patents

近視予防剤及び近視進行抑制剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2016171282A1
WO2016171282A1 PCT/JP2016/062952 JP2016062952W WO2016171282A1 WO 2016171282 A1 WO2016171282 A1 WO 2016171282A1 JP 2016062952 W JP2016062952 W JP 2016062952W WO 2016171282 A1 WO2016171282 A1 WO 2016171282A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
myopia
compound
length
agent
inhibitor
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/062952
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一男 坪田
俊英 栗原
秀成 鳥居
Original Assignee
学校法人慶應義塾
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 学校法人慶應義塾 filed Critical 学校法人慶應義塾
Priority to JP2017514230A priority Critical patent/JP6784407B2/ja
Publication of WO2016171282A1 publication Critical patent/WO2016171282A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates

Definitions

  • the present invention relates to a myopia preventive agent and a myopia progression inhibitor.
  • Myopia includes refractive myopia and axial myopia, and many are axial myopia.
  • myopia progresses with increasing axial length, and the extension is irreversible (Morgan IG et al., Lancet, 2012).
  • myopia progresses, it becomes intense myopia, which is known as the leading cause of blindness (Iwase A. et al., Ophthalmology, 2006). Therefore, a means for preventing the occurrence of myopia and a means for delaying the progress of myopia have been strongly demanded.
  • the present invention was made for the purpose of providing a myopia preventive agent and a myopia progression inhibitor.
  • Metformin is a biguanide oral hypoglycemic agent that improves glucose metabolism by stimulating the intracellular transmission system via AMP-activated protein kinase (AMPK).
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • One embodiment of the present invention is an eye length elongation inhibitor containing a compound having the following structural formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are groups independently selected from hydrogen and a C 1-6 alkyl group which may be phenyl-substituted.
  • Another embodiment of the present invention is a myopia preventive or myopia progression inhibitor containing the above compound.
  • the compound may be metformin, buformin, or phenformin.
  • a further embodiment of the present invention is a myopia prevention agent or myopia progression inhibitor containing an anti-aging agent as an active ingredient.
  • the anti-aging agent is metformin, rapamycin, resveratrol, quercetin, icosapentaenoic acid (EPA), docosahexahydrochloride (DHA), statin, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin receptor antagonist (ARB), astaxanthin , Anthocyanin, EGCG (epigallocatechin-3-gallate), coenzyme Q10, spermine, spermidine, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, SS31, glucosamine, or isoflavone.
  • a further embodiment of the present invention is a method for evaluating a myopia preventive or a myopia progression inhibitor, comprising administering to a chick a compound having the following structural formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Measuring the total eyeball length, vitreous cavity length, or axial length.
  • a further embodiment of the present invention is a screening method for a myopia preventive agent or a myopia progression inhibitor, comprising administering to a chick a compound having the following structural formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Measuring the total eyeball length, vitreous cavity length, or axial length and obtaining a first measurement result; and the first measurement result is the total eyeball length of a control chick not administered with the compound or a salt thereof.
  • a screening method comprising a step of specifying, and a step of using the specified compound or a salt thereof as a myopia preventive agent or a myopia progression inhibitor.
  • Control eye Shielded eye; Cover eye: Unshielded eye; Control: Metformin non-administration group; Metformin: Metformin administration group In one Example of this invention, it is a figure which shows that a metformin has a significant axial length extension inhibitory effect.
  • Control eye Shielded eye; Cover eye: Unshielded eye; Control: Metformin non-administration group; Metformin: Metformin administration group
  • the eyeball length elongation inhibitor, the vitreous cavity length elongation inhibitor, and the axial length elongation inhibitor according to the present invention have an eyeball length elongation inhibiting effect, a vitreous cavity length elongation inhibiting effect, and an axial length elongation inhibiting effect, respectively.
  • a compound having the following structural formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is
  • R 1 and R 2 are groups independently selected from hydrogen and a C 1-6 alkyl group which may be phenyl-substituted.
  • the phenyl group for phenyl substitution may be substituted with any hydrogen of the alkyl group, and the number of substitution in the alkyl group is not limited, but is 1 to 2 in one alkyl group. Is preferred.
  • the present compound is preferably metformin, buformin, phenformin, or a salt thereof, most preferably metformin hydrochloride.
  • This compound can be used as a myopia preventive agent or a myopia progression inhibitor because of its effect of suppressing eye length elongation.
  • one or more pharmaceutically acceptable excipients disintegrants, Diluent, Lubricant, Flavor, Colorant, Sweetener, Flavoring Agent, Suspending Agent, Wetting Agent, Emulsifier, Dispersant, Auxiliary Agent, Preservative, Buffering Agent, Binder, Stabilizer, Coating Agent And so on.
  • the dosage form is not particularly limited, and various dosage forms such as tablets, capsules, powders, granules, pills, solutions, emulsions, suspensions, solutions, spirits, for oral administration, Syrups, extracts, and elixirs can be used.
  • parenteral agents include injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections; transdermal administration or patches, ointments or lotions; sublingual agents for buccal administration Oral aerosol; as well as aerosols for nasal administration; suppositories, but not limited to.
  • These preparations can be produced by known methods usually used in the preparation process.
  • the drug according to the present invention may be a sustained or sustained release dosage form.
  • the amount of the active ingredient contained in the drug according to the present invention can be appropriately determined depending on the dose range of the active ingredient, the number of dosing, and the like.
  • a myopia preventive agent can prevent the individual from becoming myopic when administered to a normal individual who does not have myopia.
  • the myopia progression inhibitor can suppress the progression of myopia by administering it to an individual who has once become myopic (referred to as a patient in the case of humans).
  • animal species of the individual to which the drug according to the present invention is administered is not particularly limited, and may be a vertebrate, but is preferably a mammal, and most preferably a human.
  • the administration route of the drug according to the present invention can be selected from systemic administration or local administration. Moreover, it can administer by any oral route or parenteral route. Examples of the parenteral route include normal intravenous administration, intraarterial administration, subcutaneous, intradermal, intramuscular administration and the like, but oral administration is preferable because administration is easy.
  • the dose range of the drug according to the present invention is not particularly limited, and the effectiveness of the contained components, administration form, administration route, type of disease, nature of the subject (weight, age, medical condition and use of other medicines) Or the like) and the judgment of the doctor in charge, etc., but it is preferable to administer 500 to 2250 mg, preferably 750 to 1500 mg per day for human adults.
  • the above dosage can be administered once to several times a day.
  • Anti-aging agents are not particularly limited, but include rapamycin, resveratrol, quercetin, icosapentaenoic acid (EPA), docosahexahydrochloride (DHA), statins, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor antagonists (ARB), Examples include astaxanthin, anthocyanin, EGCG (epigallocatechin-3-gallate), coenzyme Q10, spermine, spermidine, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, SS31, glucosamine, isoflavone and the like.
  • An evaluation method is a method for evaluating a myopia preventive or a myopia progression inhibitor, comprising administering a compound having the following structural formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a chick, Measuring the total eyeball length, vitreous cavity length, or axial length.
  • R 1 to R 7 are each independently selected from hydrogen and a C1-6 alkyl group which may be phenyl-substituted.
  • R 1 to R 4 are all hydrogen.
  • the phenyl group for phenyl substitution may be substituted with any hydrogen of the alkyl group, and the number of substitution in the alkyl group is not limited, but 1 to 2 in one alkyl group is not limited. It is preferable that it is a piece.
  • the chick may be a model of myopia progression.
  • a method for creating a model of chick myopia progression a conventionally known method may be used.
  • the shielded eyes become myopic.
  • total eye length, vitreous cavity length, or axial length is measured for the occluded eye.
  • R 1 to R 7 are each independently selected from hydrogen and a C1-6 alkyl group which may be phenyl-substituted.
  • R 1 to R 4 are all hydrogen.
  • the phenyl group for phenyl substitution may be substituted with any hydrogen of the alkyl group, and the number of substitution in the alkyl group is not limited, but 1 to 2 in one alkyl group is not limited. It is preferable that it is a piece.
  • the chick may be a model of myopia progression.
  • a method for creating a model of chick myopia progression a conventionally known method may be used.
  • the shielded eyes become myopic.
  • total eye length, vitreous cavity length, or axial length is measured for the occluded eye.
  • Chick is known to have myopia (my ocular eye) myopia in about one week when one eye is covered with a transparent hemisphere, and is used as a model for myopia progression (eg, Seko et al., Invest Ophthalmol. Vis. Sci. May 1995 vol. 36 no. 6 1183-1187).
  • the dosage was 300-600 mg / kg / day administered in the previous report of oral administration of metformin in chicken (Ashwell CM, et al. Poult Sci, 2003), and the dosage was referred to.
  • A No drug administration (five, no administration group below)
  • B Metformin 250 mg / kg / day, continuous administration for 7 days (6 animals, 250 mg / kg / day administration group)
  • C Metformin 500 mg / kg / day, continuous administration for 7 days (6 birds, 500 mg / kg / day administration group)
  • D Metformin 1000 mg / kg / day, continuous administration for 7 days (6 birds, 1000 mg / kg / day administration group)
  • the average total ocular length was significantly (p ⁇ 0.05) less effective in suppressing ocular length in all other administration groups compared to the non-administration group in shielded eyes.
  • the non-shielded eyes were 9.68 mm, 9.17 mm, 9.17 mm, and 8.98 mm, respectively.
  • the vitreous cavity length and the axial length were not significantly different between the administration group and the non-administration group, but there is a possibility of suppressing the elongation of the vitreous cavity length and the axial length.
  • Metformin was the same as that used in Example 1.
  • the eyeballs of the chick were removed, the vitreous cavity length and the axial length were measured with calipers, and B-mode analysis was performed. The results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • Mann-Whitney U test was used for statistical processing.
  • metformin has an effect of suppressing eyeball length elongation and is effective as a myopia preventive agent and a myopia progression inhibitor.
  • a compound having the following structural formula, including metformin, buformin, phenformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective as a myopia preventive agent and a myopia progression inhibitor.
  • R 1 and R 2 are groups independently selected from hydrogen and a C 1-6 alkyl group which may be phenyl-substituted.
  • Metformin also has a vitreous cavity length elongation inhibitory effect and an ocular axial length elongation inhibitory effect.
  • a myopia preventive agent and a myopia progression inhibitor can be provided.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、近視予防剤及び近視進行抑制剤を提供することを目的とする。すなわち、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する近視予防剤または近視進行抑制剤とする。 （式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）

Description

近視予防剤及び近視進行抑制剤
　本発明は、近視予防剤及び近視進行抑制剤に関する。
　近視の人口は依然として世界的に増えていることが報告されている。近視には屈折近視と軸性近視があり、多くは軸性近視である。軸性近視においては、眼軸長の伸長に伴って近視が進行し、伸長は不可逆的である（Morgan　IG　et　al.,　Lancet，　2012）。近視が進むと強度近視となり、強度近視は第一位の失明原因として知られている（Iwase　A.　et　al.,　Ophthalmology,　2006）。そのため、近視発生を予防する手段や近視の進行を遅らせる手段が強く求められていた。
　本発明は、近視予防剤及び近視進行抑制剤を提供することを目的としてなされた。
　メトホルミンは、AMP-activated protein kinase (AMPK)を介した細胞内伝達系を刺激することにより糖代謝を改善するビグアナイド系経口血糖降下剤である。本発明者らは、近視の動物実験モデルとして確立されているヒヨコを用いてメトホルミンの作用を調べたところ、眼球長伸長抑制効果があることを見いだし、本発明を完成した。
　本発明の一実施態様は、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する眼球長伸長抑制剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
　本発明の他の実施形態は、上記化合物を含有する、近視予防剤または近視進行抑制剤である。
　いずれの薬剤の場合も、上記化合物が、メトホルミン、ブホルミン、またはフェンホルミンであってもよい。
　本発明のさらなる実施形態は、アンチ・エイジング剤を有効成分として含有する近視予防剤または近視進行抑制剤である。前記アンチ・エイジング剤が、メトホルミン、ラパマイシン、レスベラトロール、ケルセチン、イコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサ塩酸（DHA）、スタチン、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アスタキサンチン、アントシアニン、EGCG (epigallocatechin－3－gallate)、コエンザイムQ10、スペルミン、スペルミジン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、SS31、グルコサミン、またはイソフラボンであってもよい。
　本発明のさらなる実施形態は、近視予防剤または近視進行抑制剤の評価方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、前記ヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定する工程と、を含む評価方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
　本発明のさらなる実施形態は、近視予防剤または近視進行抑制剤のスクリーニング方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、前記ヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定し、第１の測定結果を得る工程と、第１の測定結果を、前記化合物またはその塩を投与していない対照のヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定して得られた第２の測定結果と比較する工程と、第１の測定結果が第２の測定結果より長さが有意に短い化合物またはその塩を特定する工程と、特定した化合物またはその塩を近視予防剤または近視進行抑制剤とする工程と、を含むスクリーニング方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
＝＝関連文献とのクロスリファレンス＝＝
　本出願は、平成２７年４月２４日出願の日本国出願番号特願２０１５-０８９５７０を基礎とする優先権の利益を主張し、これを引用することにより本明細書に含める。
本発明の一実施例において、メトホルミンに有意な硝子体腔長伸長抑制効果があることを示す図である。Control eye：遮蔽眼；Cover eye：非遮蔽眼；Control：メトホルミン投与無し群;Metformin：メトホルミン投与群 本発明の一実施例において、メトホルミンに有意な眼軸長伸長抑制効果があることを示す図である。Control eye：遮蔽眼；Cover eye：非遮蔽眼；Control：メトホルミン投与無し群;Metformin：メトホルミン投与群
　以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的に実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
＝＝眼球長伸長抑制剤硝子体腔長伸長抑制剤、及び眼軸長伸長抑制剤の有効成分＝＝
　本発明にかかる眼球長伸長抑制剤、硝子体腔長伸長抑制剤、及び眼軸長伸長抑制剤は、それぞれ眼球長伸長抑制効果、硝子体腔長伸長抑制効果、及び眼軸長伸長抑制効果を有し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
なお、フェニル置換するためのフェニル基は、アルキル基のいずれの水素と置換されてもよく、アルキル基中で置換される個数は限定されないが、１つのアルキル基中で１～２個であることが好ましい。
　本化合物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、またはそれらの塩であることが好ましく、メトホルミン塩酸塩であることが最も好ましい。
　これらの化合物は、全て公知の方法で容易に化学合成可能である。
　この化合物は、その眼球長伸長抑制効果から、近視予防剤または近視進行抑制剤として使用することができる。
＝＝本発明に係る薬剤の構成＝＝
　本発明に係る薬剤はまた、有効成分の他、必要に応じて、一般に用いられる各種成分をさらに含み得るものであり、例えば、１種以上の医薬的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤などを含み得る。
　剤形は、特に限定されず、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤；坐剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。また本発明に係る薬剤は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
　本発明に係る薬剤に含有される有効成分の量は、該有効成分の用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定できる。
＝＝本発明に係る薬剤の使用方法＝＝
　本発明に係る薬剤は、眼球長伸長抑制効果を有するので、近視予防剤または近視進行抑制剤として用いることができる。
　例えば、近視予防剤は、近視を有しない正常個体に投与することにより、その個体が近視になることを予防できる。また、近視進行抑制剤は、いったん近視になった個体（ヒトの場合は患者と呼ばれる）に投与することにより、その近視の進行を抑制できる。
　ここで、本発明に係る薬剤を投与する個体の動物種は特に限定されず、脊椎動物でもよいが、ほ乳類であることが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
　本発明に係る薬剤の投与経路は、全身投与または局所投与のいずれも選択することができる。また、経口経路、非経口経路のいずれによっても投与できる。非経口経路としては、通常の静脈内投与、動脈内投与の他、皮下、皮内、筋肉内などへの投与を挙げることができるが、投与が容易なことから、経口投与が好ましい。
　なお、本発明に係る薬剤の用量範囲は特に限定されず、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断など応じて適宜選択されるが、ヒト成人には１日５００～２２５０ｍｇ、好ましくは７５０～１５００ｍｇを投与するのが好ましい。上記投与量は１日１回～数回に分けて投与することができる。
＝＝アンチ・エイジング剤を含む近視予防剤または近視進行抑制剤＝＝
　メトホルミンはｍＴＯＲを阻害することによって、アンチ・エイジング機能を発揮することが知られている。従って、本発明の近視予防剤または近視進行抑制剤は、アンチ・エイジング剤を含んでもよい。アンチ・エイジング剤は特に限定されないが、ラパマイシン、レスベラトロール、ケルセチン、イコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサ塩酸（DHA）、スタチン、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アスタキサンチン、アントシアニン、EGCG (epigallocatechin－3－gallate)、コエンザイムQ10、スペルミン、スペルミジン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、SS31、グルコサミン、イソフラボンなどが例示できる。
＝＝近視予防剤または近視進行抑制剤の評価方法＝＝
　本発明にかかる評価方法は、近視予防剤または近視進行抑制剤の評価方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、そのヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定する工程と、を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。Ｒ１～Ｒ４は、全て水素であってもよい。）なお、フェニル置換するためのフェニル基は、アルキル基のいずれの水素と置換されてもよく、アルキル基中で置換される個数は限定されないが、１つのアルキル基中で１～２個であることが好ましい。
　ヒヨコは、近視進行のモデルであってもよい。ヒヨコの近視進行のモデルの作製方法は、従来知られた方法を用いればよく、ヒヨコの片目または両目を遮蔽すると、その遮蔽した眼が近視になる。従って、全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長は、その遮蔽した眼について測定される。
＝＝近視予防剤または近視進行抑制剤のスクリーニング方法＝＝
　本発明にかかるスクリーニング方法は、近視予防剤または近視進行抑制剤のスクリーニング方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、そのヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定し、第１の測定結果を得る工程と、第１の測定結果を、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与していない対照のヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定して得られた第２の測定結果と比較する工程と、第１の測定結果が第２の測定結果より長さが有意に短い化合物またはその塩を特定する工程と、特定した化合物またはその塩を近視予防剤または近視進行抑制剤とする工程と、を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。Ｒ１～Ｒ４は、全て水素であってもよい。）なお、フェニル置換するためのフェニル基は、アルキル基のいずれの水素と置換されてもよく、アルキル基中で置換される個数は限定されないが、１つのアルキル基中で１～２個であることが好ましい。
　ヒヨコは、近視進行のモデルであってもよい。ヒヨコの近視進行のモデルの作製方法は、従来知られた方法を用いればよく、ヒヨコの片目または両目を遮蔽すると、その遮蔽した眼が近視になる。従って、全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長は、その遮蔽した眼について測定される。
＜実施例１＞
　ヒヨコは、片目を透明半球で覆うと、約１週間でその眼（遮蔽眼）が近視化することが知られており、近視進行のモデルとして用いられている（たとえば、Seko et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. May 1995 vol. 36 no. 6 1183-1187参照）。
　生後２日目のヒヨコ（ホワイトレグホン種）合計２３羽を片眼遮蔽し、以下の４群にわけた。なお、メトホルミンとして、メトホルミン塩酸塩である1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride （Sigma-Aldrich社)を用いた。なお、投与量はニワトリでのメトホルミン経口投与の既報（Ashwell C.M, et al. Poult Sci, 2003）で300-600mg/kg/dayの投与をしており、その投与量を参考とした。
（Ａ）薬剤投与無し（５羽、以下投与無し群）
（Ｂ）メトホルミン250 mg/kg/日、７日間連続投与（６羽、以下250 mg/kg/日投与群）
（Ｃ）メトホルミン500 mg/kg/日、７日間連続投与（６羽、以下500 mg/kg/日投与群）
（Ｄ）メトホルミン1000mg/kg/日、７日間連続投与（６羽、以下1000mg/kg/日投与群）
　片眼遮蔽のまま１週間、上記条件で飼育後、ヒヨコの眼球を摘出しノギスで全眼球長を測定した。結果の平均値を表１に示す。なお、硝子体腔長および眼軸長も測定し、それらの平均値を表２に示す。なお、統計処理には、Tukey HSD検定を用いた。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　その結果、平均全眼球長は、遮蔽眼では、投与無し群と比べて他の全ての投与群には有意な（p<0.05）眼球長伸長抑制効果があった。また、非遮蔽眼でもそれぞれ9.68mm, 9.17mm, 9.17mm, 8.98mmとなり、投与無し群と比べ、250 mg/kg/日投与群及び500 mg/kg/日投与群では、眼球長伸長抑制傾向にあり、1000mg/kg/day投与群では有意に（p<0.05）眼球長伸長抑制効果があった。一方、硝子体腔長および眼軸長は、投与群と投与無し群では有意差を認めなかったが、硝子体腔長・眼軸長伸長抑制の可能性がある。
＜実施例２＞
　生後２日目のヒヨコ（ホワイトレグホン種）合計１７羽を片眼遮蔽して生後５日目まで飼育し、以下の２群にわけた。なお、メトホルミンは実施例１と同じものを用いた。
（Ａ）生理食塩水投与、薬剤投与無し（８羽、以下投与無し群）
（Ｂ）メトホルミン（500 mg/kg/日）含有生理食塩水を、６日目から毎朝連続投与（９羽、以下500 mg/kg/日投与群）
　片眼遮蔽のまま７日間、上記条件で飼育後、ヒヨコの眼球を摘出し、ノギスで硝子体腔長および眼軸長を測定し、B-mode解析を行った。それらの結果をそれぞれ図１及び図２に示す。なお、統計処理には、Mann-Whitney U testを用いた。
　その結果、図１及び図２に示すように、硝子体腔長は、遮蔽眼では非遮蔽眼と比べて有意に（p<0.05）伸長した。そして、遮蔽眼でも非遮蔽眼も、メトホルミンには有意な硝子体腔長及び眼軸長伸長抑制効果があった。
＜結論＞
　このように、メトホルミンは、眼球長伸長抑制効果を有し、近視予防剤及び近視進行抑制剤として有効である。
　すなわち、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンを含む、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩は、近視予防剤及び近視進行抑制剤として有効である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
　また、メトホルミンは、硝子体腔長伸長抑制効果及び眼軸長伸長抑制効果も有する。
　本発明によって、近視予防剤及び近視進行抑制剤を提供することができるようになった。

Claims (12)

  1. 　下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する眼球長伸長抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
  2. 　前記化合物が、メトホルミン、ブホルミン、またはフェンホルミンである、請求項１に記載の眼球長伸長抑制剤。
  3. 　アンチ・エイジング剤を有効成分として含有する近視予防剤。
  4. 　前記アンチ・エイジング剤が、メトホルミン、ラパマイシン、レスベラトロール、ケルセチン、イコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサ塩酸（DHA）、スタチン、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アスタキサンチン、アントシアニン、EGCG (epigallocatechin－3－gallate)、コエンザイムQ10、スペルミン、スペルミジン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、SS31、グルコサミン、またはイソフラボンである、請求項３に記載の近視予防剤。
  5. 　下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する近視予防剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
  6. 　前記化合物が、メトホルミン、ブホルミン、またはフェンホルミンである、請求項５に記載の近視予防剤。
  7. 　アンチ・エイジング剤を有効成分として含有する近視進行抑制剤。
  8. 　前記アンチ・エイジング剤が、メトホルミン、ラパマイシン、レスベラトロール、ケルセチン、イコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサ塩酸（DHA）、スタチン、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アスタキサンチン、アントシアニン、EGCG (epigallocatechin－3－gallate)、コエンザイムQ10、スペルミン、スペルミジン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、SS31、グルコサミン、またはイソフラボンである、請求項７に記載の近視進行抑制剤。
  9. 　　下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を有効成分として含有する近視進行抑制剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
  10. 　前記化合物が、メトホルミン、ブホルミン、またはフェンホルミンである、請求項９に記載の近視進行抑制剤。
  11. 　近視予防剤または近視進行抑制剤の評価方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、前記ヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定する工程と、を含む評価方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
  12. 　近視予防剤または近視進行抑制剤のスクリーニング方法であって、ヒヨコに対し、下記構造式を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与する工程と、前記ヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定し、第１の測定結果を得る工程と、第１の測定結果を、前記化合物またはその塩を投与していない対照のヒヨコの全眼球長、硝子体腔長、または眼軸長を測定して得られた第２の測定結果と比較する工程と、第１の測定結果が第２の測定結果より長さが有意に短い化合物またはその塩を特定する工程と、特定した化合物またはその塩を近視予防剤または近視進行抑制剤とする工程と、を含むスクリーニング方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ１～Ｒ７は、それぞれ、水素、及びフェニル置換してもよいＣ１－６アルキル基から独立して選択される基である。）
     
PCT/JP2016/062952 2015-04-24 2016-04-25 近視予防剤及び近視進行抑制剤 WO2016171282A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017514230A JP6784407B2 (ja) 2015-04-24 2016-04-25 近視予防剤及び近視進行抑制剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-089570 2015-04-24
JP2015089570 2015-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016171282A1 true WO2016171282A1 (ja) 2016-10-27

Family

ID=57144487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/062952 WO2016171282A1 (ja) 2015-04-24 2016-04-25 近視予防剤及び近視進行抑制剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6784407B2 (ja)
WO (1) WO2016171282A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018052019A1 (ja) * 2016-09-13 2018-03-22 めぐみ 田中 視覚機能改善剤及び視覚機能の改善方法
WO2018164113A1 (ja) * 2017-03-06 2018-09-13 学校法人 慶應義塾 マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
EP3616723A4 (en) * 2018-07-18 2020-03-25 Wenzhou Medical University METHOD FOR THE TREATMENT OF MYOPIA AND ITS APPLICATION IN THE PREPARATION OF A MEDICINE
CN112057444A (zh) * 2020-09-17 2020-12-11 温州医科大学 巩膜脂代谢通路干预调节剂或脂代谢调节药物作为抑制近视屈光变负和眼轴延长药物的应用
CN115068456A (zh) * 2022-05-18 2022-09-20 中山大学中山眼科中心 二甲双胍在制备预防、治疗眼部疾病的药物中的用途及其剂型和制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06206820A (ja) * 1992-01-21 1994-07-26 Merck & Co Inc Ｍ１−選択的な抗ムスカリン性ピリドベンゾジアゼピノン類を含む眼科用薬剤
JPH09301891A (ja) * 1996-03-15 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼軸長制御剤、近視または遠視の予防および治療剤
RU2133597C1 (ru) * 1996-10-29 1999-07-27 Пятигорская государственная фармацевтическая академия Способ лечения и профилактики миопии
WO2010010702A1 (ja) * 2008-07-24 2010-01-28 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
JP2011144111A (ja) * 2010-01-12 2011-07-28 Osaka Univ 軸性近視の予防または治療剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010047567A (ja) * 2008-07-24 2010-03-04 Santen Pharmaceut Co Ltd 加齢黄斑変性の予防又は治療剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06206820A (ja) * 1992-01-21 1994-07-26 Merck & Co Inc Ｍ１−選択的な抗ムスカリン性ピリドベンゾジアゼピノン類を含む眼科用薬剤
JPH09301891A (ja) * 1996-03-15 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼軸長制御剤、近視または遠視の予防および治療剤
RU2133597C1 (ru) * 1996-10-29 1999-07-27 Пятигорская государственная фармацевтическая академия Способ лечения и профилактики миопии
WO2010010702A1 (ja) * 2008-07-24 2010-01-28 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
JP2011144111A (ja) * 2010-01-12 2011-07-28 Osaka Univ 軸性近視の予防または治療剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIKAKO TANAKA ET AL.: "Angiotensin Henkan Koso Soaaivaku", NEW PHARMACOLOGY (REVISED 6TH EDITION, 2011, pages 404 - 405 *
HIDENARI TORII ET AL.: "Ketto Kokazai Metformin ni yoru Hiyoko Kinshi Model ni Taisuru Kinshi Yokusei Koka", JOURNAL OF JAPANESE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY DAI 120 KAI ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY KOEN SHOROKU, 2 March 2016 (2016-03-02), pages 199 *
HIRAMITSU SUZUKI: "DHA to Shikaku Kino", DAI 4 KAI SHOKUHIN KENKO KAGAKU SEMINAR, 1999, pages 39 - 44 *
HIROYUKI IIDA: "Improvement of Visual Function by Black Currant Anthocyanins", BIO INDUSTRY, vol. 29, no. 2, 2012, pages 21 - 25 *
KAZUO TSUBOTA: "Seicho, Hattatsu to Roka no Bimyo na Kankei", ANTI-AGING MEDICINE, vol. 10, no. 6, 2014, pages 943 - 946 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018052019A1 (ja) * 2016-09-13 2018-03-22 めぐみ 田中 視覚機能改善剤及び視覚機能の改善方法
US10898738B2 (en) 2016-09-13 2021-01-26 Megumi Tanaka Visual function printing agent, and method for improving visual functions
WO2018164113A1 (ja) * 2017-03-06 2018-09-13 学校法人 慶應義塾 マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
JPWO2018164113A1 (ja) * 2017-03-06 2019-06-27 株式会社坪田ラボ 近視予防・抑制剤、マウス近視誘導モデル及びその作製方法、及び近視予防・抑制医薬スクリーニング方法
JP2020023574A (ja) * 2017-03-06 2020-02-13 株式会社坪田ラボ マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
JP2021091731A (ja) * 2017-03-06 2021-06-17 株式会社坪田ラボ マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
JP7236753B2 (ja) 2017-03-06 2023-03-10 株式会社坪田ラボ マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
JP7424676B2 (ja) 2017-03-06 2024-01-30 株式会社坪田ラボ マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
EP3616723A4 (en) * 2018-07-18 2020-03-25 Wenzhou Medical University METHOD FOR THE TREATMENT OF MYOPIA AND ITS APPLICATION IN THE PREPARATION OF A MEDICINE
CN112057444A (zh) * 2020-09-17 2020-12-11 温州医科大学 巩膜脂代谢通路干预调节剂或脂代谢调节药物作为抑制近视屈光变负和眼轴延长药物的应用
CN115068456A (zh) * 2022-05-18 2022-09-20 中山大学中山眼科中心 二甲双胍在制备预防、治疗眼部疾病的药物中的用途及其剂型和制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2016171282A1 (ja) 2018-02-22
JP6784407B2 (ja) 2020-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016171282A1 (ja) 近視予防剤及び近視進行抑制剤
TWI353835B (en) Novel methods for identifying improved, non-sedati
JP5677946B2 (ja) シャルコー・マリー・トゥース病および関連した障害を処置するためのピロカルピンおよびメチマゾールの組み合わせ
US9675595B2 (en) Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors
JP6565075B2 (ja) 魚介類のベコ病の経口投与用治療剤組成物及びそれを用いた魚介類のベコ病の治療方法
CN112773765A (zh) 治疗普拉德-威利综合征的方法
EP2754440B1 (en) Medicinal agent for treating amyotrophic lateral sclerosis or preventing progression of phase of amyotrophic lateral sclerosis
EP2311443A1 (en) Pharmaceutical composition containing cannabinoid-receptor 2 antagonists
US9707219B2 (en) Losmapimod for use in treating glomerular disease
WO2005079792A1 (ja) 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤
KR20140070765A (ko) 제피티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물
US11717513B2 (en) Mirabegron for the treatment of retinal diseases
US10179115B2 (en) Methods for treating malaria using potassium channel inhibitors
CN115768433A (zh) 含有司培前列素的医药制剂
JP7474706B2 (ja) ４－フェニル酪酸を含有する老視の治療または予防剤
EA010868B1 (ru) Применение производных бицикло[2.2.1]гептана для приготовления нейропротекторных фармацевтических композиций
TW201927298A (zh) 賽佩普斯特（Ｓｅｐｅｔａｐｒｏｓｔ）及Ｒｈｏ激酶抑制劑之組合醫藥
AU2014348620A1 (en) Treatment of glaucoma using laquinimod
KR101538385B1 (ko) 크리조티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물
WO2010103040A1 (en) 5&#39;-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
US20210322469A1 (en) Zinc and copper for the prophylaxis and treatment of covid-19
TW202237075A (zh) 抑制小兒近視進展用點眼劑及小兒近視進展抑制劑之篩選方法
JPWO2019093262A1 (ja) 腸内環境制御による近視抑制
JP2002265355A (ja) 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び／または予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16783303

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017514230

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16783303

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1