CN115768433A - 含有司培前列素的医药制剂 - Google Patents

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山元誉子
谷口孝纯
岛崎敦
木村惠利香
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Abstract

本发明的目的是找出针对青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出效果的、用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂。可期待司培前列素针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出优异的降眼压作用。因此，本发明的含有司培前列素作为有效成分的医药制剂作为能够针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者来治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂是有用的。

Description

含有司培前列素的医药制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂，其含有司培前列素(sepetaprost)作为有效成分，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
背景技术
青光眼是具有因各种病因而眼压上升、眼球的内部组织(视网膜、视神经等)受到损害从而以至失明的危险性的难治性的眼疾病。作为青光眼的治疗方法，通常有降眼压疗法，作为其代表性的治疗方法，有药物疗法、激光治疗法、手术疗法等。
在药物疗法中使用了拟交感神经药(sympathomimetic agent)(地匹福林(Dipivefrine)等非选择性刺激药、溴莫尼定(Brimonidine)等α2受体激动剂)、交感神经阻滞药(sympatholytic agent)(噻吗洛尔(Timolol)、苯呋洛尔(Befunolol)、卡替洛尔(Cartelol)、尼普地洛(Nipradilol)、倍他洛尔(Betaxolol)、左布诺洛尔(Levobunolol)、美替洛尔(Metipranolol)等β受体阻断剂；盐酸布那唑嗪(bunazosin hydrochloride)等α1受体阻断剂)、拟副交感神经药(匹鲁卡品(Pilocarpine)等)、碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺(acetazolamide)等)、前列腺素(prostaglandin)类(异丙基乌诺前列酮(isopropylunoprostone)、拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、比马前列素(Bimatoprost)等)、Rho激酶抑制剂(瑞舒地尔(Ripasudil))等药物。
这些药物之中，含有拉坦前列素的滴眼剂自1996年在国际上诞生以来，由于其强力的降眼压作用和良好的可接受性而在世界各国被广泛使用。然而，已知对于拉坦前列素而言，存在一定数量的效果不充分的患者。
另一方面，司培前列素是式(1)表示的化合物，并且在专利文献1中被作为庞大数量的化合物之一而记载。据记载，这些化合物具有强力且持续的降眼压作用，因此可以成为青光眼治疗剂。
[化学式1]
Figure BDA0004012429770000021
然而，在任意文献中均完全没有记载司培前列素对于其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示怎样的效果，另外，也不存在与这样的效果相关的其他文献、研究报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/013651号
发明内容
发明所要解决的课题
找出针对青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出效果的、用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂是非常令人感兴趣的课题。
用于解决课题的手段
因此，本申请的发明人进行了深入研究，结果发现司培前列素针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出优异的降眼压作用，从而完成了本发明。具体而言，本发明提供以下方案。
〔1〕
用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
〔2〕
如前述〔1〕所述的医药制剂，其中，前述治疗或预防青光眼或高眼压症是指：在利用前述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了青光眼或高眼压症的治疗或预防之后，进一步利用前述有效成分使眼压下降从而治疗或预防青光眼或高眼压症。
〔3〕
如前述〔1〕或〔2〕所述的医药制剂，其中，前述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为前列腺素F2α衍生物。
〔4〕
如前述〔1〕～〔3〕中任一项所述的医药制剂，其中，前述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为拉坦前列素。
〔5〕
如前述〔1〕～〔4〕中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
〔6〕
如前述〔1〕～〔5〕中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.001～0.005％(w/v)。
〔7〕
如前述〔1〕～〔6〕中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.002％(w/v)。
〔8〕
如前述〔1〕～〔7〕中任一项所述的医药制剂，其为滴眼剂。
〔9〕
用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
〔10〕
治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，前述患者为其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
〔11〕
如前述〔10〕所述的方法，其中，前述治疗或预防青光眼或高眼压症是指：在利用前述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了青光眼或高眼压症的治疗或预防之后，进一步利用前述有效成分使眼压下降从而治疗或预防青光眼或高眼压症。
〔12〕
如前述〔10〕或〔11〕所述的方法，其中，前述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为前列腺素F2α衍生物。
〔13〕
如前述〔10〕～〔12〕中任一项所述的方法，其中，前述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为拉坦前列素。
〔14〕
如前述〔10〕～〔13〕中任一项所述的方法，其中，前述医药制剂中的司培前列素的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
〔15〕
如前述〔10〕～〔14〕中任一项所述的方法，其中，前述医药制剂中的司培前列素的含量为0.001～0.005％(w/v)。
〔16〕
如前述〔10〕～〔15〕中任一项所述的方法，其中，前述医药制剂中的司培前列素的含量为0.002％(w/v)。
〔17〕
如前述〔10〕～〔16〕中任一项所述的方法，其中，前述施予是滴眼施予。
〔18〕
用于治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
〔19〕
治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法包括以下的工序：
(1)将除司培前列素以外的其他的青光眼或高眼压症治疗药施予至患者的第一处置工序；
(2)判断在上述第一处置工序中是否治疗效果不充分或预防效果不充分的工序；
(3)在上述第一处置工序中治疗效果不充分或预防效果不充分的情况下，进一步将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的第二处置工序。
〔20〕
前述〔1〕～〔9〕中任一项所述的医药制剂在用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药剂的制造中的用途。
此外，本发明还涉及以下方案。
〔21〕
用于青光眼或高眼压症的治疗或预防的用途的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
〔22〕
用于青光眼或高眼压症的治疗或预防的用途的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
〔23〕
用于治疗或预防青光眼或高眼压症的组合物，其含有司培前列素作为有效成分，所述组合物被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
〔24〕
用于治疗或预防青光眼或高眼压症的组合物，其含有司培前列素作为有效成分，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
需要说明的是，前述〔1〕至〔24〕的各构成可以任意地选择2种以上而组合。
发明效果
启示了司培前列素针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出优异的降眼压作用，这在后述的实施例中会详细地说明。因此，司培前列素作为用于针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者来治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂是有用的。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[医药制剂]
本发明的医药制剂中含有的司培前列素是下述式(1)表示的化合物(CAS登记号：1262873-06-2)，也称为4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环戊二烯并[b]氧杂卓-3-基}丁酸2-丙酯。
[化学式2]
Figure BDA0004012429770000071
司培前列素可以按照国际公开第2011/013651号(专利文献1)中记载的方法、该技术领域中的通常的方法等来制造。
在司培前列素存在几何异构体及/或光学异构体的情况下，这些异构体也包含在本发明的范围中。
在司培前列素存在质子互变异构性的情况下，这些互变异构体(酮体、烯醇体)也包含在本发明中。
在司培前列素存在多晶型及/或多晶型组(多晶型体系)的情况下，这些多晶型体及/或多晶型组(多晶型体系)也包含在本发明中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指晶型根据这些晶体的制造、结晶、保存等的条件及/或状态(需要说明的是，本状态也包括经制剂化的状态)而发生各种变化的情况下的各阶段中的晶型及/或其整体。
司培前列素也可以采用水合物或溶剂合物的形态。
本发明的医药制剂中含有的司培前列素的含量没有特别限制，另外也取决于施予方式，其下限例如为0.000001％(w/v)，优选为0.000005％(w/v)、0.00001％(w/v)、0.00005％(w/v)，更优选为0.0001％(w/v)，进一步优选为0.0005％(w/v)，特别优选为0.001％(w/v)。上述含量的上限例如为5％(w/v)，优选为3％(w/v)、1％(w/v)、0.5％(w/v)、0.1％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)，进一步优选为0.01％(w/v)，特别优选为0.005％(w/v)。更详细而言，上述含量可以为将上述下限及上限中的任一者组合而成的范围，例如为0.000001～3％(w/v)，优选为0.000005～1％(w/v)、0.00001～0.5％(w/v)、0.00005～0.1％(w/v)，更优选为0.0001～0.05％(w/v)，进一步优选为0.0005～0.01％(w/v)，特别优选为0.001～0.005％(w/v)。更具体而言，优选为0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)、0.004％(w/v)、0.005％(w/v)、及将这些量作为上限或下限的范围，最优选为0.002％(w/v)。另外，上述这些含量例如可以作为医药制剂为滴眼剂时的优选含量而举出。此处，“％(w/v)”是指医药制剂100mL中包含的有效成分(司培前列素)、添加剂(表面活性剂等)的质量(g)。例如，所谓司培前列素0.01％(w/v)，是指医药制剂100mL中包含的司培前列素的含量为0.01g。
需要说明的是，对于司培前列素的含量而言，在司培前列素为水合物、溶剂合物的形态的情况下，可以是以司培前列素的游离体、水合物及溶剂合物中的任一者作为基准而计算出的含量。
[添加剂]
在本发明的医药制剂中，可以根据需要使用添加剂。作为添加剂，可以加入例如表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、稠化剂、基剂、pH调节剂等。它们各自可以单独使用，另外，也可以适宜地组合使用2种以上，可以适量配合。
本发明的医药制剂为滴眼剂的情况下，优选水为基剂。
本发明的医药制剂的pH优选为4.0～8.0，更优选为5.0～7.0。
[用途]
如后述的药理试验一项中所示的那样，司培前列素在拉坦前列素低反应性猴中显示出充分的降眼压作用。因此，可期待本发明中的医药制剂对于对其他的青光眼或高眼压症治疗药具有低反应性的患者或者其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者也显示出优异的降眼压作用，作为青光眼治疗或预防剂、以及/或者高眼压症治疗或预防剂、及/或降眼压剂是有用的。作为本发明中的青光眼，可举出原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水产生过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、高褶虹膜性青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、高褶虹膜综合征(plateau iris syndrome)等，优选可举出原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼，尤其本发明的医药制剂对于原发性开角型青光眼是有效的。另外，本发明中，成为治疗或预防的对象的青光眼、高眼压症分别可以为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼、对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
本发明的医药制剂优选对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者进行施予。所谓其他的青光眼或高眼压症治疗药，是指含有除司培前列素以外的有效成分(其他有效成分)的青光眼或高眼压症治疗药中的任一者，所谓除司培前列素以外的有效成分，具体而言，可举出非选择性拟交感神经药、α2受体激动剂、α1受体阻断剂、β受体阻断剂、拟副交感神经药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、Rho激酶抑制剂等。
作为非选择性拟交感神经药的具体例，可举出地匹福林，作为α2受体激动剂的具体例，可举出溴莫尼定、阿可乐定(Apraclonidine)，作为α1受体阻断剂的具体例，可举出布那唑嗪，作为β受体阻断剂的具体例，可举出噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔，作为拟副交感神经药的具体例，可举出匹鲁卡品，作为碳酸酐酶抑制剂的具体例，可举出多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺，作为前列腺素类的具体例，可举出拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、比马前列素、曲伏前列素，作为Rho激酶抑制剂的具体例，可举出法舒地尔(Fasudil)、瑞舒地尔。其中，作为本发明中的其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分，优选为前列腺素类，更优选为前列腺素F2α衍生物，进一步优选为拉坦前列素，特别优选为拉坦前列素滴眼液，最优选可举出0.005％拉坦前列素滴眼液。
另外，所谓其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者，是指不能通过利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗获得充分的效果的患者，也可以说是对其他的青光眼或高眼压症治疗药具有低反应性(抵抗性)的患者。因此，上述的青光眼治疗或预防剂、以及/或者高眼压症治疗或预防剂、及/或降眼压剂也可以说是对其他的青光眼或高眼压症治疗药具有低反应性(抵抗性)的患者的青光眼治疗或预防剂、以及/或者高眼压症治疗或预防剂、及/或降眼压剂。其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者中也包括即使施予其他的青光眼或高眼压症治疗药、眼压也不充分下降的患者。具体而言，以人类患者来讲的话，可举出通过利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗、相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降率(眼压下降率：{[治疗前眼压(mmHg)-治疗后眼压(mmHg)]/[治疗前眼压(mmHg)]}×100％)例如为18％以下、优选为17％以下、更优选为16％以下、进一步优选为15％以下、更加优选为14％以下、尤其优选为13％以下、特别优选为12％以下、最优选为10％以下的患者。需要说明的是，此处列举的眼压下降率为一例，根据其他的青光眼或高眼压症治疗药的作用机理的不同，该下降率会变动。例如，利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗所实现的效果连本来可发挥的眼压下降率的50％都未满足的患者也包括于本发明中所谓的其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者中。另外，以人类患者来讲的话，可举出通过利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗、相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降幅度(＝眼压下降幅度：[治疗前眼压(mmHg)-治疗后眼压(mmHg)])例如为4.5mmHg以下、优选为4.2mmHg以下、更优选为4mmHg以下、进一步优选为3.7mmHg以下、更加优选为3.5mmHg以下、尤其优选为3.2mmHg以下、特别优选为3mmHg以下、最优选为2.5mmHg以下的患者。需要说明的是，此处列举的眼压下降幅度为一例，根据其他的青光眼或高眼压症治疗药的作用机理的不同，该下降幅度会变动。例如，利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗所实现的效果连本来可发挥的眼压下降幅度的50％都未满足的患者也包括于本发明中所谓的其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者中。该利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗通常以1天1～3次、每1次为1～3滴的量滴眼施予，优选在1周以上、优选为2周以上、更优选为4周以上、进一步优选为2个月以上、特别优选为6个月以上、最优选为1年以上的期间内进行。另外，其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者中也包括由于副作用等而不能使用其他的青光眼或高眼压症治疗药的患者、不能治疗的患者。需要说明的是，本发明的医药制剂的对象患者为包括牛、猪等家畜、兔、猴、狗、猫、及人的哺乳类，优选为人。
对于利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了治疗的患者的眼压，即使是如上所述的被认为效果不充分的程度的眼压下降率及眼压下降幅度，本发明的医药制剂也能够使该眼压进一步下降。关于由本发明的医药制剂实现的相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降率(眼压下降率)，例如，以人类患者来讲的话，合适的是成为至少5％、例如6％以上、优选7％以上、更优选8％以上、进一步优选9％以上、更加优选10％以上、尤其优选11％以上、特别优选12％以上、最优选13％以上。作为由本发明的医药制剂实现的该眼压下降率的上限值，例如，以人类患者来讲的话，可以举出40％以下、优选35％以下、更优选30％以下、进一步优选28％以下、更加优选26％以下、尤其优选24％以下、特别优选22％以下、最优选20％以下，可以适宜地选择将上述下限值与上限值适宜组合而成的范围。关于优选的由本发明的医药制剂实现的该眼压下降率，例如，以人类患者来讲的话，为5～40％，优选为7～35％，更优选为9～30％。另外，根据本发明的医药制剂，关于由本发明的医药制剂实现的相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降幅度(眼压下降幅度)，例如，以人类患者来讲的话，合适的是至少为1.0mmHg以上、优选为1.2mmHg以上、更优选为1.4mmHg以上、进一步优选为1.6mmHg以上、更加优选为1.8mmHg以上、尤其优选为2.0mmHg以上、特别优选为2.5mmHg以上、最优选为2.9mmHg以上。作为由本发明的医药制剂实现的该眼压下降幅度的上限值，例如，以人类患者来讲的话，可以举出10.0mmHg以下、优选8.0mmHg以下、更优选6.0mmHg以下、进一步优选5.5mmHg以下、更加优选5.0mmHg以下、尤其优选4.5mmHg以下、特别优选4.0mmHg以下、最优选3.2mmHg以下，可以适宜地选择将上述下限值与上限值适宜组合而成的范围。关于优选的由本发明的医药制剂实现的该眼压下降幅度，例如，以人类患者来讲的话，为1.0～10.0mmHg，优选为1.4～8.0mmHg，更优选为1.8～6.0mmHg。需要说明的是，此处所定义的“由本发明的医药制剂实现的相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降率(眼压下降率)”及“下降幅度(眼压下降幅度)”是指后述的[施予方法]的(3)所示的那样的第二处置工序中的眼压的下降率及下降幅度，而不包括[施予方法]的(1)所示的第一处置工序的那样的、利用前述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗所实现的眼压下降率及眼压下降幅度。因此，以司培前列素为有效成分的本发明的医药制剂可以与以拉坦前列素等为有效成分的其他的青光眼或高眼压症治疗药的治疗效果叠加来使眼压下降。
本发明的医药制剂可以与1种或多种、优选为1～3种、更优选为1种或2种的追加的青光眼或高眼压症治疗药并用(例如以套组(kit)的形式并用)，也可以含有追加的有效成分。作为追加的青光眼或高眼压症治疗药，没有特别限制，具体而言，优选为市售或开发中的青光眼或高眼压症治疗药等，更优选为市售的青光眼或高眼压症治疗药等。更具体而言，可举出含有非选择性拟交感神经药、α2受体激动剂、α1受体阻断剂、β受体阻断剂、拟副交感神经药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、Rho激酶抑制剂等作为有效成分的青光眼或高眼压症治疗药。追加的有效成分没有特别限制，具体而言，可举出非选择性拟交感神经药、α2受体激动剂、α1受体阻断剂、β受体阻断剂、拟副交感神经药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、Rho激酶抑制剂等。需要说明的是，在本发明的医药制剂与该追加的青光眼或高眼压症治疗药并用的情况、或者含有该追加的有效成分的情况下，上述的“由本发明的医药制剂实现的相对于治疗前的眼压而言的治疗后的眼压的下降率(眼压下降率)”及“下降幅度(眼压下降幅度)”是指将该追加的青光眼或高眼压症治疗药、或者该追加的有效成分的效果除外的部分。
作为非选择性拟交感神经药的具体例，可举出地匹福林，作为α2受体激动剂的具体例，可举出溴莫尼定、阿可乐定，作为α1受体阻断剂的具体例，可举出布那唑嗪，作为β受体阻断剂的具体例，可举出噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、倍他洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔，作为拟副交感神经药的具体例，可举出匹鲁卡品，作为碳酸酐酶抑制剂的具体例，可举出多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺，作为前列腺素类的具体例，可举出异丙基乌诺前列酮、比马前列素、曲伏前列素，作为Rho激酶抑制剂的具体例，可举出法舒地尔、瑞舒地尔。
[施予方式]
本发明的医药制剂可以以经口的方式或非经口的方式施予，例如，可以为滴眼施予、玻璃体内施予、结膜囊内施予、前房内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予或泪点塞施予。作为本发明的医药制剂的剂型，可举出滴眼剂、眼软膏、注射剂、泪点塞、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选为滴眼剂。
[用法·用量]
本发明的医药制剂的用法·用量只要为足以发挥所期望的药效的用法·用量即可，没有特别限制，可以根据疾病的症状、患者的年龄、体重、医药制剂的剂型等而适宜选择。
具体而言，在滴眼剂的情况下，可以以1～5滴、优选为1～3滴、更优选为1～2滴、特别优选为1滴的单次量，按照1天1～4次、优选为1天1～3次、更优选为1天1～2次、特别优选为1天1次的方式，每天至每周地滴眼施予。优选按照1天1次1滴的方式每天滴眼施予。此处，1滴通常为约0.01～约0.1mL，优选为约0.015～约0.07mL，更优选为约0.02～约0.05mL。
[施予方法]
本发明的医药制剂可以施予至上述其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。即，本发明的医药制剂的施予方法包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，前述患者为其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。由此，能够治疗或预防患者的青光眼或高眼压症。需要说明的是，如上所述，也可以说本发明的医药制剂可以施予至对上述其他的青光眼或高眼压症治疗药具有低反应性(抵抗性)的患者。
另外，本发明的医药制剂的施予方法可以还事先利用其他有效成分对青光眼或高眼压症进行治疗或预防。由此，可以在利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了青光眼或高眼压症的治疗或预防之后，进一步利用司培前列素(有效成分)使眼压下降从而治疗或预防青光眼或高眼压症。
需要说明的是，本发明的医药制剂的施予方法可以为经口施予，也可以为非经口施予，例如，可以为滴眼施予、玻璃体内施予、结膜囊内施予、前房内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予或泪点塞施予，但优选为滴眼施予。
另外，在不能通过利用上述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗或预防获得充分的效果或者预估不能获得效果的情况下，可以继续施予本发明的医药制剂。即，本发明的医药制剂的施予方法包括下述工序：
(1)利用除司培前列素以外的上述其他有效成分来治疗或预防青光眼或高眼压症的第一处置工序；
(2)判断在上述第一处置工序中是否治疗效果不充分或预防效果不充分的任意工序；
(3)继前述第一处置工序之后，施予含有司培前列素作为有效成分的医药制剂来治疗或预防青光眼或高眼压症的第二处置工序。
通过基于如上所述的施予方法而将本发明的医药制剂施予至患者，从而无论利用上述其他有效成分进行的治疗或预防所实现的效果如何，或者在该效果不充分的情况下，可利用本发明的医药制剂而追加性地获得降眼压作用等，进而能够治疗或预防青光眼或高眼压症。
对上述施予方法进行更具体的说明时，首先第一步是施予除司培前列素以外的上述其他的青光眼或高眼压症治疗药(其他有效成分)，进行青光眼或高眼压症的治疗或预防。然后，在利用该其他有效成分时治疗效果不充分或预估预防效果不充分的情况下，判断为“对利用该其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼”或“对利用该其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症”，接着施予本发明的含有司培前列素作为有效成分的医药制剂。此处所谓“治疗效果不充分”及“预估预防效果不充分”的情况，除了处于上述的“不能通过利用其他的青光眼或高眼压症治疗药进行的治疗获得充分的效果的患者”的眼压下降率及眼压下降幅度的程度的情况以外，还包括下述情况：眼压的绝对值依然为高至被判断为青光眼、高眼压症的程度的状态、例如为22mmHg以上、优选为21.5mmHg以上、更优选为21mmHg以上、进一步优选为20.5mmHg以上、特别优选为20mmHg以上的情况。在即使通过这样的上述其他有效成分的施予、也持续残存有青光眼、高眼压症不能治愈等或复发的潜在危险性的情况下，作为第2次的施予手段，使用本发明的医药制剂是适当的。如上所述，就本发明的医药制剂而言，除了此前利用拉坦前列素等上述其他有效成分进行的青光眼或高眼压症的治疗等不充分的情况以外，在认为利用该其他有效成分充分完成了治疗或预防的情况下，也发挥能够进一步地起作用并完成治疗或预防这样的意料之外的作用效果，并且解决与以往性质不同的课题。
例如，举出拉坦前列素作为其他有效成分时，在利用拉坦前列素进行了青光眼或高眼压症的治疗及预防之后需要进一步使眼压下降的情况下，或者在利用拉坦前列素进行的治疗或预防后发生或预估到眼压的再上升(反弹)的情况下，可以期待利用本发明的医药制剂实现针对该眼压下降的要求或眼压的再上升(反弹)防止的效果。
另外，上述本发明的医药制剂等的详细说明也适用于本发明的以下所示的方式。
本发明的一个方式为治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，前述患者为其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
本发明的一个方式为用于治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
本发明的一个方式为治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法包括以下的工序：(1)将除司培前列素以外的其他的青光眼或高眼压症治疗药施予至患者的第一处置工序；(2)判断在上述第一处置工序中是否治疗效果不充分或预防效果不充分的工序；(3)在上述第一处置工序中治疗效果不充分或预防效果不充分的情况下，进一步将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的第二处置工序。
本发明的一个方式为含有司培前列素作为有效成分的医药制剂在用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药剂的制造中的用途，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
本发明的一个方式为含有司培前列素作为有效成分的医药制剂在用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药剂的制造中的用途，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
本发明的一个方式为用于青光眼或高眼压症的治疗或预防的用途的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
本发明的一个方式为用于青光眼或高眼压症的治疗或预防的用途的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
本发明的一个方式为用于治疗或预防青光眼或高眼压症的组合物，其含有司培前列素作为有效成分，所述组合物被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
本发明的一个方式为用于治疗或预防青光眼或高眼压症的组合物，其含有司培前列素作为有效成分，前述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，前述高眼压症为对利用前述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
以下示出与本发明的药理试验相关的实施例。需要说明的是，这些示例是用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[药理试验]
[实施例1]
1.拉坦前列素低反应性猴的筛选
向食蟹猴(正常眼压猴)施予拉坦前列素滴眼液，对各个个体的拉坦前列素反应性进行试验，由此筛选拉坦前列素低反应性猴。
<实验材料>
(滴眼液)
拉坦前列素滴眼液：Xalatan(注册商标)滴眼液0.005％(w/v)(辉瑞株式会社)
(实验动物)
食蟹猴：32只(性别：雄性)
<施予方法及测定方法>
(1)在即将施予受试滴眼液之前测定眼压，作为施予前的眼压值(0小时)。
(2)使用移液器，将受试滴眼液向实验动物的一只眼(右眼)进行一次滴眼施予(20μL/只眼)。对侧眼设定为无处置。
(3)在施予后对2、4、6小时的时间点的眼压进行测定。另外，眼压各测定3次，算出其平均值。关于眼压变化值(mmHg)，针对各测定时间点算出与施予前的眼压值(0小时)的差。
需要说明的是，试验通过交叉(crossover)法来实施。施予生理食盐液作为受试滴眼液，作为对照组。实施2个周期(Kur)的拉坦前列素滴眼液的施予，分别作为拉坦前列素(第1次)组、拉坦前列素(第2次)组。
<拉坦前列素低反应性猴的筛选>
筛选经试验的食蟹猴(32只)中的、在拉坦前列素(第1次)施予及拉坦前列素(第2次)施予时眼压下降幅度于施予后2、4、6小时的全部时间点均小于1mmHg的个体，作为拉坦前列素低反应性猴(7只)。
<结果>
对于筛选出的拉坦前列素低反应性猴(7只)，按照各个受试滴眼液施予组，分别将施予后2、4、6小时的时间点的眼压变化值(mmHg)示于表1。
[表1]
Figure BDA0004012429770000191
由表1可知，对于筛选出的拉坦前列素低反应性猴(7只)，在直至施予后6小时为止的期间，拉坦前列素(第1次)组及拉坦前列素(第2次)组中的经时性的眼压变化与对照组同样地几乎确认不到。
[实施例2]
2.拉坦前列素低反应性猴中的拉坦前列素的降眼压效果试验
向拉坦前列素低反应性猴施予拉坦前列素滴眼液，对施予后10、12小时后的降眼压效果进行研究。
<实验材料>
(滴眼液)
拉坦前列素滴眼液：Xalatan(注册商标)滴眼液0.005％(w/v)(辉瑞株式会社)
(实验动物)
食蟹猴：在“1.拉坦前列素低反应性猴的筛选”中筛选出的7只(性别：雄性)
<施予方法及测定方法>
(1)在即将施予受试滴眼液之前测定眼压，作为施予前的眼压值(0小时)。
(2)使用移液器，将受试滴眼液向实验动物的一只眼(右眼)进行一次滴眼施予(20μL/只眼)。对侧眼设定为无处置。
(3)在施予后对10、12小时的时间点的眼压进行测定。另外，眼压各测定3次，算出其平均值。关于眼压变化值(mmHg)，针对各测定时间点算出与施予前的眼压值(0小时)的差。
<结果>
对于经试验的拉坦前列素低反应性猴，将拉坦前列素滴眼液施予后10、12小时的时间点的眼压变化值(mmHg)示于表2。
[表2]
Figure BDA0004012429770000201
向拉坦前列素低反应性猴施予了拉坦前列素滴眼液时，由表2可知，即使在施予后12小时后，眼压下降幅度也小至1.2mmHg左右，降眼压效果不充分。
[实施例3]
3.拉坦前列素低反应性猴中的司培前列素的降眼压效果试验
向拉坦前列素低反应性猴施予司培前列素滴眼液，对施予后10、12小时后的降眼压效果进行研究。
<实验材料>
(滴眼液)
司培前列素滴眼液：利用通用的方法，将司培前列素溶解于基剂中，制备浓度为0.002％(w/v)的司培前列素滴眼液。
(实验动物)
食蟹猴：在“1.拉坦前列素低反应性猴的筛选”中筛选出的7只(性别：雄性)
<施予方法及测定方法>
(1)在即将施予受试滴眼液之前测定眼压，作为施予前的眼压值(0小时)。
(2)使用移液器，将受试滴眼液向实验动物的一只眼(右眼)进行一次滴眼施予(20μL/只眼)。对侧眼设定为无处置。
(3)在施予后对10、12小时的时间点的眼压进行测定。另外，眼压各测定3次，算出其平均值。关于眼压变化值(mmHg)，针对各测定时间点算出与施予前的眼压值(0小时)的差。
需要说明的是，试验通过交叉法来实施。施予上述基剂作为受试滴眼液，作为对照组。实施2个周期的司培前列素滴眼液的施予，分别作为司培前列素(第1次)组、司培前列素(第2次)组。
<结果>
对于经试验的拉坦前列素低反应性猴，按照各个受试滴眼液施予组，分别将滴眼液施予后10、12小时的时间点的眼压变化值(mmHg)示于表3。
[表3]
Figure BDA0004012429770000211
向拉坦前列素低反应性猴施予了司培前列素滴眼液时，由表3可知，在施予后10、12小时后，眼压下降幅度分别在第1次时为3.1、3.3mmHg、在第2次时为2.6、3.4mmHg这样大。由此可知，在拉坦前列素低反应性猴中，可通过施予司培前列素而获得充分的降眼压效果。
根据以上结果，可期待司培前列素对于对其他的青光眼或高眼压症治疗药具有低反应性的患者显示出优异的降眼压作用，启示了其针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出优异的降眼压效果。由此表明，司培前列素能针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者发挥治疗或预防青光眼或高眼压症的效果。
产业上的可利用性
可期待司培前列素针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者显示出优异的降眼压作用。因此，本发明的含有司培前列素作为有效成分的医药制剂作为能够针对其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者来治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂是有用的。

Claims (20)

1.用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，所述医药制剂被施予至其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
2.如权利要求1所述的医药制剂，其中，所述治疗或预防青光眼或高眼压症是指：在利用所述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了青光眼或高眼压症的治疗或预防之后，进一步利用所述有效成分使眼压下降从而治疗或预防青光眼或高眼压症。
3.如权利要求1或2所述的医药制剂，其中，所述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为前列腺素F2α衍生物。
4.如权利要求1～3中任一项所述的医药制剂，其中，所述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为拉坦前列素。
5.如权利要求1～4中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.001～0.005％(w/v)。
7.如权利要求1～6中任一项所述的医药制剂，其中，司培前列素的含量为0.002％(w/v)。
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药制剂，其为滴眼剂。
9.用于治疗或预防青光眼或高眼压症的医药制剂，其含有司培前列素作为有效成分，所述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，所述高眼压症为对利用所述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
10.治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，所述患者为其他的青光眼或高眼压症治疗药的效果不充分的患者。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述治疗或预防青光眼或高眼压症是指：在利用所述其他的青光眼或高眼压症治疗药进行了青光眼或高眼压症的治疗或预防之后，进一步利用所述有效成分使眼压下降从而治疗或预防青光眼或高眼压症。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中，所述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为前列腺素F2α衍生物。
13.如权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，所述其他的青光眼或高眼压症治疗药的有效成分为拉坦前列素。
14.如权利要求10～13中任一项所述的方法，其中，所述医药制剂中的司培前列素的含量为0.0001～0.05％(w/v)。
15.如权利要求10～14中任一项所述的方法，其中，所述医药制剂中的司培前列素的含量为0.001～0.005％(w/v)。
16.如权利要求10～15中任一项所述的方法，其中，所述医药制剂中的司培前列素的含量为0.002％(w/v)。
17.如权利要求10～16中任一项所述的方法，其中，所述施予是滴眼施予。
18.用于治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法中，所述青光眼为对利用除司培前列素以外的其他有效成分进行的青光眼治疗具有抵抗性的青光眼，所述高眼压症为对利用所述其他有效成分进行的高眼压症治疗具有抵抗性的高眼压症。
19.治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其包括将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的步骤，所述方法包括以下的工序：
(1)将除司培前列素以外的其他的青光眼或高眼压症治疗药施予至患者的第一处置工序；
(2)判断在所述第一处置工序中是否治疗效果不充分或预防效果不充分的工序；
(3)在所述第一处置工序中治疗效果不充分或预防效果不充分的情况下，进一步将含有司培前列素作为有效成分的医药制剂施予至患者的第二处置工序。
20.权利要求1～9中任一项所述的医药制剂在用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药剂的制造中的用途。
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