WO2016167603A1 - 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 - Google Patents

항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 Download PDF

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skin
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hydrophobic
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손미원
전준호
한상덕
유재영
구완성
최성락
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동아제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal preparation comprising an antifungal active substance and a method for preparing the same, and more particularly, to increase the skin permeation rate of the antifungal active substance, to reduce the frequency of administration and to easily wash the water, It relates to a manufacturing method.
  • Dermatophytosis or tinea is a generic term for skin superficial fungi caused by dermatophytes parasitic on the stratum corneum of the epidermis or on the hair and hair. About 20% of the world's population has dermatitis, and it is reported that one-third of all European populations have foot ringworm. The disease is more common in older people than in younger generations. Therefore, at the present time towards an aging generation, dermatophytosis is a common disease that will become increasingly common and need to be treated.
  • Dermatosis is caused by Tinea pedis, Tinea mannum, Tinea capitis, Tinea cruris, and Tinea.
  • pedigerous or pedigerous ringworm is divided into interstitial, hyperkeratin, and hydrophobic forms according to clinical symptoms.
  • hyperkeratoid ringworm there are few symptoms of itching, but chronic and thickened keratin makes it difficult to treat the drug. .
  • This dermatosis is treated by oral or topical administration of antifungal agents.
  • Drugs to be treated orally include itraconazole, fluconazole, terbinafine, and the like, oral administration of the drug has hepatotoxicity, such as liver dysfunction in some patients, it is inconvenient to check the liver function while taking the drug.
  • Products such as clotrimazole, terbinafine, butenapin, leuconazole, and ketoconazole are used as topical treatments and are topically administered, so they do not undergo hepatic metabolism.
  • the advantage is that there is no hepatotoxicity, but the degree of fungal infection is severe or chronic.
  • Effective topical administration of the drug to deliver the drug to the skin tissue as well as when administered orally, making a product with less systemic exposure side effects such as hepatotoxicity is an important task of those skilled in the art of developing topical medicines.
  • Korean Patent Publication No. 1996-0009415 discloses a pharmaceutical composition for treating athlete's foot, which includes croconazolol as an antifungal substance and includes an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer to form a film to sustain the drug for a long time.
  • Korean Patent Publication No. 10-1333892 which contains terbinafine or a salt thereof, is composed of a film former and a solvent consisting of a mixture of hydroxyalkyl cellulose and an acrylate copolymer.
  • Antifungal compositions that provide healing rates are disclosed.
  • 2012-0056314 contains terbinafine or a salt thereof and includes a film former, a solvent and a skin retention improver, and as the skin retention improver, urea, 1-dodecylurea or 1,3 dodecylurea Topical antifungal compositions comprising one or more from the group consisting of are disclosed.
  • the document is characterized by containing urea or 1-dodecyl urea significantly increased the initial skin permeability or about 3-6 times the amount of skin deposition compared to Lamisil Once, Norvatis AG. But penetration promoters such as urea There are problems that cause side effects such as irritation, hypersensitivity, eczema of skin and burning sensation.
  • One embodiment of the present invention is to increase the skin retention by increasing the skin permeability of the active substance in normal skin without a permeation accelerator such as urea, and antifungal transdermal with excellent drug delivery in hyperkeratinized skin difficult to absorb drug such as ringworm or chronic keratinous athlete's foot It is an object to provide a formulation and a method for producing the same.
  • the present invention provides an antifungal transdermal pharmaceutical composition
  • an antifungal transdermal pharmaceutical composition comprising an antifungal active substance, a hydrophilic film former and a hydrophilic solvent and
  • Antifungal transdermal pharmaceutical composition according to the present invention is a conventional antifungal agent
  • hydrophobic excipients including the content of hydrophobic additives such as hydrophobic emulsifiers to less than 1 weight percent of the pharmaceutical composition 100 parts by weight 0/0 or desirable except for the anti-fungal active ingredient It does not include.
  • the antifungal percutaneous pharmaceutical composition according to the present invention is a refractory ringworm that is difficult to penetrate the drug by penetrating the antifungal active substance deeply into the skin at a high concentration. And / or it is effective in keratinized skin such as chronic keratin-type athlete's foot, and also absorbs drug at high concentration in the skin to reduce the frequency of administration, and forms a hydrophilic film at the site of lesion to deliver drug in a short time Good cleaning can reduce the inconvenience of using the resulting film is not washed well.
  • an antifungal transdermal composition comprising an antifungal active substance, a hydrophilic film former, and a hydrophilic solvent is administered to a patient in need thereof, thereby increasing skin permeability of the active substance in normal skin.
  • the present invention relates to a method of increasing the amount of storage and increasing the skin penetration of a drug in hyperkeratinized skin, such as ringworm or chronic keratinous athlete's foot.
  • a drug in hyperkeratinized skin such as ringworm or chronic keratinous athlete's foot.
  • the antifungal transdermal pharmaceutical composition of the present invention comprises an antifungal active substance, a hydrophilic film forming crab, a hydrophilic solvent and a hydrophobic additive other than the antifungal active substance.
  • the composition according to the invention may comprise at least one antifungal active substance and the antifungal active substance may be hydrophobic.
  • the antifungal activator may itself be a free acid or base, or may be in the form of a salt thereof.
  • the antifungal actives may be -hydroxy-2-pyridone compounds and salts thereof, polyene derivatives, allylamine derivatives or triazole derivatives and salts thereof.
  • examples of the 1-hydroxy-2-pyridone compound and salts thereof include cyclopyrox, cyclopyroxolamine, and lilopyrox.
  • imidazole derivatives for example, clotrimazole, econazole, isoconazole, ketoconazole, myconazole, thioconazole, biponazole, penticonazole, oxyconazole, butoconazole, sertaconazole, sulfonazole There are leuconazole, omoconazole.
  • Polyene derivatives include, for example, nystatin, natamycin, amphotericin.
  • Allylamine derivatives include, for example, naphthapin, terbinafine, butenapin, amorolpin.
  • Triazole derivatives and salts thereof are, for example, albaconazole, efinaconazole, fluconazole, itraconazole, isabuconazole, labuconazole, posaconazole, voriconazole and terconazole.
  • Preferred examples of the antifungal agent according to the present invention may include at least one member selected from the group consisting of terbinafine, butenapin, ketoconazole, clotrimazole, cyclopyrox and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • composition according to the present invention may include 0.01 to 20 parts by weight, for example 0.1 to 10 parts by weight or 0.2 to 5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition.
  • composition according to the invention may contain, in addition to the antifungal actives, additional actives for the treatment of symptoms caused by fungal infections.
  • additional actives for the treatment of symptoms caused by fungal infections.
  • local anesthetics such as lidocaine, benzocaine and dibucaine, which anesthetize the lesion site to relieve pain
  • anti-histamines such as diphenhydramine, which inhibits histamine and reduces inflammation
  • Steroids or steroid-like substances such as enoxolone, glycyrrhizin acid, licorice extract, hydrocortisone, and betamethasone, which inhibit inflammation, are easily volatilized at room temperature to give freshness, mening to remove itching, inflammation, camphor, eucalyptus, etc.
  • the pharmaceutical compositions may be employed as lidocaine, crotamiton, diethyl geulrisirijin potassium Enoch Solon, diphenhydramine hydroxide, ranmin, diphenhydramine hydrochloride, thymol, and adding at least one active substance selected from the group consisting of L- menreul It may include.
  • the antifungal transdermal pharmaceutical composition of the present invention comprises a hydrophilic film former
  • composition according to the present invention comprises at least one hydrophilic film former, and the film former forms a film on the skin to form an occlusive dressing.
  • the hydrophilic film former according to the present invention may be a hydrophilic polymer, and the hydrophilic polymer includes a water-soluble polymer, and refers to a polymer which has a polar or charged functional group in a unit molecule and is soluble in water. Hydrophilic film formers applicable to the present invention are hydrophilic or water soluble
  • the hydrophilic saloloose derivative is
  • the pharmaceutical composition may further comprise an acid, such as lactic acid for chitosan dissolution.
  • the present invention provides a hydrophilic film former as chitosan, poloxamer, hydroxypropylmethylcellose, hydroxypropylcellose and
  • composition according to the present invention may comprise from 0.5 to 20 parts by weight, for example from 0.5 to 18, or from 5 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total composition.
  • water-insoluble polymers or hydrophobic polymers have been mainly used as film formers to prevent the film formed on the skin from being washed and for the continuous delivery of the active substance.
  • hydrophobic additives including the water-insoluble polymer, retain the drug in the film rather than delivering hydrophobic antifungal drugs to the skin, which significantly reduces skin absorption. drug delivery is thereby completing the present invention reveals that there is no need to use or difficult to use a hydrophobic additive to washing so proceed in the initial several hours to 1 weight 0/0 below.
  • Hydrophobic material refers to a material having a nonpolar property, solubilizing well in a nonpolar solvent rather than a polar solvent and hardly soluble in a hydrophilic solvent.
  • the hydrophobic additive may be a pharmaceutically acceptable additive having hydrophobic properties and does not include a hydrophobic active substance or an active ingredient.
  • the hydrophobic additive may include a hydrophobic carrier, a hydrophobic emulsifier, a hydrophobic emulsifying aid, It may include one or more selected from the group consisting of hydrophobic excipients, hydrophobic film formers, hydrophobic binders and the like.
  • oils such as lead, white lead, petrolatum, mineral oil paraffin, lanolin, taste oil, olive oil, canola oil, jade oil, sunflower oil and the like; Fatty acid alcohols such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, capric acid, lauric acid,
  • Fatty acids such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, alphalinernic acid, oleic acid, gamma-linolenic acid, eicopentaic acid, isopropyl myristate, propionic acid mystate, isopropyl palmitate, Glyceryl monooleate,
  • the hydrophobic additive is paraffin, cetostearyl alcohol, isopropyl myristate, cetyl palmitate, dimethicone, polysorbate 60,
  • composition according to the present invention requires a solvent for dissolving the antifungal active substance and the film former, and for example, may be at least one selected from the group consisting of water, a lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and acetone.
  • a solvent for dissolving the antifungal active substance and the film former may be at least one selected from the group consisting of water, a lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and acetone.
  • the solvent may be a mixture of alcohol and water.
  • the solvent according to the present invention is 20 to 99 parts by weight, for example, 60 to 99 parts by weight or 60 to 60 parts by weight to dissolve the active material and the film former.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the above essential components, is convenient to administer, improves the feeling of use, improves the stability of the formulation, increases the drug penetration, and is a plasticizer, thickener, surfactant, Co-solvents, preservatives, flavoring agents and the like may further be included, examples of which are well illustrated in the Handbook of Pharmaceutical Excipients 7th edition by Raymond C. Rowe.
  • the drug permeation amount of the transdermal preparations according to the present invention can be measured for normal skin and hyperkeratinized skin, and the drug amount per gram (g) of the skin to be measured is measured as the skin retention amount of the drug (mcg / g), Alternatively, the amount of drug permeated per unit area (cm 2) of the skin may be expressed as the cumulative skin permeation amount (mcg / cuf) of the drug.
  • the amount of skin retention or cumulative permeation of the drug can be carried out by various methods known to those skilled in the art.
  • the drug permeation amount of the transdermal preparation may be measured using normal skin tissue, for example, pig skin, and specifically, 9 mm in diameter.
  • the porcine skin is placed in a Franz-diffusion cell, and the composition according to the present invention is 1% 300 mg is injected into the donor, 5 ml of pH 5.8 PBS is filled into the recipient and stirred, while a portion of the skin layer is cut at that time, pulverized with a cell-lyser, and the remaining active substance in the skin is quantified by HPLC.
  • the antifungal actives delivered into the skin were quantified.
  • the skin retention may be at least 600 (mcg / g), for example at least 1000 (mcg / g), at least 1500 (mcg / g).
  • the skin retention amount is 600 (mcg / g) or more and 3000 (mcg / g) or less, 1000 (mcg / g) or more and 3000 (mcg / g) or less, 1500 (mcg / g) or more and 3000 (mcg / g) It may be:
  • the antifungal transdermal preparations according to the present invention can be applied to chronic keratinous athlete's foot or ringworm, which is poorly penetrated by penetrating the antifungal actives deeply into the skin at a high concentration.
  • the drug permeation amount of the percutaneous preparation in the present invention can be measured using keratinized skin tissue, for example, the skin of a mouse that caused keratinization, and specifically, the skin is cut into a corneous NC / Nga mouse. Diameter 9mm
  • the cumulative skin permeation amount, the cumulative skin permeation of the drug measured at 24 hours by applying the transdermal preparation according to the present invention is 600
  • Percutaneous absorption preparations comprising the antifungal actives according to the present invention can deeply penetrate the antifungal actives to a high concentration in the skin to enhance the therapeutic effect on chronic keratinized athlete's foot or ringworm that is not well penetrated, and active substances. Maintains high concentrations in the skin, reducing the hassle of daily administration, forming a hydrophilic film at the site of the lesion, delivering the drug in a short time, and being easily washed in water, so that it should not be washed for a long time, or Difficulty can be reduced.
  • [Brief Description of Drawings] 1 is a graph showing the results of measuring skin retention of transdermal preparations according to Examples and Comparative Examples of the present invention using pig skin.
  • Antifungal transdermal preparations were prepared using the ingredients and the mixing ratios shown in Table 1, specifically, Example 1 contains terbinafine as an antifungal active substance and chitosan as a hydrophilic film former, and Example 2 is an antifungal active substance. Terbinafine hydrochloride and chitosan as a hydrophilic film former, and Example 3 is an antifungal active substance, terbinafin and chitosan as a hydrophilic film former.
  • Hydroxypropylcellulose was contained, and Example 4 contained butenepine hydrochloride as the antifungal active substance and chitosan and hydroxypropylcelose as the hydrophilic film former.
  • Propylene glycol was used as a plasticizer or dissolution aid, and benzyl alcohol was used as a preservative.
  • As a hydrophilic solvent 95% aqueous ethanol and purified water
  • the antifungal active substance is dissolved by adding ethanol and lactic acid, and propylene glycol and benzyl alcohol are dissolved.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Terbinafine 1-1 nPa
  • Antifungal transdermal formulations were prepared with the ingredients and combination ratios shown in Table 2.
  • Examples 9 to 12 use ketoconazole, clotrimazole, leuconazole, or cyclopyroxolamine as antifungal actives, respectively, and hydroxypropyl salose and hydroxyethyl cellulose as hydrophilic film formers. It was used in combination. Specifically, Examples 9 and 10 were prepared in the same manner as in Example 5 except that the antifungal actives were ethanol and benzyl alcohol.
  • Examples 11 and 12 were prepared in the same manner as in Example 5 except that the antifungal actives were used with isopropyl alcohol and benzyl alcohol.
  • Example 8 was prepared the same as is "to the formulation as in Example 5 except that except that the antifungal active substance is dissolved into the ethanol, isopropyl alcohol and lactic acid.
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 12 Terbinapine Hydrochloride 1.125 1.125 1.125
  • a composition containing an antifungal substance and an active substance for alleviating ringworm symptoms was prepared using the composition shown in Table 3.
  • Terbinaphine hydrochloride is used as an antifungal substance in Examples 13 to 17, and lidocaine, crotamiton, dipotassium glycyrrhinate, enoxolone, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, thymol or the like as active substances for ringworm symptom relief L-men were used in combination.
  • Antifungal transdermal formulations containing emulsifiers, emulsifiers, or film formers were prepared as hydrophobic excipients at the ingredients and blending ratios shown in Table 5.
  • the compositions may be prepared by conventional pharmaceutical methods such as Handbook of Pharmaceutical Manufacturing.
  • hydrophobic polymer material octyl acrylamide / acrylate, PVM / MA copolymer, polyvinyl acetal diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer and the like were used.
  • Cetostearyl alkoeul, cetyl palmitate, isopropyl myristate, polysorbate 60: and a sorbitan sorbate were used.
  • Comparative Example 4 1 wt. 0/0 of octyl acrylamide / acrylates copolymer (Dermacryl 79), Comparative Example 5, 1 part by weight 0 /.
  • Comparative Example 6 In the first weight 0/0 polyvinyl acetal diethylamino acetate, Comparative example 7 was used in a 1% by weight of aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit E).
  • NC Nga mice were treated with 2,4-dinitrochlorobenzene for two weeks to induce hyperkeratinized skin.
  • NC / Nga mice were sacrificed to obtain hyperkeratinized skin.
  • the obtained hyperkeratinized skin was cut into a certain area, mounted in a Franz diffusion cell, a 50% aqueous ethanol solution was added to a receptor, and 300 micrograms of the formulation of Example 3 and Comparative Example 1 were added to a donor.
  • the amount of active ingredient in the recipient at time was analyzed using HPLC. As a result, the cumulative permeation amount of the composition of Example 3 was 1432 (mcg / cirf), and Comparative Example 1 was 155 (mcg / ciif).
  • the herb according to the present invention can be seen that the permeability of the active ingredient is significantly increased even in the skin exfoliated.

Abstract

본 발명은 항진균성 활성물질, 친수성 필름 형성제 및 친수성 용제를 포함하는 경피용 약학 조성물 및 그의 제조방법에 대한 것으로서, 항진균성 활성물질을 피부 내 고농도로 깊숙이 침투시켜 약물투과가 잘되지 않는 만성 각화형 피부, 또는 난치성 백선증 등에도 효과가 우수할 뿐만 아니라, 피부내 고농도로 약물을 흡수시켜 투여횟수를 감소시키고, 병소 부위에 친수성 필름을 형성하여 단시간에 약물을 전달하고 물에 잘 세척되므로 생성된 필름이 잘 씻기지 않는 사용상 불편함을 줄일 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 【기술분야】
본 발명은 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 항진균성 활성물질의 피부 투과량을 증가시키고, 투여횟수 감소 및 물세척이 용이한 항진균성 경피흡수 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
【배경기술】
피부사상균증 (dermatophytosis) 또는 백선 (tinea)은 피부사상균 (dermatophytes) 이 표피의 각질층 또는 피모, 손롭 등에 기생해서 생기는 피부표층 진균증의 총칭이다. 세계 인구 약 20%가 피부사상균증을 가지고 있고, 유럽 전체인구중 3분의 1이 족부백선증 환자인 것이 보고되어 있을 정도로 피부사상균증은 흔한 질병이며, 상대적으로 젊은 세대보다는 노인층에서 좀더 그 유병율이 높으므로, 고령화 세대로 가는 현재 시점에서 피부사상균증은 흔하고 치료해야 할 필요성이 점점 커지게 될 중요한 질병이다.
피부사상균증은 발생부위에 따라서 족부백선 (Tinea pedis), 수부백선 (Tinea mannum), 두부백선 (Tinea capitis), 고부백선 (Tinea cruris), 체부백선 (Tinea
corporis)으로 구분된다. 그 중 족부 또는 수부백선은 임상적 증상에 따라 지간형, 과각질형, 소수포형으로 나뉘는데 과각질형 백선의 경우 가려움증의 증상은 거의 없으나 만성적이며 두꺼워진 각질로 인해 약물의 침투가 어려워 치료가 잘되지 않는다.
이러한 피부사상균증은 항진균제 (Antifungal agent)를 경구 혹은 국소로 투여함으로써 치료한다. 경구로 치료하는 약물은 이트라코나졸, 플루코나졸， 테르비나핀등이 있고, 해당약물을 경구로 투여할 경우 일부 환자에서 간기능 이상 등의 간독성이 있어 약물 복용 동안 간기능을 체크해야 하는 불편한 점이 있다. 클로트리마졸, 테르비나핀, 부테나핀, 루리코나졸, 케토코나졸 같은 제품이 국소형 치료제로 사용되고 있으며, 국소적으로 투여되므로, 간대사를 거치지 않아 간독성이 없는 것이 장점이지만, 진균 감염정도가 심하거나 만성화되어
과각질화된 경우 약물의 경피전달이 어려워 매우 장기간 투여하여도 그 효과가 미약하다는 단점이 있다.
경구적으로 투여할 때와 같이 약물을 피부 조직에 잘 전달되도록 약물을 효과적으로 국소적 투여하여 간독성과 같은 전신노출 부작용이 적은 제품을 만드는 것은 국소형 의약품을 개발하는 당업자의 중요한 과제이다. 또한, 각질화가 진행되어 약물투과가 어려운 피부에도 약물을 병소까지 전달하여 약물의 경구 복용할 때와 같이 피부 진균증을 치료하게 하는 것은 안전하고 효과적인 약물을 개발해야 하는 당업자의 중요한 과제이다.
그러므로 국소적으로 항진균성 약물의 전달을 극대화하고, 투여 횟수를 줄여 질환을 좀더 유효하게 치료하기 위한 다양한 시도들이 행하여져 왔다. 대한민국 특허공보 1996-0009415에는 항진균성 물질로서 크로코나졸올 포함하고 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체를 포함하여 피막을 형성하여 약효를 장시간 지속하는 무좀 치료용 약학조성물이 개시되어 있다. 대한민국 특허공보 10-1333892에는 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하고, 히드록시알킬셀를로오스와 아크릴레이트 공중합체의 흔합물로 이루어진 필름 형성제 및 용매로 이루어져 1회 도포로 50% 이상의 진균학적인 치유율을 제공하는 항진균성 조성물이 개시되어 있다.
대한민국 특허공보 10-0979347에는 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하고， 피부 도포시 피막을 형성하는 트리메틸실옥시실리케이트를 포함하는 속효성의 서방성 항진균 조성물이 게시되어 있다ᅳ 상기 발명은 누드 마우스 피부를 장착한 Franz Diffusion cell에서 라미실원스 (Lamisil Once, Norvatis AG) 대비하여 초기 G2시간이내) 10배 이상, 후기 (72시간 이내) 3~4 배 이상 투과량이 증가되었다. 대한민국 공개특허공보 2012-0056314에는 테르비나핀 또는 그의 염을 함유하고 필름 형성제, 용매와 피부 저류 개선제를 포함하며, 상기 피부 저류 개선제로서 우레아 , 1-도데실우레아 또는 1,3 도데실우레아로 이루어진 군으로부터 1종 이상 을 포함하는 국소 항진균 조성물이 개시되어 있다. 상기 문헌은 우레아 또는 1-도데실우레아를 함유하여 라미실원스 (Lamisil Once, Norvatis AG) 대비 초기 피부 투과력을 현저히 증가시키거나 피부 침적량을 약 3~6배 증가시킨 것을 특징으로 한다. 하지만 이러한 유레아 같은 투과 촉진제는 통증 및 열감과 같은 자극증상이나 과민증， 피부의 습진화 및 작열감과 같은 부작용을 야기하는 문제점이 있다.
상기 특허문헌에 기재된 바와 같이， 항진균성 활성물질의 피부부착시간을 증가시켜 약효를 지속하거나， 투여 횟수를 줄여도 동등효과를 나타나게 하거나， 피부투과율을 늘려 약효를 증가시키고자 하는 시도들이 다수 행해져 왔다. 그러나 : 항진균성 활성물질의 피부 투과력이 극대화되며 피부 저류량을 증가시키고, 투여횟수 감소 및 물세척이 용이한 항진균성 경피흡수 제제에 관한 개발이 필요하며， 또한 백선 또는 만성 각화형 무좀 등 약물 흡수가 어려운 과각화 피부에서의 피부투과증가를 증가시킨 시도는 없었으므로, 상기 특성을 갖는 약학 조성물에 대한 개발이 요구된다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 일예는 우레아 같은 투과촉진제 없이 정상피부에서 활성물질의 피부투과력이 증가시켜 피부 저류량을 증가시키고, 백선 또는 만성각화형 무좀 등 약물 흡수가 어려운 과각질화된 피부에서 약물 전달이 우수한 항진균성 경피 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항진균성 활성물질, 친수성 필름 형성제 및 친수성 용제를 포함하는 항진균성 경피용 약학 조성물 및 그의
제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 항진균성 경피용 약학 조성물은 종래 항진균제를
포함하는 경피제제에서 활성성분의 피부 투과도 및 /또는 피부 저류량을
증가시키기 위해 사용하던 우레아 같은 투과촉진제를 포함하지 않으며, 항진균성 활성성분을 제외한 다양한 소수성 부형제, 소수성 유화제 등과 같은 소수성 첨가제의 함량을 전체 약학 조성물 100중량0 /0중 1중량 % 미만으로 포함하거나 바람직하게는 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 항진균성 경피용 약학 조성물은 항진균성 활성물질을 피부 내 고농도로 깊숙히 침투시켜 약물투과가 잘되지 않는 난치성 백선증 및 /또는 만성 각화형 무좀 둥과 같은 각화피부에도 효과가 우수할 뿐만 아니라, 피부내 고농도로 약물올 흡수시켜 투여횟수를 감소시키고, 병소 부위에 친수성 필름을 형성하여 단시간에 약물을 전달하고 물에 잘 세척되므로 생성된 필름이 잘 씻기지 않는 사용상 불편함을 줄일 수 있다.
본 발명에 따라, 항진균성 활성물질, 친수성 필름 형성제 및 친수성 용제를 포함하는 항진균성 경피용 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 정상피부에서 활성물질의 피부 투과력이 증가시켜 피부 저류량을 증가시키고， 백선 또는 만성각화형 무좀 등 약물 흡수가 어려운 과각질화된 피부에서 약물의 피부 투과를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 항진균성 경피용 약학 조성물은 항진균성 활성물질, 친수성 필름 형성게, 친수성 용제 및 상기 항진균성 활성물질이 아닌 소수성 첨가제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나 이상의 항진균성 활성물질을 포함할 수 있으며, 항진균성 활성물질은 소수성일 수 있다. 상기 항진균성 활성물질은 그 자체 유리 산 또는 염기일수 있고, 이의 염의 형태일 수도 있다. 예를 들면, 상기 항진균성 활성물질은 -하이드록시 -2-피리돈 화합물 및 이들의 염, 폴리엔 유도체, 알릴아민 유도체 또는 트리아졸 유도체 및 이들의 염일 수 있다. 구체적으로, 1-하이드록시 -2-피리돈 화합물 및 이들의 염으로, 예를 들면 시클로피록스, 시클로피록스 올아민, 릴로피록스 등이 있다. 이미다졸 유도체로, 예를 들면 클로트리마졸, 에코나졸， 이소코나졸, 케토코나졸， 미코나졸, 티오코나졸, 비포나졸， 펜티코나졸, 옥시코나졸, 부토코나졸, 세르타코나졸， 술코나졸， 루리코나졸, 오모코나졸이 있다. 폴리엔 유도체로, 예를 들면, 니스타틴, 나타마이신, 암포테리신이 있다. 알릴아민 유도체로, 예를 들면 나프타핀, 테르비나핀, 부테나핀, 아모롤핀이 있다. 트리아졸 유도체 및 이들의 염으로, 예를 들면 알바코나졸, 에피나코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸 및 테르코나졸이 있다. 이 외에도 아바편진， 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카편진, 안식향산, 하로프로진, 운데실렌산, 그리세오풀빈， 를나프테이트 및 플루시토신으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항진균제의 바람직한 일예는， 테르비나핀, 부테나핀， 케토코나졸, 클로트리마졸, 시클로피록스 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 전체 조성물 100 중량부를 기준으로 항진균성 활성물질을 0.01 내지 20 중량부, 예를 들면 0.1 내지 10 중량부 또는 0.2 내지 5 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 항진균성 활성물질 외에도 진균 감염으로 인한 증상을 치료하기 위한 추가 활성물질을 함유할 수 있다. 예를 들면 병소 부위를 마취하여 통증올 완화하는 리도카인, 벤조카인 및 디부카인 등과 같은 국소마취제, 크로타미톤과 같은 가려움증 억제제, 히스타민을 억제하여 염증반웅을 줄여주는 디펜히드라민 등과 같은 항히스타민제， 강력히 염증을 억제하는 에녹솔론, 글리시리진산, 감초추출물, 히드로코티손， 베타메타손과 같은 스테로이드 혹은 스테로이드 유사물질, 실온에서 쉽게 휘발하여 상쾌함을 주며 가려움, 염증을 제거하는 멘를, 캄파, 유칼립를 등과 같은 활성물질을 추가적으로 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 리도카인, 크로타미톤, 글리시리진산디칼륨, 에녹솔론, 디펜히드'란민, 디펜히드라민염산염, 티몰, 및 L-멘를로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 활성물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 항진균성 경피용 약학 조성물은 친수성 필름 형성제를
포함하며, 피부 내 고농도로 약물을 흡수시켜 투여횟수를 감소시키고, 병소 부위에 친수성 필름을 형성하여 단시간에 약물을 전달하고 물에 잘 세척되므로 생성된 필름이 잘 씻기지 않는 사용상 불편함을 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 친수성 필름 형성제를 포함하며, 필름 형성제는 피부 위에 필름을 형성하여 밀봉포대법 (Occlusive Dressing
Technique)과 같이 피부 내로 약물흡수를 증가시킬 수 있으며, 피부의 수분증발을 방지하여 결합조직을 느슨하게 하여 활성물질의 피부 내 전달을 극대화할 수 있게 한다. 또한 약물을 포함한 제형이 접촉하는 사물에 묻지 않으므로 약물의 손실을 최소화할 수 있다. 본 발명에 따른 친수성 필름 형성제는 친수성 폴리머일 수 있으며, 친수성 폴리머라 함은 수용성 폴리머를 포함하며, 단위 분자내에 극성이거나 전하를 띄는 관능기를 가지고 있어 물에 녹는 폴리머를 말한다. 본 발명에 적용 가능한 친수성 필름 형성제는 친수성 또는 수용성
셀를로오스 유도체, 키토산 및 키토산 유도체, 폴록사머， 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체, 비닐카프로락탐 /비닐피롤리돈 /디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 잔탄검, 아카시아검 및 로커스트콩검로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 친수성 샐롤로오스 유도체는
히드록시프로필메틸셀를로오스, 히드록시프로필셀를로오스 및
히드톡시에틸셀를로오스를 포함한다. 상기 친수성 필름 형성제로서 키토산을 사용하는 경우, 약학 조성물은 키토산 용해를 위한 락트산과 같은 산을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본원발명은 친수성 필름 형성제로서 키토산， 폴록사머, 히드록시프로필메틸셀를로오스, 하이드록시프로필셀를로오스 및
히드록시에틸셀를로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 전체 조성물 100 중량부를 기준으로 친수성 필름 형성제를 0.5 내지 20 중량부， 예를 들면 0.5 내지 18, 또는 으5 내지 10 중량부로 포함할 수 있다.
종래에 항진균성 경피 제제의 경우， 피부에 형성된 필름이 세척되는 것을 방지하고 활성물질의 지속적인 전달을 위해 필름 형성제로서 수불용성 폴리머 또는 소수성 폴리머를 주로 사용해 왔다. 본 발명자들은, 상기 수불용성 폴리머를 비롯한 소수성 첨가제는 소수성인 항진균성 약물을 피부에 전달하기 보다는 오히려 필름 내에 약물을 머무르게 하여 피부 흡수를 현저히 떨어뜨린다는 것을 알게 되었으며， in vitro 시험이 아닌 실제 피부에서는 약물 전달은 초기 수시간 내에 진행되므로 세척하기 어려운 소수성 첨가제를 1중량0 /0 미만으로 사용 또는 사용할 필요가 없음을 밝히고 본 발명을 완성하게 되었다.
소수성 물질이란 비극성인 성질을 가져 극성 용매보다는 비극성 용매에 잘 용해되며 친수성 용제에는 거의 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에 있어서, 소수성 첨가제는 소수성 성질을 갖는 약학적으로 허용 가능한 첨가제일 수 있으며 소수성 활성물질 또는 유효성분은 포함하지 않으며, 예를 들면, 상기 소수성 첨가제는 소수성 담체, 소수성 유화제, 소수성 유화 보조제, 소수성 부형제， 소수성 필름 형성제, 및 소수성 결합제 등으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 구체적인 소수성 첨가제의 예는 황납, 백납, 바세린 (Petrolatum), 미네랄오일 파라핀, 라놀린， 피미자유, 올리브유, 카놀라유, 옥배유, 해바라기유등과 같은 오일류; 라우릴알코을, 미리스틸알코올, 세틸알코을, 스테아릴알코을, 세토스테아릴 알코을, 베헤닐 알코올등과 같은 지방산 알코올류, 카프르산, 라우르산,
미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 알파리노렌산, 올레산, 감마리노렌산, 에이코펜타엔산 등과 같은 지방산, 이소프로필미리스테이트, 프로피온산미스테이트, 이소프로필팔미테이트, 글리세릴모노올리에이트,
글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 세틸팔미테이트, 옥틸도데카놀, 중쇄지방산트리글리세라이드,
장쇄지방산트리글리세라이드 (Hard fat)등과 같은 지방산에스테르, 디메치콘, 메틸트리메치콘과, 시클로메티콘, 디메치코놀, 하이드로겐디메치콘, 메치콘과 같은 실론산 화합물, 알킬 을레핀산, 알킬을레핀산 에스테르 공중합체, 아미드 /올레핀산, 아미드 /올레핀산 공중합체， 폴리비닐아세테이트, 에틸셀를로오스, 아크릴레이트 중합체 또는 아크릴레이트 공중합체로서 알킬아크릴레이트 공중합체,
옥틸아크릴아미드, 아크릴아미드 /아크릴레이트 공중합체， 옥틸프로펜아미드 아크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 /메타크릴레이트공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVM/MA 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, 메틸비닐에테르와 말레산 에틸말리에이트, .
이소프로필말리에이트 및 부틸말리에이트의 공중합체, 쉘락,
히드록시프로필셀를로오스프탈레이트,
히드록시프로필셀롤로오스아세테이트석시네이트, 아크릴레이트 /디메티콘 코폴리머， 트리메틸실록시 실리케이트, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트,
폴리소르베이트 60 및 소르비탈모노소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
바람직하게는 상기 소수성 첨가제는, 파라핀, 세토스테아릴 알코을， 이소프로필미리스테이트, 세틸팔미테이트， 디메치콘, 폴리소르베이트 60,
소르비탈모노소르베이트, 아크릴아미드 /아크릴레이트 공중합체,
아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, PVM/MA 공중합체， 트리메틸실록시
실리케이트 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상올 포함할 수있다. 상기 소수성 첨가제는 항진균성 활성물질을 소수성 물질에 녹여 피부로의 이동을 저해하므로 소수성 첨가제의 양은 제한되어야 하며 그 양은 바람직하게는 약학 조성물 전체 중량기준으로 1 중량 % 미만이어야 한다.
본 발명에 따른 조성물에서 상기 소수성 첨가제는 상기 항진균성 물질을 포함하지 않고, 전체 조성물 100 중량0 /0를 기준으로 항진균성 활성물질이 아닌 소수성 첨가제가 1 증량% 미만， 예를 들면, 0.5 중량0 /0 이하，으1 중량% 이하, 0.05 증량0 /0 이하, 0.001 중량% 이하로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물은 상기 소수성 첨가제를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 항진균성 활성물질 및 필름 형성제를 용해하기 위한 용제가 필요하며, 예로는 물, 탄소수 1-6의 저급 알코올 및 아세톤으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 상기 저급 알코올은 에탄을， 1-프로판올, 2-프로판을, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸 -1-포로판올， 1-펜탄올,
3-메틸 -1부탄올일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용제는 알코올과 물의 흔합물일 수 있다.
본 발명에 따른 용제는 활성물질과 필름 형성제를 용해하기에 층분한 양으로서 20 내지 99 중량부, 예를 들면, 60 내지 99 중량부 또는 60 내지
98증량부일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 위의 필수적인 구성성분 이외에도 투여하기 편리하고, 사용감을 개선하며, 제제 안정성을 높이고, 약물침투를 높일 수 있는 추가적이며 당업계에서 통상적으로 사용하는 가소제, 점증제, 계면활성제， 보조용해제, 보존제, 착향제 등을 추가로 함유할 수 있으며， 그 예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients 7th edition (Raymond C. Rowe저 )에 잘 예시되어 있다.
본 발명에 따른 경피 제제의 약물 투과량을 정상피부 및 과각질화 피부에 대해서 측정할 수 있으며, 측정대상 피부의 단위 그램 (g)당 약물량을 측정한 것을 약물의 피부 저류량 (mcg/g)으로, 또는 피부의 단위 면적 (cm2)당 투과한 약물량을 측정한 것을 약물의 피부 누적 투과량 (mcg/cuf)으로 표시할 수 있다. 상기 약물의 피부 저류량 또는 피부 누적 투과량은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 경피 제제의 약물 투과량을 정상 피부조직, 예를 들면 돼지 피부를 사용하여 측정할 수 있으며, 구체적으로 지름 9mm의
Franz-diffusion cell에 돼지 피부를 넣고, 1% 농도의 본 발명에 따른 조성물 300mg을 공여자 (donor)에 주입하고， pH 5.8 PBS 5ml를 수여자 (receptor)에 채우고 교반하면서, 해당 시간에 피부층 일부를 잘라, Cell-lyser로 분쇄한 후 피부 중 남아있는 활성물질을 HPLC로 정량하여, 피부중에 전달된 항진균성 활성물질올 정량하였다. 상기 정량된 때 피부 저류량이 600 (mcg/g)이상， 예를 들면 1000 (mcg/g)이상, 1500 (mcg/g)이상일 수 있다. 또한 피부 저류량은 600 (mcg/g)이상 내지 3000 (mcg/g) 이하, 1000 (mcg/g)이상 내지 3000 (mcg/g)이하， 1500 (mcg/g)이상 내지 3000 (mcg/g)이하일 수 있다.
본 발명에 따른 항진균성 경피 제제는 항진균성 활성물질을 피부 내 고농도로 깊게 침투시켜 약물투과가 잘되지 않는 만성 각화형 무좀 또는 백선 등에도 적용될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명에 경피 제제의 약물 투과량을 각질화된 피부조직 예를 들면 각질화를 유발한 마우스 피부를 이용하여 측정할 수 있으며, 구체적으로， 각질을 유발한 NC/Nga 마우스에 피부를 잘라, 지름 9mm의
Franz-diffusion cell에 피부를 넣고, 1% 농도의 본 발명에 따른 조성물 300mg을 공여자 (donor)에 주입하고, 50% EtOH 5ml를 수여자 (receptor)에 채우고 교반하면서, 해당 시간에 수여자 (receptor)로부터 시료를 취해， HPLC 사용하여 피부를 투과한 항진균성 활성물질을 정량한다. 상기 정량된 피부 누적투과량은， 본 발명에 따른 경피제제를 적용하여 24시간째에 측정한 약물의 피부 누적 투과량은 600
(mcg/cuf)이상, 또는 1000(mcg/cuf)이상일 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 흡수 제제는 항진균성 활성물질을 피부 내 고농도로 깊게 침투시켜 약물투과가 잘되지 않는 만성 각화형 무좀 또는 백선 둥에 치료 효과를 높일 수 있으며, 활성물질을 피부내 고농도로 유지함으로써 매일 투여해야 하는 번거로움을 줄일 수 있으며， 병소 부위에 친수성 필름을 형성하고 단시간에 약물을 전달하고 물에 용이하게 세척되므로, 긴 시간 동안 세척하지 않아야 하거나, 필름 세척의 어려움을 줄일 수 있다. 【도면의 간단한 설명】 도 1 은 본 발명의 실시예와 비교예에 따른 경피 제제의 피부 저류량을 돼지 피부를 이용하여 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2 은 본 발명의 실시예에 따른 경피 제제와 비교예에 따른 경피 제제의 과각질화된 피부에서의 피부 투과도를 비교한 것이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다 실시예 1-4: 항진균성 경피제제의 제조 (1)
표 1에 나타낸 성분 및 배합비로 항진균성 경피제제를 제조하였으며, 구체적으로 실시예 1은 항진균성 활성물질로서 테르비나핀과 친수성 필름 형성제로서 키토산을 함유하고, 실시예 2는 항진 균성 활성물질로서 테르비나핀 염산염과 친수성 필름 형성제로서 키토산을 함유하고, 실시예 3은 항진균성 활성물질로서 테르비나핀과 친수성 필름 형성제로서 키토산과
히드록시프로필셀를로오스를 함유하였고, 실시예 4는 항진균성 활성물질로서 염산 부테나핀과 친수성 필름 형성제로서 키토산과 히드록시프로필셀를로오스를 함유하였다. 프로필렌글리콜은 가소제 또는 용해보조제로 사용되며, 벤질알코을은 보존제로 사용되었다. 친수성 용제로는 95% 에탄올 수용액과 정제수를
포함하였다.
구체적으로, 항진균성 활성물질을 에탄올 및 락트산을 넣어 용해하고 프로필렌글리콜 및 벤질알코을은 넣어 녹인 후에, 키토산과
히드록시프로필샐를로스등을 넣고 경피제제 전체 총중량 100 중량0 /0로 맞추도톡 정제수를 넣고 호모믹서로 1시간 동안 교반하여 균질한 조성물을 제조하였다.
【표 1】
성ᄋ부 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 테르비나핀 1 - 1 ᅳ
테르비나핀염산염 - 1. 125 - - 염산부테나핀 ᅳ - - 1
키토산 2 2 1 1 히드록시프로필셀를로오스 - 1 1
락트산 4.8 3.4 3.5 4
프로필렌글리콜 1 1 - - 벤질알코올 0.5 0.5 0.5 0.5
95%에탄올 38.5 37.5 41.5 41 정제수 -i o a 적량 ττΐ ¾
ο
합계 (중량 %) 100 100 100 100
실시예 5-12: 항진균성 경피제제의 제조
표 2에 나타낸 성분 및 배합비로 항진균성 경피 제제를 제조하였다.
실시예 5 내지 8은 항진균성 활성물질로서 테르비나핀 염산염올 사용하고 친수성 필름 형성제로서 실시예 5는 히드록시프로필셀를로오스, 실시예 6는 히드록시에틸셀를로오스, 실시예 7은 히드톡시프로필메틸셀를로오스 및 실시예 8은 폴록사머를 사용하였다. 구체적으로 항진균성 활성물질을 에탄을을 넣어 용해하고 프로필렌글리콜 및 벤질알코올은 넣어 녹인 후, 친수성 필름 형성제와 전체 총중량을 100%로 하는 물을 넣고 호모믹서로 1시간 동안 교반하여 균질한 조성물을 제조하였다.
실시예 9 내지 12는 항진균성 활성물질로서 케토코나졸， 클로트리마졸, 루리코나졸, 또는 시클로피록스올라민을 각각 사용하고， 친수성 필름 형성제로서 히드록시프로필샐를로오스와 히드록시에틸셀롤로오스를 흔합하여 사용하였다. 구체적으로, 실시예 9 및 10은 항진균성 활성물질을 에탄올 및 벤질알코올올 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 제제를 제조하였다.
실시예 11 및 12는 항진균성 활성물질을 이소프로필알코올과 벤질알코을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 제제를 제조하였다. 실시예 8은 항진균성 활성물질을 에탄올, 이소프로필알코올 및 락트산을 넣어 용해한 것을 제외하고는 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하 '게 제제를 제조하였다.
【표 2】
성부 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10실시예 11 실시예 12 테르비나핀염산염 1.125 1.125 1.125 1.125 - - - 케토코나졸 - - - - 2 - - - 클로트리마졸 - - ― - - 1 - - 루리코나졸 - - - - - 1 - 시클로피록스올라민 - - - _ - 1 히드록시프로필 2.5 1 1 1 1 셀를로오스
히드록시에틸 2.5 1 1 1 1 샐를로오스
히드록시프로필메틸 2.5
셀를로오스
Pol oxamer F127 - ᅳ - 5 - - - 프로필렌글리콜 1 1 1 1 - - ᅳ - 벤질알코올 0.5 0. 5 0.5 - 0.5 0.5 ― -
95%에탄올 41 25 36.5 24.5 75 85 - ― 이소프로필알코올 ― - - - ― - ― 90 90 정제수 적량 적량 적량 적량 ᄀ ᄋ ᄀ o ^ ¾：
ᄀ ᄀ ᄋ 합계 ( 100중량 %) 100 100 100 100 100 100 100 100
실시예 13-17: 항진균성 물질과 백선의 제증상 완화용 활성물질을 함유하는 제제
표 3에 나타낸 조성으로 항진균성 물질과 백선 증상 완화용 활성물질을 함유하는 조성물을 제조하였다. 실시예 13 내지 17에서 항진균성 물질로서 테르비나핀염산염을 사용하고, 백선증상 완화용 활성물질로서 리도카인, 크로타미톤， 글리시리진산디칼륨, 에녹솔론, 디펜히드란민， 디펜히드라민염산염， 티몰 또는 엘-멘를을 조합하여 사용하였다.
구체적으로, 실시예 13은 항진균성 활성물질 및 백선관련 활성물질을 에탄을 및 락트산에 용해하고 밴질알코올 및 95% 에탄올 수용액을 추가하여 흔합한 후에, 친수성 필름 형성제와 전체 총중량올 100 중량%가 되도록 물을 첨가하고 호모믹서로 1시간 동안 교반하여 균질한 조성물올 제조하였다.
실시예 14 내지 16은 항진균성 활성물질 및 백선관련 활성물질을 에탄올과 벤질알코올을 사용하여 용해한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일하게 제조하였다. 실시예 17은, 항진균성 활성물질 및 백선관련 활성물질과 벤질알코올을 사용하여 용해한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일하게 제조하였다.
【표 3】
Figure imgf000015_0001
비교예 1-3: 친수성 필름 형성제와소수성 첨가제를 함유하는 제제 표 4에 나타낸 성분 및 배합비로 친수성 필름 형성제와 소수성 첨가제를 모두 함유하는 항진균성 경피제제를 제조하였다. 조성물은 통상의 약제학적인 제조방법 예컨데 , Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations(Sarfaraz K. Niazi 저, CRC Press) 에 예시되어 있는 방법으로 제조하였다.
【표 4】
서부 비교예 1 비교예 2 비교예 3 테르비나핀염산염 1. 125 1. 125 1. 125
카프릴릭 /카프릭 트리글리세라이드 3 - - 이소프로필미리스테이트 - 1.375 - 디메티콘 4.8 - 트리메틸실옥시실리케이트 - 7.2 -
PVM/MA 공중합체 (Gant rez AN) - - 1
옥틸아크릴아미드 /아크릴레이트 공중합체 5
(Dermacryl 79)
L-멘톨 - 3 ―
키토산 ― 2
락트산 - - 2
히드록시프로필셀롤로오스 1 2.5
95%에탄올 89 80 50
정제수 ' 적량 적량 적량
합계 (중량 %) 100 100 100
비교예 4-10: 소수성 첨가제를 함유하는 제제
표 5에 나타낸 성분 및 배합비로 소수성 부형제로서, 유화제, 유화보조제, 혹은 필름 형성제를 함유하는 항진균성 경피제제를 제조하였다ᅳ 조성물은 통상의 약제학적인 제조방법 예컨데， Handbook of Pharmaceutical Manufacturing
Formulations(Sarfaxaz K. Niazi 저, CRC Press) 에 예시되어 있는 방법으로
제조하였다.
소수성 폴리머 물질로서는 옥틸아크릴아미드 /아크릴레이트 , PVM/MA 공중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 등을 사용하였고, 소수성 유화제 또는 유화보조제로서는
세토스테아릴알코을, 세틸팔미테이트, 이소프로필미리스테이트, 폴리소르베이트 60: 및 소르비탄모노소르베이트를 사용하였다.
구체적으로, 비교예 4에서는 1 중량0 /0의 옥틸아크릴아미드 /아크릴레이트 공중합체 (Dermacryl 79), 비교예 5에서는 1 중량0 /。의 PVM/MA 공중합체 (Gantrez AN), 비교예 6에서는 1 중량0 /0의 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 비교예 7에서는 1 중량 %의 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit E)를 사용하였다. 비교예 8은 10중량%의 이소프로필미리스테이트과 5 중량0 /。의 폴리소르베이트 60을 사용하였고, 비교예 9은 8 중량%의 세토스테아릴알코올 2중량0 /。의 세틸팔미테이트, 4중량%의 폴리소르베이트 60 및 1 중량0 /。의 소르비탄모노소르베이트를 사용하였고 비교예 10은 13 중량%의 파라핀 , 10 중량0 /。의 세토스테아릴알코올 , 3 중량0 /。의 폴리소르베이트 60 및 2 중량0 /0의 소르비탄모노소르베이트를 사용하였다.
【표 5】
Figure imgf000017_0001
실험예 1: 피막형성 및 세척실험
실시예 1~17의 경피 제제를 피부에 바르면 , 3~5분 후에 건조되어 얇은 피막을 형성하였으며 생성된 피막은 Peristaltic pump를 사용하여 100ml/min의 속도로 물로 세척시 5~10 분안에 용이하게 세척되었다. 실험예 2: 피부 내 농도 비교
돼지 피부를 일정한 두께로 잘라 Franz diffusion cell에 장착하고 수용체 부분에 pH 5.8 PBS를 채우고 공여자 (donor) 부분에 실시예 1~7, 실시예 14, 실시예 17 및 비교예 1~9의 약제학적 조성올 300 마이크로그람의 주입하였다 . 24시간 후 장치에서 피부를 분리하여 세척하고 피부 일정 면적량을 잘라 무게를 측정한 뒤에， 2N 수산화나트륨 용액 및 세포 분쇄기 (Cell lyser)을 사용하여 피부조직을 녹이고 에틸아세테이트로 활성성분을 추출하였다. 상기 얻어진 추출액에서 에틸아세테이트를 증발시킨 후에, HPLC 분석용 이동상을 사용하여 녹여 HPLC 분석을 수행하여 활성성분의 농도를 측정하였다. 활성성분인 항진균제의 피부 저류량을 측정한 결과를 하기 표 6 및 도 1에 나타냈다.
【표 6】
구분 피부 저류량 (mcg/g) 편차
실시예 1 2652 146
실시예 2 1980 280
실시예 3 2720 210
실시예 5 2268 153
실시예 6 1752 198
실시예 7 2234 573
실시예 8 2356 367
실시예 14 2068 220
실시예 17 1625 210
비교예 1 178 25
비교예 2 570 114
비교예 3 211 15
비교예 4 456 140
비교예 5 221 34
비교예 6 422 44
비교예 7 187 24
비교예 8 35 5
비교예 9 31 2
비교예 10 15 2 표 6 및 도 1에서 보는 봐와 같이， 소수성 첨가제를 포함한 비교예에 비하여 실시예의 제제가 활성물질의 피부내 농도가 현저하게 증가됨을
확인하였다. 실험예 3: 과각질화 피부의 피부투과도
NC Nga 마우스에 2주간 2,4-디니트로클로로벤젠을 처리하여 과각질화된 피부를 유발하였다. NC/Nga mouse를 희생시켜 과각질화된 피부를 얻었다. 상기 얻어진 과각질화 피부를 일정한 면적으로 잘라서 Franz diffusion cell에 장착하고 수여자 (receptor)에 50% 에탄올 수용액을 널고 공여자 (donor)에 실시예 3 및 비교예 1의 제제를 각각 300 마이크로그램을 넣어 24시간째 수여자에 있는 활성 성분의 양을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 그 결과 실시예 3의 조성물은 누적 투과량이 1432 (mcg/cirf)이고, 비교예 1은 155(mcg/ciif)이었다.
본 발명에 따른 초성물은 과각질화된 피부에서도 활성성분의 투과력이 현저하게 증가된 것을 확인할 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
항진균성 활성물질, 친수성 필름 형성제 및， 친수성 용제를 포함하는 항진균성 경피용 약학 조성물로서， 상기 약학 조성물은 소수성 첨가제를 조성물 전체 총 중량을 기준으로 1 중량0 /。 미만으로 포함하는 것인, 항진균성 경피용 약학 조성물.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 항진균성 활성물질의 피부 저류량이 600 (mcg/g)이상인 약학 조성물.
【청구항 3】
제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 항진균성 활성물질의 피부 저류량이 1,500 (mcg/g)이상인 약학 조성물.
【청구항 4】
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 과각질화 피부에 사용되는 약학 조성물.
【청구항 5】
제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 백선 또는 만성 각화형 무좀에 사용되는 약학 조성물.
【청구항 6】
' 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 첨가제는, 소수성 담체, 소수성 유화제, 소수성 유화 보조제, 소수성 부형제, 소수성 필름 형성제 및 소수성 결합제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
【청구항 7】
제 1 항에 있어서, 상기 친수성 필름 형성제는 히드록시에틸셀를로오스, 히드록시프로필셀롤로오스， 히드록시프로필메틸셀를로오스, 키토산,
폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 공중합체,
비닐카프로락탐 /비닐피를리돈 /디메일아미노에틸 메타크릴레이트, 잔탄검， 아카시아검 및 로커스트콩검으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
【청구항 8]
제 1 항에 있어서, 상기 항진균성 활성물질은 테르비나핀, 부테나핀, 케토코나졸, 클로트리마졸, 시클로피록스 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서， 상기 약학 조성물은 리도카인, 크로타미톤，
글리시리진산디칼륨, 에녹솔론, 디펜히드란민, 디펜히드라민염산염， 티몰 및
L-멘를로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 제 2 활성물질을 추가로 포함하는 것인， 약학 조성물.
【청구항 10】
제 1 항에 있어서, 상기 친수성 용제는 물 및 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
【청구항 1 1】
제 10 항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올 또는 이소프로필알코올인 약학 조성물
【청구항 12]
제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은, 약학 조성물의 총 100 중량부를 기준으로
항진균성 활성물질 0.2 내지 5 중량부,
친수성 필름 형성제 0.5 내지 10 중량부,
친수성 용제 60 내지 98 중량부를 포함하는 것인 약학 조성물. .
【청구항 13】
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 액, 겔 또는 연고 제형인 약학 조성물ᅳ
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