WO2016140087A1

WO2016140087A1 - 貼付剤

Info

Publication number: WO2016140087A1
Application number: PCT/JP2016/055010
Authority: WO
Inventors: 遥子藤原; 崇安河内; 祐香 ▲高▼木
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-02-22
Publication date: 2016-09-09
Also published as: KR101942677B1; JP6360614B2; TW201638265A; EP3266451B1; TWI664265B; KR20170120181A; CN107427472A; US10369116B2; CN107427472B; EP3266451A4; JPWO2016140087A1; EP3266451A1; US20180085323A1

Abstract

　支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層及び剥離ライナーが積層されてなる貼付剤であって、前記粘着剤層が粘着基剤としてアクリレート系粘着剤及びゴム系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種を含有するものであり、かつ、該粘着剤層に２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルが０．３～５質量％配合されている貼付剤。

Description

貼付剤

　本発明は、貼付剤に関し、より詳しくは、支持体に粘着剤層と剥離ライナーとが積層されてなる貼付剤に関する。

　貼付剤は一般的に、支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層と、貼付剤の使用時まで粘着剤層を保護するための剥離ライナーとを有しており、剥離ライナーには剥離時に粘着剤層から適度に剥がしやすいことが要求される。すなわち、剥離ライナーが粘着剤層から剥がしにくいと貼付剤を皮膚に貼付する際に使用することが困難となり、また極端な場合には、剥離ライナーは粘着剤層に付着したままで粘着剤層が支持体から剥がれてしまうといった問題が生じる。一方、過度に剥離ライナーが粘着剤層から剥がしやすい状態では、貼付剤の製造時や保存時に粘着剤層から剥離ライナーがずれてしまい、剥離ライナーによる粘着剤層の保護が十分に図れないといった問題が生じる。

　そこで、このような剥離ライナーの剥離性を良くするため、剥離ライナーの表面にシリコーン系樹脂やフッ素系樹脂などの離型剤を層状に塗布し、架橋などにより固定化した、いわゆる離型処理を施したものが従来から用いられている。

　また、特開２００９－２７４９５９号公報（特許文献１）には、シリコーン系粘着剤を粘着基剤として含有する粘着剤層を備える貼付剤において、極性シリコーンオイルを粘着剤層に配合することにより、シリコーン処理した剥離ライナーの剥離性が向上することが記載されている。

特開２００９－２７４９５９号公報

　しかしながら、粘着剤層の組成は、剥離ライナーとの剥離性よりむしろ、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性といった観点から決定されることが一般的であり、そのような観点から粘着剤層の基本組成が決定された後にライナーとの剥離性を鑑みて基本組成を変更することは、新たな問題が生じるリスクが高く困難である。また、剥離ライナーの剥離性は経時的に悪化しやすいことから、粘着剤層の基本組成を変更することなく、適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが要求される。

　近年、様々な薬物に応じて、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層を備える貼付剤が開発されており、それらの粘着剤層の基本組成を変更することなく、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性に悪影響を及ぼさずに、剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節することができ、さらに適度な剥離性を経時的に安定的に維持することができれば非常に有用であることを本発明者らは見出した。

　本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層の基本組成を変更することなく、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性に悪影響を及ぼさずに、剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが可能な貼付剤を提供することを目的とする。

　本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層を有する貼付剤においては、２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルを０．３～５質量％含有させることにより、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性に悪影響を及ぼすことなく、粘着剤層からの剥離ライナーの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明の貼付剤は、支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層及び剥離ライナーが積層されてなる貼付剤であって、前記粘着剤層が粘着基剤としてアクリレート系粘着剤及びゴム系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種を含有するものであり、かつ、該粘着剤層に２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルが０．３～５質量％配合されているものである。

　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に薬物がさらに配合されていることが好ましい。

　さらに、本発明の貼付剤においては、前記無官能性シリコーンオイルが、ジメチルポリシロキサン及びメチルフェニルポリシロキサンからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。

　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に、流動パラフィン、液状ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルからなる群から選択される少なくとも一種が可塑剤としてさらに配合されていることが好ましい。

　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に、炭素鎖数６～２０の脂肪酸及び炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコールからなる群から選択される少なくとも一種が経皮吸収促進剤としてさらに配合されていることが好ましい。

　さらに、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層に、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも一種が粘着付与剤としてさらに配合されていることが好ましい。

　本発明の貼付剤においては、前記粘着基剤がアクリル酸エステル系共重合体であり、前記粘着剤層に液状脂肪酸エステル類及び炭素鎖数６～２０の脂肪酸がさらに配合されていることがより好ましい。

　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着基剤がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンであり、前記粘着剤層に脂環族飽和炭化水素樹脂、石油系オイル、液状脂肪酸エステル類及び炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコールがさらに配合されていることがより好ましい。

　本発明によれば、支持体に粘着剤層及び剥離ライナーが積層されてなる貼付剤において、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層の基本組成を変更することなく、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性に悪影響を及ぼさずに、剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが可能となる。

　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

　本発明の貼付剤は、支持体と、その少なくとも一方の面に積層された粘着剤層と、粘着剤層の支持体と反対側の面を被覆する剥離ライナーとから構成される。

　前記支持体は、一般に貼付剤に用いられる支持体であれば特に限定はないが、材質としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ナイロン；ポリカーボネート；アルミニウムなどの金属が好適に使用される。

　前記支持体は、フィルム状、布帛状、箔状、多孔質シート状などの形態、又はこれらを積層した形態のものが好適に使用される。

　本発明の貼付剤においては、前記支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層が積層されており、本発明に係る粘着剤層は粘着基剤としてアクリレート系粘着剤及びゴム系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種を含有するものであり、かつ、２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルが０．３～５質量％配合されている。

　本発明に係るアクリレート系粘着剤としては、一般に貼付剤の粘着基剤として用いられるアクリレート系粘着剤であれば特に限定はないが、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルのホモポリマー又は共重合体であっても、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれら以外のコモノマー成分との共重合体であってもよい。

　前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシルなどが例示されるが、粘着物性の観点から（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチルが好ましく、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルがより好ましい。

　また、前記コモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニル－ピロリドン、アクリルアミドなどが例示され、粘着剤の凝集力が保持され、薬物の溶解性と皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点から（メタ）アクリル酸２－ヒドロキシエチル、酢酸ビニル、Ｎ－ビニル－ピロリドンが好ましい。前記コモノマー成分は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　本発明に係るアクリレート系粘着剤としては、粘着剤の凝集力が保持され、薬物の溶解性と皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点からアクリル酸エステル－酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル－ビニルピロリドン共重合体などのアクリル酸エステル系共重合体が好ましく、アルコール性水酸基を有するアクリル酸エステル－酢酸ビニル共重合体がより好ましい。このようなアクリレート系粘着剤は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。アクリレート系粘着剤の具体例としては、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－２５１６、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－２２８７（商品名、Ｈｅｎｋｅｌ社製）などが例示される。

　本発明に係るゴム系粘着剤としては、一般に貼付剤の粘着基剤として用いられるゴム系粘着剤であれば特に限定はないが、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、天然ゴムなどが例示され、ゴム系粘着剤の粘着物性と薬物の溶解性がより良好となる傾向にあるという観点からＳＩＳ、ＰＩＢが好ましい。このようなゴム系粘着剤は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。ゴム系粘着剤の具体例としては、オパノールＢ１２、Ｂ１５、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０（商品名、ＢＡＳＦ社製）；ＪＳＲブチル０６５、２６８、３６５（商品名、ＪＳＲ社製）；ビスタネックスＬＭ－ＭＳ、ＭＨ、Ｈ、ＭＭＬ－８０、１００、１２０、１４０（商品名、エクソン・ケミカル社製）；ＨＹＣＡＲ（商品名、グッドリッチ社製）；ＳＩＢＳＴＡＲ　Ｔ１０２（商品名、カネカ社製）などが例示される。

　本発明に係る粘着剤層において粘着基剤として含有されるアクリレート系粘着剤及びゴム系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種の配合量は特に制限されないが、粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として２０～９９質量％であることが好ましく、３０～９５質量％であることがより好ましい。

　本発明に係る前記粘着基剤を含有する粘着剤層においては、２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルを０．３～５質量％配合することにより、係る無官能性シリコーンオイルが剥離性向上剤として機能し、後述する剥離ライナーとの剥離性が適度な範囲に調節されると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持される。

　このような無官能性シリコーンオイルとは、主鎖がシロキサン結合（Ｓｉ－Ｏ－Ｓｉ）からなる油状物質であって、ポリエチレングリコール鎖や水酸基などの極性官能基や反応性の官能基（アミノ基、エポキシ基、カルビノール基、カルボキシル基、メルカプト基、など）が側鎖や末端に導入されていない非反応性のシリコーンオイルを意味する。

　本発明において用いる無官能性シリコーンオイルとしては、ジメチルポリシロキサン、メチルエチルポリシロキサンなどのアルキルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンなどのアルキルアリールポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのアルキルハイドロジェンポリシロキサンなどが挙げられ、薬物との相互作用がより少なくなる傾向にあるという観点から、ジメチルポリシロキサン、メチルエチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンなどが好ましく、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサンなどがより好ましく、ジメチルポリシロキサンが特に好ましい。このようなジメチルポリシロキサンは、メチルポリシロキサンやジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）とも呼ばれ、下式の構造式で表される油状物質である。

　無官能性シリコーンオイルとしては、粘性が小さい（分子量が小さい）ものから、粘性が高い（分子量が大きい）ものまで医薬・化粧用原料として種々の粘性を有するものが用いられているが、本発明においては、２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔの範囲内のものを用いる必要がある。２５℃における動粘度が１０ｃＳｔ未満のものを用いると、過度に剥離ライナーが粘着剤層から剥がしやすい状態となり、貼付剤の製造時や保存時に粘着剤層から剥離ライナーがずれてしまい、剥離ライナーによる粘着剤層の保護が十分に図れないといった問題が生じる。一方、２５℃における動粘度が３５０ｃＳｔを超えたものを用いると、剥離ライナーとの剥離性が十分に向上せず、剥離性が経時的に悪化して剥離ライナーが粘着剤層から剥がしにくくなり、貼付剤を皮膚に貼付する際に使用することが困難となるといった問題が生じる。

　なお、剥離ライナーとの剥離性をより適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的により安定的に維持することが可能となるという観点から、２５℃における動粘度が１５～３００ｃＳｔの範囲内のものを用いることが好ましく、２０～２５０ｃＳｔの範囲内のものを用いることがより好ましい。

　また、本明細書において「動粘度」とは、２５℃において、例えば毛細管粘度計（ウベローデ型、キャノン・フェンスケ型など）を用いて測定したものを意味する。

　本発明の貼付剤においては、粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として、前記無官能性シリコーンオイルを０．３～５質量％配合する必要がある。前記無官能性シリコーンオイルの配合量が０．３質量％未満では、剥離ライナーとの剥離性が十分に向上せず、剥離性が経時的に悪化して剥離ライナーが粘着剤層から剥がしにくくなり、貼付剤を皮膚に貼付する際に使用することが困難となるといった問題が生じる。一方、前記無官能性シリコーンオイルの配合量が５質量％を超えると、粘着剤層が過度に可塑化して粘着剤層の表面に液体成分が浸み出す（ブリード）が発生し、皮膚への付着性が低下するといった問題が生じる。さらに、前記無官能性シリコーンオイルの配合量が５質量％を超えると、過度に剥離ライナーが粘着剤層から剥がしやすい状態となり、貼付剤の製造時や保存時に粘着剤層から剥離ライナーがずれてしまい、剥離ライナーによる粘着剤層の保護が十分に図れないといった問題が生じる。

　なお、ブリードの発生をより確実に防止しつつ剥離ライナーとの剥離性をより適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的により安定的に維持することが可能となるという観点から、前記無官能性シリコーンオイルの配合量が粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として０．３～４質量％であることが好ましく、０．３～３質量％であることがより好ましい。

　本発明において、２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルが剥離ライナーの剥離性を向上させる理由は明らかではないが、上記動粘度の無官能性シリコーンオイルが粘着剤層に存在することにより、剥離ライナーと粘着剤層との間の境界面における過度の粘着力を経時的に安定して減少せしめるという特異的な効果が得られたためと本発明者らは推察する。

　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層中に薬物（生理活性成分）がさらに配合されていることが好ましく、用いる薬物に応じてその薬物などのための可溶化剤が適宜配合されていてもよい。

　本発明において前記粘着剤層中に好適に配合される薬物としては、経皮的に体内に吸収されて生理活性を発揮するものであればよく、特に限定はされない。このような薬物としては、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナクなど）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジンなど）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリルなど）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリンなど）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモールなど）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラストなど）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカインなど）、麻薬系鎮痛剤（モルヒネなど）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシンなど）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジンなど）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンなど）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラムなど）、抗痴呆薬（ドネペジル、リスペリドン、リバスチグミン、ガランタミン、イデベノンなど）、去痰薬（アンブロキソールなど）、抗不安薬（タンドスピロンなど）、抗精神病薬（オランザピンなど）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデートなど）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネートなど）、乳がん予防薬（タモキシフェンなど）、抗肥満薬（マジンドール、シブトラミンなど）、不眠症改善薬（メラトニンなど）、抗リウマチ薬（アクタリットなど）が例示される。

　前記薬物は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記薬物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。さらに、前記薬物の配合量は特に限定されず、その目的に合わせて適宜配合されるが、一般的には粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として０．１～７０質量％であることが好ましく、１～５０質量％であることがより好ましく、３～３０質量％であることがさらにより好ましい。

　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層中に粘着付与剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、充填剤、安定化剤などの添加成分がさらに配合されていてもよい。

　本発明において前記粘着剤層中に配合することが可能な粘着付与剤としては、一般的に貼付剤に用いられる粘着付与剤であればよく、特に限定はされないが、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体；アルコンＰ１００（商品名、荒川化学工業）などの脂環族飽和炭化水素樹脂；クイントンＢ１７０（商品名、日本ゼオン）などの脂肪族系炭化水素樹脂；クリアロンＰ－１２５（商品名、ヤスハラケミカル）などのテルペン樹脂；マレイン酸共重合樹脂などが例示される。これらの中でも、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

　前記粘着付与剤は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤を含有することにより、得られる粘着剤層の接着性がより向上し、他の諸物性を安定に維持することができる傾向にある。前記粘着付与剤の配合量は特に限定されないが、一般的には粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として７０質量％以下であることが好ましく、１０～６０質量％であることがより好ましい。

　本発明において前記粘着剤層中に配合することが可能な可塑剤としては、用いる粘着基剤に応じて適宜配合され、特に限定はされないが、パラフィンオイル（流動パラフィン）、ナフテンオイル、芳香族オイルなどの石油系オイル；スクワラン、スクワレンなどの動物油；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル；ジブチルフタレート、ジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル；ポリブテン（液状ポリブテン）、液状イソプレンゴムなどの液状ゴム；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンなどが例示される。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、液状ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンが特に好ましい。

　前記可塑剤は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記可塑剤の配合量は特に限定されないが、一般的には粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として６０質量％以下であることが好ましく、０．５～５０質量％であることがより好ましく、１～４０質量％であることがさらにより好ましく、２～３０質量％であることが特に好ましい。

　本発明において前記粘着剤層中に配合することが可能な経皮吸収促進剤としては、用いる薬物に応じて適宜配合され、特に限定はされない。このような経皮吸収促進剤としては、有機酸類、炭素鎖数６～２０の脂肪酸、炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコール、炭素鎖数６～２０の脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル及びエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい。）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油などが例示され、薬物の溶解性が高く、結晶析出がより確実に防止される傾向にあるという観点から炭素鎖数６～２０の脂肪酸、炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコールが好ましく、炭素鎖数６～２０の脂肪酸がより好ましい。

　このような経皮吸収促進剤としては、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、オクチルドデカノール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、クエン酸トリエチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、モノカプリル酸グリセリン、モノカプリン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ピロチオデカン、オリーブ油などが例示される。

　前記経皮吸収促進剤は、１種を単独で用いても、又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記経皮吸収促進剤の配合量は特に限定されないが、一般的には粘着剤層の全質量（粘着基剤に関しては固形分換算）を基準として３０質量％以下であることが好ましく、０．５～１５質量％であることがより好ましく、２～１０質量％であることがさらにより好ましい。

　本発明において前記粘着剤層中に配合することが可能な安定化剤としては、用いる薬物、他の添加成分に応じて適宜配合され、特に限定はされないが、酸化防止剤（トコフェロール誘導体、アスコルビン酸誘導体、エリソルビン酸誘導体、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、紫外線吸収剤（イミダゾール誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、ケイヒ酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、クマリン酸誘導体、カンファー誘導体など）などが例示される。

　また、本発明において前記粘着剤層中に配合することが可能な充填剤としては、特に限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）などが例示される。

　なお、本発明の貼付剤における前記粘着剤層の厚みは特に限定はされないが、一般的には５０～５００μｍであることが好ましく、５０～３００μｍであることがより好ましい。

　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層の支持体と反対側の面が剥離ライナーにより被覆される。このような剥離ライナーは、粘着剤層を被覆して保護するために剥離フィルムであり、一般的に貼付剤に用いられる剥離ライナーであればよく、特に限定はされない。このような剥離ライナーとしては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレートなど）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）などの樹脂フィルム、紙、セルロース誘導体、などの材質が例示され、粘着剤層に当接する面をシリコーン、テフロン（登録商標）などをコーティングして離型処理を施したものが好ましく、特にシリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムが好適に用いられる。

　本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層を得る際に前記無官能性シリコーンオイルを配合する他は特に限定はなく、一般の貼付剤の製法（溶媒法、ホットメルト法など）により本発明の貼付剤を得ることができる。例えば、前述の無官能性シリコーンオイル、粘着基剤、薬物（生理活性成分）、添加成分などを有機溶媒に混合して溶解し、得られた粘着剤溶液を剥離ライナーに塗布した後、溶媒を乾燥して除去し、形成された粘着剤層の上に支持体を積層し、得られた貼付剤シートを適宜裁断することよって本発明の貼付剤を得ることができる。

　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

　（実施例１～２及び比較例１～１２）
　下記の表１及び表２に示す剥離性向上剤（無官能性シリコーンオイル、極性シリコーンオイル、ポリビニルピロリドン、酸化亜鉛、グリシナール、ベントナイト、カオリン、タルク）、粘着基剤（アクリル酸エステル系共重合体）、添加成分（パルミチン酸イソプロピル（可塑剤）、オレイン酸（経皮吸収促進剤））を用いて、下記の表１及び表２に示す組成となるように各成分を秤量し、混合して粘着剤溶液を得た。次いで、得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー（表面をシリコーンにより離型処理したＰＥＴフィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成した（得られた粘着剤層の厚みは１００ｇ／ｍ^２）。次に、粘着剤層の上に支持体（ＰＥＴフィルム）を積層し、裁断して貼付剤を得た。その後、得られた貼付剤をアルミラミネートフィルムからなる包装袋に密封して包装した。

　なお、表１及び表２中の配合量は粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。また、表１及び表２中の空欄は０（ゼロ）であることを示す。

　得られた各貼付剤を用いて、下記の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行った。得られた結果を表３及び表４に示す。

　＜剥離ライナーの剥離性試験＞
　前記包装袋に密封する前の各貼付剤（初期）、並びに、前記包装袋に密封した各貼付剤を６０℃のチャンバー内に１週間保存した後に包装袋を開封して取り出した各貼付剤（６０℃／１Ｗ）について、貼付剤から剥離ライナーを除去する際の剥がしやすさ（剥がすために要する力の強さ）について、以下の基準に基づいて評価した。
１：剥離ライナーが粘着剤層からずれている（不合格）
２：軽い力で剥がせるが、剥離ライナーが粘着剤層からずれている場合がある（不合格）
３：剥離ライナーが粘着剤層からずれておらず、適度な力で剥がせる（合格）
４：剥離ライナーが粘着剤層からずれていないが、剥がすのにやや強い力を要する（準合格）
５：剥離ライナーが粘着剤層からずれていないが、剥がすのに非常に強い力を要する（不合格）。

　＜ブリード防止性試験＞
　前記包装袋に密封する前の各貼付剤（初期）、並びに、前記包装袋に密封した各貼付剤を６０℃のチャンバー内に１週間保存した後に包装袋を開封して取り出した各貼付剤（６０℃／１Ｗ）について、貼付剤から剥離ライナーを除去した。各貼付剤の表面に液体が染み出しているかについて、以下の基準に基づいて評価した。
Ａ：染み出しは観察されなかった（合格）
Ｂ：僅かな染み出しが観察された（準合格）
Ｃ：顕著な染み出しが観察された（不合格）。

　表３及び表４に示した結果から明らかなとおり、本発明に係る無官能性シリコーンオイルを配合した実施例１、２で得られた貼付剤ではブリードが発生することなく、剥離性の向上が認められ、特に実施例１の貼付剤では適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。

　一方、剥離性向上剤を配合しなかった比較例１で得られた貼付剤では剥離性が経時的に悪化して剥離ライナーが非常に剥がしにくくなり、また、従来の剥離性向上剤を配合した比較例２、３、５、７～９で得られた貼付剤では、剥離性が経時的に悪化して剥離性の向上はほとんど認められず、さらに、従来の剥離性向上剤の配合量を増やした比較例４、６で得られた貼付剤でも、剥離性が経時的に悪化して剥離性の向上はほとんど認められなかった。

　また、本発明に係る無官能性シリコーンオイルより動粘度が高いものを配合した比較例１０で得られた貼付剤や、極性官能基を有するシリコーンオイルを配合した比較例１１、１２で得られた貼付剤では、剥離性が経時的に悪化して剥離性の向上はほとんど認められなかった。

　（実施例３及び比較例１３）
　下記の表５に示す剥離性向上剤（無官能性シリコーンオイル）、粘着基剤（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン）、添加成分（脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与剤）、流動パラフィン（可塑剤）、パルミチン酸イソプロピル（可塑剤）、オクチルドデカノール（経皮吸収促進剤））を用いて、下記の表５に示す組成となるように各成分を秤量し、溶媒（トルエン）中に溶解して得られた粘着剤溶液を用いるようにしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得て包装袋に密封した。なお、表５中の配合量も粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。

　得られた各貼付剤を用いて、前述の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行い、得られた結果を表６に示す。

　表６に示した結果から明らかなとおり、本発明に係る無官能性シリコーンオイルを配合した実施例３で得られた貼付剤ではブリードが発生することなく、剥離性の向上が認められ、適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。一方、剥離性向上剤を配合しなかった比較例１３で得られた貼付剤では剥離性が経時的に悪化して剥離ライナーが非常に剥がしにくいものであった。

　（実施例４～８及び比較例１４～１５）
　下記の表７に示す剥離性向上剤（無官能性シリコーンオイル）、粘着基剤（アクリル酸エステル系共重合体）、添加成分（パルミチン酸イソプロピル（可塑剤）、オレイン酸（経皮吸収促進剤））を用いて、下記の表７に示す組成となるように各成分を秤量し、混合して得られた粘着剤溶液を用いるようにしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得て包装袋に密封した。なお、表７中の配合量も粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。

　得られた各貼付剤を用いて、前述の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行い、得られた結果を表８に示す。

　表８に示した結果から明らかなとおり、本発明に係る無官能性シリコーンオイルを本発明で規定する配合量となるように配合した実施例４～８で得られた貼付剤ではブリードが発生することなく（実施例８で得られた貼付剤ではブリードが僅かに発生）、剥離性の向上が認められ、適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。一方、無官能性シリコーンオイルの配合量が本発明で規定する配合量より少なかった比較例１４で得られた貼付剤では、僅かに剥離性の向上は認められたものの、剥離性が経時的に悪化してその効果は不十分であった。また、無官能性シリコーンオイルの配合量が本発明で規定する配合量より多かった比較例１５で得られた貼付剤では、ブリードが顕著に発生し、皮膚への付着性が劣るものであり、さらに剥離ライナーが粘着剤層からずれている場合があり不合格であった。

　（実施例９～１２及び比較例１６）
　下記の表９に示す剥離性向上剤（無官能性シリコーンオイル）、粘着基剤（アクリル酸エステル系共重合体）、添加成分（パルミチン酸イソプロピル（可塑剤）、オレイン酸（経皮吸収促進剤））を用いて、下記の表９に示す組成となるように各成分を秤量し、混合して得られた粘着剤溶液を用いるようにしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得て包装袋に密封した。なお、表９中の配合量も粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。また、表９中の空欄は０（ゼロ）であることを示す。

　得られた各貼付剤を用いて、前述の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行い、得られた結果を表１０に示す。

　表１０に示した結果から明らかなとおり、本発明に係る無官能性シリコーンオイルを配合した実施例１、２、９～１２で得られた貼付剤ではブリードが発生することなく、剥離性の向上が認められ、適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。一方、本発明に係る無官能性シリコーンオイルより動粘度が高いものを配合した比較例１０で得られた貼付剤では、剥離性が経時的に悪化して剥離性の向上はほとんど認められなかった。また、本発明に係る無官能性シリコーンオイルより動粘度が低いものを配合した比較例１６で得られた貼付剤では、軽い力で剥がせるものの、剥離ライナーが粘着剤層からずれている場合があり不合格であった。

　（実施例１３～１４及び比較例１７～１８）
　下記の表１１に示す薬物（ガランタミン）、剥離性向上剤（無官能性シリコーンオイル）、粘着基剤（アクリル酸エステル系共重合体）、添加成分（パルミチン酸イソプロピル（可塑剤）、オレイン酸（経皮吸収促進剤））を用いて、下記の表１１に示す組成となるように各成分を秤量し、混合して得られた粘着剤溶液を用いるようにしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得て包装袋に密封した。なお、表１１中の配合量も粘着剤層の全質量を基準とした配合量（質量％）であり、粘着基剤に関しては固形分換算した配合量である。

　得られた各貼付剤を用いて、前述の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行い、得られた結果を表１２に示す。

　表１２に示した結果から明らかなとおり、本発明に係る無官能性シリコーンオイルを本発明で規定する配合量となるように配合した実施例１３～１４で得られた貼付剤ではブリードが発生することなく（実施例１４で得られた貼付剤ではブリードが僅かに発生）、剥離性の向上が認められ、適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。一方、無官能性シリコーンオイルを配合しなかった比較例１７で得られた貼付剤では剥離性が経時的に悪化して剥離ライナーが非常に剥がしにくいものであった。また、無官能性シリコーンオイルの配合量が本発明で規定する配合量より少なかった比較例１８で得られた貼付剤では、僅かに剥離性の向上は認められたものの、剥離性が経時的に悪化してその効果は不十分であった。

　次いで、実施例１３で得られた各貼付剤を用いて、以下の方法で「皮膚付着性試験」、「経皮吸収性試験」及び「薬物経時安定性試験」を行ったところ、いずれの試験の結果も問題はなく、本発明の貼付剤においては、皮膚への付着性や、そこに含有される薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）及び経時安定性に悪影響を及ぼさずに、剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが可能となることが確認された。

　＜皮膚付着性試験＞
　各貼付剤を剥離ライナーから剥離し、粘着剤層の表面に親指を押し付けてから離した際の貼付剤の凝集力、粘着力について評価した。また、試験用のヒト皮膚（腹部）の角質層側に各貼付剤を貼って３２±１℃で３時間保存した後に貼付剤を剥離し、その際の剥離抵抗を評価した。

　＜経皮吸収性試験＞
　７～１０週齢のヘアレスマウスより摘出し脂肪を除去した皮膚（体側部）もしくは角質層側から約５００μｍの厚みに切断（ダーマトーム）した試験用のヒト皮膚（腹部）を用い、角質層側に各貼付剤（３ｃｍ^２）を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着した。そして、レセプター層側にはｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を用いて、皮膚表面温度が３２±１℃となるように温水を外周部に循環させた。レセプター液の流速は２．５ｍＬ／時間の速さとし、サンプリングは４時間毎に行い、各ポイントで得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフィーにより薬物濃度を測定し、流量及び薬物濃度の測定値より各貼付剤の１時間あたりの薬物透過速度を算出した。

　＜薬物経時安定性試験＞
　各貼付剤を６．２５ｃｍ^２の大きさに裁断し、試験に用いるサンプルを得た。温度６０℃、湿度７５％の恒温恒湿槽中に２週間及び１ヶ月保存した各サンプルの測定により得られた薬物の含有量（Ｎ_ｉ）、及び初期サンプルの測定で得られた薬物の含有量（Ｎ_０）の値を下記式（１）：
　　　Ｒ_ｉ（％）＝（Ｎ_ｉ／Ｎ_０）×１００　　　（１）
に示す関係式に代入して得られた値（Ｒ_ｉ）を、各サンプルにおける薬物の各条件における保管後の対初期値（％）とした。

　なお、薬物の含有量は、以下の方法により求めた。すなわち、先ず、貼付剤から剥離ライナーを剥がし、５０ｍＬ遠沈管に投入した。次に、抽出液として塩酸／メタノール溶液１０ｍＬを５０ｍＬ遠沈管に入れ、１時間振とうした。次いで、内部標準物質（ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル／（塩酸／メタノール溶液））を加え、これを水／メタノール溶液で５０ｍＬにメスアップし、３０分間振とうした。調製された各サンプルを高速液体クロマトグラフィーにより分析し、薬物の含有量を求めた。

　（実施例１５～３２）
　薬物としてインドメタシン（実施例１５）、ケトプロフェン（実施例１６）、フェルビナク（実施例１７）、サリチル酸メチル（実施例１８）、サリチル酸グリコール（実施例１９）、ビソプロロール（実施例２０）、ペルゴリド（実施例２１）、ロピニロール（実施例２２）、ツロブテロール（実施例２３）、ケトチフェン（実施例２４）、リドカイン（実施例２５）、オキシブチニン（実施例２６）、タムスロシン（実施例２７）、アセナピン（実施例２８）、エストラジオール（実施例２９）、リスペリドン（実施例３０）、リバスチグミン（実施例３１）、メチルフェニデート（実施例３２）をそれぞれ用いるようにしたこと以外は実施例１３と同様にして得られた各貼付剤を用いて、前述の方法で「剥離ライナーの剥離性試験」及び「ブリード防止性試験」を行った。

　その結果、いずれの貼付剤においても、ブリードが発生することなく、剥離性の向上が認められ、適度な剥離ライナーの剥離性を有すると共に適度な剥離性が経時的に安定的に維持されることが確認された。

　以上説明したように、本発明によれば、支持体に粘着剤層及び剥離ライナーが積層されてなる貼付剤において、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層の基本組成を変更することなく、皮膚への付着性や、そこに含有されるべき薬物の経皮吸収性（皮膚透過性）や経時安定性に悪影響を及ぼさずに、剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持することが可能となる。

　したがって、本発明は、粘着基剤としてアクリレート系粘着剤やゴム系粘着剤を含有する粘着剤層を備える各種の貼付剤を開発する際に、それらの粘着剤層の基本組成を変更することなく剥離ライナーとの剥離性を適度な範囲に調節すると共に適度な剥離性を経時的に安定的に維持する技術として非常に有用である。

Claims

　支持体の少なくとも一方の面に粘着剤層及び剥離ライナーが積層されてなる貼付剤であって、前記粘着剤層が粘着基剤としてアクリレート系粘着剤及びゴム系粘着剤からなる群から選択される少なくとも一種を含有するものであり、かつ、該粘着剤層に２５℃における動粘度が１０～３５０ｃＳｔである無官能性シリコーンオイルが０．３～５質量％配合されている貼付剤。
　前記粘着剤層に薬物がさらに配合されている請求項１に記載の貼付剤。
　前記無官能性シリコーンオイルが、ジメチルポリシロキサン及びメチルフェニルポリシロキサンからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１又は２に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に、流動パラフィン、液状ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルからなる群から選択される少なくとも一種が可塑剤としてさらに配合されている請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に、炭素鎖数６～２０の脂肪酸及び炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコールからなる群から選択される少なくとも一種が経皮吸収促進剤としてさらに配合されている請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも一種が粘着付与剤としてさらに配合されている請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着基剤がアクリル酸エステル系共重合体であり、前記粘着剤層に液状脂肪酸エステル類及び炭素鎖数６～２０の脂肪酸がさらに配合されている請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記粘着基剤がスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンであり、前記粘着剤層に脂環族飽和炭化水素樹脂、石油系オイル、液状脂肪酸エステル類及び炭素鎖数６～２０の脂肪族アルコールがさらに配合されている請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。