WO2016133020A1 - 光学活性アリルアルコール化合物の製造方法 - Google Patents

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幸治 藤谷
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing an optically active allyl alcohol compound.
  • optically active allyl alcohol compounds are known to be used as intermediates for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, electronic materials and the like.
  • (3S, 5S, E) -1-iodo-5-methylnon-1-en-3-ol represented by the formula (1) is a prostaglandin E1 (PGE1) derivative preparation Limaprost alphadex (generic name) Is an important intermediate derived from PGE1
  • Compound (1) uses (S, E) -1-iodo-5-methylnon-1-en-3-one represented by formula (2) as an asymmetric reducing agent obtained from optically active binaphthol.
  • a method of reducing and synthesizing is known (Patent Document 1).
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to ⁇ 78 ° C., which is not suitable for industrial production.
  • the present invention provides a novel method for producing an optically active allyl alcohol compound.
  • the present inventors have obtained an optically active allyl alcohol compound in a high yield by reacting an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone compound with a borane reducing agent in the presence of the optically active oxazaborolidine compound. And the method of manufacturing with high stereoselectivity was discovered, and this invention was completed. That is, the present invention relates to the following [1] to [12].
  • the optically active oxazaborolidine compound has the formula (6)
  • the manufacturing method of the optically active allyl alcohol compound as described in said [6] which is a compound represented by these.
  • n- is normal, “i-” is iso, “s-” is secondary, “t-” is tertiary, “c-” is cyclo, “o” “-” Means ortho, “m-” means meta, “p-” means para, “Bu” means butyl, “de” means diastereoexcess.
  • compound (X) is abbreviated as “compound (X)”.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the present specification represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, s-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4- Methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,
  • the optically active oxazaborolidine compound that can be used in the above reduction reaction is represented by the formula (6).
  • (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine, or (R)-(+)-o-toluyl-CBS- Oxazaborolidine and the like can be mentioned, and (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine is preferable. All of the above compounds are commercially available.
  • the amount of the optically active oxazaborolidine compound used is from 1 / 100,000 mol% to 100 mol%, preferably from 5 mol% to 30 mol%, based on the ketone compound (5).
  • the borane reducing agent that can be used is not particularly limited as long as it is a borane reducing agent used as a reagent. Examples thereof include borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, and catecholborane, and preferably borane reducing agent.
  • the borane reducing agent which is a tetrahydrofuran complex can be used in an arbitrary amount of 0.5 to 1.5 equivalents relative to the ketone compound (5).
  • a method in which an optically active oxazaborolidine compound is first added to a reaction vessel and a borane reducing agent and a ketone compound are added thereto is desirable in terms of the progress of the reaction.
  • a method for adding the borane reducing agent and the ketone compound a procedure in which the reducing agent and the ketone compound are added continuously at the same time, or one or both are arbitrarily divided and added alternately, and the total amount is added is preferable. From the viewpoint of work efficiency in industrial production, a method in which both the borane reducing agent and the ketone compound are divided and added alternately is preferable. Further, the number of times of division is preferably 5 to 30 times, more preferably 10 to 25 times, from the viewpoint of balance between work efficiency and reaction progress.
  • the solvent used in the reduction reaction is not limited as long as it does not inhibit the reaction, and ester solvents (for example, ethyl acetate and propyl acetate), nitrile solvents (for example, acetonitrile), ether solvents (for example, diethyl ether).
  • ester solvents for example, ethyl acetate and propyl acetate
  • nitrile solvents for example, acetonitrile
  • ether solvents for example, diethyl ether
  • aromatic hydrocarbon solvent eg, pentane, n-hexane, c-hexan
  • the above reduction reaction can be carried out at any temperature from ⁇ 50 ° C. to 40 ° C., preferably from ⁇ 25 ° C. to 25 ° C., more preferably from ⁇ 15 ° C. to 5 ° C., and still more preferably. -10 ° C to 0 ° C, particularly preferably -10 ° C.
  • Compound (8) can be selectively acylated by allowing an esterifying agent to act in the presence of a hydrolase.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and X represents a halogen atom.
  • hydrolases used include commercially available hydrolase CHIRAZYME L-6 (Roche), lipase AYS (Amano), lipase F-AP15 (Amano), lipase-OML (name) Sugar industry), Lipase TL (name sugar industry), Lipase-MY-30 (name sugar industry), Lipase-SL (name sugar industry), Lipase A-10D (manufactured by Nagase ChemteX) ), KM-109 (manufactured by Nagase ChemteX) and Immobilized Lipase (manufactured by Toyobo), preferably lipase TL.
  • the usage-amount of a hydrolase is 0.01 mass times-1 mass times with respect to the mass of a ketone compound (5), Preferably it is 0.1 mass times-0.5 mass times.
  • the esterifying agent that can be used is not particularly limited as long as it is an available ester compound, but is preferably an alkylcarbonyloxyvinyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably vinyl acetate, vinyl propionate, hexane. Vinyl acid is preferable, and vinyl hexanoate is more preferable.
  • Other preferable esterifying agents include alkyl carboxylic anhydrides having 1 to 6 carbon atoms, and propionic anhydride, isobutanoic anhydride, pivalic anhydride, and heptanoic anhydride can also be preferably used.
  • the esterifying agent can be used in an arbitrary amount of 0.01 to 4 equivalents relative to the ketone compound (5).
  • the solvent used in the selective acylation reaction is not limited as long as it does not inhibit the reaction, and ester solvents (eg, ethyl acetate, propyl acetate, vinyl acetate), nitrile solvents (eg, acetonitrile), ethers Solvents (eg diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aliphatic hydrocarbon solvents (eg pentane, n-hexane, c-hexane, octane, decane, decalin, etc.
  • ester solvents eg, ethyl acetate, propyl acetate, vinyl acetate
  • nitrile solvents eg, acetonitrile
  • ethers Solvents eg diethyl ether, diisoprop
  • Petroleum ether, etc. aromatic hydrocarbon solvents (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, anisole, mesitylene, tetralin, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (eg chloroform, dichloromethane) Dichloroethane and carbon tetrachloride), with preferably a nitrile solvent, acetonitrile is more preferable.
  • aromatic hydrocarbon solvents benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene, xylene, anisole, mesitylene, tetralin, etc.
  • halogenated hydrocarbon solvents eg chloroform, dichloromethane
  • the selective acylation reaction can be carried out at an arbitrary temperature of -50 ° C to 70 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves may be added, and molecular sieves are preferably added.
  • the obtained compound (7) and compound (10) can be separated by various separation operations such as silica gel column chromatography.
  • GC used to measure reaction conversion and quantitative analysis
  • ⁇ Analysis conditions GC-1> Equipment: Shimadzu 2010 Column: HP-ULTRA1 (25 m ⁇ 0.2 mm ID 0.33 ⁇ m) Column temperature: 80 ° C (0 min) ⁇ 10 ° C / min ⁇ 250 ° C (10 min) Carrier gas: He Flow rate: 0.8 mL / min Injection temperature: 250 ° C Detector temperature: FID, 250 ° C Retention time: Compound (1) 11.2 minutes
  • Example 1 Synthesis of compound (1) 0.025 g of (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine (R-Me-CBS) dissolved in 2.5 g of toluene. 09 mmol) was cooled to ⁇ 10 ° C., and 1/21 of 1.8 g of an approximately 1M solution of borane-tetrahydrofuran complex was added dropwise. Next, 1/21 of a solution of compound (2) 0.5 g (1.78 mmol) in toluene 2.5 g was added.
  • Example 2 Synthesis of compound (1) 0.099 g of (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine (R-Me-CBS) dissolved in 5.0 g of toluene (0. 36 mmol) was cooled to 0 ° C., and 1/11 of 3.3 g of an approximately 1M tetrahydrofuran solution of borane-tetrahydrofuran complex was added dropwise. Next, 1/11 out of a 5.0 g solution of 1.0 g (3.57 mmol) of compound (2) in toluene was added.
  • Example 3 Purification of compound (1) 0.6 g of compound (1) having a 3-position diastereomeric purity of 93.3% de was dissolved in 3.0 g of acetonitrile, and 0.15 g (1.1 mmol) of vinyl hexanoate. ), 0.6 g of molecular sieves 3A and 0.06 g of lipase TL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) were added. The mixture was stirred at 10 to 20 ° C. for 29 hours, and after filtration for diastereomeric purity, filtration was performed. The filtrate was washed with acetonitrile, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Example 4 Purification of Compound (1) 0.6 g of Compound (1) having a 3-position diastereomer purity of 93.3% de was dissolved in 3.0 g of acetonitrile, and 0.06 g (0.4 mmol) of vinyl hexanoate was dissolved. ), Molecular sieves 3A 0.6 g, and lipase TL (manufactured by Meika Sangyo Co., Ltd.) 0.18 g were added. The mixture was stirred at 10 to 20 ° C. for 16 hours, 0.03 g (0.2 mmol) of vinyl hexanoate was added, and the mixture was further stirred for 7 hours. After performing diastereomeric purity analysis, filtration was performed.
  • the filtrate was washed with acetonitrile, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Then, when the crude product was quantitatively analyzed, 0.43 g of compound (1) was detected (recovery: 71.3%, 3-position diastereomeric purity: 99.7% de).
  • the quantitative analysis conditions were GC-1 and diastereomer purity analysis conditions: LC-2.
  • Example 5 Purification of compound (1) 0.09 g of compound (1) having a 3-position diastereomeric purity of 94.0% de was dissolved in 0.5 g of acetonitrile, and 0.06 g (0.4 mmol) of vinyl hexanoate was dissolved. ), 0.03 g of lipase TL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours, followed by filtration after analysis of diastereomeric purity. The filtrate was washed with acetonitrile, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Example 6 Synthesis of compound (1) 1.28 kg (4.6 mol) of (R) -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine (R-Me-CBS) dissolved in 65 kg of toluene The solution was cooled to ⁇ 10 ° C., and 1/11 of 42 kg of an approximately 1M tetrahydrofuran solution of borane-tetrahydrofuran complex was added dropwise. Subsequently, 1/11 of 65 kg of toluene solution of 12.9 kg (46.1 mol) of Compound (2) was added.
  • R-Me-CBS -5,5-diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidine
  • Example 7 Purification of compound (1) 11.5 kg of compound (1) having a 3-position diastereomeric purity of 95.6% de was dissolved in 66 kg of acetonitrile, and 3.3 kg (23.1 mol) of vinyl hexanoate was obtained. 12.9 kg of molecular sieves 3A and 3.9 kg of lipase TL (manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) were added. The mixture was stirred at 10 to 20 ° C. for 10 hours, and after performing diastereomeric purity analysis, filtration was performed. The filtrate was washed with acetonitrile, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 8.4 kg of a crude product.
  • the present invention is useful in that an optically active allyl alcohol compound useful as a pharmaceutical intermediate can be produced with high yield and high stereoselectivity.

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Abstract

【課題】　立体選択的な光学活性アリルアルコール化合物の新規な製造方法を提供する。 【解決手段】　式（５）で表されるケトン化合物に、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させる工程を含むことを特徴とする、式（７）で表される光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。上記工程の生成物に加水分解酵素の存在下、エステル化剤を添加することにより、反応時に生じた３位立体異性体を選択的にアシル化して除去することができる。上記方法は、高収率かつ高い立体選択性で光学活性アリルアルコール化合物を製造することができ、工業的に有用である。（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）

Description

光学活性アリルアルコール化合物の製造方法
　本発明は光学活性アリルアルコール化合物の新規な製造方法に関する。
　従来、光学活性アリルアルコール化合物は医薬、農薬、電子材料などの製造中間体として用いられることが知られている。特に式（１）で表される(３Ｓ,５Ｓ,Ｅ)－１－ヨード－５－メチルノナ－１－エン－３－オールは、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）誘導体製剤リマプロストアルファデクス(一般名)へ誘導される重要な中間体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007






　化合物（１）は、式（２）で表される（Ｓ，Ｅ）－１－ヨード－５－メチルノナ－１－エン－３－オンを、光学活性なビナフトールより得られる不斉還元剤を用いて還元し、合成する方法が知られている（特許文献１）。しかし上記方法では、反応温度が－１００℃～－７８℃であり、工業的な製造には不向きである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008






　一方、式（３）で表される３位Ｒ体と３位Ｓ体の混合物にキラル保護基を導入し、その後ジアステレオマー分割により、化合物（１）へ誘導する方法も知られている（特許文献２）。ただし上記方法では、不要な光学異性体を分割する工程とその後の脱保護工程の２段階の収率が３８％と低く、工業的に適した製造法とは言い難い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009






特開昭５８－０３２８３４号公報 特開昭６０－２２６８７０号公報
　本発明は、光学活性なアリルアルコール化合物の新規な製造方法を提供する。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、α，β－不飽和ケトン化合物にボラン還元剤を反応させることにより、光学活性アリルアルコール化合物を、高収率かつ高い立体選択性で製造する方法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、下記〔１〕～〔１２〕に関するものである。
〔１〕
　式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010







（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される光学活性アリルアルコール化合物の製造方法であって、式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011







（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるケトン化合物に、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させて上記式（７）で表される化合物を含む生成物を得る工程を含むことを特徴とする、製造方法。
〔２〕
　光学活性オキサザボロリジン化合物が、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012







で表される化合物である、上記〔１〕に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔３〕
　ボラン還元剤がボラン－テトラヒドロフラン錯体である、上記〔１〕又は〔２〕に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔４〕
　Ｒ１がｎ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基である、上記〔１〕乃至〔３〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔５〕
　Ｘがヨウ素原子である、上記〔１〕乃至〔４〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔６〕
式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013






（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される光学活性アリルアルコール化合物の製造方法であって、
ｉ）　式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014






（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるケトン化合物に、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させて上記式（７）で表される化合物を含む生成物を得る工程、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた生成物に、さらに、加水分解酵素の存在下、エステル化剤を添加して、上記式（７）で表される化合物の３位立体異性体を選択的にアシル化する段階を経て、該３位立体異性体を除去する工程
を含むことを特徴とする製造方法。
〔７〕
　光学活性オキサザボロリジン化合物が、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015







で表される化合物である、上記〔６〕に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔８〕
　ボラン還元剤がボラン－テトラヒドロフラン錯体である、上記〔６〕又は〔７〕に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔９〕
　Ｒ１がｎ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基である、上記〔６〕乃至〔８〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔１０〕
　Ｘがヨウ素原子である、上記〔６〕乃至〔９〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔１１〕
　加水分解酵素がリパーゼＴＬである、上記〔６〕乃至〔１０〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
〔１２〕
　エステル化剤がヘキサン酸ビニルである、上記〔６〕乃至〔１１〕の何れか１つに記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
　本発明により、医薬品中間体として有用な式（７）で表される光学活性アリルアルコール化合物を、極低温の反応条件を回避しつつ、高収率かつ高い立体選択性で得られる新規な製造方法を提供することができた。
　以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
　なお、本明細書中の「ｎ－」はノルマルを、「ｉ－」はイソを、「ｓ－」はセカンダリーを、「ｔ－」はターシャリーを、「ｃ－」はシクロを、「ｏ－」はオルトを、「ｍ－」はメタを、「ｐ－」はパラを、「Ｂｕ」はブチルを、「ｄｅ」はジアステレオ過剰率を意味する。
　また、本明細書中において式（Ｘ）で表される化合物を、「化合物（Ｘ）」と略して説明する。
　本明細書において示した各置換基の具体例を以下に示す。
　本明細書中における炭素原子数１乃至６のアルキル基の表記は、炭素原子数が１乃至６個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基等が具体例として挙げられる。
　光学活性アリルアルコール化合物（７）の製造方法について、以下に詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016







　式（５）で表されるケトン化合物（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）に光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させることにより、光学活性アリルアルコール化合物（７）（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ意味を表す。）を合成することができる。
　上記還元反応で用いることができる光学活性オキサザボロリジン化合物としては、式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017







で表される（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン、又は（Ｒ）－（＋）－ｏ－トルイル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン等が挙げられ、好ましくは、（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジンである。上記化合物は、いずれも市販品として入手可能である。
　光学活性オキサザボロリジン化合物の使用量は、ケトン化合物（５）に対して１０万分の１ｍｏｌ％乃至１００ｍｏｌ％、好ましくは５ｍｏｌ％乃至３０ｍｏｌ％である。
　用いることができるボラン還元剤としては、試薬として用いられているボラン還元剤であれば特に制限は無いが、例えばボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランが挙げられ、好ましくは、ボラン－テトラヒドロフラン錯体である
　ボラン還元剤は、ケトン化合物（５）に対して０．５～１．５当量の任意の量を用いる事ができる。
　反応の具体的な手順としては、光学活性オキサザボロリジン化合物を先に反応容器に加え、そこにボラン還元剤とケトン化合物を加える方法が、反応進行の点で望ましい。さらに、ボラン還元剤とケトン化合物を加える方法としては、還元剤とケトン化合物を同時に連続的に加えるか、どちらか一方又は双方を任意に分割して交互に加え、全量を加える手順が好ましい。工業生産における作業効率の点では、ボラン還元剤とケトン化合物の双方を分割して交互に加える方法が好ましい。さらに分割の回数としては、５～３０回が好ましく、さらに好ましくは１０～２５回が、作業効率と反応進行のバランスの点で好ましい。
　上記還元反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば制限はなく、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸プロピル等）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ－ヘキサン、ｃ－ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）が挙げられ、芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンがより好ましい。
　上記還元反応は、－５０℃～４０℃の任意の温度で実施することができるが、好ましくは、－２５℃～２５℃であり、より好ましくは－１５℃～５℃であり、さらに好ましくは、－１０℃～０℃であり、特に好ましくは－１０℃である。
　上記の好ましい様態を踏まえた、光学活性アリルアルコール（７）の製造方法の好ましい様態の例としては以下の（ａ）～（ｃ）のステップが挙げられる。
（ａ）上記好ましい当量の（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジンと上記の好ましい溶媒の混合物を、上記好ましい温度範囲に調整する。
（ｂ）そこに、同じ温度範囲において、上記好ましい種と量のボラン還元剤をＸ分割して加え、ついでケトン化合物もＸ分割して加える（Ｘは、上記好ましい分割の回数を示す）。
（ｃ）（ｂ）の操作をＸ回繰り返す。
　次に、ケトン化合物（５）の還元反応で副生する、化合物（７）の３位立体異性体（化合物（８））を除去する工程について、以下に説明する。
　化合物（８）は、加水分解酵素の存在下、エステル化剤を作用させることにより、選択的にアシル化することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018







（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）
　使用する加水分解酵素としては、例えば、市販されている加水分解酵素ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ－６ (ロシュ社製)、リパーゼＡＹＳ（アマノ社製）、リパーゼ Ｆ－ＡＰ１５（アマノ社製）、リパーゼ－ＯＭＬ（名糖産業社製）、リパーゼＴＬ（名糖産業社製）、リパーゼ－ＭＹ－３０（名糖産業社製）、リパーゼ－ＳＬ（名糖産業社製）、リリパーゼＡ－１０Ｄ（ナガセケムテックス社製）、ＫＭ－１０９（ナガセケムテックス社製）、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｌｉｐａｓｅ (東洋紡社製)が使用でき、好ましくは、リパーゼＴＬが挙げられる。
　加水分解酵素の使用量は、ケトン化合物（５）の質量に対して、０．０１質量倍乃至１質量倍、好ましくは０．１質量倍乃至０．５質量倍である。
　用いることができるエステル化剤は、入手可能なエステル化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは炭素原子数１乃至６のアルキルカルボニルオキシビニルであり、より好ましくは酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ヘキサン酸ビニルであり、さらに好ましくはヘキサン酸ビニルである。また、その他の好ましいエステル化剤としては、炭素原子数１乃至６のアルキルカルボン酸無水物が挙げられ、好ましくは無水プロピオン酸、無水イソブタン酸、無水ピバリック酸、無水ヘプタン酸も使用できる。
　エステル化剤は、ケトン化合物（５）に対して０．０１～４当量の任意の量を用いる事ができる。
　上記選択的アシル化反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば制限はなく、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ビニル等）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ－ヘキサン、ｃ－ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）が挙げられ、ニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。
　上記選択的アシル化反応は、－５０℃～７０℃の任意の温度で実施することができるが、１０℃～３０℃が好ましい。
　また、上記選択的アシル化反応では脱水試剤、例えば、モレキュラーシーブスを加えてもよく、モレキュラーシーブスを加えるのが好ましい。 
　得られた化合物（７）と化合物（１０）は、種々の分離操作、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する事が可能である。
　以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、実施例で使用したガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー分析（ＬＣ）は、以下の機器および条件で測定した。
　また、特開昭６４－００６２６６号に記載の実施例と同様の反応を実施して合成した化合物（１）の合成例を、参考合成例１として示した。なお、特開昭６４－００６２６６号に記載の実施例と同様の反応を実施して合成した化合物（１）と本願実施例で合成した化合物（１）は、ＧＣの保持時間（分析条件：ＧＣ－１）及びＬＣの保持時間（分析条件：ＬＣ－２）が、それぞれ一致することを確認した。
　また、実施例で用いる化合物（２）は、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ. ３３(６) ２３５９－２３８５ (１９８５)に記載の方法に準じて合成した。
ＧＣ（反応の転化率の測定及び定量分析に使用）
＜分析条件：ＧＣ－１＞
装置：島津２０１０
カラム：ＨＰ－ＵＬＴＲＡ１（２５ｍ×０．２ｍｍＩ．Ｄ．　０．３３μｍ）
カラム温度：８０℃（０分）→　１０℃／分→　２５０℃（１０分）
キャリアガス：Ｈｅ
流速：０．８ｍＬ／分
注入温度：２５０℃
検出器温度：ＦＩＤ、２５０℃
保持時間：化合物（１）１１．２分
ＬＣ（光学純度の分析に使用）
＜分析条件：ＬＣ－２＞
装置：島津２０Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ－３（２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．　３μｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ヘキサン／イソプロパノール混液（４００／１、体積比（ｖ／ｖ））
流速：０．５ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：化合物（１）２１．０分、３位ジアステレオマー２３．６分
参考合成例１：化合物（１）の標品合成
　(Ｅ)－１－ヨードオクト－１－エン－３－オールの代わりに、化合物（３）を用いる以外は、特開昭６４－００６２６６号に記載の実施例と同様の反応を実施して、化合物（１）を合成した（収率２０％、３位ジアステレオマー純度が９９．５％ｄｅ）。
・ジアステレオマー純度の分析条件： 
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５０－５　２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
カラム温度：３５℃
溶離液：ヘキサン／イソプロパノール混液（１００／１、体積比（ｖ／ｖ））
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：化合物（１）９．４分、３位ジアステレオマー８．０分
・１Ｈ－ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）： 
装置：ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　６００（ＢＲＵＫＥＲ製、６００ＭＨｚ）
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ：０．８９－０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．５５（ｍ，１０Ｈ），４．１７－４．２０（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．５４－６．５８（ｄｄ，１Ｈ）
・ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ２６９５，ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ　ＱＵＡＴＴＲＯ　ＭＩＣＲＯ　ＡＰＩ
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ（Ａ－３１２）（１５０×６．０ｍｍＩ．Ｄ．　５μｍ）
カラム温度：３５℃
溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．０２ＭＡｃＯＮＨ４水溶液混液（７５／２５、体積比（ｖ／ｖ））
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋ＡｃＯ－）
実施例１：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019







　トルエン２．５ｇに溶解した（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン(Ｒ－Ｍｅ－ＣＢＳ)０．０２５ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、－１０℃に冷却し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体の約１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．８ｇの２１分の１を滴下した。次いで、化合物（２）０．５ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン２．５ｇ溶液のうち２１分の１を加えた。その後、２１分の１ずつボラン－テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液と化合物（２）のトルエン溶液を交互に反応槽へ加えた。全て添加後、撹拌を１時間行い、反応槽へメタノール１．０ｇを加えた。撹拌後、さらに３％リン酸水溶液５．７ｇを加え、分液操作により水層を分離した。得られた有機層に対して、３％水酸化ナトリウム水溶液７．２ｇでの水洗を行った後、水２．５ｇで２回洗浄した。分液後に得られた有機層を減圧下にて濃縮し、化合物（１）を０．４７ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）取得（収率９３．８％、３位ジアステレオマー純度９１．５％ｄｅ）した。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例２：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020






　トルエン５．０ｇ に溶解した（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン(Ｒ－Ｍｅ－ＣＢＳ)０．０９９ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体の約１Ｍテトラヒドロフラン溶液３．３ｇの１１分の１を滴下した。次いで、化合物（２）１．０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）のトルエン５．０ｇ溶液のうち１１分の１を加えた。その後、１１分の１ずつボラン－テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液と化合物（２）のトルエン溶液を交互に反応槽へ加えた。全て添加後、撹拌を１時間行い、反応槽へメタノール２．０ｇを加えた。撹拌後、さらに３％リン酸水溶液１１．４ｇを加え、分液操作により水層を分離した。得られた有機層に対して、３％水酸化ナトリウム水溶液１４．４ｇでの水洗を行った後、水５．０ｇで２回洗浄した。分液後に得られた有機層を減圧下にて濃縮し、化合物（１）を０．８３ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）取得（収率８２．９％、３位ジアステレオマー純度９３．７％ｄｅ）した。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例３：化合物（１）の精製
　３位ジアステレオマー純度が９３．３％ｄｅである化合物（１）０．６ｇをアセトニトリル３．０ｇに溶解させ、ヘキサン酸ビニル０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ０．６ｇ、リパーゼＴＬ（名糖産業社製）０．０６ｇを加えた。１０～２０℃で２９時間撹拌し、ジアステレオマー純度の分析実施後、ろ過を行った。ろ物をアセトニトリルで洗浄し、ろ洗液を減圧下にて濃縮し、粗生成物を取得した。その後、粗生成物を定量分析すると、化合物（１）を０．４３ｇ検出した（回収率７１．８％、３位ジアステレオマー純度９９．６％ｄｅ）。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例４：化合物（１）の精製
　３位ジアステレオマー純度が９３．３％ｄｅである化合物（１）０．６ｇをアセトニトリル３．０ｇに溶解させ、ヘキサン酸ビニル０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ０．６ｇ、リパーゼＴＬ（名糖産業社製）０．１８ｇを加えた。１０～２０℃で１６時間撹拌し、ヘキサン酸ビニル０．０３ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間撹拌し、ジアステレオマー純度の分析実施後、ろ過を行った。ろ物をアセトニトリルで洗浄し、ろ洗液を減圧下にて濃縮し、粗生成物を取得した。その後、粗生成物を定量分析すると、化合物（１）を０．４３ｇ検出した（回収率７１．３％、３位ジアステレオマー純度９９．７％ｄｅ）。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例５：化合物（１）の精製
　３位ジアステレオマー純度が９４．０％ｄｅである化合物（１）０．０９ｇをアセトニトリル０．５ｇに溶解させ、ヘキサン酸ビニル０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、リパーゼＴＬ（名糖産業社製）０．０３ｇを加えた。５０℃で２４時間撹拌し、ジアステレオマー純度の分析実施後、ろ過を行った。ろ物をアセトニトリルで洗浄し、ろ洗液を減圧下にて濃縮し、粗生成物を取得した。その後、粗生成物を定量分析すると、化合物（１）を０．０６８ｇ検出した（回収率７４．３％、３位ジアステレオマー純度９８．８％ｄｅ）。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例６：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021






　トルエン６５ｋｇに溶解した（Ｒ）－５，５－ジフェニル－２－メチル－３，４－プロパノ－１，３，２－オキサザボロリジン(Ｒ－Ｍｅ－ＣＢＳ)１．２８ｋｇ（４．６ｍｏｌ）を、－１０℃に冷却し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体の約１Ｍテトラヒドロフラン溶液４２ｋｇの１１分の１を滴下した。次いで、化合物（２）１２．９ｋｇ（４６．１ｍｏｌ）のトルエン６５ｋｇ溶液のうち１１分の１を加えた。その後、１１分の１ずつボラン－テトラヒドロフラン錯体の１Ｍテトラヒドロフラン溶液と化合物（２）のトルエン溶液を交互に反応槽へ加えた。全て添加後、撹拌を１時間行い、反応槽へメタノール２６ｋｇを加えた。撹拌後、さらに３％リン酸水溶液１４７ｋｇを加え、分液操作により水層を分離した。得られた有機層に対して、７．５％炭酸ナトリウム水溶液１９６ｋｇでの水洗を行った後、水６５ｋｇで２回洗浄した。分液後に得られた有機層を減圧下にて濃縮し、化合物（１）を１１．５ｋｇ（４０．６ｍｏｌ）取得（収率８８．１％、３位ジアステレオマー純度９５．６％ｄｅ）した。なお、定量分析条件はＧＣ－１、ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２の条件で実施した。
実施例７：化合物（１）の精製
　３位ジアステレオマー純度が９５．６％ｄｅ である化合物（１）１１．５ｋｇをアセトニトリル６６ｋｇ に溶解させ、ヘキサン酸ビニル３．３ｋｇ（２３．１ｍｏｌ）、モレキュラーシーブス３Ａ１２．９ｋｇ、リパーゼＴＬ（名糖産業社製）３．９ｋｇを加えた。１０～２０℃で１０時間撹拌し、ジアステレオマー純度の分析実施後、ろ過を行った。ろ物をアセトニトリルで洗浄し、ろ洗液を減圧下にて濃縮し、粗生成物を８．４ｋｇ取得した。その後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（１）８．３ｋｇを油状物として得た（回収率７２．８％、３位ジアステレオマー純度９９．７％ｄｅ）。なお、カラムクロマトグラフィー精製は、以下に記載した条件で行った。
シリカゲル：ＰＳＱ６０Ｂ（メーカー；富士シリシア）、１６８ｋｇ×１回
溶離液組成：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル／２－プロパノール混液（３０／１／０．２、体積比（ｖ／ｖ／ｖ））
フラクション捕集量：フラクション１～２０、１６８Ｌ／フラクション、
ジアステレオマー純度の分析条件：ＬＣ－２
　本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性アリルアルコール化合物を、高収率かつ高い立体選択性で製造できる点で有用である。

Claims (12)

  1. 　式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001






    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される光学活性アリルアルコール化合物の製造方法であって、式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002






    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるケトン化合物に、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させて上記式（７）で表される化合物を含む生成物を得る工程を含むことを特徴とする、製造方法。
  2. 　光学活性オキサザボロリジン化合物が、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003






    で表される化合物である、請求項１に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  3. 　ボラン還元剤がボラン－テトラヒドロフラン錯体である、請求項１又は２に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  4. 　Ｒ１がｎ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  5. 　Ｘがヨウ素原子である、請求項１乃至４の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  6. 式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004






    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表される光学活性アリルアルコール化合物の製造方法であって、
    ｉ）　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005






    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に炭素原子数１乃至６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるケトン化合物に、光学活性オキサザボロリジン化合物の存在下、ボラン還元剤を反応させて上記式（７）で表される化合物を含む生成物を得る工程、
    ｉｉ）工程ｉ）で得られた生成物に、さらに、加水分解酵素の存在下、エステル化剤を添加して、上記式（７）で表される化合物の３位立体異性体を選択的にアシル化する段階を経て、該３位立体異性体を除去する工程
    を含むことを特徴とする製造方法。
  7. 　光学活性オキサザボロリジン化合物が、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006






    で表される化合物である、請求項６に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  8. 　ボラン還元剤がボラン－テトラヒドロフラン錯体である、請求項６又は７に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  9. 　Ｒ１がｎ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基である、請求項６乃至８の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  10. 　Ｘがヨウ素原子である、請求項６乃至９の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  11. 　加水分解酵素がリパーゼＴＬである、請求項６乃至１０の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
  12. 　エステル化剤がヘキサン酸ビニルである、請求項６乃至１１の何れか１項に記載の光学活性アリルアルコール化合物の製造方法。
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