WO2016052439A1 - ５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法 - Google Patents

５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2016052439A1
WO2016052439A1 PCT/JP2015/077387 JP2015077387W WO2016052439A1 WO 2016052439 A1 WO2016052439 A1 WO 2016052439A1 JP 2015077387 W JP2015077387 W JP 2015077387W WO 2016052439 A1 WO2016052439 A1 WO 2016052439A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
substituted
mixture
formula
producing
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/077387
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
浩之 萩尾
尚則 杉村
皓史 大森
智人 正木
英登 森
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to EP15847030.2A priority Critical patent/EP3202763B1/en
Priority to CN201580052454.6A priority patent/CN107074792B/zh
Priority to JP2016552024A priority patent/JP6243056B2/ja
Publication of WO2016052439A1 publication Critical patent/WO2016052439A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole.
  • 5-Amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole is known as a starting material or a synthetic intermediate in the synthesis of a compound containing a 1,2,4-thiadiazole ring (for example, an azo compound).
  • a compound containing a 1,2,4-thiadiazole ring for example, an azo compound.
  • the following Document 1 discloses an azo dye having a specific structure having a 1,2,4-thiadiazole ring as an azo dye having a good hue and fastness and having a high molecular absorption coefficient.
  • 5-amino-3-methylthio-1,2,4-thiadiazole was synthesized as a synthetic intermediate for the synthesis of the azo dye.
  • paragraph 0053 of Document 1 describes that 5-amino-3-methylthio-is obtained by simultaneously dropping triethylamine and bromine into a mixture containing methanol, sodium thiocyanate, and a sulfuric acid solution of a specific amidine compound. The synthesis of 1,2,4-thiadiazole is disclosed. Further, Document 1 does not actively disclose pH conditions when triethylamine and bromine are dropped simultaneously. Reference 2 below discloses 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof that exhibits excellent antibacterial properties against a wide range of pathogenic microorganisms including Gram-negative bacteria and Gram-negative bacteria.
  • methyl 5-amino-3-carboxylate-1,2,4-thiadiazole was synthesized as an intermediate for the synthesis of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof. Is disclosed. Specifically, in Reference 2, for example, in “Production Example 8 (5)”, bromine is first added to a mixture containing 1-methoxycarbonylformamidine hydrochloride, then triethylamine is added, and then methanol of potassium thiocyanate is added. It is disclosed that methyl 5-amino-3-carboxylate-1,2,4-thiadiazole was synthesized by adding a solution.
  • Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-266545
  • Document 2 Japanese Patent Publication No. 2-40677
  • the present disclosure relates to a process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole which can produce 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole in high yield and has excellent reaction reproducibility.
  • the purpose is to provide.
  • a brominating agent and a base are added in this order to a mixture containing an alcohol, at least one of an amidine compound represented by the following formula (I) and a mineral acid salt thereof, and an alkali metal thiocyanate.
  • a process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole which comprises a step of obtaining a compound represented by the following formula (II).
  • R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms.
  • ⁇ 2> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to ⁇ 1>, wherein the pH of the mixture is 9.0 to 11.5.
  • ⁇ 3> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the alcohol is a primary alcohol.
  • ⁇ 4> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the brominating agent is bromine.
  • ⁇ 5> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the base is a tertiary amine.
  • ⁇ 6> The 5-amino-3-substituted-1, 2, or 2 according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein R in the formulas (I) and (II) is a methyl group or a methylthio group. 4-thiadiazole production method.
  • ⁇ 7> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the alcohol is a primary alcohol having 1 to 3 carbon atoms. . ⁇ 8>
  • ⁇ 9> The process for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, wherein the alcohol is methanol.
  • the step of obtaining the compound represented by the formula (II) includes adding a brominating agent and a base in this order to the mixture to obtain a reaction solution containing the compound represented by the formula (II).
  • Any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> comprising: a step; a step of concentrating the reaction solution; and a step of precipitating the compound represented by formula (II) by adding water to the concentrated reaction solution
  • the amount of the brominating agent added to the mixture is 0.5 mol times to 5.0 mol times with respect to the total amount of the amidine compound represented by the formula (I) and its mineral acid salt.
  • the amount of the base added to the mixture is 0.5 mol times to 6.0 mol times with respect to the total amount of the amidine compound represented by the formula (I) and the mineral acid salt thereof. 1.
  • the content of the alkali metal thiocyanate with respect to the total content of the amidine compound represented by formula (I) and the mineral acid salt thereof is 0.7 to 5.0 mol times.
  • the total content of the amidine compound represented by the formula (I) and its mineral acid salt and the alkali metal thiocyanate in the mixture is 1% by mass to 40% by mass with respect to the total amount of the mixture ⁇ 1.
  • 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole can be produced in high yield and has excellent reproducibility.
  • a manufacturing method is provided.
  • a numerical range expressed using “to” means a range including numerical values described before and after “to” as a lower limit value and an upper limit value.
  • a method for producing 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole of the present disclosure includes an alcohol, an amidine compound represented by formula (I), and a compound thereof.
  • the manufacturing method of this indication may have other processes if needed.
  • the compound represented by the following formula (II) is 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole.
  • R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms.
  • amidine compound represented by the formula (I) and the mineral acid salt thereof may be collectively referred to as “specific amidine”.
  • the compound represented by the formula (II), which is the target product can be produced in a high yield. Furthermore, the manufacturing method of this indication is a manufacturing method excellent in reaction reproducibility.
  • excellent in reproducibility of reaction means that the target product is stably manufactured (synthesized) with almost the same yield when the target product is manufactured (synthesized) a plurality of times. .
  • the present invention is not limited by the following estimation. That is, in order to efficiently advance the reaction of starting a specific amidine and an alkali metal thiocyanate as a starting material and adding a brominating agent and a base to a mixture containing them to form a compound represented by the formula (II) It is preferable to stably produce an amidine-Br complex which is an active intermediate.
  • the present inventors have found by in-situ IR (in-situ infrared spectroscopy) measurement that the stability of the amidine-Br complex is very strongly influenced by the pH of the liquid in which the amidine-Br complex is formed. .
  • the brominating agent and the base are not added simultaneously to the mixture containing the alcohol, the specific amidine, and the alkali metal thiocyanate, but the brominating agent is added first. .
  • the pH of the liquid in which the amidine-Br complex is formed is stabilized, and the amidine-Br complex is stably formed.
  • the reaction between the amidine-Br complex and the alkali metal thiocyanate proceeds efficiently under basic conditions.
  • the compound (target product) represented by it is considered that the target product can be obtained in high yield in the production method of the present disclosure. Furthermore, in the production method of the present disclosure, the amidine-Br complex is stably generated, so that the reaction reproducibility is considered to be maintained at a high level.
  • the production method of the present disclosure Compared with, the yield and reaction reproducibility of the target product are lowered.
  • the reason for this is that by simultaneously adding a brominating agent and a base to the mixture, the pH of the liquid in which the amidine-Br complex is to be generated varies, and the amidine-Br complex cannot be stably produced. ,it is conceivable that.
  • the pH of the liquid in which the amidine-Br complex is to be generated may become too high, and the amidine-Br complex is generated from the brominating agent. It is considered that the reaction in which HBr is produced from the brominating agent is preferential over the reaction in which the production efficiency of the amidine-Br complex is reduced.
  • the brominating agent and the base are not added to the mixture containing alcohol, the specific amidine, and the alkali metal thiocyanate, but to the mixture containing the alcohol, the specific amidine, and the alkali metal thiocyanate in this order.
  • the yield of the target product and the reaction reproducibility are compared with the production method of the present disclosure. Decreases. The reason for this is not clear, but because the amidine-Br complex has a short life, the addition of an alkali metal thiocyanate later reduces the production efficiency of the compound represented by formula (II). Conceivable.
  • the pH of the mixture is preferably 9.0 to 11.5.
  • the pH of the mixture is 9.0 or more, the amidine-Br complex can exist more stably, and thus the yield and reaction reproducibility can be further improved.
  • the pH of the mixture is 11.5 or less, the production of HBr from the brominating agent is suppressed, and the efficiency of producing the amidine-Br complex is further improved. Therefore, when the pH of the mixture is 11.5 or less, the yield and reaction reproducibility can be further improved.
  • the pH of the mixture is more preferably 9.5 to 11.0, and particularly preferably 10.0 to 11.0.
  • the pH of the mixture refers to the pH of the mixture adjusted to 25 ° C.
  • the pH of the mixture refers to the pH before the brominating agent and base are added.
  • the acid is added to the mixture.
  • the pH of the mixture is adjusted to a range of 9.0 to 11.5 by adding a base, and a brominating agent and a base are added to the mixture adjusted to a pH of 9.0 to 11.5. It is preferable to add in this order.
  • the acid used for adjusting the pH include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, and sulfonic acid.
  • the base used for adjusting the pH include the same bases added after the brominating agent as will be described later.
  • R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group (specifically, an n-propyl group, an i-propyl group), a butyl group ( Specific examples include n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group) and pentyl group.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group from the viewpoint of yield and reaction reproducibility.
  • examples of the alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms represented by R include methylthio group, ethylthio group, propylthio group (specifically, n-propylthio group, i-propylthio group), butylthio group ( Specific examples include n-butylthio group, i-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group) and pentylthio group.
  • the alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms is preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a methylthio group or an ethylthio group, and particularly preferably a methylthio group from the viewpoint of yield and reaction reproducibility.
  • R in the formula (II) is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms from the viewpoint of yield and reaction reproducibility, and may be a methyl group, an ethyl group, a methylthio group, or An ethylthio group is more preferable, and a methyl group or a methylthio group is particularly preferable.
  • the compound represented by the formula (II) is useful as a synthetic intermediate or starting material for all compounds having a 1,2,4-thiadiazole ring (for example, an azo compound).
  • the mixture includes an alcohol, a specific amidine, and an alkali metal thiocyanate.
  • the alcohol in the mixture is a component having a function as a reaction solvent.
  • the mixture may contain only 1 type of alcohol, and may contain 2 or more types.
  • the alcohol is preferably a primary alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, etc.) from the viewpoint of the solubility of each component in the mixture, and has 1 to 3 primary alcohols are more preferred, and methanol is particularly preferred.
  • the content of alcohol in the mixture is preferably 40% by mass to 95% by mass, more preferably 50% by mass to 90% by mass, and particularly preferably 60% by mass to 80% by mass with respect to the total amount of the mixture.
  • the mixture contains at least one of the amidine compound represented by formula (I) and its mineral acid salt (specific amidine).
  • R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R in formula (I) has the same meaning as R in formula (II), and the preferred range is also the same.
  • the mineral acid salt of the amidine compound represented by the formula (I) includes a sulfate of the amidine compound represented by the formula (I), a hydrochloride of the amidine compound represented by the formula (I), and a formula (I) Examples thereof include phosphates of amidine compounds, and the like. Among them, sulfates of amidine compounds represented by formula (I) are particularly preferable.
  • the mixture may contain only 1 type of specific amidine, and may contain 2 or more types. Further, the mixture may contain only one of the amidine compound represented by formula (I) and the mineral acid salt of the amidine compound represented by formula (I) as the specific amidine, or both. You may go out.
  • alkali metal thiocyanate examples include sodium thiocyanate and potassium thiocyanate. Among them, sodium thiocyanate is particularly preferable.
  • the mixture may contain only one kind of alkali metal thiocyanate, or may contain two or more kinds.
  • the content of the alkali metal thiocyanate with respect to the total content of the amidine compound represented by the formula (I) and the mineral acid salt thereof is 0.7 mol times to 5.0 mol times. preferable.
  • the content of the alkali metal thiocyanate with respect to the total content of the amidine compound represented by the formula (I) and the mineral acid salt thereof is 0.7 mole times to 5.0 mole times.
  • [Alkali metal thiocyanate / specific amidine] is 0.7 to 5.0 ".
  • the molar ratio [alkali metal thiocyanate / specific amidine] in the mixture is preferably 0.7 to 5.0, more preferably 1.0 to 4.0, and more preferably 1.5 to 3 0.5 is more preferable, and 2.0 to 3.0 is particularly preferable.
  • the total content of the specific amidine and the alkali metal thiocyanate in the mixture is preferably 1% by mass to 40% by mass, more preferably 5% by mass to 35% by mass with respect to the total amount of the mixture. 35% by mass is more preferable, and 10% by mass to 30% by mass is particularly preferable.
  • the total content of the specific amidine and the alkali metal thiocyanate refers to the total content of the amidine compound represented by the formula (I) and its mineral salt and the alkali metal thiocyanate in the mixture. means. More specifically, the total content of the specific amidine and the alkali metal thiocyanate is when the mixture contains only one of the amidine compound represented by formula (I) and its mineral acid salt. The total content of either one of these and the alkali metal thiocyanate, and when the mixture contains both the amidine compound represented by formula (I) and its mineral acid salt, both Means the content of alkali metal thiocyanate.
  • the mixture may contain alcohol, its specific amidine, and its components other than the alkali metal thiocyanate.
  • other components include solvents other than alcohol, acids or bases used for adjusting the pH of the mixture, and the like. Specific examples of these acids and bases are as described above.
  • examples of the solvent other than alcohol include ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, and 2-butanone.
  • the content of the solvent other than alcohol in the mixture is preferably 20% by mass or less, more preferably 10% by mass or less, still more preferably 5% by mass or less, and particularly preferably 1% by mass or less.
  • brominating agent In the production method of the present disclosure, a brominating agent is first added to the above mixture.
  • brominating agents include bromine, bromodimethylsulfonium bromide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-bromosuccinimide, 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylhydantoin, and the like. Bromine is preferred.
  • the amount of the brominating agent to be added is preferably 0.5 mol times to 5.0 mol times, preferably 1.0 mol times to 4. mol times relative to the amount of the specific amidine, from the viewpoint of the formation efficiency of the amidine-Br complex. 0 mole times is more preferred, 1.5 mole times to 3.5 mole times is still more preferred, and 2.0 mole times to 3.0 mole times is particularly preferred.
  • the “amount of specific amidine” means the total amount of the amidine compound represented by formula (I) and its mineral acid salt in the mixture. More specifically, the “amount of specific amidine” means that only one of the amidine compound represented by the formula (I) and the mineral acid salt thereof is included in the mixture. When the mixture contains both the amidine compound represented by formula (I) and its mineral acid salt, it means the total amount of both.
  • a brominating agent with the form of dripping with respect to a mixture from a viewpoint of improving a yield and reaction reproducibility more. More preferably, a brominating agent is added to the mixture in an amount of 0.2 to 5.0 hours (more preferably 0.5 to 4.0 hours, still more preferably 1.0 to 3.0 hours, particularly preferably Is in the form of dropping over 1.0 to 2.0 hours).
  • the temperature of the mixture and brominating agent when the brominating agent is added to the mixture is preferably ⁇ 5 ° C. to 10 ° C., more preferably 0 ° C. to 10 ° C.
  • a base is added to the mixture after the brominating agent is added.
  • a base There is no restriction
  • tertiary amine examples include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, dimethylethylamine, diethylmethylamine, dimethylpropylamine, and methyldiisopropylamine.
  • tertiary amines having 3 to 9 carbon atoms are more preferable
  • tertiary amines having 3 to 6 carbon atoms are more preferable
  • triethylamine is particularly preferable from the viewpoint of yield and reaction reproducibility.
  • the amount of the base to be added is preferably 0.5 mol times to 6.0 mol times, more preferably 1.0 mol times to 6.0 mol times, and more preferably 2.0 mol times to the specific amidine amount. 5.5 mole times is more preferable, and 3.0 mole times to 5.0 mole times is particularly preferable.
  • the meaning of “amount of specific amidine” is as described above.
  • a base with the form of dripping with respect to a mixture from a viewpoint of improving a yield and reaction reproducibility more.
  • a brominating agent is added to the mixture in an amount of 0.2 to 5.0 hours (more preferably 0.5 to 4.0 hours, still more preferably 1.0 to 3.0 hours, particularly preferably Is in the form of dropping over 1.0 to 2.0 hours).
  • the temperature of the mixture, brominating agent, and base when the base is added to the mixture after the brominating agent is added is preferably ⁇ 5 ° C. to + 10 ° C., preferably 0 ° C. to + 10 ° C. More preferred.
  • a reaction for producing a compound represented by the formula (II) is performed by sequentially adding a brominating agent and a base to the mixture.
  • the reaction time is preferably 0.2 to 5.0 hours, more preferably 0.5 hours to 4.0 hours, still more preferably 1.0 hours to 3.0 hours, particularly preferably 1.5 hours to 2 hours. .5 hours.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 5 ° C. to + 10 ° C., more preferably 0 ° C. to + 10 ° C.
  • the reaction can be stopped by a known method such as a method of adding a mixed solution of sodium sulfite and water to the reaction solution.
  • the step of obtaining the compound represented by the formula (II) includes the compound represented by the formula (II) by adding a brominating agent and a base in this order to the mixture. It is preferable to have a step of obtaining a reaction solution and a step of precipitating the compound represented by formula (II) by adding water to the reaction solution. This makes it easier to take out the compound (target product) represented by the formula (II) from the reaction solution.
  • the step of precipitating the compound represented by the formula (II) is represented by the formula (II) by adding water to the reaction solution and cooling the reaction solution to which water has been added to, for example, 0 ° C. to 10 ° C. More preferably, it is the step of precipitating the compound.
  • the step of obtaining the compound represented by the formula (II) includes the compound represented by the formula (II) by adding a brominating agent and a base in this order to the mixture. It is preferable to have a step of obtaining a reaction solution, a step of concentrating the reaction solution, and a step of precipitating the compound represented by formula (II) by adding water to the concentrated reaction solution. Since the step of obtaining the compound represented by formula (II) includes a step of concentrating the reaction solution, the yield and the reproducibility of the reaction (particularly the reproducibility of the reaction) are further improved.
  • the step of obtaining the compound represented by the formula (II) includes a step of concentrating the reaction solution
  • the step of precipitating the compound represented by the formula (II) is performed by adding water to the concentrated reaction solution. More preferably, the reaction solution to which water is added is cooled to, for example, 0 ° C. to 10 ° C. to precipitate the compound represented by the formula (II).
  • Concentration can be performed by a usual method of distilling off the solvent (mainly alcohol in the production method of the present disclosure) under reduced pressure.
  • the temperature of the reaction liquid when the solvent is distilled off is preferably 20 ° C. to 80 ° C., more preferably 30 ° C. to 70 ° C., and particularly preferably 40 ° C. to 60 ° C.
  • the temperature of water added to the mixture after concentration is preferably 20 ° C. to 80 ° C., more preferably 30 ° C. to 70 ° C., and particularly preferably 40 ° C. to 60 ° C.
  • Example 1 5-Amino-3-methylthio-1,2,4-thiadiazole was synthesized by adding a brominating agent and a base dropwise in this order to a mixture containing alcohol, a specific amidine and an alkali metal thiocyanate. It was. This synthesis was performed twice. Details are shown below.
  • amidine A is an amidine compound in which R in formula (I) is a methylthio group.
  • the amidine A sulfate is an example of a specific amidine.
  • bromine (19.2 g, 0.12 mol) as a brominating agent was first added dropwise to the above mixture at an internal temperature of 5 ° C., and then 26.4 mL (0.
  • the obtained white yellow crystal was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) and NMR under the following conditions. As a result, the obtained white yellow crystal was a compound represented by the formula (II), 5-amino- It was confirmed that it was 3-methylthio-1,2,4-thiadiazole (hereinafter also referred to as “MSTY”).
  • -Judgment criteria- A The total area of peaks derived from the amidine-Br complex was 70% or more and 100% or less with respect to the maximum value, confirming the formation of an amidine-Br complex as an active intermediate.
  • B The total area of peaks derived from the amidine-Br complex was 30% or more and less than 70% of the maximum value, confirming the formation of an amidine-Br complex as an active intermediate.
  • C The total area of peaks derived from the amidine-Br complex was 0% or more and less than 30% with respect to the maximum value.
  • reaction reproducibility Based on the yield of the first synthesis and the yield of the second synthesis, the reaction reproducibility was evaluated according to the following evaluation criteria.
  • Example 2 In Example 1, 15.4 mL (0.11 mol) of triethylamine added in the stage of obtaining the mixture and 26.4 mL (0.19 mol) of triethylamine added dropwise to the mixture next to bromine were each 28% sodium methoxide. The same operation as in Example 1 was performed except that the methanol solution was changed to 21.2 mL (0.11 mol) and the 28% sodium methoxide methanol solution 36.7 mL (0.19 mol). The results are shown in Table 1.
  • Example 3 is the same as Example 1 except that the compound in which R in formula (II) is a methyl group is synthesized by changing the amidine A sulfate to amidine B sulfate of the same mole number. The same operation was performed. The results are shown in Table 1.
  • Amidine B is an amidine compound in which R in formula (I) is a methyl group.
  • Example 1 The obtained yellow crystals were analyzed in the same manner as in Example 1. As a result, it was confirmed that the obtained yellow crystals were 5-amino-3-methylthio-1,2,4-thiadiazole (MSTY). It was done. In the synthesis process, the same measurement as in Example 1 was performed. The results are shown in Table 1.
  • Comparative Example 2 In Comparative Example 1, the same operation as in Comparative Example 1 was performed except that the operation after simultaneously dropping triethylamine and bromine was changed to the following operation. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 The obtained yellow crystals were analyzed in the same manner as in Example 1. As a result, it was confirmed that the obtained yellow crystals were 5-amino-3-methylthio-1,2,4-thiadiazole (MSTY). It was done. In the synthesis process, the same measurement as in Example 1 was performed. The results are shown in Table 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

　アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を得る工程を有する５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。

Description

５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法
　本発明は、５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法に関する。
　５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールは、１，２，４－チアジアゾール環を含む化合物（例えばアゾ化合物）を合成する際の出発物質又は合成中間体として知られている。
　例えば、下記文献１には、良好な色相及び堅牢性を有し、高い分子吸収係数を示すアゾ色素として、１，２，４－チアジアゾール環を有する特定構造のアゾ色素が開示されており、さらに、上記アゾ色素を合成する際の合成中間体として、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献１の段落００５３には、メタノールとチオシアン酸ナトリウムと特定のアミジン化合物の硫酸液とを含む混合物に対し、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下することにより５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾールを合成したことが開示されている。また、文献１では、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下する際のｐＨ条件について積極的に開示していない。
　また、下記文献２には、グラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物に対して優れた抗菌特性を示す、７－置換－３－セフェム－４－カルボン酸又はその塩が開示されており、さらに、７－置換－３－セフェム－４－カルボン酸又はその塩を合成する際の合成中間体として、５－アミノ－３－カルボン酸メチル－１，２，４－チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献２中、例えば「製造例８（５）」には、１－メトキシカルボニルホルムアミジン塩酸塩を含む混合物に、まず臭素を加え、次いでトリエチルアミンを加え、次いでチオシアン酸カリウムのメタノール溶液を加えることにより、５－アミノ－３－カルボン酸メチル－１，２，４－チアジアゾールを合成したことが開示されている。
　文献１：特開２００８－２６６５４５号公報
　文献２：特公平２－４０６７７号公報
　しかし、文献１及び２に記載された合成方法について、目的物の収率と反応再現性とをより向上させることが求められている。
　本開示は、５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法を提供することを目的とする。
　上記課題を達成するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞　アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。
＜２＞　混合物のｐＨが、９．０～１１．５である＜１＞に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜３＞　アルコールが、第１級アルコールである＜１＞又は＜２＞に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜４＞　臭素化剤が、臭素である＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜５＞　塩基が、第３級アミンである＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜６＞　式（Ｉ）及び式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜７＞　アルコールが、炭素数１～３の第１級アルコールである＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜８＞　塩基が、炭素数３～９の第３級アミンである＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜９＞　アルコールが、メタノールである＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１０＞　塩基が、トリエチルアミンである＜１＞～＜９＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１１＞　式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有する＜１＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１２＞　混合物に対して添加される臭素化剤の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍～５．０モル倍である＜１＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１３＞　混合物に対して添加される塩基の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍～６．０モル倍である＜１＞～＜１２＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１４＞　混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍～５．０モル倍である＜１＞～＜１３＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
＜１５＞　混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、混合物の全量に対し、１質量％～４０質量％である＜１＞～＜１４＞のいずれか１つに記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
　本発明の態様によれば、５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法が提供される。
　以下、本開示の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法について詳細に説明する。
　本明細書中において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　本開示の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法（以下、「本開示の製造方法」ともいう）は、アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する。本開示の製造方法は、必要に応じ、その他の工程を有していてもよい。
　下記式（II）で表される化合物は、５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。
　本明細書中では、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方を、総称し、「特定アミジン」ということがある。
　本開示の製造方法によれば、目的物である式（II）で表される化合物を高収率で製造することができる。更に、本開示の製造方法は、反応再現性に優れた製造方法である。
　ここで、「反応再現性に優れる」とは、目的物の製造（合成）を複数回行った場合において、ほぼ同様の収率で、安定して目的物が製造（合成）されることを指す。
　上記効果が得られる理由は、以下のように推定される。なお、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
　即ち、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩を出発物質とし、これらを含む混合物に臭素化剤及び塩基を添加して式（II）で表される化合物を生成させる反応を効率的に進行させるためには、活性中間体であるアミジン－Ｂｒ錯体を安定的に生成させることが好ましい。
　本発明者等は、Ｉｎ－ｓｉｔｕ　ＩＲ（その場赤外線分光）測定により、アミジン－Ｂｒ錯体の安定性は、アミジン－Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨの影響を非常に強く受けることを見出した。
　以上の観点から、本開示の製造方法では、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加するのではなく、まず臭素化剤を添加する。これにより、臭素化剤と塩基とを同時に添加する場合と比較して、アミジン－Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨが安定し、アミジン－Ｂｒ錯体が安定的に生成されると考えられる。次に、アミジン－Ｂｒ錯体が生成された液体に対し、塩基を添加することにより、塩基性条件下において、アミジン－Ｂｒ錯体とチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が効率良く進行し、式（II）で表される化合物（目的物）が高収率で生成されると考えられる。
　以上の理由により、本開示の製造方法では、目的物が高収率で得られると考えられる。　更に、本開示の製造方法では、アミジン－Ｂｒ錯体が安定的に生成されるので、反応再現性が高く維持されると考えられる。
　ここで、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に添加する方法（例えば、前述の文献１に記載された方法）では、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加することにより、アミジン－Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが変動し、アミジン－Ｂｒ錯体を安定的に生成することができないため、と考えられる。
　また、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加した場合には、アミジン－Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが高くなりすぎることがあり、臭素化剤からアミジン－Ｂｒ錯体が生成される反応よりも、臭素化剤からＨＢｒが生成される反応が優先的となり、アミジン－Ｂｒ錯体の生成の効率が低下するとも考えられる。
　また、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対してではなく、アルコールと特定アミジンとを含みチオシアン酸アルカリ金属塩を含まない混合物に対して臭素化剤と塩基とをこの順に添加し、次いでここにチオシアン酸アルカリ金属塩を添加する方法（例えば、前述の文献２に記載された方法）においても、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は明らかではないが、アミジン－Ｂｒ錯体が短寿命であるために、後からチオシアン酸アルカリ金属塩を添加したのでは、式（II)で表される化合物の生成効率が低下するためと考えられる。
　これに対し、本開示の製造方法では、系内に予めチオシアン酸アルカリ金属塩が存在することで、短寿命なアミジン－Ｂｒ錯体と予め存在しているチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が安定的に進行し、その結果、安定的に式（II)で表される化合物が生成されるものと考えられる。
　本開示の製造方法において、混合物のｐＨは、９．０～１１．５であることが好ましい。
　混合物のｐＨが９．０以上であると、アミジン－Ｂｒ錯体がより安定的に存在することができるので、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
　混合物のｐＨが１１．５以下であると、臭素化剤からのＨＢｒの生成が抑制され、アミジン－Ｂｒ錯体の生成の効率がより向上する。従って、混合物のｐＨが１１．５以下であると、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
　混合物のｐＨは、９．５～１１．０がより好ましく、１０．０～１１．０が特に好ましい。
　ここで、混合物のｐＨは、２５℃に調温された混合物のｐＨを指す。
　また、混合物のｐＨは、臭素化剤及び塩基が添加される前のｐＨを指す。
　本開示の製造方法では、例えば、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを混合した直後の混合物のｐＨが９．０～１１．５の範囲外である場合には、混合物に対して酸又は塩基を添加することにより、混合物のｐＨを９．０～１１．５の範囲に調整し、ｐＨが９．０～１１．５の範囲に調整された混合物に対し、臭素化剤及び塩基をこの順に添加することが好ましい。
　ｐＨの調製に用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、スルホン酸等が挙げられる。
　ｐＨの調製に用いる塩基としては、後述する、臭素化剤の後に添加される塩基と同様のものが挙げられる。
＜式（II）で表される化合物＞
　まず、本開示の製造方法の目的物である、式（II）で表される化合物（５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾール）について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式（II）中、Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。
　式（II）中、Ｒで表される炭素数１～５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基（具体的には、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基）、ブチル基（具体的には、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）、ペンチル基が挙げられる。
　炭素数１～５のアルキル基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
　式（II）中、Ｒで表される炭素数１～５のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基（具体的には、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基）、ブチルチオ基（具体的には、ｎ－ブチルチオ基、ｉ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基）、ペンチルチオ基が挙げられる。
　炭素数１～５のアルキルチオ基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１～３のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基又はエチルチオ基がより好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
　式（II）中のＲとしては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルキルチオ基が好ましく、メチル基、エチル基、メチルチオ基、又はエチルチオ基がより好ましく、メチル基又はメチルチオ基が特に好ましい。
　式（II）で表される化合物は、１，２，４－チアジアゾール環を有する化合物全般（例えばアゾ化合物）の合成中間体又は出発物質として有用である。
＜混合物＞
　次に、本開示の製造方法において、臭素化剤及び塩基が添加される対象物である混合物について説明する。
　混合物は、アルコールと、特定アミジンと、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む。
　混合物中におけるアルコールは、反応溶媒としての機能を有する成分である。
　混合物は、アルコールを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
　アルコールとしては、混合物中の各成分の溶解性の観点から、第１級アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、１－ブタノール、１－ペンタノール、１－ヘキサノール等）が好ましく、炭素数１～３の第１級アルコールがより好ましく、メタノールが特に好ましい。
　混合物中におけるアルコールの含有量は、混合物全量に対し、４０質量％～９５質量％が好ましく、５０質量％～９０質量％がより好ましく、６０質量％～８０質量％が特に好ましい。
（式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方）
　混合物は、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方（特定アミジン）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（Ｉ）中、Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。
　式（Ｉ）中のＲは、式（II）中のＲと同義であり、好ましい範囲も同様である。
　式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩としては、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物のリン酸塩、等が挙げられ、中でも、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩が特に好ましい。
　混合物は、特定アミジンを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
　また、混合物は、特定アミジンとして、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及び式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩のいずれか一方のみを含んでいてもよいし、両方を含んでいてもよい。
　次に、チオシアン酸アルカリ金属塩について説明する。
　チオシアン酸アルカリ金属塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等が挙げられ、中でも、チオシアン酸ナトリウムが特に好ましい。
　混合物は、チオシアン酸アルカリ金属塩を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
　上記混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量は、０．７モル倍～５．０モル倍であることが好ましい。
　以下、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が０．７モル倍～５．０モル倍であることを、「モル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕が０．７～５．０である」とも表記する。
　上記混合物中におけるモル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕は、０．７～５．０であることが好ましく、１．０～４．０であることがより好ましく、１．５～３．５であることが更に好ましく、２．０～３．０であることが特に好ましい。
　上記混合物中における、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量は、混合物の全量に対し、１質量％～４０質量％が好ましく、５質量％～３５質量％がより好ましく、５質量％～３５質量％がより好ましく、１０質量％～３０質量％が特に好ましい。
　本明細書中において、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を意味する。
　より詳細には、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみ及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方及びチオシアン酸アルカリ金属塩の量含有量を意味する。
　混合物は、アルコール、特定アミジン、及びチオシアン酸アルカリ金属塩以外のその成分を含んでいてもよい。
　その他の成分としては、アルコール以外の溶媒、混合物のｐＨ調整に用いられる酸又は塩基、等が挙げられる。これらの酸及び塩基の具体例は、それぞれ、前述のとおりである。
　ここで、アルコール以外の溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２－ブタノンなどが挙げられる。
　但し、混合物中における、アルコール以外の溶媒の含有量は、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。
＜臭素化剤＞
　本開示の製造方法では、上述の混合物に対し、まず臭素化剤を添加する。
　臭素化剤としては、臭素、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１－ブロモ－３－クロロ－５，５－ジメチルヒダントイン等が挙げられ、臭素が好ましい。
　添加される臭素化剤の量は、アミジン－Ｂｒ錯体の生成効率の点から、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍～５．０モル倍が好ましく、１．０モル倍～４．０モル倍がより好ましく、１．５モル倍～３．５モル倍が更に好ましく、２．０モル倍～３．０モル倍が特に好ましい。
　本明細書中において、「特定アミジンの量」は、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量を意味する。より詳細には、「特定アミジンの量」は、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみの量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方の合計量を意味する。
　また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し臭素化剤を、滴下の形態で添加することが好ましい。
　より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間～５．０時間（より好ましくは０．５時間～４．０時間、さらに好ましくは１．０時間～３．０時間、特に好ましくは１．０時間～２．０時間）かけて滴下する形態である。
　また、混合物に対し臭素化剤が添加される時の混合物及び臭素化剤の温度は、－５℃～１０℃が好ましく、０℃～１０℃がより好ましい。
＜塩基＞
　本開示の製造方法では、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基を添加する。
　塩基としては特に制限はなく、第３級アミン、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）等が挙げられる。
　中でも、収率及び反応再現性の観点から、第３級アミンが好ましい。
　第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
　中でも、収率及び反応再現性の観点から、炭素数３～９の第３級アミンがより好ましく、炭素数３～６の第３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
　添加される塩基の量は、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍～６．０モル倍が好ましく、１．０モル倍～６．０モル倍がより好ましく、２．０モル倍～５．５モル倍が更に好ましく、３．０モル倍～５．０モル倍が特に好ましい。
　なお、「特定アミジンの量」の意味については前述のとおりである。
　また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し塩基を、滴下の形態で添加することが好ましい。
　より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間～５．０時間（より好ましくは０．５時間～４．０時間、さらに好ましくは１．０時間～３．０時間、特に好ましくは１．０時間～２．０時間）かけて滴下する形態である。
　また、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基が添加される時の、混合物、臭素化剤、及び塩基の温度は、－５℃～＋１０℃が好ましく、０℃～＋１０℃がより好ましい。
　本開示の製造方法では、上記のように、混合物に対して臭素化剤及び塩基を順次添加することにより、式（II）で表される化合物を生成させる反応を行う。
　反応時間は、好ましくは０．２～５．０時間、より好ましくは０．５時間～４．０時間、更に好ましくは１．０時間～３．０時間、特に好ましくは１．５時間～２．５時間である。
　反応温度は、－５℃～＋１０℃が好ましく、０℃～＋１０℃がより好ましい。
　上記反応の停止は、反応液に対し亜硫酸ナトリウム及び水の混合液を加える方法等、公知の方法によって行うことができる。
　本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
　これにより、反応液からの式（II）で表される化合物（目的物）の取り出しがより容易となる。
　式（II）で表される化合物を析出させる段階は、反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃～１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
　本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
　式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有することにより、収率及び反応再現性（特に、反応再現性）が更に向上する。
　式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有する場合においても、式（II）で表される化合物を析出させる段階は、濃縮後の反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃～１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
　濃縮は、減圧条件下で溶媒（本開示の製造方法では主としてアルコール）を留去する通常の方法によって行うことができる。
　溶媒を留去する時の反応液の温度は、２０℃～８０℃が好ましく、３０℃～７０℃がより好ましく、４０℃～６０℃が特に好ましい。
　また、濃縮後の混合物に添加される水の温度は、２０℃～８０℃が好ましく、３０℃～７０℃がより好ましく、４０℃～６０℃が特に好ましい。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
　以下において、「％」は、特に断りが無い限り、「質量％」を指す。
〔実施例１〕
　アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下することにより、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
　メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
　ここで、アミジンＡは、式（Ｉ）中のＲがメチルチオ基であるアミジン化合物である。また、アミジンＡの硫酸塩は、特定アミジンの一例である。
　次に、上記混合物に対し、まず、内温５℃で臭素化剤として臭素（１９．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、同じく内温５℃で塩基としてトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を滴下した。
　得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（－９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、白黄色結晶１０．３ｇ（収率７０％）を得た。
　得られた白黄色結晶を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びＮＭＲによって分析した結果、得られた白黄色結晶は、式（II）で表される化合物である、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾール（以下、「ＭＳＴＹ」ともいう）であることが確認された。
（ＨＰＬＣ分析条件）
－反応追跡条件－
・カラム：　東ソー（株）製　ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）　ＯＤＳ－８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速：　１ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長：　２３０ｎｍ
・カラム温度：　４０℃
・Ａ液：　超純水／メタノール＝９／１（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液：　超純水／メタノール＝１／９（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件：　０．１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→１０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→４０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）：　アミジンＡ；２．９４ｍｉｎ，ＮａＳＣＮ；３．４１ｍｉｎ，ＭＳＴＹ；１１．０ｍｉｎ
－結晶の分析条件－
・カラム：　東ソー（株）製　ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）　ＯＤＳ－８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速：　１ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長：　２５４ｎｍ
・カラム温度：　４０℃
・Ａ液：　超純水（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液：　アセトニトリル（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件：　０．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→６５．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０（体積比））→７５．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→７５．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．０１ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）：　ＭＳＴＹ；５．１４ｍｉｎ、不明不純物；１５．７２ｍｉｎ
（ＮＭＲ測定結果：　４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
　５．７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）．
（混合物のｐＨの測定）
　臭素化剤（臭素）が滴下される前の混合物のｐＨ（２５℃）を、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１に示す。
（アミジン－Ｂｒ錯体の生成の確認）
　上記混合物に対して臭素及びトリエチルアミンを順次滴下する全過程において、下記条件のＩｎ　ｓｉｔｕ　ＩＲ検証実験を行うことにより、活性中間体であるアミジン－Ｂｒ錯体の生成を確認し、下記判断基準に従って判断した。結果を表１に示す。
　なお、下記判断基準において、「最大値」とは、実施例１の１回目及び２回目、実施例２の１回目及び２回目、並びに実施例３の１回目及び２回目の中での、アミジン－Ｂｒ錯体由来のピークの総面積の最大値を指す。
－Ｉｎ　ｓｉｔｕ　ＩＲ検証実験の条件－
・装置名：ＲｅａｃｔＩＲＴＭ　ｉＣ１０（メトラー・トレド社製）
・プローブ：ＤｉＣｏｍｐＴＭ（６ｍｍ、ダイヤモンド、メトラー・トレド社製）
・測定間隔：２分
－判断基準－
Ａ：アミジン－Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、７０％以上１００％以下であり、活性中間体であるアミジン－Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｂ：アミジン－Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、３０％以上７０％未満であり、活性中間体であるアミジン－Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｃ：アミジン－Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して０％以上３０％未満であった。
＜２回目の合成＞
　１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
　収率、アミジン－Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
＜反応再現性の評価＞
　１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、下記評価基準に従って、反応再現性を評価した。
－反応再現性の評価基準－
Ａ：　１回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％以内であり、反応再現性に優れていた。
Ｂ：　１回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％を超えており、反応再現性に劣っていた。
〔実施例２〕
　実施例１において、混合物を得る段階で加えたトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び混合物に対して臭素の次に滴下したトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を、それぞれ、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２１．２ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３６．７ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
〔実施例３〕
　実施例１において、アミジンＡの硫酸塩を、同じモル数のアミジンＢの硫酸塩に変更することにより、式（II）中のＲがメチル基である化合物を合成したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
　アミジンＢは、式（Ｉ）におけるＲがメチル基であるアミジン化合物である。
〔比較例１〕
　アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に滴下することにより、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
　メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
　得られた混合物に対し、内温５℃で、トリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）と臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とを同時に滴下した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌し、反応液とした。得られた反応液を冷水１０００ｍＬに添加し、３０分攪拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水で十分洗浄し、乾燥させることにより、黄色結晶５．１ｇ（収率３５％）を得た。
　得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
　また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
＜２回目の合成＞
　１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
　収率、アミジン－Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
＜反応再現性の評価＞
　１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、実施例１と同様にして反応再現性の評価を行った。結果を表１に示す。
〔比較例２〕
　比較例１において、トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作を、下記の操作に変更したこと以外は比較例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
－トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作（比較例２）－
　トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下して得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（－９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
〔比較例３〕
　アルコールと特定アミジンとを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下し、次いでシアン酸アルカリ金属塩を添加することにより、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
　メタノール１００ｍＬを５℃に冷却し、ここに、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を内温５℃で添加して混合物を得た。得られた溶液に対し、内温５℃で、臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とトリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）とをこの順に滴下した。
　得られた溶液に対し、内温５℃でチオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加えた。
　得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（－９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
　得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５－アミノ－３－メチルチオ－１，２，４－チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
　また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
＜２回目の合成＞
　１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
　収率、アミジン－Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表１に示すように、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加した実施例１～３では、高収率で、かつ、反応再現性よく、生成物（目的物：５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾール）を得ることができた。
　これに対し、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加した比較例１及び２では、収率及び反応再現性が低下した。
　また、チオシアン酸アルカリ金属塩を、臭素化剤及び塩基の添加よりも後に添加した比較例３でも、収率及び反応再現性が低下した。
　２０１４年１０月２日に出願された日本国特許出願２０１４－２０４００７の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (15)

  1. 　アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１～５のアルキル基又は炭素数１～５のアルキルチオ基を表す。
  2. 　前記混合物のｐＨが、９．０～１１．５である請求項１に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  3. 　前記アルコールが、第１級アルコールである請求項１又は請求項２に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  4. 　前記臭素化剤が、臭素である請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  5. 　前記塩基が、第３級アミンである請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  6. 　前記式（Ｉ）及び前記式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  7. 　前記アルコールが、炭素数１～３の第１級アルコールである請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  8. 　前記塩基が、炭素数３～９の第３級アミンである請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  9. 　前記アルコールが、メタノールである請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  10. 　前記塩基が、トリエチルアミンである請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  11. 　前記式（II）で表される化合物を得る工程は、
    　前記混合物に対し、前記臭素化剤と前記塩基とをこの順に添加することにより、前記式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、
    　前記反応液を濃縮する段階と、
    　濃縮後の反応液に水を添加することにより、前記式（II）で表される化合物を析出させる段階と、
    を有する請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  12. 　前記混合物に対して添加される前記臭素化剤の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍～５．０モル倍である請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  13. 　前記混合物に対して添加される前記塩基の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍～６．０モル倍である請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  14. 　前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対する前記チオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍～５．０モル倍である請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
  15. 　前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びに前記チオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、前記混合物の全量に対し、１質量％～４０質量％である請求項１～請求項１４のいずれか１項に記載の５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法。
PCT/JP2015/077387 2014-10-02 2015-09-28 ５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法 WO2016052439A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15847030.2A EP3202763B1 (en) 2014-10-02 2015-09-28 Method for producing 5-amino-3 substituted-1,2,4-thiadiazole
CN201580052454.6A CN107074792B (zh) 2014-10-02 2015-09-28 5-氨基-3-取代-1，2，4-噻二唑的制造方法
JP2016552024A JP6243056B2 (ja) 2014-10-02 2015-09-28 ５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-204007 2014-10-02
JP2014204007 2014-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016052439A1 true WO2016052439A1 (ja) 2016-04-07

Family

ID=55630469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/077387 WO2016052439A1 (ja) 2014-10-02 2015-09-28 ５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3202763B1 (ja)
JP (1) JP6243056B2 (ja)
CN (1) CN107074792B (ja)
WO (1) WO2016052439A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0240677B2 (ja) * 1978-12-29 1990-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPH0477477A (ja) * 1990-07-18 1992-03-11 Takeda Chem Ind Ltd チアジアゾール酢酸誘導体の製造法
JP2008266545A (ja) * 2007-03-27 2008-11-06 Fujifilm Corp アゾ色素およびアゾ化合物
JP2009013072A (ja) * 2007-06-29 2009-01-22 Kao Corp 染毛剤組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU536842B2 (en) * 1978-12-29 1984-05-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
EP1975204B1 (en) * 2007-03-27 2013-10-02 FUJIFILM Corporation Azo dye and azo compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0240677B2 (ja) * 1978-12-29 1990-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co
JPH0477477A (ja) * 1990-07-18 1992-03-11 Takeda Chem Ind Ltd チアジアゾール酢酸誘導体の製造法
JP2008266545A (ja) * 2007-03-27 2008-11-06 Fujifilm Corp アゾ色素およびアゾ化合物
JP2009013072A (ja) * 2007-06-29 2009-01-22 Kao Corp 染毛剤組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KANAI, T. ET AL., BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 66, no. 8, 1993, pages 2335 - 2338, XP002408735 *
See also references of EP3202763A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107074792B (zh) 2020-01-03
JP6243056B2 (ja) 2017-12-06
CN107074792A (zh) 2017-08-18
EP3202763A1 (en) 2017-08-09
JPWO2016052439A1 (ja) 2017-06-15
EP3202763B1 (en) 2017-12-13
EP3202763A4 (en) 2017-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5260636B2 (ja) ピラゾールを生産するプロセス
CN103764649B (zh) 通过苯并噁嗪酮与胺反应制备四唑取代的邻氨基苯甲酸二酰胺衍生物的方法
CN101535271B (zh) 5-氨基吡唑衍生物的制备方法和偶氮染料
JP6243056B2 (ja) ５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法
EP2025665B1 (en) Process for producing substituted aniline compound
WO2016068151A1 (ja) アゾ化合物の製造方法
US9440917B2 (en) Method for producing 4-haloalkyl-3-mercapto-substituted 2-hydroxy-benzoic acid derivatives
US9458084B2 (en) Manufacture of 1-substituted methylidene compounds
US6355827B1 (en) Process for preparing 2-cyanoindan-1-ones
US20090054656A1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
WO2016035405A1 (ja) アゾ色素組成物及びその製造方法
US11485715B2 (en) Method for producing N-(hydrocarbon)isocyanuric acid
AU2003242638A1 (en) Method for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes
DE10331496A1 (de) Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern
JP6183053B2 (ja) テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法
US9388203B2 (en) Pharmaceutical process and intermediates
JP6443888B2 (ja) 染料混合物及びその製造方法、染毛剤、並びに染毛剤溶液
CN106928240B (zh) 吡唑类化合物的制备方法
WO2015155713A1 (en) Process for the regioselective synthesis of 1,3, 4 -substituted pyrazoles
JP2009137890A (ja) 新規な４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法およびその中間体
JP2021524461A (ja) 置換ｎ−アリールピラゾールの製造方法
CN107148413B (zh) 有机胺盐及其制造方法、以及偶氮色素的制造方法
JP2010018595A (ja) Ｎ，ｎ’−ジアルキルヒドラジン化合物の製造方法およびピラゾリジンジオン化合物
JP2021502991A (ja) ５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル及び関連化合物の合成
US7176321B2 (en) Method for producing 3-amino-4-substituted-5-pyrazolones

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15847030

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016552024

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015847030

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015847030

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE