JPWO2016052439A1 - ５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法 - Google Patents
５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2016052439A1 JPWO2016052439A1 JP2016552024A JP2016552024A JPWO2016052439A1 JP WO2016052439 A1 JPWO2016052439 A1 JP WO2016052439A1 JP 2016552024 A JP2016552024 A JP 2016552024A JP 2016552024 A JP2016552024 A JP 2016552024A JP WO2016052439 A1 JPWO2016052439 A1 JP WO2016052439A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- amino
- substituted
- mixture
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 5-amino-3-substituted-1,2,4-thiadiazole Chemical class 0.000 title claims abstract description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HQKQSHMJHHADQB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CSC1=NSC(N)=N1 HQKQSHMJHHADQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Cl)C1=O PIEXCQIOSMOEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFCNXRHPFHZIV-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CSC=1N=CSN=1 KIFCNXRHPFHZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M bromo(dimethyl)sulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)Br RGVBVVVFSXWUIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YPQCCPFTUFSOSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-iminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)=N YPQCCPFTUFSOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
Description
本発明は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法に関する。
５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールは、１，２，４−チアジアゾール環を含む化合物（例えばアゾ化合物）を合成する際の出発物質又は合成中間体として知られている。
例えば、下記文献１には、良好な色相及び堅牢性を有し、高い分子吸収係数を示すアゾ色素として、１，２，４−チアジアゾール環を有する特定構造のアゾ色素が開示されており、さらに、上記アゾ色素を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献１の段落００５３には、メタノールとチオシアン酸ナトリウムと特定のアミジン化合物の硫酸液とを含む混合物に対し、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下することにより５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。また、文献１では、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下する際のｐＨ条件について積極的に開示していない。
また、下記文献２には、グラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物に対して優れた抗菌特性を示す、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩が開示されており、さらに、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献２中、例えば「製造例８（５）」には、１−メトキシカルボニルホルムアミジン塩酸塩を含む混合物に、まず臭素を加え、次いでトリエチルアミンを加え、次いでチオシアン酸カリウムのメタノール溶液を加えることにより、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。
例えば、下記文献１には、良好な色相及び堅牢性を有し、高い分子吸収係数を示すアゾ色素として、１，２，４−チアジアゾール環を有する特定構造のアゾ色素が開示されており、さらに、上記アゾ色素を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献１の段落００５３には、メタノールとチオシアン酸ナトリウムと特定のアミジン化合物の硫酸液とを含む混合物に対し、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下することにより５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。また、文献１では、トリエチルアミン及び臭素を同時に滴下する際のｐＨ条件について積極的に開示していない。
また、下記文献２には、グラム陰性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原微生物に対して優れた抗菌特性を示す、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩が開示されており、さらに、７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩を合成する際の合成中間体として、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。具体的には、文献２中、例えば「製造例８（５）」には、１−メトキシカルボニルホルムアミジン塩酸塩を含む混合物に、まず臭素を加え、次いでトリエチルアミンを加え、次いでチオシアン酸カリウムのメタノール溶液を加えることにより、５−アミノ−３−カルボン酸メチル−１，２，４−チアジアゾールを合成したことが開示されている。
文献１：特開２００８−２６６５４５号公報
文献２：特公平２−４０６７７号公報
文献２：特公平２−４０６７７号公報
しかし、文献１及び２に記載された合成方法について、目的物の収率と反応再現性とをより向上させることが求められている。
本開示は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法を提供することを目的とする。
本開示は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法を提供することを目的とする。
上記課題を達成するための具体的手段は以下の通りである。
＜１＞ アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１＞ アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
＜２＞ 混合物のｐＨが、９．０〜１１．５である＜１＞に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜３＞ アルコールが、第１級アルコールである＜１＞又は＜２＞に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜４＞ 臭素化剤が、臭素である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜５＞ 塩基が、第３級アミンである＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜６＞ 式（Ｉ）及び式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜７＞ アルコールが、炭素数１〜３の第１級アルコールである＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜８＞ 塩基が、炭素数３〜９の第３級アミンである＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜９＞ アルコールが、メタノールである＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１０＞ 塩基が、トリエチルアミンである＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１１＞ 式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有する＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１２＞ 混合物に対して添加される臭素化剤の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１３＞ 混合物に対して添加される塩基の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍である＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１４＞ 混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１５＞ 混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％である＜１＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜３＞ アルコールが、第１級アルコールである＜１＞又は＜２＞に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜４＞ 臭素化剤が、臭素である＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜５＞ 塩基が、第３級アミンである＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜６＞ 式（Ｉ）及び式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜７＞ アルコールが、炭素数１〜３の第１級アルコールである＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜８＞ 塩基が、炭素数３〜９の第３級アミンである＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜９＞ アルコールが、メタノールである＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１０＞ 塩基が、トリエチルアミンである＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１１＞ 式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有する＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１２＞ 混合物に対して添加される臭素化剤の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１３＞ 混合物に対して添加される塩基の量が、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍である＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１４＞ 混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍〜５．０モル倍である＜１＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
＜１５＞ 混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％である＜１＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
本発明の態様によれば、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールを高収率で製造でき、反応再現性に優れた５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法が提供される。
以下、本開示の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法について詳細に説明する。
本明細書中において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本開示の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法（以下、「本開示の製造方法」ともいう）は、アルコールと、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する。本開示の製造方法は、必要に応じ、その他の工程を有していてもよい。
下記式（II）で表される化合物は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールである。
下記式（II）で表される化合物は、５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールである。
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
本明細書中では、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方を、総称し、「特定アミジン」ということがある。
本開示の製造方法によれば、目的物である式（II）で表される化合物を高収率で製造することができる。更に、本開示の製造方法は、反応再現性に優れた製造方法である。
ここで、「反応再現性に優れる」とは、目的物の製造（合成）を複数回行った場合において、ほぼ同様の収率で、安定して目的物が製造（合成）されることを指す。
ここで、「反応再現性に優れる」とは、目的物の製造（合成）を複数回行った場合において、ほぼ同様の収率で、安定して目的物が製造（合成）されることを指す。
上記効果が得られる理由は、以下のように推定される。なお、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
即ち、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩を出発物質とし、これらを含む混合物に臭素化剤及び塩基を添加して式（II）で表される化合物を生成させる反応を効率的に進行させるためには、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体を安定的に生成させることが好ましい。
本発明者等は、Ｉｎ−ｓｉｔｕ ＩＲ（その場赤外線分光）測定により、アミジン−Ｂｒ錯体の安定性は、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨの影響を非常に強く受けることを見出した。
以上の観点から、本開示の製造方法では、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加するのではなく、まず臭素化剤を添加する。これにより、臭素化剤と塩基とを同時に添加する場合と比較して、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨが安定し、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されると考えられる。次に、アミジン−Ｂｒ錯体が生成された液体に対し、塩基を添加することにより、塩基性条件下において、アミジン−Ｂｒ錯体とチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が効率良く進行し、式（II）で表される化合物（目的物）が高収率で生成されると考えられる。
以上の理由により、本開示の製造方法では、目的物が高収率で得られると考えられる。 更に、本開示の製造方法では、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されるので、反応再現性が高く維持されると考えられる。
即ち、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩を出発物質とし、これらを含む混合物に臭素化剤及び塩基を添加して式（II）で表される化合物を生成させる反応を効率的に進行させるためには、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体を安定的に生成させることが好ましい。
本発明者等は、Ｉｎ−ｓｉｔｕ ＩＲ（その場赤外線分光）測定により、アミジン−Ｂｒ錯体の安定性は、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨの影響を非常に強く受けることを見出した。
以上の観点から、本開示の製造方法では、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加するのではなく、まず臭素化剤を添加する。これにより、臭素化剤と塩基とを同時に添加する場合と比較して、アミジン−Ｂｒ錯体が生成される液体のｐＨが安定し、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されると考えられる。次に、アミジン−Ｂｒ錯体が生成された液体に対し、塩基を添加することにより、塩基性条件下において、アミジン−Ｂｒ錯体とチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が効率良く進行し、式（II）で表される化合物（目的物）が高収率で生成されると考えられる。
以上の理由により、本開示の製造方法では、目的物が高収率で得られると考えられる。 更に、本開示の製造方法では、アミジン−Ｂｒ錯体が安定的に生成されるので、反応再現性が高く維持されると考えられる。
ここで、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に添加する方法（例えば、前述の文献１に記載された方法）では、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加することにより、アミジン−Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが変動し、アミジン−Ｂｒ錯体を安定的に生成することができないため、と考えられる。
また、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加した場合には、アミジン−Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが高くなりすぎることがあり、臭素化剤からアミジン−Ｂｒ錯体が生成される反応よりも、臭素化剤からＨＢｒが生成される反応が優先的となり、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率が低下するとも考えられる。
また、混合物に対して臭素化剤及び塩基を同時に添加した場合には、アミジン−Ｂｒ錯体が生成されるべき液体のｐＨが高くなりすぎることがあり、臭素化剤からアミジン−Ｂｒ錯体が生成される反応よりも、臭素化剤からＨＢｒが生成される反応が優先的となり、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率が低下するとも考えられる。
また、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対してではなく、アルコールと特定アミジンとを含みチオシアン酸アルカリ金属塩を含まない混合物に対して臭素化剤と塩基とをこの順に添加し、次いでここにチオシアン酸アルカリ金属塩を添加する方法（例えば、前述の文献２に記載された方法）においても、本開示の製造方法と比較して、目的物の収率及び反応再現性が低下する。この理由は明らかではないが、アミジン−Ｂｒ錯体が短寿命であるために、後からチオシアン酸アルカリ金属塩を添加したのでは、式（II)で表される化合物の生成効率が低下するためと考えられる。
これに対し、本開示の製造方法では、系内に予めチオシアン酸アルカリ金属塩が存在することで、短寿命なアミジン−Ｂｒ錯体と予め存在しているチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が安定的に進行し、その結果、安定的に式（II)で表される化合物が生成されるものと考えられる。
これに対し、本開示の製造方法では、系内に予めチオシアン酸アルカリ金属塩が存在することで、短寿命なアミジン−Ｂｒ錯体と予め存在しているチオシアン酸アルカリ金属塩との反応が安定的に進行し、その結果、安定的に式（II)で表される化合物が生成されるものと考えられる。
本開示の製造方法において、混合物のｐＨは、９．０〜１１．５であることが好ましい。
混合物のｐＨが９．０以上であると、アミジン−Ｂｒ錯体がより安定的に存在することができるので、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨが１１．５以下であると、臭素化剤からのＨＢｒの生成が抑制され、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率がより向上する。従って、混合物のｐＨが１１．５以下であると、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨは、９．５〜１１．０がより好ましく、１０．０〜１１．０が特に好ましい。
混合物のｐＨが９．０以上であると、アミジン−Ｂｒ錯体がより安定的に存在することができるので、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨが１１．５以下であると、臭素化剤からのＨＢｒの生成が抑制され、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の効率がより向上する。従って、混合物のｐＨが１１．５以下であると、収率及び反応再現性をより向上させることができる。
混合物のｐＨは、９．５〜１１．０がより好ましく、１０．０〜１１．０が特に好ましい。
ここで、混合物のｐＨは、２５℃に調温された混合物のｐＨを指す。
また、混合物のｐＨは、臭素化剤及び塩基が添加される前のｐＨを指す。
本開示の製造方法では、例えば、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを混合した直後の混合物のｐＨが９．０〜１１．５の範囲外である場合には、混合物に対して酸又は塩基を添加することにより、混合物のｐＨを９．０〜１１．５の範囲に調整し、ｐＨが９．０〜１１．５の範囲に調整された混合物に対し、臭素化剤及び塩基をこの順に添加することが好ましい。
ｐＨの調製に用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、スルホン酸等が挙げられる。
ｐＨの調製に用いる塩基としては、後述する、臭素化剤の後に添加される塩基と同様のものが挙げられる。
本開示の製造方法では、例えば、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを混合した直後の混合物のｐＨが９．０〜１１．５の範囲外である場合には、混合物に対して酸又は塩基を添加することにより、混合物のｐＨを９．０〜１１．５の範囲に調整し、ｐＨが９．０〜１１．５の範囲に調整された混合物に対し、臭素化剤及び塩基をこの順に添加することが好ましい。
ｐＨの調製に用いる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、スルホン酸等が挙げられる。
ｐＨの調製に用いる塩基としては、後述する、臭素化剤の後に添加される塩基と同様のものが挙げられる。
＜式（II）で表される化合物＞
まず、本開示の製造方法の目的物である、式（II）で表される化合物（５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾール）について説明する。
まず、本開示の製造方法の目的物である、式（II）で表される化合物（５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾール）について説明する。
式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
式（II）中、Ｒで表される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基（具体的には、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基）、ブチル基（具体的には、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基が挙げられる。
炭素数１〜５のアルキル基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
炭素数１〜５のアルキル基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
式（II）中、Ｒで表される炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基（具体的には、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基）、ブチルチオ基（具体的には、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基）、ペンチルチオ基が挙げられる。
炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基又はエチルチオ基がより好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基又はエチルチオ基がより好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
式（II）中のＲとしては、収率及び反応再現性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキルチオ基が好ましく、メチル基、エチル基、メチルチオ基、又はエチルチオ基がより好ましく、メチル基又はメチルチオ基が特に好ましい。
式（II）で表される化合物は、１，２，４−チアジアゾール環を有する化合物全般（例えばアゾ化合物）の合成中間体又は出発物質として有用である。
＜混合物＞
次に、本開示の製造方法において、臭素化剤及び塩基が添加される対象物である混合物について説明する。
混合物は、アルコールと、特定アミジンと、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む。
次に、本開示の製造方法において、臭素化剤及び塩基が添加される対象物である混合物について説明する。
混合物は、アルコールと、特定アミジンと、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む。
混合物中におけるアルコールは、反応溶媒としての機能を有する成分である。
混合物は、アルコールを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
アルコールとしては、混合物中の各成分の溶解性の観点から、第１級アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール等）が好ましく、炭素数１〜３の第１級アルコールがより好ましく、メタノールが特に好ましい。
混合物は、アルコールを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。
アルコールとしては、混合物中の各成分の溶解性の観点から、第１級アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール等）が好ましく、炭素数１〜３の第１級アルコールがより好ましく、メタノールが特に好ましい。
混合物中におけるアルコールの含有量は、混合物全量に対し、４０質量％〜９５質量％が好ましく、５０質量％〜９０質量％がより好ましく、６０質量％〜８０質量％が特に好ましい。
（式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方）
混合物は、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方（特定アミジン）を含む。
混合物は、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方（特定アミジン）を含む。
式（Ｉ）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。
式（Ｉ）中のＲは、式（II）中のＲと同義であり、好ましい範囲も同様である。
式（Ｉ）中のＲは、式（II）中のＲと同義であり、好ましい範囲も同様である。
式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩としては、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物のリン酸塩、等が挙げられ、中でも、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の硫酸塩が特に好ましい。
混合物は、特定アミジンを１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
また、混合物は、特定アミジンとして、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及び式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩のいずれか一方のみを含んでいてもよいし、両方を含んでいてもよい。
また、混合物は、特定アミジンとして、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及び式（Ｉ）で表されるアミジン化合物の鉱酸塩のいずれか一方のみを含んでいてもよいし、両方を含んでいてもよい。
次に、チオシアン酸アルカリ金属塩について説明する。
チオシアン酸アルカリ金属塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等が挙げられ、中でも、チオシアン酸ナトリウムが特に好ましい。
チオシアン酸アルカリ金属塩としては、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等が挙げられ、中でも、チオシアン酸ナトリウムが特に好ましい。
混合物は、チオシアン酸アルカリ金属塩を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
上記混合物中における、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量は、０．７モル倍〜５．０モル倍であることが好ましい。
以下、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が０．７モル倍〜５．０モル倍であることを、「モル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕が０．７〜５．０である」とも表記する。
上記混合物中におけるモル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕は、０．７〜５．０であることが好ましく、１．０〜４．０であることがより好ましく、１．５〜３．５であることが更に好ましく、２．０〜３．０であることが特に好ましい。
以下、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対するチオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が０．７モル倍〜５．０モル倍であることを、「モル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕が０．７〜５．０である」とも表記する。
上記混合物中におけるモル比〔チオシアン酸アルカリ金属塩／特定アミジン〕は、０．７〜５．０であることが好ましく、１．０〜４．０であることがより好ましく、１．５〜３．５であることが更に好ましく、２．０〜３．０であることが特に好ましい。
上記混合物中における、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量は、混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％が好ましく、５質量％〜３５質量％がより好ましく、５質量％〜３５質量％がより好ましく、１０質量％〜３０質量％が特に好ましい。
本明細書中において、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を意味する。
より詳細には、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみ及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方及びチオシアン酸アルカリ金属塩の量含有量を意味する。
本明細書中において、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びにチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を意味する。
より詳細には、特定アミジン及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量とは、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみ及びチオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方及びチオシアン酸アルカリ金属塩の量含有量を意味する。
混合物は、アルコール、特定アミジン、及びチオシアン酸アルカリ金属塩以外のその成分を含んでいてもよい。
その他の成分としては、アルコール以外の溶媒、混合物のｐＨ調整に用いられる酸又は塩基、等が挙げられる。これらの酸及び塩基の具体例は、それぞれ、前述のとおりである。
ここで、アルコール以外の溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノンなどが挙げられる。
但し、混合物中における、アルコール以外の溶媒の含有量は、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。
その他の成分としては、アルコール以外の溶媒、混合物のｐＨ調整に用いられる酸又は塩基、等が挙げられる。これらの酸及び塩基の具体例は、それぞれ、前述のとおりである。
ここで、アルコール以外の溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−ブタノンなどが挙げられる。
但し、混合物中における、アルコール以外の溶媒の含有量は、２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、１質量％以下が特に好ましい。
＜臭素化剤＞
本開示の製造方法では、上述の混合物に対し、まず臭素化剤を添加する。
臭素化剤としては、臭素、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１−ブロモ−３−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられ、臭素が好ましい。
本開示の製造方法では、上述の混合物に対し、まず臭素化剤を添加する。
臭素化剤としては、臭素、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１−ブロモ−３−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられ、臭素が好ましい。
添加される臭素化剤の量は、アミジン−Ｂｒ錯体の生成効率の点から、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍が好ましく、１．０モル倍〜４．０モル倍がより好ましく、１．５モル倍〜３．５モル倍が更に好ましく、２．０モル倍〜３．０モル倍が特に好ましい。
本明細書中において、「特定アミジンの量」は、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量を意味する。より詳細には、「特定アミジンの量」は、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみの量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方の合計量を意味する。
本明細書中において、「特定アミジンの量」は、混合物中における式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量を意味する。より詳細には、「特定アミジンの量」は、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩のいずれか一方のみが含まれる場合には、このいずれか一方のみの量を指し、混合物中に、式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の両方が含まれる場合には、この両方の合計量を意味する。
また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し臭素化剤を、滴下の形態で添加することが好ましい。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
また、混合物に対し臭素化剤が添加される時の混合物及び臭素化剤の温度は、−５℃〜１０℃が好ましく、０℃〜１０℃がより好ましい。
＜塩基＞
本開示の製造方法では、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基を添加する。
塩基としては特に制限はなく、第３級アミン、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）等が挙げられる。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、第３級アミンが好ましい。
本開示の製造方法では、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基を添加する。
塩基としては特に制限はなく、第３級アミン、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）等が挙げられる。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、第３級アミンが好ましい。
第３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、炭素数３〜９の第３級アミンがより好ましく、炭素数３〜６の第３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
中でも、収率及び反応再現性の観点から、炭素数３〜９の第３級アミンがより好ましく、炭素数３〜６の第３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
添加される塩基の量は、特定アミジンの量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍が好ましく、１．０モル倍〜６．０モル倍がより好ましく、２．０モル倍〜５．５モル倍が更に好ましく、３．０モル倍〜５．０モル倍が特に好ましい。
なお、「特定アミジンの量」の意味については前述のとおりである。
なお、「特定アミジンの量」の意味については前述のとおりである。
また、本開示の製造方法では、収率及び反応再現性をより向上させる観点から、混合物に対し塩基を、滴下の形態で添加することが好ましい。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
より好ましくは、混合物に対し臭素化剤を、０．２時間〜５．０時間（より好ましくは０．５時間〜４．０時間、さらに好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．０時間〜２．０時間）かけて滴下する形態である。
また、臭素化剤が添加された後の混合物に対し、塩基が添加される時の、混合物、臭素化剤、及び塩基の温度は、−５℃〜＋１０℃が好ましく、０℃〜＋１０℃がより好ましい。
本開示の製造方法では、上記のように、混合物に対して臭素化剤及び塩基を順次添加することにより、式（II）で表される化合物を生成させる反応を行う。
反応時間は、好ましくは０．２〜５．０時間、より好ましくは０．５時間〜４．０時間、更に好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．５時間〜２．５時間である。
反応温度は、−５℃〜＋１０℃が好ましく、０℃〜＋１０℃がより好ましい。
上記反応の停止は、反応液に対し亜硫酸ナトリウム及び水の混合液を加える方法等、公知の方法によって行うことができる。
反応時間は、好ましくは０．２〜５．０時間、より好ましくは０．５時間〜４．０時間、更に好ましくは１．０時間〜３．０時間、特に好ましくは１．５時間〜２．５時間である。
反応温度は、−５℃〜＋１０℃が好ましく、０℃〜＋１０℃がより好ましい。
上記反応の停止は、反応液に対し亜硫酸ナトリウム及び水の混合液を加える方法等、公知の方法によって行うことができる。
本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
これにより、反応液からの式（II）で表される化合物（目的物）の取り出しがより容易となる。
式（II）で表される化合物を析出させる段階は、反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
これにより、反応液からの式（II）で表される化合物（目的物）の取り出しがより容易となる。
式（II）で表される化合物を析出させる段階は、反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
本開示の製造方法において、式（II）で表される化合物を得る工程は、混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、反応液を濃縮する段階と、濃縮後の反応液に水を添加することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階と、を有することが好ましい。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有することにより、収率及び反応再現性（特に、反応再現性）が更に向上する。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有する場合においても、式（II）で表される化合物を析出させる段階は、濃縮後の反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有することにより、収率及び反応再現性（特に、反応再現性）が更に向上する。
式（II）で表される化合物を得る工程が反応液を濃縮する段階を有する場合においても、式（II）で表される化合物を析出させる段階は、濃縮後の反応液に水を添加し、水が添加された反応液を例えば０℃〜１０℃に冷却することにより、式（II）で表される化合物を析出させる段階であることがより好ましい。
濃縮は、減圧条件下で溶媒（本開示の製造方法では主としてアルコール）を留去する通常の方法によって行うことができる。
溶媒を留去する時の反応液の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
また、濃縮後の混合物に添加される水の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
溶媒を留去する時の反応液の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
また、濃縮後の混合物に添加される水の温度は、２０℃〜８０℃が好ましく、３０℃〜７０℃がより好ましく、４０℃〜６０℃が特に好ましい。
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
以下において、「％」は、特に断りが無い限り、「質量％」を指す。
以下において、「％」は、特に断りが無い限り、「質量％」を指す。
〔実施例１〕
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
ここで、アミジンＡは、式（Ｉ）中のＲがメチルチオ基であるアミジン化合物である。また、アミジンＡの硫酸塩は、特定アミジンの一例である。
次に、上記混合物に対し、まず、内温５℃で臭素化剤として臭素（１９．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、同じく内温５℃で塩基としてトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を滴下した。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、白黄色結晶１０．３ｇ（収率７０％）を得た。
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
ここで、アミジンＡは、式（Ｉ）中のＲがメチルチオ基であるアミジン化合物である。また、アミジンＡの硫酸塩は、特定アミジンの一例である。
次に、上記混合物に対し、まず、内温５℃で臭素化剤として臭素（１９．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、同じく内温５℃で塩基としてトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を滴下した。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、白黄色結晶１０．３ｇ（収率７０％）を得た。
得られた白黄色結晶を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びＮＭＲによって分析した結果、得られた白黄色結晶は、式（II）で表される化合物である、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（以下、「ＭＳＴＹ」ともいう）であることが確認された。
（ＨＰＬＣ分析条件）
−反応追跡条件−
・カラム： 東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ（登録商標） ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長： ２３０ｎｍ
・カラム温度： ４０℃
・Ａ液： 超純水／メタノール＝９／１（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液： 超純水／メタノール＝１／９（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件： ０．１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→１０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→４０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）： アミジンＡ；２．９４ｍｉｎ，ＮａＳＣＮ；３．４１ｍｉｎ，ＭＳＴＹ；１１．０ｍｉｎ
−反応追跡条件−
・カラム： 東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ（登録商標） ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長： ２３０ｎｍ
・カラム温度： ４０℃
・Ａ液： 超純水／メタノール＝９／１（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液： 超純水／メタノール＝１／９（体積比、酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件： ０．１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→１０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→４０．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→４５ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）： アミジンＡ；２．９４ｍｉｎ，ＮａＳＣＮ；３．４１ｍｉｎ，ＭＳＴＹ；１１．０ｍｉｎ
−結晶の分析条件−
・カラム： 東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ（登録商標） ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長： ２５４ｎｍ
・カラム温度： ４０℃
・Ａ液： 超純水（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液： アセトニトリル（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件： ０．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→６５．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０（体積比））→７５．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→７５．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．０１ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）： ＭＳＴＹ；５．１４ｍｉｎ、不明不純物；１５．７２ｍｉｎ
・カラム： 東ソー（株）製 ＴＳＫｇｅｌ（登録商標） ＯＤＳ−８０ＴＭ（カラムサイズ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍ）
・流速： １ｍＬ／ｍｉｎ
・検出波長： ２５４ｎｍ
・カラム温度： ４０℃
・Ａ液： 超純水（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・Ｂ液： アセトニトリル（酢酸０．１体積％及びトリエチルアミン０．１体積％を含む）
・グラジエント条件： ０．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→６５．０ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０（体積比））→７５．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝０／１００（体積比））→７５．０１ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．００ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（体積比））→９０．０１ｍｉｎ（ｓｔｏｐ）
・保持時間（retention time）： ＭＳＴＹ；５．１４ｍｉｎ、不明不純物；１５．７２ｍｉｎ
（ＮＭＲ測定結果： ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
５．７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）．
５．７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）．
（混合物のｐＨの測定）
臭素化剤（臭素）が滴下される前の混合物のｐＨ（２５℃）を、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１に示す。
臭素化剤（臭素）が滴下される前の混合物のｐＨ（２５℃）を、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１に示す。
（アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認）
上記混合物に対して臭素及びトリエチルアミンを順次滴下する全過程において、下記条件のＩｎ ｓｉｔｕ ＩＲ検証実験を行うことにより、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成を確認し、下記判断基準に従って判断した。結果を表１に示す。
なお、下記判断基準において、「最大値」とは、実施例１の１回目及び２回目、実施例２の１回目及び２回目、並びに実施例３の１回目及び２回目の中での、アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積の最大値を指す。
上記混合物に対して臭素及びトリエチルアミンを順次滴下する全過程において、下記条件のＩｎ ｓｉｔｕ ＩＲ検証実験を行うことにより、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成を確認し、下記判断基準に従って判断した。結果を表１に示す。
なお、下記判断基準において、「最大値」とは、実施例１の１回目及び２回目、実施例２の１回目及び２回目、並びに実施例３の１回目及び２回目の中での、アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積の最大値を指す。
−Ｉｎ ｓｉｔｕ ＩＲ検証実験の条件−
・装置名：ＲｅａｃｔＩＲＴＭ ｉＣ１０（メトラー・トレド社製）
・プローブ：ＤｉＣｏｍｐＴＭ（６ｍｍ、ダイヤモンド、メトラー・トレド社製）
・測定間隔：２分
・装置名：ＲｅａｃｔＩＲＴＭ ｉＣ１０（メトラー・トレド社製）
・プローブ：ＤｉＣｏｍｐＴＭ（６ｍｍ、ダイヤモンド、メトラー・トレド社製）
・測定間隔：２分
−判断基準−
Ａ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、７０％以上１００％以下であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｂ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、３０％以上７０％未満であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｃ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して０％以上３０％未満であった。
Ａ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、７０％以上１００％以下であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｂ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して、３０％以上７０％未満であり、活性中間体であるアミジン−Ｂｒ錯体の生成が確認された。
Ｃ：アミジン−Ｂｒ錯体由来のピークの総面積が最大値に対して０％以上３０％未満であった。
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
＜反応再現性の評価＞
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、下記評価基準に従って、反応再現性を評価した。
−反応再現性の評価基準−
Ａ： １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％以内であり、反応再現性に優れていた。
Ｂ： １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％を超えており、反応再現性に劣っていた。
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、下記評価基準に従って、反応再現性を評価した。
−反応再現性の評価基準−
Ａ： １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％以内であり、反応再現性に優れていた。
Ｂ： １回目の合成の収率と２回目の合成の収率との差が３％を超えており、反応再現性に劣っていた。
〔実施例２〕
実施例１において、混合物を得る段階で加えたトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び混合物に対して臭素の次に滴下したトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を、それぞれ、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２１．２ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３６．７ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
実施例１において、混合物を得る段階で加えたトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び混合物に対して臭素の次に滴下したトリエチルアミン２６．４ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）を、それぞれ、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２１．２ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液３６．７ｍＬ（０．１９ｍｏｌ）に変更したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
〔実施例３〕
実施例１において、アミジンＡの硫酸塩を、同じモル数のアミジンＢの硫酸塩に変更することにより、式（II）中のＲがメチル基である化合物を合成したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
アミジンＢは、式（Ｉ）におけるＲがメチル基であるアミジン化合物である。
実施例１において、アミジンＡの硫酸塩を、同じモル数のアミジンＢの硫酸塩に変更することにより、式（II）中のＲがメチル基である化合物を合成したこと以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
アミジンＢは、式（Ｉ）におけるＲがメチル基であるアミジン化合物である。
〔比較例１〕
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤及び塩基を同時に滴下することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
得られた混合物に対し、内温５℃で、トリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）と臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とを同時に滴下した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌し、反応液とした。得られた反応液を冷水１０００ｍＬに添加し、３０分攪拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水で十分洗浄し、乾燥させることにより、黄色結晶５．１ｇ（収率３５％）を得た。
メタノール１００ｍＬに対し、室温で、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、チオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を室温で添加することにより混合物を得た。
得られた混合物に対し、内温５℃で、トリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）と臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とを同時に滴下した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌し、反応液とした。得られた反応液を冷水１０００ｍＬに添加し、３０分攪拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水で十分洗浄し、乾燥させることにより、黄色結晶５．１ｇ（収率３５％）を得た。
得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
＜反応再現性の評価＞
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、実施例１と同様にして反応再現性の評価を行った。結果を表１に示す。
１回目の合成の収率及び２回目の合成の収率に基づき、実施例１と同様にして反応再現性の評価を行った。結果を表１に示す。
〔比較例２〕
比較例１において、トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作を、下記の操作に変更したこと以外は比較例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
比較例１において、トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作を、下記の操作に変更したこと以外は比較例１と同様の操作を行った。結果を表１に示す。
−トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下した後の操作（比較例２）−
トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下して得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
トリエチルアミンと臭素とを同時に滴下して得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
〔比較例３〕
アルコールと特定アミジンとを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下し、次いでシアン酸アルカリ金属塩を添加することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
アルコールと特定アミジンとを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に滴下し、次いでシアン酸アルカリ金属塩を添加することにより、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾールの合成を行った。この合成は２回行った。以下、詳細を示す。
＜１回目の合成＞
メタノール１００ｍＬを５℃に冷却し、ここに、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を内温５℃で添加して混合物を得た。得られた溶液に対し、内温５℃で、臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とトリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）とをこの順に滴下した。
得られた溶液に対し、内温５℃でチオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
メタノール１００ｍＬを５℃に冷却し、ここに、アミジンＡの硫酸塩１３．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を内温５℃で添加して混合物を得た。得られた溶液に対し、内温５℃で、臭素１６．３ｇ（０．１０２ｍｏｌ）とトリエチルアミン１４ｍＬ（０．１ｍｏｌ）とをこの順に滴下した。
得られた溶液に対し、内温５℃でチオシアン酸ナトリウム１０．５ｇ（０．１３ｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を５℃で２時間攪拌し、次いで亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ）／水１０ｍＬを滴下して反応を停止した。その後、内温５℃で水５００ｍＬを添加し、減圧条件下溶媒留去した（−９０ｋＰａ、内温５０℃）。その後、内温５０℃で水を滴下し、滴下後５℃に冷却して３０分間撹拌したところ、結晶が析出した。析出した結晶をろ取し、水５０ｍＬで２回洗浄することにより、黄色結晶を得た。
得られた黄色結晶について、実施例１と同様にして分析を行ったところ、得られた黄色結晶は、５−アミノ−３−メチルチオ−１，２，４−チアジアゾール（ＭＳＴＹ）であることが確認された。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
また、上記合成過程において、実施例１と同様の測定を行った。結果を表１に示す。
＜２回目の合成＞
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
１回目の合成と同様の手順により、２回目の合成を行った。
収率、アミジン−Ｂｒ錯体の生成の確認結果、及び生成物の色を表１に示す。
表１に示すように、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加した実施例１〜３では、高収率で、かつ、反応再現性よく、生成物（目的物：５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾール）を得ることができた。
これに対し、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加した比較例１及び２では、収率及び反応再現性が低下した。
また、チオシアン酸アルカリ金属塩を、臭素化剤及び塩基の添加よりも後に添加した比較例３でも、収率及び反応再現性が低下した。
これに対し、アルコールと特定アミジンとチオシアン酸アルカリ金属塩とを含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とを同時に添加した比較例１及び２では、収率及び反応再現性が低下した。
また、チオシアン酸アルカリ金属塩を、臭素化剤及び塩基の添加よりも後に添加した比較例３でも、収率及び反応再現性が低下した。
２０１４年１０月２日に出願された日本国特許出願２０１４−２０４００７の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (15)
- アルコールと、下記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の少なくとも一方と、チオシアン酸アルカリ金属塩と、を含む混合物に対し、臭素化剤と塩基とをこの順に添加することにより、下記式（II）で表される化合物を得る工程を有する５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルチオ基を表す。 - 前記混合物のｐＨが、９．０〜１１．５である請求項１に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記アルコールが、第１級アルコールである請求項１又は請求項２に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記臭素化剤が、臭素である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記塩基が、第３級アミンである請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記式（Ｉ）及び前記式（II）中のＲが、メチル基又はメチルチオ基である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記アルコールが、炭素数１〜３の第１級アルコールである請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記塩基が、炭素数３〜９の第３級アミンである請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記アルコールが、メタノールである請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンである請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記式（II）で表される化合物を得る工程は、
前記混合物に対し、前記臭素化剤と前記塩基とをこの順に添加することにより、前記式（II）で表される化合物を含む反応液を得る段階と、
前記反応液を濃縮する段階と、
濃縮後の反応液に水を添加することにより、前記式（II）で表される化合物を析出させる段階と、
を有する請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。 - 前記混合物に対して添加される前記臭素化剤の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜５．０モル倍である請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記混合物に対して添加される前記塩基の量が、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の合計量に対し、０．５モル倍〜６．０モル倍である請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩の総含有量に対する前記チオシアン酸アルカリ金属塩の含有量が、０．７モル倍〜５．０モル倍である請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
- 前記混合物中における、前記式（Ｉ）で表されるアミジン化合物及びその鉱酸塩並びに前記チオシアン酸アルカリ金属塩の総含有量が、前記混合物の全量に対し、１質量％〜４０質量％である請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014204007 | 2014-10-02 | ||
| JP2014204007 | 2014-10-02 | ||
| PCT/JP2015/077387 WO2016052439A1 (ja) | 2014-10-02 | 2015-09-28 | ５－アミノ－３置換－１，２，４－チアジアゾールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2016052439A1 true JPWO2016052439A1 (ja) | 2017-06-15 |
| JP6243056B2 JP6243056B2 (ja) | 2017-12-06 |
Family
ID=55630469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016552024A Active JP6243056B2 (ja) | 2014-10-02 | 2015-09-28 | ５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3202763B1 (ja) |
| JP (1) | JP6243056B2 (ja) |
| CN (1) | CN107074792B (ja) |
| WO (1) | WO2016052439A1 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0240677B2 (ja) * | 1978-12-29 | 1990-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| JPH0477477A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-03-11 | Takeda Chem Ind Ltd | チアジアゾール酢酸誘導体の製造法 |
| JP2008266545A (ja) * | 2007-03-27 | 2008-11-06 | Fujifilm Corp | アゾ色素およびアゾ化合物 |
| JP2009013072A (ja) * | 2007-06-29 | 2009-01-22 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| EP1975204B1 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-02 | FUJIFILM Corporation | Azo dye and azo compound |
-
2015
- 2015-09-28 CN CN201580052454.6A patent/CN107074792B/zh active Active
- 2015-09-28 WO PCT/JP2015/077387 patent/WO2016052439A1/ja active Application Filing
- 2015-09-28 JP JP2016552024A patent/JP6243056B2/ja active Active
- 2015-09-28 EP EP15847030.2A patent/EP3202763B1/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0240677B2 (ja) * | 1978-12-29 | 1990-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| JPH0477477A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-03-11 | Takeda Chem Ind Ltd | チアジアゾール酢酸誘導体の製造法 |
| JP2008266545A (ja) * | 2007-03-27 | 2008-11-06 | Fujifilm Corp | アゾ色素およびアゾ化合物 |
| JP2009013072A (ja) * | 2007-06-29 | 2009-01-22 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KANAI, T. ET AL., BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 66, no. 8, JPN7017003298, 1993, pages 2335 - 2338, ISSN: 0003659740 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3202763B1 (en) | 2017-12-13 |
| EP3202763A1 (en) | 2017-08-09 |
| JP6243056B2 (ja) | 2017-12-06 |
| EP3202763A4 (en) | 2017-08-09 |
| WO2016052439A1 (ja) | 2016-04-07 |
| CN107074792A (zh) | 2017-08-18 |
| CN107074792B (zh) | 2020-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6786133B2 (ja) | ビストリフルオロスルホニルイミド塩の新しいプロセス | |
| JP6243056B2 (ja) | ５−アミノ−３置換−１，２，４−チアジアゾールの製造方法 | |
| EP3224257B1 (en) | Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein | |
| JP2013527149A (ja) | ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の製造方法 | |
| WO2016068151A1 (ja) | アゾ化合物の製造方法 | |
| US6355827B1 (en) | Process for preparing 2-cyanoindan-1-ones | |
| JP6211711B2 (ja) | アゾ色素組成物及びその製造方法 | |
| US20150126765A1 (en) | Manufacture of 1-substituted methylidene compounds | |
| US20090054656A1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| US11485715B2 (en) | Method for producing N-(hydrocarbon)isocyanuric acid | |
| AU2003242638A1 (en) | Method for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes | |
| JP6183053B2 (ja) | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 | |
| WO2019146508A1 (ja) | ２－クロロアセト酢酸アミドの製造方法 | |
| US9388203B2 (en) | Pharmaceutical process and intermediates | |
| JP2012102123A (ja) | ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| CN106928240B (zh) | 吡唑类化合物的制备方法 | |
| JP6443888B2 (ja) | 染料混合物及びその製造方法、染毛剤、並びに染毛剤溶液 | |
| TW201722963A (zh) | 用於製備噻吩并嘧啶化合物的新穎方法及其中所使用的中間產物 | |
| JP2009137890A (ja) | 新規な４−（ジオキサジン−３−イル）スルファモイルピラゾール化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JP2010018595A (ja) | Ｎ，ｎ’−ジアルキルヒドラジン化合物の製造方法およびピラゾリジンジオン化合物 | |
| JP2016186050A (ja) | 染料混合物及びその製造方法、染毛剤、並びに染毛剤溶液 | |
| JP2021502991A (ja) | ５−アミノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エチルスルファニル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル及び関連化合物の合成 | |
| JP2021524461A (ja) | 置換ｎ−アリールピラゾールの製造方法 | |
| JP2005298458A (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造方法 | |
| WO2016067803A1 (ja) | 有機アミン塩及びその製造方法、並びに、アゾ色素の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170301 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171017 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171108 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6243056 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |