WO2016042174A1 - Uso de melatonina intravenosa e intracoronaria para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento st - Google Patents

Uso de melatonina intravenosa e intracoronaria para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento st Download PDF

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intracoronary
intravenous
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myocardial infarction
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Alberto DOMINGUEZ RODRIGUEZ
Pedro ABREU GONZALEZ
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Dominguez Rodriguez Alberto
Abreu Gonzalez Pedro
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
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    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin

Definitions

  • the present invention relates to the administration of intravenous and intracoronary melatonin to limit the size of the infarction in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation, treated with primary angioplasty.
  • Intravenous melatonin is administered at a dose of 11.6 mgr in an infuser syringe, for 60 minutes.
  • Intracoronary melatonin is administered at a dose of 2 mgr, in the coronary artery responsible for the infarction, after performing the aspiration thrombus.
  • Ischemic heart disease is the leading cause of death in the world population as a whole and, if there are no unforeseen trend changes, it will continue to be so in 2030.
  • the social impact of ischemic heart disease is enormous not only because of the mortality it causes, but for the loss of quality of life and the high economic cost of all this. This impact is mostly due to a pathophysiological mechanism: the death of myocardial cells during acute myocardial infarction with ST-segment elevation.
  • Reducing cell death during acute myocardial infarction with ST-segment elevation is a logical strategy that the inventors of this invention have proposed to reduce the impact of ischemic heart disease on health and society.
  • the present invention of administering intravenous and intracoronary melatonin in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation, a decrease in the scar of the necrosis area is achieved and therefore an improvement in the survival and quality of life of the patients. with acute myocardial infarction with ST segment elevation, thus limiting the social impact of ischemic heart disease.
  • melatonin has a cardioprotective effect against ischemia-reperfusion injury and therefore can reduce the size of the infarction / risk area.
  • the importance of the present invention can easily be sustained by evaluating the efficacy of melatonin in the intravenous and intracoronary doses discussed above, as a free radical sequestrant molecule in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation, in order to reduce the Necrosis area size through protection against oxidative reperfusion damage.
  • melatonin is rapidly distributed throughout the body after its exogenous administration. It crosses all the physiological morpho barriers and enters the heart cells with great ease.
  • the clinical trial that the inventors are currently carrying out is intended to demonstrate that the intravenous and intracoronary administration of melatonin, in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation, advantageously decreases the size of the infarct area.
  • cell death is also advantageously reduced during acute myocardial infarction with ST-segment elevation, by administering intravenous and intracoronary melatonin as adjuvant treatment of primary angioplasty, therefore which is also a logical strategy to reduce the impact of ischemic heart disease.
  • intravenous and intracoronary In the clinical trial developed by the inventors, a double route of administration has been chosen: intravenous and intracoronary.
  • intravenous and intracoronary First, it has been decided to administer melatonin intravenously, to maintain stable plasma concentrations of melatonin during the critical phase of the post-reperfusion of the artery, avoiding sudden decreases in relation to its consumption, as a collector Endogenous oxygen free radicals generated during the ischemia-reperfusion process.
  • the intracoronary dose has been administered, with the purpose of eliminating very quickly the local inflammatory phenomenon caused by the high concentration of free radicals in the area of the necrosis area.
  • the main objective of this clinical trial has been to evaluate the efficacy of melatonin (radical ⁇ in acute myocardial infarction with ST-segment elevation to reduce the size of the area of necrosis, which is the most important determinant in short-term mortality and long term, through protection against reperfusion oxidative damage.
  • the secondary objectives will be clinical events within 30 and 365 days after acute myocardial infarction such as: death, malignant ventricular arrhythmias, cardiorespiratory arrest, cardiogenic shock, insufficiency heart, cerebrovascular accident, need for surgical revascularization, recurrent ischemia and reinfarction.
  • the intravenous melatonin elimination curve is a negative exponential that has 2 slopes (a and b) with a t 2 a of 1.35 min. and a 2 b of 28.4 min .; with a systemic rinse (CLs) of 966 ml / min and an apparent volume of distribution (Vss) of 35.1 liters.
  • intracoronary administration As for intracoronary administration, it has recently been demonstrated in animal models (pigs), which produces an increase in coronary blood flow through the participation of MT1 / MT2 melatonin receptors, present in the coronary arteries of animals and humans. Regarding the possible side effect that intracoronary administration could present in humans, it should not offer any problems.
  • nitroglycerin is used at the intracoronary level. Comparing intracoronary administration of melatonin versus nitroglycerin, the first one has an ethanol content of 0.48% compared to 20% of nitroglycerin.
  • the Spanish patent ES2392903A1 of the Andalusian Health Service refers to a pharmaceutically acceptable injectable composition comprising water, propylene glycol and melatonin, a derivative, a salt, a pro drug, or a solvate thereof, which does not contain any other solvent, co-solvent. or dispersing agent. It is a preparation of Intravenous melatonin with similar preparation to that of the present invention, but for use in inflammatory pathologies such as sepsis, SIRS and MODS. These authors also refer in the claims to the treatment of myocardial infarctions.
  • dose 11.6 mg
  • dose 2 mg
  • intracoronary administration there would be a very important amount of melatonin at the local level, which would influence the size of the area of necrosis.
  • the German patent validated in Spain ES2370499T3 by Heinz Schneider proposes the use of melatonin for prophylactic treatment and / or the prevention of postoperative infectious complications, selected from the group consisting of pneumonia, wound infection (wound dehiscence), abscess intra-abdominal and urinary tract infection, and / or the non-infectious complication of anastomotic leak induced by surgical interventions performed in a human being, being the surgical interventions and ischemia / reperfusion lesions of one or more organs operative procedures and including ischemia / reperfusion of one or more organs, this patent not actually being related to the proposed invention, which refers to a very different use of melatonin.
  • European patent ES23661 16T3 proposes a use of melatonin in the manufacture of a medicament for the short-term potentiation of the hypnotic effect in a human being of at least one compound selected from the hypnotics, such as receptor modulators GABA-A zaleplon, zolpidem, zopidone and trazadone, and in which the medication is adapted for a prolonged release of melatonin.
  • WO2013060908A1 refers to the reduction of intraocular pressure by means of a melatonin analog.
  • the present invention describes a method for reducing intraocular pressure by administering a pharmaceutical formulation of the commercial substance agomelatine, N- [2- (7-methoxynaphthalen-1-yl) ethyl] acetamide, and / or pharmaceutically acceptable salts.
  • agomelatine and / or pharmaceutically acceptable salts thereof is also claimed for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of hypertensive or normotensive glaucoma and / or diseases characterized by high intraocular pressure.
  • the administration of said medicament preferably by topical route, vehiculized or not by liposomes, and can be presented in different pharmaceutical forms, such as solutions, suspensions, emulsions, eye drops, liquid drops, liquid washes, gels, creams , ointments, ointments and sprays.
  • It is a pharmaceutical preparation used in the current pharmacopoeia as an antagonist of 5HT 2 c receptors in certain types of depressions, somewhat remote from the present invention, but which reflects the state of the art in relation to the uses of melatonin.
  • the occlusion of a coronary artery creates an area of ischemia that reflects an area at risk, the lateral edges of that area being clearly defined, due to the absence of communication between adjacent capillary beds, and distributing the residual flow, if any, by The subepicardium.
  • Reperfusion is accompanied by extracellular and intracellular edema, production of oxygen-derived free radicals and increased mitochondrial transition pore permeability, resulting in cell death.
  • the cardioprotective effects of melatonin act, according to the proposed invention, neutralizing oxygen-derived free radicals and preventing the increase in the mitochondrial permeability transition.
  • the present invention consists in initiating the administration of intravenous melatonin, at a dose of 11.6 mgr in a perfuser syringe, minutes before performing primary angioplasty, and maintaining said administration for 60 minutes, existing during this time.
  • Said administration of intravenous and intracoronary melatonin causes a decrease in the scar of the necrosis area in acute myocardial infarction with ST-segment elevation, and therefore an improvement in the survival and quality of life of patients with acute infarction of myocardium with ST segment elevation.
  • Figure 1 Scheme of the use of melatonin in acute myocardial infarction with ST segment elevation.
  • Figure 2 Cross section of the heart "with” and “without” the administration of intravenous and intracoronary melatonin.
  • Figure 1 shows in diagram how with the administration of intravenous (iv) and intracoronary (ic) melatonin (MEL) a decrease in the necrosis area scar in the Acute Myocardial Infarction with ST Segment Elevation (IAMCEST) is achieved , depending on the prognosis of acute myocardial infarction (AMI), mainly on its extension, that is, on the number of cells that die during the event.
  • iv intravenous
  • ic intracoronary melatonin
  • Figure 2 represents a cross-section of the heart "with” and “without” administration of intravenous and intracoronary melatonin, the dotted area being the non-ischemic or healthy area of the heart not affected by thrombotic occlusion of the artery responsible for the infarction, while The scratch represents the ischemic area, corresponding to the thrombotic occlusion of the artery responsible for the infarction.
  • the black section, within the striped zone represents the death of cardiac cell tissue, that is, the non-recovery of that cardiac zone.
  • the graphic scheme demonstrates how the size of the infarction is reduced by administering intravenous and intracoronary melatonin, thus producing a benefit in the physiological structure of the heart and therefore in the patient's life.
  • a preferred embodiment of the use of intravenous (iv) and intracoronary (ic) melatonin (MEL) to limit the size of acute myocardial infarction (AMI) with ST segment elevation is developed according to the following method:
  • MEL melatonin
  • intracoronary melatonin ic
  • the administration of intracoronary melatonin (ic) is continued at a dose of 2 mgr in the coronary artery responsible for the infarction, after performing the aspiration thrombus, consequently producing a prevention of mitochondrial pore permeability and therefore cell death, and thus achieving a decrease in the infarction scar and therefore a decrease in mortality in the acute phase and long-term morbidity and mortality.

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Abstract

Uso de melatonina intravenosa e intracoronaria para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Consistente en su administración según el siguiente método: Se inicia con la administración de melatonina intravenosa, a una dosis de 11,6 mgr en una jeringa de perfusor, minutos antes de realizar la angioplastia primaría, y se mantiene dicha administración durante 60 minutos. Se continúa con la administración de la melatonina intracoronaria a una dosis de 2 mgr en la arteria coronaria responsable del infarto, con posterioridad a realizar la trombo aspiración.

Description

USO DE MELATONINA INTRAVENOSA E INTRACORONARIA PARA LIMITAR EL TAMAÑO DEL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO CON ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la administración de melatonina intravenosa e intracoronaria para limitar el tamaño del infarto en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, tratados con angioplastia primaria. La melatonina intravenosa se administra a una dosis de 11 ,6 mgr en una jeringa de perfusor, durante 60 minutos. La melatonina intracoronaria se administra a una dosis de 2 mgr, en la arteria coronaria responsable del infarto, posterior a realizar la trombo aspiración.
La cardiopatía isquémica es la primera causa de muerte en el conjunto de la población mundial y, si no se producen cambios de tendencia imprevistos, seguirá siéndolo en 2030. El impacto social de la cardiopatía isquémica es enorme no solo por la mortalidad que causa, sino por la pérdida de calidad de vida y el elevado coste económico de todo ello. Este impacto se debe en su mayor parte a un mecanismo fisiopatológico: la muerte de las células miocárdicas durante el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
Disminuir la muerte celular durante el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, es una estrategia lógica que se han planteado los inventores de esta invención para disminuir el impacto de la cardiopatía isquémica en la salud y la sociedad. Con la presente invención de administrar melatonina intravenosa e intracoronaria en los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST se consigue una disminución de la cicatriz del área de necrosis y por lo tanto una mejoría en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, limitando así el impacto social de la cardiopatía isquémica. Hay evidencias sólidas en modelos de experimentación animal, de que la melatonina tiene un efecto cardioprotector contra la lesión isquemia- reperfusión y por tanto puede reducir el tamaño del infarto/área de riesgo. Dado que la repercusión se asocia con un incremento en la formación de radicales libres a partir del oxígeno molecular residual, ha sido hipótesis del ensayo clínico desarrollado por los inventores el hecho de que el efecto cardioprotector de la melatonina se asocie a la capacidad de eliminar dichos radicales e inducir la expresión de enzimas antioxidantes.
La importancia de la presente invención puede fácilmente sostenerse al evaluar la eficacia de la melatonina en las dosis intravenosa e intracoronaria anteriormente comentadas, como molécula secuestrante de radicales libres en pacientes afectos de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, con objeto de reducir el tamaño del área de necrosis a través de una protección contra el daño oxidativo por reperfusión.
La melatonina tiene obviamente diversos efectos beneficiosos en relación con la fisiopatología cardiovascular. Ante la gran cantidad de datos positivos acumulados en investigaciones realizadas en animales, les pareció idóneo a los inventores iniciar el ensayo clínico para probar que la melatonina tiene también efectos protectores beneficiosos para el corazón humano.
Entre sus ventajas destaca que la melatonina se distribuye rápidamente por todo el organismo tras su administración exógena. Atraviesa todas las barreras morfo fisiológicas y entra en las células cardíacas con gran facilidad. El ensayo clínico que están realizando actualmente los inventores pretende demostrar que la administración intravenosa e intracoronaria de melatonina, en pacientes afectos de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, disminuye ventajosamente el tamaño del área del infarto.
Con la presente invención disminuye también ventajosamente la muerte celular durante el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, mediante la administración de melatonina intravenosa e intracoronaria como tratamiento adyuvante de la angioplastia primaria, por lo que es también una estrategia lógica para disminuir el impacto de la cardiopatía isquémica.
La reducción del tamaño del área del infarto se traduce clínicamente en beneficios favorables para la vida del paciente a corto, medio y largo plazo, siendo la protección miocárdica contra el daño por reperfusión a través del uso de melatonina propuesto por la presente invención una estrategia prometedora para disminuir las consecuencias de la enfermedad coronaria para la salud individual y la sociedad.
En el infarto agudo de miocardio la ruptura o erosión de la placa aterosclerótica y la formación de trombo intracoronario oclusivo son los acontecimientos anatomopatológicos centrales en la génesis del mismo. La isquemia miocárdica a la que estos fenómenos dan lugar, provoca lesiones ultraestructurales en el miocardio y en la microcirculación coronaria que aparecen de forma temprana. Por lo tanto, es objetivo fundamental en el tratamiento del infarto agudo de miocardio el conseguir de forma lo más precoz posible no sólo la permeabilidad y el restablecimiento del flujo coronario, sino también la reperfusión del tejido miocárdico distal en las zonas amenazadas por la oclusión trombótica de la arteria relacionada con el infarto. Es un hecho comprobado que la reperfusión del miocardio isquémico puede dar lugar, en éste, a alteraciones provocadas por diversos mecanismos. Los principales mediadores en el daño tisular miocárdico post- reperfusión son, además de la infiltración neutrofílica, los radicales libres de oxígeno. Éstos se generan a través de diversas vías, en ocasiones, en cantidades que superan los mecanismos defensivos celulares. Junto a éstos, la activación del sistema del complemento y de moléculas de adhesión pueden dañar, de forma adicional, la microcirculación empeorando el flujo por aumento de la resistencia vascular distal, provocación de espasmo arteriolar y disfunción endotelial. Los avances alcanzados en la terapia de reperfusión en el infarto agudo de miocardio en el transcurso de la última década han sido de indudable trascendencia. Sin embargo, a pesar de alcanzarse una reperfusión coronaria óptima, mediante trombolisis o intervencionismo coronario percutáneo, siguen existiendo complicaciones, en ocasiones graves, en la fase aguda del infarto agudo de miocardio. Es por ello por lo que es necesario que surjan nuevos tratamientos o combinaciones de los mismos que mejoren, aún más, el pronóstico clínico y la respuesta inflamatoria iniciada por la necrosis miocárdica y los daños provocados por la reperfusión. La melatonina, principal producto hormonal secretado por la glándula pineal humana, ha sido objeto de creciente interés en los últimos años. Su síntesis y liberación están reguladas por el ciclo luz / oscuridad. En la oscuridad, la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas pineales induce, a través de receptores adrenérgicos (beta + alfal), la síntesis y liberación al torrente sanguíneo de melatonina. La acción directa de la luz visible provoca la inhibición fisiológica e instantánea de la síntesis de melatonina, a través de la vía retino- hipotalámica y simpática del ganglio cervical superior sobre sus receptores. Su metabolización se realiza a nivel hepático formándose la sulfatoximelatonina como principal metabolito, que es posteriormente excretado a nivel renal. Se ha puesto en evidencia, en estudios clínicos realizados en humanos, la existencia de una relación entre los niveles séricos de melatonina y la presencia de enfermedad arterial coronaria. La observación de que pacientes con esta afección presentaban niveles nocturnos de melatonina reducidos, y de que su concentración nocturna en pacientes con infarto agudo de miocardio era menor en comparación con sujetos controles, ha sugerido que en los pacientes con enfermedad arterial coronaria los niveles nocturnos de melatonina están marcadamente reducidos. No obstante, está aún por dilucidar si tal descenso es causa o consecuencia de la enfermedad. También se ha descrito entre sus acciones, que la melatonina podría tener un efecto protector frente a las lesiones celulares inducidas por los radicales libres, y así evitar las lesiones provocadas por la reperfusión en tejidos previamente isquémicos. La evidencia de estos hechos clínicos y la potencial importancia de este postulado aplicado a la enfermedad coronaria, nos ha llevado a proponer en este estudio la hipótesis de que el tratamiento coadyuvante a la revascularización primaria en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST con melatonina podría ser beneficioso como recolector endógeno de radicales libres de oxígeno ("radical scavenger") y de esta manera disminuir las dimensiones del área de necrosis producida por la reperfusión miocárdica. Las vías de administración de melatonina probadas en humanos, son fundamentalmente la oral, aunque también se ha empleado la sublingual, transdérmica e intravenosa.
En el ensayo clínico desarrollado por los inventores se ha elegido doble vía de administración: intravenosa e intracoronaria. En primer lugar, se ha decidido administrar la melatonina por vía intravenosa, para mantener, durante la fase crítica de la post-reperfusión de la arteria, concentraciones plasmáticas estables de melatonina, evitando descensos bruscos de la misma en relación con su consumo, como recolector endógeno de los radicales libres de oxígeno generados durante el proceso de isquemia- reperfusión. A continuación se ha administrado la dosis intracoronaria, teniendo como finalidad eliminar de forma muy rápida el fenómeno inflamatorio local provocado por la alta concentración de radicales libres en la zona del área de necrosis.
El objetivo principal de dicho ensayo clínico ha sido evaluar la eficacia de la melatonina (radical εοβνβηςβή en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST para reducir el tamaño del área de necrosis, que es el determinante más importante en la mortalidad a corto y largo plazo, a través de una protección contra el daño oxidativo por reperfusión. Los objetivos secundarios serán eventos clínicos dentro de los 30 y 365 días tras el infarto agudo de miocardio tales como: muerte, arritmias ventriculares malignas, parada cardiorrespiratoria, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca, accidente cerebro-vascular, necesidad para revascularización quirúrgica, isquemia recurrente y reinfartos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los estudios más recientes en relación con el empleo de la melatonina por vía intravenosa son, entre otros, los del grupo de la Dra. Eloísa Gitto. En dicho estudio, se randomizaron 120 recién nacidos con síndrome de distress respiratorio a recibir 60 de ellos 10 dosis de 10 mgr/Kg de peso de melatonina en bolos intravenosos, con una frecuencia decreciente hasta completar una cantidad mínima total de 100 mg, frente a recibir placebo los 60 restantes. El estudio evidenció una mejoría del estatus oxidativo del grupo de recién nacidos tratado con melatonina intravenosa, así como la supervivencia. Además la vía de administración intravenosa, fue bien tolerada por los recién nacidos. En ésta línea de investigación, Van den Heuvel y colaboradores realizaron dos estudios con la finalidad de reproducir la secreción nocturna de melatonina en humanos, mediante el empleo de la misma por vía intravenosa. En dicho estudio se empleó melatonina por vía intravenosa tanto en perfusión continua a dosis crecientes (0,04, 0,08 y 8 mg/h/kg. durante 6 horas), como en bolo (3,10 y 30 mg), con el objeto de estudiar su farmacocinética en sangre, así como su efecto sobre el sistema termorregulador. Ninguno de los dos estudios reportó efectos adversos y/o secundarios graves. Asimismo Mallo y colaboradores, realizaron un estudio para analizar la farmacocinética de la melatonina administrada por vía intravenosa. En dicho estudio emplearon dosis crecientes de melatonina tanto en bolo intravenoso, como en infusión continua, y estudiaron su perfil farmacocinético. Entre las conclusiones más importantes destacaron que la curva de eliminación de la melatonina por vía intravenosa es una exponencial negativa que presenta 2 pendientes (a y b) con un t 2 a de 1.35 min. y un ¡2 b de 28.4 min.; con un aclarado sistémico (CLs) de 966 ml/min y un volumen aparente de distribución (Vss) de 35.1 litro. En cuanto a la administración intracoronaria, recientemente se ha demostrado en modelos animales (cerdos), que produce un aumento del flujo sanguíneo coronario mediante la participación de los receptores de la melatonina MT1/MT2, presentes en las arterias coronarias de animales y humanos. Respecto al posible efecto colateral que pudiera presentar la administración intracoronaria en humanos, no debería ofrecer ningún tipo de problemas. En el arsenal terapéutico que se utiliza en las técnicas de revascularización coronaria percutánea se utiliza la nitroglicerina a nivel intracoronario. Comparando la administración intracoronaria de melatonina frente a la nitroglicerina, la primera presenta un contenido de etanol del 0,48% frente al 20% de la nitroglicerina. En muchos estudios, realizados en humanos, donde los rangos de utilización de la melatonina varían desde pocos miligramos (1- 2), hasta dosis suprafisiológicas (1 ,6 g), no se hace mención a efectos toxicológicos que pudieran ser lesivos para los humanos. Asimismo Seabra y colaboradores realizaron un estudio con 40 voluntarios sanos, randomizados y a doble ciego con melatonina (10 mgr/día, durante 28 días) y placebo. A todos los sujetos del estudio se les realizó análisis bioquímicos y hormonales para poder detectar posibles alteraciones en alguno de sus órganos, concluyendo la ausencia de toxicidad de la misma. En lo que respecta a los efectos adversos más comunes de la administración de la melatonina, tenemos: somnolencia y ligera hipotermia, dolor de cabeza, disforia, resistencia a la insulina y, muy rara vez, algunas alteraciones dermatológicas. Estos efectos secundarios documentados en la bibliografía se refieren a dosis de melatonina administrada durante más de 24 horas de tratamiento. En el ensayo clínico desarrollado por los inventores la población de estudio la constituyen pacientes con patología cardíaca aguda. En lo referente a posibles efectos secundarios a nivel cardiovascular, existe un estudio de Claustrat y colaboradores, apuntando que la melatonina podía producir taquicardia. Estos autores diseñan un modelo de trabajo para estudiar el uso de la melatonina en el síndrome del jet-lag. La posible taquicardia encontrada en algunas de las personas del estudio, es un hecho aislado o fortuito sobre todo sin contrastar. A este respecto, recientemente Nishiyama y colaboradores, demuestran que la melatonina disminuye la presión arterial, así como el tono simpático de las arterias, sin modificar la frecuencia cardíaca.
La patente española ES2392903A1 del Servicio Andaluz de Salud hace referencia a Una composición inyectable farmacéuticamente aceptable que comprende agua, propilenglicol y melatonina, un derivado, una sal, un pro fármaco, o un solvato de la misma, que no contiene ningún otro disolvente, codisolvente o agente dispersante. Se trata de un preparado de melatonina intravenosa con similar preparación a la de la presente invención, pero para uso en patologías inflamatorias tales como sepsis, SIRS y MODS. Estos autores también hacen referencia en las reivindicaciones al tratamiento de infartos de miocardio. La principal diferencia con nuestra invención radica en que el producto se administra de forma sistémica (dosis= 11 ,6 mg) e intracoronaria (dosis = 2 mg) en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación persistente del segmento ST. Con la administración intracoronaria existiría una cantidad muy importante de melatonina a nivel local, que influiría en el tamaño del área de necrosis.
La patente alemana validada en España ES2370499T3 de Heinz Schneider (CH) propone el uso de melatonina para el tratamiento profiláctico y/o la prevención de complicaciones infecciosas postoperatorias, seleccionadas del grupo que consiste en neumonía, infección de heridas (dehiscencia de heridas) , absceso intra-abdominal e infección de las vías urinarias, y/o la complicación no infecciosa de fuga anastomótica inducidas por intervenciones quirúrgicas realizadas en un ser humano, siendo las intervenciones quirúrgicas y las lesiones de isquemia/reperfusión de uno o más órganos procedimientos operatorios e incluyendo isquemia/reperfusión de uno o más órganos no estando en realidad esta patente relacionada con la invención propuesta, la cual se refiere a un uso muy diferente de la melatonina.
La patente europea ES23661 16T3 (Zisapel, Nava) propone un uso de melatonina en la fabricación de un medicamento para la potenciación a corto plazo del efecto hipnótico en un ser humano de al menos un compuesto seleccionado de los hipnóticos, como son los moduladores del receptor GABA-A zaleplon, zolpidem, zopidona y trazadona, y en el que el medicamento se adapta para una liberación prolongada de melatonina. Se trata en este caso de un preparado farmacéutico de melatonina oral y de liberación lenta con posible prescripción como potenciador de otros hipnóticos utilizados habitualmente en la farmacopea (zaleplón, zolpiden, zopiclona y trazadona), que refleja el estado de la técnica en relación con el uso de la melatonina.
WO2013060908A1 hace referencia a la reducción de la presión intraocular por medio de un análogo de la melatonina. La presente invención describe un método para la reducción de la presión intraocular mediante la administración de una formulación farmacéutica de la sustancia comercial agomelatina, N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida, y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En dicha invención se reivindica también el uso de la agomelatina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención del glaucoma hipertenso o normotenso y/o enfermedades caracterizadas por una elevada presión intraocular. Se propone en esta invención la administración de dicho medicamento preferentemente por vía tópica, vehiculizado o no mediante liposomas, y puede presentarse en distintas formas farmacéuticas, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, colirios, gotas de líquido, lavados de líquido, geles, cremas, ungüentos, pomadas y sprays. Se trata de un preparado farmacéutico utilizado en la actual farmacopea como antagonista de los receptores 5HT2c en ciertos tipos de depresiones, algo alejado de la presente invención, pero que refleja el estado de la técnica en relación con los usos de la melatonina.
Conclusiones: Como se desprende de la investigación realizada, ninguno de los documentos encontrados soluciona el problema planteado por los inventores, que la administración de melatonina intravenosa e intracoronaria, a las dosis comentadas en la presente invención, produzca una disminución en el área de necrosis de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El tratamiento más efectivo para limitar el tamaño del infarto es la reperfusión mediante la apertura mecánica de la arteria o angioplastia primaria. Sin embargo, la cantidad de músculo cardíaco salvado por la reperfusión disminuye rápidamente en la medida en que ésta se retrasa, siendo por consiguiente breve la ventana de tiempo durante la cual la reperfusión limita efectivamente el tamaño del infarto en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
La oclusión de una arteria coronaria crea una zona de isquemia que refleja un área en riesgo, estando los bordes laterales de dicha zona nítidamente definidos, debido a la ausencia de comunicación entre lechos capilares adyacentes, y distribuyéndose el flujo residual, si lo hay, por el subepicardio. La reperfusión se acompaña de edema extracelular e intracelular, producción de radicales libres derivados de oxígeno y aumento de la permeabilidad del poro de transición mitocondrial, dando como resultado la muerte celular.
La breve ventana disponible para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST mediante la angioplastia primaria, no logra evitar en la gran mayoría de los pacientes la aparición de una extensa cicatriz, con consecuencias desfavorables para el pronóstico del paciente.
Los efectos cardioprotectores de la melatonina actúan, según la invención propuesta, neutralizando los radicales libres derivados de oxígeno y previniendo el aumento de la transición de permeabilidad mitocondrial.
De ahí que la presente invención consista en iniciar la administración de melatonina intravenosa, a una dosis de 11 ,6 mgr en una jeringa de perfusor, minutos antes de realizar la angioplastia primaria, y en mantener dicha administración durante 60 minutos, existiendo durante este tiempo concentraciones suprafisiológicas de melatonina en sangre que actúan recolectando los radicales libres derivados de oxígeno, y en administrar la melatonina intracoronaria a una dosis de 2 mgr en la arteria coronaria responsable del infarto, con posterioridad a realizar la trombo aspiración, produciendo consecuentemente una prevención de la permeabilidad del poro mitocondrial y por lo tanto de la muerte celular de los cardiomiocitos, y consiguiendo así una disminución de la cicatriz del infarto y por consiguiente una disminución de la mortalidad en la fase aguda y morbimortalidad a largo plazo de los pacientes.
Dicha administración de la melatonina intravenosa e intracoronaria produce una disminución de la cicatriz del área de necrosis en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, y por lo tanto una mejoría en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para una mejor comprensión de la presente memoria descriptiva se acompañan dos dibujos esquemáticos cuyas figuras representan una realización preferente de la invención propuesta.
Figura 1: Esquema del uso de melatonina en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
Figura 2: Corte transversal del corazón "con" y "sin" la administración de melatonina intravenosa e intracoronaria.
La figura 1 representa en esquema cómo con la administración de la melatonina (MEL) intravenosa (iv) e intracoronaria (ic) se consigue una disminución de la cicatriz del área de necrosis en el Infarto Agudo de Miocardio Con Elevación del Segmento ST (IAMCEST), dependiendo del pronóstico del infarto agudo de miocardio (IAM), fundamentalmente de su extensión, es decir, de la cantidad de células que mueren durante el evento.
La figura 2 representa unos cortes transversales del corazón "con" y "sin" administración de melatonina intravenosa e intracoronaria, siendo el área punteada la zona no isquémica o sana del corazón no afectada por la oclusión trombótica de la arteria responsable del infarto, mientras que el rayado representa el área isquémica, correspondiente a la oclusión trombótica de la arteria responsable del infarto. La sección en negro, dentro de la zona rayada, representa la muerte del tejido celular cardiaco, es decir, la no recuperación de esa zona cardíaca. Como se puede observar, en la secuencia de los cortes transversales del corazón de la izquierda la cantidad de muerte celular es mayor que en la secuencia de la derecha, donde la administración de melatonina intravenosa e intracoronaria produce una disminución importante de la muerte celular y por lo tanto mejor pronóstico vital para el paciente. El esquema gráfico demuestra cómo se reduce el tamaño del infarto administrando melatonina intravenosa e intracoronaria, produciendo así un beneficio en la estructura fisiológica del corazón y por tanto en la vida del paciente.
DESCRIPCIÓN DE UNA REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA
INVENCIÓN
Una realización preferente del uso de melatonina (MEL) intravenosa (iv) e intracoronaria (ic) para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST se desarrolla según el siguiente método:
Puesto que la breve ventana disponible para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) mediante la angioplastia primaria, no logra evitar en la gran mayoría de los pacientes la aparición de una extensa cicatriz, con consecuencias desfavorables para el pronóstico del paciente y los efectos cardioprotectores de la melatonina (MEL) actúan, según la invención propuesta, neutralizando los radicales libres derivados de oxígeno y previniendo la transición de permeabilidad mitocondrial, de ahí que en la presente invención se administre el uso de la melatonina (MEL) de la siguiente manera:
- Se inicia con la administración de melatonina intravenosa (iv), a una dosis de 11 ,6 mgr en una jeringa de perfusor, minutos antes de realizar la angioplastia primaria, y se mantiene dicha administración durante 60 minutos, existiendo durante este tiempo concentraciones suprafisiológicas de melatonina en sangre que actúan recolectando los radicales libres derivados de oxígeno
- Se continúa con la administración de la melatonina intracoronaria (ic) a una dosis de 2 mgr en la arteria coronaria responsable del infarto, con posterioridad a realizar la trombo aspiración, produciendo consecuentemente una prevención de la permeabilidad del poro mitocondrial y por lo tanto de muerte celular, y consiguiendo así una disminución de la cicatriz del infarto y por consiguiente una disminución de la mortalidad en la fase aguda y morbimortalidad a largo plazo.
Dicha administración de la melatonina (MEL) intravenosa (iv) e intracoronaria (ic) produce una disminución de la cicatriz del área de necrosis en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (lAMCEST), y por lo tanto una mejoría en la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Uso de melatonina intravenosa e intracoronaria para limitar el tamaño del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, consistente en su administración según el siguiente método:
- Se inicia con la administración de melatonina intravenosa, a una dosis de 11 ,6 mgr en una jeringa de perfusor, minutos antes de realizar la angioplastia primaria, y se mantiene dicha administración durante 60 minutos.
- Se continúa con la administración de la melatonina intracoronaria a una dosis de 2 mgr en la arteria coronaria responsable del infarto, con posterioridad a realizar la trombo aspiración.
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