WO2016024524A1 - 食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物 - Google Patents

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章雄 井戸
博仁 坪内
祐雅 小牧
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国立大学法人鹿児島大学
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating and / or preventing esophageal stricture, which contains a hepatocyte growth factor (HGF) protein as an active ingredient.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • stenosis occurs at a high rate after endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer (superficial esophageal cancer). Endoscopic balloon dilatation is used for such esophageal stricture after submucosal dissection, but multiple dilations are required to improve stenosis symptoms such as difficulty swallowing. Even if it is obtained, it often recurs easily.
  • HGF is a growth factor that was strongly isolated from the plasma of fulminant hepatitis patients by Tsubouchi and Goda et al. In 1986 (Non-Patent Document 1). Cloned (Non-patent Document 2). HGF exerts various actions such as cell proliferation not only on stem cells but also on various epithelial cells, endothelial cells and some mesenchymal cells. Moreover, HGF is an important repair factor in the damaged gastrointestinal mucosa, and the repair promoting action of the damaged mucosa has been confirmed in an experimental enteritis model using recombinant human HGF (Non-Patent Documents 3 to 5).
  • HGF is effective for digestive tract stenosis.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating and / or preventing esophageal stricture.
  • the present invention includes the following features. 1.
  • a pharmaceutical composition for treating and / or preventing esophageal stricture comprising hepatocyte growth factor (HGF) protein as an active ingredient. 2.
  • HGF protein is a recombinant HGF protein.
  • HGF protein (A) a polypeptide comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, (B) a polypeptide comprising an amino acid sequence in which one or several amino acids are deleted, substituted or added in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, or (c) 90% of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2
  • a polypeptide comprising an amino acid sequence having the above identity 5.
  • a stent comprising the pharmaceutical composition according to any one of 1 to 7 above.
  • composition of the present invention has an effect of improving and / or preventing esophageal stricture. Therefore, the composition of the present invention is particularly effective for the treatment of esophageal stricture resulting from endoscopic submucosal dissection.
  • the influence of intraperitoneal administration of recombinant human HGF on esophageal ulcer is shown. Control indicates the case where human HGF is not administered. The influence of intraperitoneal administration of recombinant human HGF on esophageal ulcer area and esophageal length is shown. Control indicates the case where human HGF is not administered. The effect of intraperitoneal administration of recombinant human HGF on mucosal layer of esophageal epithelium and esophageal mucosal thickening is shown. Control indicates the case where human HGF is not administered.
  • the influence of intraperitoneal administration of recombinant human HGF on the proliferation of esophageal epithelial mucosa and esophageal epithelial cells is shown. Control indicates the case where human HGF is not administered. The effect of intraperitoneal administration of recombinant human HGF or a steroid on the diameter of the esophageal stricture (arrowhead) is shown. Control shows the case where human HGF and a steroid are not administered. The influence of intraperitoneal administration of recombinant human HGF on esophageal fibrosis is shown. Control indicates the case where human HGF is not administered.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating and / or preventing esophageal stricture, which contains a hepatocyte growth factor (HGF) protein as an active ingredient.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGF is known as a growth factor that strongly promotes liver regeneration and as an important repair factor for damaged stomach and intestinal mucosa.
  • HGF is mammalian HGF including human HGF.
  • the preparation of HGF protein can be performed using methods well known to those skilled in the art. For example, primary cultured cells or cell lines that produce HGF protein are cultured, separated from the culture supernatant, etc.
  • the HGF protein can be obtained by purification.
  • the HGF protein can be produced and purified using genetic engineering techniques well known to those skilled in the art. For example, it is possible to incorporate DNA encoding HGF protein or a fragment thereof into an appropriate vector, introduce the vector into an appropriate host cell, and express the protein as a recombinant. Unless otherwise specified, gene recombination techniques can be performed according to known methods (for example, Sambrook et al., “Molecular Cloning, A Laboratory Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press, 1989).
  • HGF protein is a method known in the art (for example, gene recombination method) based on sequence information (GenBank accession number M29145; cDNA sequence: SEQ ID NO: 1, amino acid sequence: SEQ ID NO: 2) registered in the database. Can be used. Therefore, the HGF protein used in the present invention may be a recombinant HGF protein.
  • the HGF protein used in the present invention may be a commercially available product. Examples of commercially available HGF proteins include recombinant human HGF expressed in CHO cells sold by SIGMA-Aldrich.
  • viral vectors include Sendai virus, adenovirus, adeno-associated virus, retrovirus, and lentivirus.
  • the vector can contain, for example, a promoter, an enhancer, a ribosome binding site, a terminator, and, if necessary, a selectable marker.
  • a commonly used known microorganism such as E. coli or yeast
  • a known cultured cell such as an animal cell (eg, CHO cell, HEK-293 cell, or COS cell) or insect cell (eg, , BmN4 cells or SF9 cells).
  • the expressed polypeptide can be obtained from the culture supernatant of the host cell by known methods used for protein or polypeptide purification, such as ammonium sulfate salting out, precipitation separation with an organic solvent (ethanol, methanol, acetone, etc.), ion exchange chromatography. Chromatography, isoelectric point chromatography, gel filtration chromatography, hydrophobic chromatography, adsorption column chromatography, affinity chromatography using substrates or antibodies, reverse phase column chromatography, chromatography such as HPLC, microfiltration, limiting It can be purified using a combination of one or more filtration processes such as external filtration and reverse osmosis filtration.
  • the HGF used in the present invention is not limited to the polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, and as long as it has an action of suppressing esophageal stricture, one or several amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 It may be a polypeptide comprising an amino acid sequence in which amino acids are deleted, substituted or added.
  • the range of “one or several” is not particularly limited, but for example, 1 to 10, preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5, particularly preferably 1 to 3, or 1 One or two.
  • the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 has 70% or more identity, preferably 80% or more identity, more preferably 90%. It may be a polypeptide comprising an amino acid sequence having the above identity, most preferably greater than 95% identity, eg, 97%, 98% or 99% identity.
  • the identity value indicates a value calculated by default setting using software (for example, FASTA, DANASYS, and BLAST) that calculates identity between a plurality of amino acid sequences.
  • HGF may be a protein fragment thereof as long as it has an action of suppressing esophageal stricture.
  • a protein fragment can be easily prepared by preparing an arbitrary polypeptide based on the above base sequence and confirming the action of the polypeptide to suppress esophageal stricture.
  • the HGF protein comprises (a) a polypeptide comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, and (b) lacking one or several amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
  • the polypeptide is any one of a polypeptide comprising an amino acid sequence deleted, substituted or added, or (c) a polypeptide comprising an amino acid sequence having 90% or more identity with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
  • the HGF protein may be subjected to post-translational modifications such as sugar modification and pyroglutamylation. In addition, you may receive modification by water-soluble polymer (for example, polyethyleneglycol).
  • the origin of the HGF protein is not limited. That is, the HGF protein is, for example, human HGF, mouse HGF (GenBank accession number NM_010427.4; cDNA sequence: SEQ ID NO: 3, amino acid sequence: SEQ ID NO: 4), rat HGF (GenBank accession number NM_017017.2; cDNA sequence).
  • HGF amino acid sequence: SEQ ID NO: 6
  • cat HGF GenBank accession number AB080187.1
  • canine HGF GenBank accession number AB090353.1; It includes mammalian HGF such as cDNA sequence: SEQ ID NO: 9, amino acid sequence: SEQ ID NO: 10), bovine HGF (GenBank accession number AB110822.1; cDNA sequence: SEQ ID NO: 11, amino acid sequence: SEQ ID NO: 12).
  • the origin of HGF can be arbitrarily selected depending on the species to be applied. For example, when applied to humans, it is preferable to use human HGF.
  • HGF proteins are generally synthesized as a single precursor consisting of a heavy chain and a light chain, and are processed and glycosylated into mature HGF.
  • the heavy chain is composed of 463 amino acids and the light chain is composed of 234 amino acids (Hirohito Tsubouchi and Satoshi Carpenter, Protein Nucleic Acid Enzyme, Vol. 37, No.12, 1992, pp. 2135-2143).
  • esophageal stricture means a state in which the lumen of the esophageal tube portion is narrowed and it is difficult for food and drink to pass through.
  • esophageal stenosis after endoscopic submucosal dissection means a state in which the esophageal mucosa excised endoscopically is replaced with fibrous tissue, resulting in stenosis.
  • the esophageal stenosis of the present invention may result from endoscopic submucosal dissection (ESD) of early esophageal cancer (superficial esophageal cancer).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, rectal administration, transmucosal administration, etc.).
  • the pharmaceutical composition of this invention can be made into a suitable dosage form according to an administration route.
  • various preparations such as granules, tablets, pills, capsules, syrups, emulsions, suspensions, injections for intravenous injections, arterial injections or intramuscular injections, drops, external preparations, suppositories, etc. Can be prepared in form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be administered in the form of a stent containing the above pharmaceutical composition.
  • the stent can be, for example, an endoscopically indwellable stent (soluble or detachable), and the active ingredient HGF can be eluted or sustained-released from the stent. Accordingly, in one aspect, the invention relates to such a stent.
  • the administration method and dosage form can be appropriately selected depending on the sex, age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the pharmaceutical composition containing the HGF protein of the present invention as an active ingredient can be formulated in accordance with a conventional method (see, for example, Remington's Pharmaceutical, Science, Latest Edition, Mark Publishing Company, Easton, USA) It may contain both an acceptable carrier and an additive.
  • Such carriers and pharmaceutical additives include water, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble Dextran, sodium carboxymethyl starch, pectin, methylcellulose, ethylcellulose, xanthan gum, gum arabic, casein, agar, polyethylene glycol, diglycerin, glycerin, propylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin (HSA), Examples thereof include mannitol, sorbitol, lactose, and surfactants acceptable as pharmaceutical additives.
  • the purified HGF protein when used as an injectable preparation, is dissolved in a solvent, such as physiological saline, buffer solution, glucose solution, etc., and the container adsorption inhibitor such as Tween®80, Tween®20, gelatin, human What added serum albumin etc. can be used. Alternatively, it may be freeze-dried to obtain a dosage form that is reconstituted before use.
  • a stabilizer for freeze-drying for example, sugar alcohols such as mannitol and glucose and saccharides should be used. Can do.
  • the effective dose of the therapeutic agent of the present invention is selected, for example, in the range of 0.001 mg to 1000 mg per kg body weight at a time.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the HGF protein of the present invention is not limited to these, and can be appropriately selected according to the sex, age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the disease to which the therapeutic agent of the present invention is administered is esophageal stenosis, particularly esophageal stenosis after endoscopic submucosal dissection, and this disease includes those that are combined or complicated with other diseases. It is.
  • the timing of administration of the therapeutic agent of the present invention may be prophylactic or maintenance administration regardless of before or after the clinical symptoms of the disease occur.
  • Example 1 Effect of recombinant human HGF on esophageal ulcer>
  • a 6-week-old SD rat was laparotomized, and 100% acetic acid (30 ⁇ g / animal) was injected once into the serosa of the lower esophagus to deplete the esophageal mucosa.
  • PBS Phosphate buffer
  • recombinant human HGF An osmotic pump containing 5 mg / mL was placed in the abdominal cavity and the abdomen was closed. With this osmotic pump, recombinant human HGF is released continuously at 200 mg / day. Seven days after administration of HGF, the esophageal ulcer area and esophageal length were examined.
  • recombinant human HGF significantly reduced esophageal ulcers (FIGS. 1 and 2 left) and significantly reduced shortening of the esophagus (FIG. 2 right).
  • the mucosa of the esophageal ulcer margin was thickened (Fig. 3), and the proliferation of esophageal epithelial cells was significantly promoted (Fig. 4).
  • Example 2 Effect of recombinant human HGF on esophageal stricture> A 6-week-old SD rat was laparotomized, and 100% acetic acid (30 ⁇ g / animal) was injected once under the serosa of the lower esophagus to deplete the esophageal mucosa, phosphate buffer (PBS), recombinant human HGF An osmotic pump containing (5 mg / mL) or methylprednisolone (250 mg / mL) was placed in the abdominal cavity and the abdomen was closed.
  • PBS phosphate buffer
  • HGF significantly suppressed esophageal stricture
  • HGF administration significantly suppressed esophageal fibrosis (Fig. 6) and also suppressed the expression of Col1 ⁇ 1, TGF- ⁇ , TIMP1 and TIMP2 which are molecules associated with fibrosis (Figs. 7 and 8). ).
  • composition of the present invention containing HGF as an active ingredient is particularly effective for the treatment and / or prevention of esophageal stricture that has lost mucosa by endoscopic submucosal dissection.
  • composition of the present invention has an effect of improving and / or preventing esophageal stricture. Therefore, the composition of the present invention is particularly effective for the treatment / prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection.

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Abstract

　この発明は、HGFタンパク質を有効成分として含有する、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物（ここで、HGFタンパク質は、（a）配列番号2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（b）配列番号2で示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は（c）配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、のいずれかのポリペプチドであってよい）、並びに、該医薬組成物を含むステントを提供する。

Description

食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物
　本発明は、肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor:HGF）タンパク質を有効成分として含有する、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物に関する。
　食道では、早期食道癌（食道表在癌）に対する内視鏡的粘膜下層剥離術後には高率に狭窄が発生する。このような粘膜下層剥離術後の食道狭窄に対しては内視鏡的バルーン拡張術が用いられるが、嚥下困難などの狭窄症状を改善するには複数回の拡張術を必要とし、またいったん拡張が得られても容易に再発することが多い。
　上記のような粘膜下層剥離術後の食道狭窄に対して、内視鏡的バルーン拡張術以外に有効な解決手段はこれまで知られていない。
　一方、HGFは、1986年に坪内及び合田らによって劇症肝炎患者血漿から単離された、肺再生を強力に促進する増殖因子であり（非特許文献１）、そのヒトcDNAは、1989年にクローニングされた（非特許文献２）。HGFは幹細胞のみならず種々の上皮系細胞、内皮細胞および一部の間葉系細胞に対して細胞増殖等の多彩な作用を発揮する。また、HGFは傷害消化管粘膜においては重要な修復因子で、その傷害粘膜の修復促進作用は、組み換えヒトHGFを用いた実験腸炎モデルにおいて確認されている（非特許文献３～５）。
　しかしながら、HGFが消化管狭窄に対して有効であることは、これまで知られていない。
Gohda E, Tsubouchi H, et al., J Clin Invest. 1988;81:414-419 Miyazawa K, Tsubouchi H, et al., Biochem Biophys Res Commun. 1989;163:967-973 Tahara Y, Ido A, et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003;307:146-151 Numata M, Ido A, et al., Inflamm Bowel Dis. 2005;11:551-558 Setoyama H, et al., Life Sci. 2011;89:269-275
　本発明の目的は、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物を提供することである。
　本発明者は、食道狭窄を治療及び／又は予防するための薬剤を見出すべく鋭意検討した結果、HGFタンパク質が食道狭窄を抑制又は改善することを見出し、本発明を完成させるに至った。従って、本発明は以下の特徴を包含する。
１．肝細胞増殖因子（HGF）タンパク質を有効成分として含有する、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
２．食道狭窄が、内視鏡的粘膜下層剥離術後の食道狭窄である、上記１に記載の医薬組成物。
３．HGFタンパク質が、ヒトHGFタンパク質である、上記１又は２に記載の医薬組成物。
４．HGFタンパク質が、組み換えHGFタンパク質である、上記１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
５．HGFタンパク質が、
　（a）配列番号2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
　（b）配列番号2で示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は
　（c）配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、
　のいずれかのポリペプチドである、上記１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
６．食道狭窄が食道潰瘍に起因する、上記１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
７．食道潰瘍が修復される、上記１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
８．上記１～７のいずれかに記載の医薬組成物を含むステント。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2014-164429号の開示内容を包含する。
　本発明の組成物は、食道の狭窄に対して改善及び／又は予防効果を有する。従って、本発明の組成物は内視鏡的粘膜下層剥離術に起因する食道狭窄の治療に特に有効である。
組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、食道潰瘍（矢頭）に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、食道潰瘍面積及び食道の長さに対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、食道上皮の粘膜層及び食道粘膜肥厚に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、食道上皮の粘膜層及び食道上皮細胞の増殖に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGF又はステロイド剤の腹腔内投与の、食道狭窄部径（矢頭）に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGF及びステロイド剤を投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、食道の線維形成に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、col1α1及びTGF-βのmRNA発現（３日目、７日目）に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。 組み換えヒトHGFの腹腔内投与の、TIMP1及びTIMP2のmRNA発現（３日目、７日目）に対する影響を示す。Controlは、ヒトHGFを投与しない場合を示す。
　本発明は、肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor:HGF）タンパク質を有効成分として含有する、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物に関する。
　HGFは、上記の通り、肝再生を強力に促進する増殖因子として、また、傷害胃および腸管粘膜の重要な修復因子として知られている。本発明において、HGFは、ヒトHGFを含む哺乳動物HGFである。
　HGFタンパク質の調製は、当業者にとって周知の方法を用いて行うことができ、例えば、HGFタンパク質を生産する初代培養細胞や株化細胞を培養し、培養上清等から分離し、必要に応じて精製して、HGFタンパク質を得ることができる。
　あるいは、HGFタンパク質は、当業者にとって周知の遺伝子工学的手法を用いて、製造・精製することもできる。例えば、HGFタンパク質をコードするDNA又はその断片を適当なベクターに組込み、このベクターを適当な宿主細胞に導入し、組み換え体として当該タンパク質を発現させることが可能である。なお、遺伝子組換え技術については、特に断りがない場合、公知の方法（例えば、Sambrookら,“Molecular Cloning, A Laboratory Manual”, Cold Spring Harber Laboratory Press, 1989）に従って実施することが可能である。
　HGFの遺伝子配列及びアミノ酸配列は、当技術分野で公知の任意の方法により、例えば公のデータベース（例えば、NCBI（米国）、DDBJ（日本）、EMBL（欧州））より、入手することができる。HGFタンパク質は、データベースに登録されている配列情報（GenBankアクセッション番号M29145；cDNA配列：配列番号1、アミノ酸配列：配列番号2）に基づいて、当技術分野で公知の方法（例えば遺伝子組み換え法）を用いて作製することができる。従って、本発明で用いるHGFタンパク質は、組み換えHGFタンパク質であってよい。また、本発明で用いるHGFタンパク質は、市販されているものでもよい。市販されているHGFタンパク質として、例えば、SIGMA-Aldrich社から販売されているCHO細胞で発現させた組み換えヒトHGF等が挙げられる。
　組み換えタンパク質の生産に用い得るベクターとしては、例えばプラスミドベクター又はウイルスベクターが挙げられ、ウイルスベクターとしては、例えばセンダイウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス等が挙げられる。ベクターは、発現されるDNAの他に、例えばプロモーター、エンハンサー、リボソーム結合部位、ターミネーター、及び必要に応じて選択マーカー等を含むことができる。
　宿主細胞としては、通常使用される公知の微生物、例えば、大腸菌又は酵母、あるいは、公知の培養細胞、例えば、動物細胞（例えば、CHO細胞、HEK-293細胞、又はCOS細胞）又は昆虫細胞（例えば、BmN4細胞又はSF9細胞）等が挙げられる。
　発現されたポリペプチドは、宿主細胞の培養上清から、タンパク質又はポリペプチド精製に用いられる公知の方法、例えば、硫安塩析、有機溶媒（エタノール、メタノール、アセトン等）による沈殿分離、イオン交換クロマトグラフィー、等電点クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、吸着カラムクロマトグラフィー、基質または抗体等を利用したアフィニティークロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、HPLC等のクロマトグラフィー、精密ろ過、限外ろ過、逆浸透ろ過等の濾過処理等、を1以上組み合わせて用いて精製することが可能である。
　本発明で用いるHGFは、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドに限定されず、食道の狭窄を抑制する作用を有する限り、配列番号2で示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであってよい。ここで、「１若しくは数個」の範囲は特には限定されないが、例えば、1から10個、好ましくは1から7個、さらに好ましくは1から5個、特に好ましくは1から3個、あるいは1個または2個である。
　さらに、本発明で用いるHGFは、食道の狭窄を抑制する作用を有する限り、配列番号2で示されるアミノ酸配列と70%以上の同一性、好ましくは80%以上の同一性、より好ましくは90%以上の同一性、最も好ましくは95%以上の同一性、例えば97%、98%若しくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであってよい。同一性の値は、複数のアミノ酸配列間の同一性を演算するソフトウェア（例えば、FASTA、DANASYS、及びBLAST）を用いてデフォルトの設定で算出した値を示す。
　また、HGFは、食道の狭窄を抑制する作用を有する限り、そのタンパク質断片であってもよい。そのようなタンパク質断片は、上記の塩基配列に基づいて任意のポリペプチドを作製し、そのポリペプチドの食道の狭窄を抑制する作用を確認することにより容易に作製することができる。
　本発明の好適な実施形態において、HGFタンパク質は、（a）配列番号2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、（b）配列番号2で示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は（c）配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドのいずれかのポリペプチドである。また、HGFタンパク質は、糖修飾やピログルタミル化等の翻訳後修飾を受けてもよい。その他、水溶性ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）による修飾を受けてもよい。
　本発明において、HGFタンパク質は、その由来を問わない。すなわち、HGFタンパク質は、例えば、ヒトHGF、マウスHGF（GenBankアクセッション番号NM_010427.4；cDNA配列：配列番号3、アミノ酸配列：配列番号4）、ラットHGF（GenBankアクセッション番号NM_017017.2；cDNA配列：配列番号5、アミノ酸配列：配列番号6）、ネコHGF（GenBankアクセッション番号AB080187.1；cDNA配列：配列番号7、アミノ酸配列：配列番号8）、イヌHGF（GenBankアクセッション番号AB090353.1；cDNA配列：配列番号9、アミノ酸配列：配列番号10）、ウシHGF（GenBankアクセッション番号AB110822.1；cDNA配列：配列番号11、アミノ酸配列：配列番号12）等の哺乳動物HGFを包含する。HGFの由来は、適用種に応じて任意に選択することができ、例えばヒトに対して適用される場合には、ヒトHGFを用いることが好ましい。HGFタンパク質は、一般に、重鎖と軽鎖からなる一本の前駆体として合成され、プロセシング及びグリコシル化されて成熟型HGFとなる。ヒトHGFでは、重鎖は463アミノ酸、軽鎖は234アミノ酸からなる（坪内博仁及び大工原恭、タンパク質核酸酵素、Vol. 37, No.12, 1992, pp. 2135-2143）。
　本明細書において「食道狭窄」とは、食道の管部分の内腔が狭くなり、飲食物等が通過しにくくなる状態を意味する。
　本明細書において、「内視鏡的粘膜下層剥離術後の食道狭窄」とは、内視鏡的に切除された食道粘膜が線維組織によって置き換わり、狭窄をきたした状態を意味する。本発明の食道狭窄は、早期食道癌（食道表在癌）の内視鏡粘膜下層剥離術（ESD）に起因し得る。
　本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経粘膜投与等）で、投与することができる。また、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とすることができる。具体的には顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射用の注射剤、点滴剤、外用剤、坐剤等の各種製剤形態に調製することができる。
　本発明の医薬組成物は、上記の医薬組成物を含むステントの形態で投与することもできる。ステントは、例えば内視鏡的に留置可能なステント（可溶性又は着脱式）とすることが可能であり、ステントから、有効成分のHGFを溶出又は徐放化させることができる。従って、一態様において本発明はそのようなステントに関する。
　投与方法及び剤型は、患者の性別、年齢、体重、症状等により適宜選択することができる。
　本発明のHGFタンパク質を有効成分として含有する医薬組成物は、常法に従って製剤化することができ（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton,米国を参照されたい）、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。
　このような担体及び医薬添加物の例としては、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（HSA）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤等が挙げられる。
　実際の添加物は、本発明の医薬組成物の剤型に応じて上記の中から単独で又は適宜組み合わせて選ばれるが、これらに限定するものではない。例えば、注射用製剤として使用する場合、精製されたHGFタンパク質を溶剤、例えば生理食塩水、緩衝液、ブドウ糖溶液等に溶解し、これに容器吸着防止剤、例えばTween 80、Tween 20、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等を加えたものを使用することができる。あるいは、使用前に溶解再構成する剤形とするために凍結乾燥したものであってもよく、凍結乾燥のため安定化剤としては、例えば、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
　本発明の治療剤の有効投与量は、例えば、一回につき体重1kgあたり0.001mgから1000mgの範囲で選ばれる。しかしながら、本発明のHGFタンパク質を含有する医薬組成物の投与量は、これらに制限されるものではなく、患者の性別、年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。
　本発明の治療剤を投与する対象となる疾患は、食道狭窄、特に内視鏡的粘膜下層剥離術後の食道狭窄であるが、当該疾患には他の疾患に合併あるいは併発されたものも含まれる。
　本発明の治療剤を投与する時期は、上記疾患の臨床症状が生ずる前後を問わず、予防的投与であっても維持的投与であってもよい。
　以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１：組み換えヒトHGFの食道潰瘍に及ぼす影響＞
　6週齢のSDラットを開腹し、100%酢酸（30μg/匹）を単回、下部食道の漿膜下に注入して食道の粘膜を欠損させ、リン酸緩衝液（PBS）又は組み換えヒトHGF（5mg/mL）を含有した浸透圧ポンプを腹腔内に留置して閉腹した。この浸透圧ポンプでは、組み換えヒトHGFは200mg/日で持続的に放出される。HGFの投与7日後に、食道潰瘍面積及び食道の長さを検査した。その結果、組み換えヒトHGFは食道潰瘍を有意に縮小させ（図1及び図2左）、また食道の短縮を顕著に抑制した（図2右）。また、食道潰瘍辺縁の粘膜を厚くし（図3）、食道上皮細胞の増殖を有意に促進した（図4）。
＜実施例２：組み換えヒトHGFの食道狭窄に及ぼす影響＞
　6週齢のSDラットを開腹し、100%酢酸（30μg/匹）を単回、下部食道の漿膜下に注入して食道の粘膜を欠損させ、リン酸緩衝液（PBS）、組換えヒトHGF（5mg/mL）、又はメチルプレドニゾロン（250mg/mL）を含有した浸透圧ポンプを腹腔内に留置して閉腹した。この浸透圧ポンプでは組換えヒトHGFは200μg/日で、メチルプレドニゾロンは10mg/日で持続的に放出される。組換えヒトHGFまたはメチルプレドニゾロン投与７日後に、食道狭窄の程度を検査した。また、以下の方法を用いて、real-time PCRによりCol1α1、TGF-β、TIMP1、TIMP2 の発現解析を行った。
　すなわち、最初に、PureLink（登録商標）RNA Mini Kit（Life technologies）を用いてtotal RNAを抽出し、NanoDrop（Thermoscientific）を用いて濃度測定し、RNase Free dH2Oを適宜加えて、各検体のtotal RNA濃度を200ng/μlに調節した。続いて、total RNA 0.5μg (500ng)をテンプレートとし、ランダムプライマーを用いて37℃、15分で逆転写し、cDNAを合成した。その後、85℃、5秒間で失活させた。次に、cDNA 0.0005μg (0.5ng) をテンプレートとし、以下の表１のプライマーを用いて、95℃で5秒、60℃で34秒、40サイクルでreal-timePCRを行った。TaqポリメラーゼはTakara Ex Taq（登録商標）（タカラバイオ）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　その結果、PBSおよびステロイド剤であるメチルプレドニゾロンは食道狭窄に影響を及ぼさなかったが、組み換えヒトHGFは有意に食道狭窄を抑制した（図5）。また、HGF投与によって食道の線維形成が有意に抑制されると共に（図6）、線維化に関連する分子であるCol1α1、TGF-β、TIMP1及びTIMP2の発現が抑制された（図7及び図8）。
　以上の結果から、HGFは狭窄（収縮）を抑制することにより、食道の狭窄に対して改善又は予防効果を有することが示唆された。従って、HGFを有効成分として含有する本発明の組成物は、特に内視鏡的粘膜下層剥離術によって粘膜欠損した食道の狭窄の治療及び／又は予防に有効であると考えられる。
　本発明の組成物は、食道の狭窄に対して改善及び／又は予防効果を有する。従って、本発明の組成物は、特に内視鏡的粘膜下層剥離術後の食道狭窄の治療／又は予防に有効である。
配列番号１３～２２　プライマー
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (8)

  1. 　肝細胞増殖因子（HGF）タンパク質を有効成分として含有する、食道狭窄を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
  2. 　食道狭窄が、内視鏡的粘膜下層剥離術後の食道狭窄である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　HGFタンパク質が、ヒトHGFタンパク質である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　HGFタンパク質が、組み換えHGFタンパク質である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　HGFタンパク質が、
    　（a）配列番号2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
    　（b）配列番号2で示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は
    　（c）配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド、
    　のいずれかのポリペプチドである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　食道狭窄が食道潰瘍に起因する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　食道潰瘍が修復される、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含むステント。
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