JP2019500430A - メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド - Google Patents
メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019500430A JP2019500430A JP2018551890A JP2018551890A JP2019500430A JP 2019500430 A JP2019500430 A JP 2019500430A JP 2018551890 A JP2018551890 A JP 2018551890A JP 2018551890 A JP2018551890 A JP 2018551890A JP 2019500430 A JP2019500430 A JP 2019500430A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polynucleotide
- sequence
- nucleotide
- seq
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 570
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 title claims abstract description 570
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 570
- 108010051862 Methylmalonyl-CoA mutase Proteins 0.000 title claims abstract description 287
- 102000019010 Methylmalonyl-CoA Mutase Human genes 0.000 title abstract description 277
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 291
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 239
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 224
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims abstract description 165
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 113
- 201000003694 methylmalonic acidemia Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 280
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 267
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- -1 4'-thiouracil Chemical compound 0.000 claims description 92
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 33
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 25
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 11
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N O-propanoylcarnitine Chemical compound CCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 claims description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 75
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 70
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 39
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 18
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 5
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 106
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 105
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 98
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 66
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 65
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 63
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 63
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 61
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 58
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 54
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 46
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 37
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 36
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 35
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 34
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000006870 function Effects 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 27
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 25
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 24
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 22
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 22
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 22
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 21
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 21
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 21
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 21
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 20
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 20
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 101001126977 Homo sapiens Methylmalonyl-CoA mutase, mitochondrial Proteins 0.000 description 19
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 18
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 17
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 16
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 16
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 14
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 13
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 12
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 11
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 11
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 11
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 11
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 10
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 10
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methyl uridine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 8
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 7
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical group COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 7
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpseudouridine Natural products O=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methyluridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 6
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 6
- AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 6
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 6
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 6
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 6
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 6
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 6
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 238000013175 transesophageal echocardiography Methods 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000026326 mitochondrial transport Effects 0.000 description 5
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 4
- GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 1-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 4
- ZEQIWKHCJWRNTH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound S=C1C=CNC(=S)N1 ZEQIWKHCJWRNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVUOPSNMFBICMM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-morpholin-4-yl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C(Br)C(N2CCOCC2)=N1 GVUOPSNMFBICMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028075 Circular RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 4
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 4
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 4
- 101001126975 Mus musculus Methylmalonyl-CoA mutase, mitochondrial Proteins 0.000 description 4
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 4
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 4
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-O O-acetylcarnitinium Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 4
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N cordysinin B Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZFOKIKEPGUZEN-FBMOWMAESA-N methylmalonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C(C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MZFOKIKEPGUZEN-FBMOWMAESA-N 0.000 description 4
- 108091023084 miR-126 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091065272 miR-126-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091081187 miR-126-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091030790 miR-126-3 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091092317 miR-126-4 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091079658 miR-142-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091071830 miR-142-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MZFOKIKEPGUZEN-AGCMQPJKSA-N (R)-methylmalonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)[C@@H](C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MZFOKIKEPGUZEN-AGCMQPJKSA-N 0.000 description 3
- VIVLFSUDRCCWEF-JXOAFFINSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#N)=C1 VIVLFSUDRCCWEF-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 2-amino-5-(aminomethyl)-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2C(CN)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 3
- BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-oxo-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 3
- BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 0.000 description 3
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 3-(3-amino-3-carboxypropyl)uridine Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 0.000 description 3
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 3
- MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 7-aminomethyl-7-deazaguanine Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC=C2CN MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 101150014715 CAP2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710180456 CD-NTase-associated protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100025620 Cytochrome b-245 light chain Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 101000856723 Homo sapiens Cytochrome b-245 light chain Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 108020005198 Long Noncoding RNA Proteins 0.000 description 3
- 108010018650 MEF2 Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 101100260872 Mus musculus Tmprss4 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 description 3
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N X-Nucleosid Natural products O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 3
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108010074916 ribophorin Proteins 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 2
- XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N 0.000 description 2
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIEAGSSLJOPATR-OWZAFTEUSA-N (2r)-2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCO[C@H](CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-OWZAFTEUSA-N 0.000 description 2
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 2
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 2
- XBBQCOKPWNZHFX-TYASJMOZSA-N (3r,4s,5r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XBBQCOKPWNZHFX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 1,2-di-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 0.000 description 2
- XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 1,2-di-[(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 0.000 description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)N=C1 KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 0.000 description 2
- QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 2
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 0.000 description 2
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methyladenosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCQJGFZUQFYRF-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methylcytidine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYNGSFVYRPRCG-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methylguanosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC(N)=NC2=O)=C2N=C1 OVYNGSFVYRPRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RFCQJGFZUQFYRF-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 2
- OVYNGSFVYRPRCG-KQYNXXCUSA-N 2'-O-methylguanosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 OVYNGSFVYRPRCG-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 2'-O-methylinosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methylinosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDZGOVDEFRJXFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound NCCCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FDZGOVDEFRJXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 2-Methyladenosine Natural products C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 2-Thiodihydropseudouridine Chemical compound C1C(C(=O)NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 2
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCOC(CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 0.000 description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-bis(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 0.000 description 2
- IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 2-methyladenosine Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 2
- JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 2-thio-5-aza-uridine Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)N=C1 JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 2-thio-dihydrouridine Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)N1CCC(=O)NC1=S VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 24-methylene-cholest-8-en-3β-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)CC[C@H]21 SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 0.000 description 2
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 3-Methylpseudouridine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxy-2-thiopseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- JGNSLMSDBLEHCK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(didodecylamino)ethyl]-n,n,1-tridodecylpiperazin-2-amine Chemical group CCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCCCCCCCCCCC)C(N(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC)C1 JGNSLMSDBLEHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound S=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 5-(carboxymethylaminomethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 2
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 5-Uridinacetamid Natural products O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 5-carbamoylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 2
- QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 5-hydroxyuridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(O)=C1 QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 5-methylaminomethyl-2-thiouridine Natural products S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USVMJSALORZVDV-UHFFFAOYSA-N 6-(gamma,gamma-dimethylallylamino)purine riboside Natural products C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O USVMJSALORZVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 7-cyano-7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1C(C#N)=CN2 FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 241000709756 Barley yellow dwarf virus Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 2
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 2
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 2
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 2
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 2
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034583 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030801 Elongation factor 1-alpha 1 Human genes 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229930191892 Formycin Natural products 0.000 description 2
- KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N Formycin A Natural products N1N=C2C(N)=NC=NC2=C1C1OC(CO)C(O)C1O KBHMEHLJSZMEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- 102000058063 Glucose Transporter Type 1 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005902 Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 101001045218 Homo sapiens Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059521 Methylmalonic aciduria Diseases 0.000 description 2
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 2
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 2
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 2
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 2
- UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N N-[(9-beta-D-ribofuranosylpurin-6-yl)carbamoyl]threonine Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N 0.000 description 2
- VZQXUWKZDSEQRR-UHFFFAOYSA-N Nucleosid Natural products C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O VZQXUWKZDSEQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 2
- 102100022587 Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Human genes 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091046915 Threose nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N Tomatidine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CC[C@H](C)CN1 XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-bis(octadec-1-enoxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=COC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCC NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N 0.000 description 2
- SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoyloxypropyl] docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)C=CC=CC=CC=CC=CC=CCCCCCCCCC SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N 0.000 description 2
- SABIWDOLFMFHLV-YEUCEMRASA-N [1-(dimethylamino)-1-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C(N(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SABIWDOLFMFHLV-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N bastadin-1 Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCC(=C)C(C)C)CCC21 SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 2
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 2
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M cobamamide Chemical compound C1(/[C@](C)(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC2[C@H]([C@H](O[C@@H]2CO)N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O)[C@@H](CC(N)=O)[C@]2(N1[Co+]C[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C3=NC=NC(N)=C3N=C1)O)[H])=C(C)\C([C@H](C/1(C)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C/C([C@H]([C@@]\1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C(C)\C1=N[C@]2(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]1CCC(N)=O ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M 0.000 description 2
- 235000006279 cobamamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011789 cobamamide Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical class 0.000 description 2
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N formycin Chemical compound N1=N[C]2C(N)=NC=NC2=C1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O VEPYXRRTOARCQD-IGPDFVGCSA-N 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N lysophosphatidylcholine O-16:0/0:0 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150084874 mimG gene Proteins 0.000 description 2
- XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N 0.000 description 2
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 2
- CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(C)=O)C=C1 CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 229940096913 pseudoisocytidine Drugs 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N sisunine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OC(CO)C(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 2
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N tomatidine Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]5[C@@H](C)[C@]6(O[C@H]5C4)NC[C@@H](C)CC6)CC3)CC2)CC1 XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 2
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-hydroxy-6-methoxy-3H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1(O)NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YZSZLBRBVWAXFW-LNYQSQCFSA-N 0.000 description 1
- IRBSRWVXPGHGGK-LNYQSQCFSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(2-amino-6-hydroxy-6-methyl-3H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1(O)NC(N)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IRBSRWVXPGHGGK-LNYQSQCFSA-N 0.000 description 1
- FGMBEEFIKCGALL-WOUKDFQISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2,8-dimethylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)N=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FGMBEEFIKCGALL-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=N)=C2N=C1 DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- BSZZPOARGMTJKQ-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-azidopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(N=[N+]=[N-])=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BSZZPOARGMTJKQ-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-8-azidopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KYJLJOJCMUFWDY-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NVUDDRWKCUAERS-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(7-aminoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=CC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NVUDDRWKCUAERS-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- XZAXKLMYAMKNFC-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(trifluoromethyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XZAXKLMYAMKNFC-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HQKJJDQNHQUFLL-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-(trifluoromethyl)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HQKJJDQNHQUFLL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- CHTZUQHTKOSZKY-NVMQTXNBSA-N (2r,3r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1(F)F CHTZUQHTKOSZKY-NVMQTXNBSA-N 0.000 description 1
- ZDSMLAYSJRQEGM-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(hydroxymethylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCO)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDSMLAYSJRQEGM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(methylamino)-2-methylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(SC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- BRBOLMMFGHVQNH-MLTZYSBQSA-N (2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-azido-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@](CO)(N=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1O BRBOLMMFGHVQNH-MLTZYSBQSA-N 0.000 description 1
- ZHUBMCMWNICRIP-IWXIMVSXSA-N (2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@](CO)(C#C)[C@@H](O)[C@H]1O ZHUBMCMWNICRIP-IWXIMVSXSA-N 0.000 description 1
- MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-methylsulfanylpurin-6-yl]carbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N 0.000 description 1
- GPTUGCGYEMEAOC-IBZYUGMLSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]-methylcarbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GPTUGCGYEMEAOC-IBZYUGMLSA-N 0.000 description 1
- KEHFJRVBOUROMM-KBHCAIDQSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KEHFJRVBOUROMM-KBHCAIDQSA-N 0.000 description 1
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical compound CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MZFOKIKEPGUZEN-IBNUZSNCSA-N (S)-methylmalonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)[C@H](C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MZFOKIKEPGUZEN-IBNUZSNCSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 1-Methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- GIGNOIUAJMOQIK-OJKLQORTSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C(NC(N([C@]2([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)CO)C=1)=O)=O GIGNOIUAJMOQIK-OJKLQORTSA-N 0.000 description 1
- NQCGFLGDDGUFGX-FDDDBJFASA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(dimethylamino)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN(C=1C(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C1)=O)=O)C NQCGFLGDDGUFGX-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- JVVKYRGUYXZMCY-HKUMRIAESA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-1-enylamino)methyl]-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNC=CC(C)C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JVVKYRGUYXZMCY-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- FEUDNSHXOOLCEY-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3-bromo-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FEUDNSHXOOLCEY-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 0.000 description 1
- JGSQPOVKUOMQGQ-VPCXQMTMSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC(=O)N1[C@]1(OC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JGSQPOVKUOMQGQ-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-$l^{1}-selanyl-5-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound [Se]C1=NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- SKDHEHNCZUCNQA-BEBLDIKLSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]sulfanyl-5-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)=CCCC(/C)=C/CSC1=NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SKDHEHNCZUCNQA-BEBLDIKLSA-N 0.000 description 1
- KFZLIRUEFHTLEW-ZGFVZBPKSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]sulfanylpyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CSC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KFZLIRUEFHTLEW-ZGFVZBPKSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- GFCDNWCHLZESES-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(dimethylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N(C)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFCDNWCHLZESES-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- RSSRMDMJEZIUJX-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydrazinylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NN)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RSSRMDMJEZIUJX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- YEFAYVNQPIXISW-IXYNUQLISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(2-phenylethynyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 YEFAYVNQPIXISW-IXYNUQLISA-N 0.000 description 1
- UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 UEJHQHNFRZXWRD-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 0.000 description 1
- MRUKYOQQKHNMFI-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3-azido-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [N-]=[N+]=N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MRUKYOQQKHNMFI-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FHPJZSIIXUQGQE-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FHPJZSIIXUQGQE-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- WRJWRPFBIXAXCQ-PKIKSRDPSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-5-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 WRJWRPFBIXAXCQ-PKIKSRDPSA-N 0.000 description 1
- BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-4-(methylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1C1C(OC)C(O)C(CO)O1 BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=O GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- FIRDBEQIJQERSE-QPPQHZFASA-N 2',2'-Difluorodeoxyuridine Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FIRDBEQIJQERSE-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 2'-O-methylpseudouridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 2-(dimethylamino)-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=NC2=O)N(C)C)=C2N=C1 YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- PCNJJZGTFWYSCJ-FDDDBJFASA-N 2-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetonitrile Chemical compound C(#N)CC=1C(NC(N([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=1)=O)=O PCNJJZGTFWYSCJ-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- MSGFOEBMIJOVCL-VPCXQMTMSA-N 2-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-oxo-2-sulfanylidenepyrimidin-5-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 MSGFOEBMIJOVCL-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 2-[[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCS(O)(=O)=O)=C1 VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- NXZZCKRVWCFFSC-VRIUFTQCSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]sulfanyl-4-oxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CSC1=NC(=O)C(CNCC(O)=O)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NXZZCKRVWCFFSC-VRIUFTQCSA-N 0.000 description 1
- LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- RGNOTKMIMZMNRX-XVFCMESISA-N 2-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RGNOTKMIMZMNRX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- WWJMLJDSGOGNFJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CNC(=O)NC1=O WWJMLJDSGOGNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 2-amino-5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- RBYIXGAYDLAKCC-GXTPVXIHSA-N 2-amino-7-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1NC=2C(=O)NC(N)=NC=2C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RBYIXGAYDLAKCC-GXTPVXIHSA-N 0.000 description 1
- JTMZHHMIEMBYNV-VITAEQTISA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-2-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@]1(N=[N+]=[N-])O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JTMZHHMIEMBYNV-VITAEQTISA-N 0.000 description 1
- QNIZHKITBISILC-RPKMEZRRSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methyloxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@]1(C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QNIZHKITBISILC-RPKMEZRRSA-N 0.000 description 1
- IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-methylpurine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IBKZHHCJWDWGAJ-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- OZNBTMLHSVZFLR-GWTDSMLYSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OZNBTMLHSVZFLR-GWTDSMLYSA-N 0.000 description 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BOCKWHCDQIFZHA-LRXXKQTNSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@@](CO)(N=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@H]1O BOCKWHCDQIFZHA-LRXXKQTNSA-N 0.000 description 1
- ZEFNGPRHMTZOFU-BQIHAETKSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-5-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@@](CO)(C#C)[C@@H](O)[C@H]1O ZEFNGPRHMTZOFU-BQIHAETKSA-N 0.000 description 1
- RQIYMUKKPIEAMB-TWOGKDBTSA-N 2-amino-9-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1(F)F RQIYMUKKPIEAMB-TWOGKDBTSA-N 0.000 description 1
- PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]carbamoyl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)NC(=O)CN)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PBFLIOAJBULBHI-JJNLEZRASA-N 0.000 description 1
- HDSVERFJVLXGJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-pyridin-2-ylethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 HDSVERFJVLXGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxy-4-thio-uridine Chemical compound COC1=NC(=S)C=CN1[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 2-methoxy-5-methyl-cytidine Chemical compound CC(C(N)=N1)=CN([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C1OC QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 0.000 description 1
- TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 2-methoxy-cytidine Chemical compound COC(N([C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](CO)[C@H]1O)C=C1)N=C1N STISOQJGVFEOFJ-MEVVYUPBSA-N 0.000 description 1
- WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxyuridine Chemical compound COC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxetane Chemical compound CC1CCO1 FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 2-methylthio-N6-(cis-hydroxyisopentenyl) adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)CO)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O QEWSGVMSLPHELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 USCCECGPGBGFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBRZFUQRBSFADN-JANFQQFMSA-N 3-(3-amino-3-carboxypropyl)-5,6-dihydrouridine Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)CCN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VBRZFUQRBSFADN-JANFQQFMSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcytidine Natural products O=C1N(C)C(=N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 3-Methyluridine Natural products O=C1N(C)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,7-dimethyl-5h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 3-methylcytidine Chemical compound O=C1N(C)C(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyrrole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CNC=1 LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N(C)C)C=C1 WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 4-Methoxy-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound C[N+](CC1[C@H]([C@H]2O)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)=C(N)N=C1OC ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 0.000 description 1
- DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=S)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=O)=C1 YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- MDWFCNXLWFANLX-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MDWFCNXLWFANLX-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- GTPDEYWPIGFRQM-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GTPDEYWPIGFRQM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C#C)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-hydroxypyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- IZFJAICCKKWWNM-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methoxypyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IZFJAICCKKWWNM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- ODLGMSQBFONGNG-JVZYCSMKSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(N=[N+]=[N-])O1 ODLGMSQBFONGNG-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- JPVIDVLFVGWECR-PKIKSRDPSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-5-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 JPVIDVLFVGWECR-PKIKSRDPSA-N 0.000 description 1
- GUKBRWDRLHVHPU-HKUMRIAESA-N 4-amino-5-(2-chlorophenyl)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)N([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1C1=CC=CC=C1Cl GUKBRWDRLHVHPU-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- OWCWIPUTFDHMCR-HKUMRIAESA-N 4-amino-5-(4-aminophenyl)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C(=NC1=S)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OWCWIPUTFDHMCR-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- HRDXGYQCVPZEJE-UAKXSSHOSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HRDXGYQCVPZEJE-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- PHAFOFIVSNSAPQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-6-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC(F)=C2NC=NC2=C1 PHAFOFIVSNSAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-pseudoisocytidine Chemical compound COC1NC(N)=NC=C1C(C1O)OC(CO)C1O LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QCXGJTGMGJOYDP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=CN2 QCXGJTGMGJOYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 4-thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=S FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 4-thio-pseudoisocytidine Chemical compound NC(N1)=NC=C(C(C2O)OC(CO)C2O)C1=S SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 125000004032 5'-inosinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 5,2'-O-dimethylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C)=C1 CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 5,2'-O-dimethyluridine Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(N)CC1=CNC(=O)NC1=O WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVNMALZHZYKQM-JXOAFFINSA-N 5-(aminomethyl)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CN)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZQVNMALZHZYKQM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- UVGCZRPOXXYZKH-QADQDURISA-N 5-(carboxyhydroxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(O)C(O)=O)=C1 UVGCZRPOXXYZKH-QADQDURISA-N 0.000 description 1
- FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 5-(carboxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCFDETWIXOSIF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)diazenyl]-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N(=NC=1C(NC(NC=1)=O)=O)C=1C(NC(NC=1)=O)=O DGCFDETWIXOSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZJYBWZOWGHCK-GBNDHIKLSA-N 5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O)(F)F AOZJYBWZOWGHCK-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C#CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 5-aminomethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CN)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 5-aza-2-thio-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)N=CN=C1 XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- DXTALIXGVSVUOM-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoylmethyl-2-thiouridine Natural products NC(=O)CC1=CN(C2OC(CO)C(O)C2O)C(=S)NC1=O DXTALIXGVSVUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 5-methyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 5-methyl-zebularine Chemical compound C1=C(C)C=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 0.000 description 1
- ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 5-methylaminomethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 6-Thio-7-deaza-8-azaguanosine Chemical compound Nc1nc(=S)c2cnn([C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]3O)c2[nH]1 OZTOEARQSSIFOG-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- MWABPIKMPRTAAR-MJXNYTJMSA-N 6-amino-3-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-6-methyl-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1(NC(N([C@H]2[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=C1)=O)N MWABPIKMPRTAAR-MJXNYTJMSA-N 0.000 description 1
- AFNPRCRBQDBWQO-OXNFMAJFSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AFNPRCRBQDBWQO-OXNFMAJFSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTESOZAUMTUKQX-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-purine-2-thione Chemical compound C1=NC2=C(N)NC(=S)N=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LTESOZAUMTUKQX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LXHOFEUVCQUXRZ-RRKCRQDMSA-N 6-azathymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=NN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 LXHOFEUVCQUXRZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVZVRYMWEIFUEN-UHFFFAOYSA-N 6-methylpurin-6-amine Chemical compound CC1(N)N=CN=C2N=CN=C12 VVZVRYMWEIFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 6-thio-7-deaza-guanosine Chemical compound CC1=C[NH+]([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C(NC(N)=N2)=C1C2=S CBNRZZNSRJQZNT-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 6-thio-7-methyl-guanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RFHIWBUKNJIBSE-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 7-Deaza-8-azaguanosine Chemical compound NC=1NC(C2=C(N=1)N(N=C2)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)=O MJJUWOIBPREHRU-MWKIOEHESA-N 0.000 description 1
- ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=CC2=N1 ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NN=CC2=N1 ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 7-methylinosine Chemical compound C1=2NC=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- PFUVOLUPRFCPMN-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-6,8-diamine Chemical compound C1=NC(N)=C2NC(N)=NC2=N1 PFUVOLUPRFCPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 8-Bromoadenosine Chemical compound BrC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- RTGYRFMTJZYXPD-IOSLPCCCSA-N 8-Methyladenosine Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RTGYRFMTJZYXPD-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKBRPAAQSHTED-UHFFFAOYSA-N 8-oxoadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(=O)N2 RGKBRPAAQSHTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHFJRVBOUROMM-UHFFFAOYSA-N 9-Deazaadenosine Natural products C=1NC=2C(N)=NC=NC=2C=1C1OC(CO)C(O)C1O KEHFJRVBOUROMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=O)=C2N=C1 JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-7-methyl-2-(methylamino)-1H-purin-9-ium-6-one Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 0.000 description 1
- OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NC)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FPALLCXBEIUUQH-QYVSTXNMSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(2-methylpropylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NCC(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FPALLCXBEIUUQH-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(dimethylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABXGJJVKZAAEDH-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=NC=2C(=S)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ADPMAYFIIFNDMT-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WPEKUTPQIYMWJA-AMJCQUEASA-N 9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-(2-methylpropylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NCC(C)C)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F WPEKUTPQIYMWJA-AMJCQUEASA-N 0.000 description 1
- 102100027573 ATP synthase subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000709750 Barley yellow dwarf virus-PAV Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OWNMLKCFKVXWJS-RGCMKSIDSA-N C(=CC(C)C)NCC=1C(NC(N([C@H]2[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=1)=O)=O Chemical compound C(=CC(C)C)NCC=1C(NC(N([C@H]2[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=1)=O)=O OWNMLKCFKVXWJS-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 1
- WWJNOIPXYGJJGS-SYQHCUMBSA-N C1(=CC=C(C=C1)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O)C WWJNOIPXYGJJGS-SYQHCUMBSA-N 0.000 description 1
- DIGOJGICJWMIQF-SOVPELCUSA-N C[N+]1=CN([C@@H]([C@@H]([C@@H]2O)O)O[C@@H]2C([O-])=O)C(N=C(N)N2)=C1C2=O Chemical compound C[N+]1=CN([C@@H]([C@@H]([C@@H]2O)O)O[C@@H]2C([O-])=O)C(N=C(N)N2)=C1C2=O DIGOJGICJWMIQF-SOVPELCUSA-N 0.000 description 1
- 101150117824 Calr gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000841393 Candida albicans Probable NADPH dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 102100034229 Citramalyl-CoA lyase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029764 DNA-directed DNA/RNA polymerase mu Human genes 0.000 description 1
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 101100125027 Dictyostelium discoideum mhsp70 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100408379 Drosophila melanogaster piwi gene Proteins 0.000 description 1
- 101710120810 Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 1
- SEIJUGXEELRCTB-RPKMEZRRSA-N FC[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(=O)NC(N)=NC1=2 Chemical compound FC[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(=O)NC(N)=NC1=2 SEIJUGXEELRCTB-RPKMEZRRSA-N 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 239000004230 Fast Yellow AB Substances 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150031823 HSP70 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- JNPRQUIWDVDHIT-GYIPPJPDSA-N Herculin Chemical compound CCC\C=C\CCCC\C=C\C(=O)NCC(C)C JNPRQUIWDVDHIT-GYIPPJPDSA-N 0.000 description 1
- JNPRQUIWDVDHIT-UHFFFAOYSA-N Herculin Natural products CCCC=CCCCCC=CC(=O)NCC(C)C JNPRQUIWDVDHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000936262 Homo sapiens ATP synthase subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920078 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100078852 Homo sapiens MMUT gene Proteins 0.000 description 1
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 1
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616556 Homo sapiens SH3 domain-containing protein 19 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108091007460 Long intergenic noncoding RNA Proteins 0.000 description 1
- 101710172064 Low-density lipoprotein receptor-related protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004687 Malate Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 description 1
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038379 Myogenic factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032970 Myogenin Human genes 0.000 description 1
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- IYYIBFCJILKPCO-WOUKDFQISA-O N(2),N(2),N(7)-trimethylguanosine Chemical compound C1=2NC(N(C)C)=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IYYIBFCJILKPCO-WOUKDFQISA-O 0.000 description 1
- RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N N(2),N(2)-dimethylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N(C)C)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RSPURTUNRHNVGF-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- ZBYRSRLCXTUFLJ-IOSLPCCCSA-O N(2),N(7)-dimethylguanosine Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O ZBYRSRLCXTUFLJ-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N N(2)-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N N-Dimethyladenosine Natural products C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O WVGPGNPCZPYCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N N-[9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N N4-Methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- GVHPHTOCIIEDRG-DAGMQNCNSA-N NC=1C(NC(N([C@]2([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C)C1)=[Se])=O Chemical compound NC=1C(NC(N([C@]2([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C)C1)=[Se])=O GVHPHTOCIIEDRG-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N NSC 29409 Natural products C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 101100011077 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150108935 Nucb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004884 Nucleobindin Human genes 0.000 description 1
- 108090001016 Nucleobindin Proteins 0.000 description 1
- XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- RFZIZXWYWPNBGL-XVFCMESISA-N OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH][c]1=[Se] Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH][c]1=[Se] RFZIZXWYWPNBGL-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 101150086469 PLOD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710114879 Procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035202 Procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007615 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 239000004231 Riboflavin-5-Sodium Phosphate Substances 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021782 SH3 domain-containing protein 19 Human genes 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 108020003224 Small Nucleolar RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042773 Small Nucleolar RNA Human genes 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150114197 TOP gene Proteins 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 101001023030 Toxoplasma gondii Myosin-D Proteins 0.000 description 1
- 102000011409 Transcobalamins Human genes 0.000 description 1
- 108010023603 Transcobalamins Proteins 0.000 description 1
- 102100037116 Transcription elongation factor 1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N Wyosine Natural products N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3C1OC(CO)C(O)C1O JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000004234 Yellow 2G Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- RVWDHKGCQPULBK-BTKPBHANSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] heptanoate [(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RVWDHKGCQPULBK-BTKPBHANSA-N 0.000 description 1
- DXTALIXGVSVUOM-VPCXQMTMSA-N [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)C(=C1)CC(=O)N Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)C(=C1)CC(=O)N DXTALIXGVSVUOM-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- NHQSDCRALZPVAJ-HJQYOEGKSA-N agmatidine Chemical compound NC(=N)NCCCCNC1=NC(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHQSDCRALZPVAJ-HJQYOEGKSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- UUGITDASWNOAGG-CCXZUQQUSA-N cyclouridine Chemical compound O=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 UUGITDASWNOAGG-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101150052825 dnaK gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N mcm5sU Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=S)[nH]c1=O HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(=O)OC)=C1 XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- JNVLKTZUCGRYNN-LQGIRWEJSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]-2-hydroxyacetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(O)C(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JNVLKTZUCGRYNN-LQGIRWEJSA-N 0.000 description 1
- WCNMEQDMUYVWMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4,6-dimethyl-9-oxoimidazo[1,2-a]purin-7-yl]-3-hydroperoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC(C(NC(=O)OC)C(=O)OC)OO)=C(C)N=C3N(C)C=2N1C1OC(CO)C(O)C1O WCNMEQDMUYVWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WZRYXYRWFAPPBJ-PNHWDRBUSA-N methyl uridin-5-yloxyacetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(OCC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WZRYXYRWFAPPBJ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 108091007420 miR‐142 Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 108010084677 myogenic factor 6 Proteins 0.000 description 1
- BPRQFDNBWVMLPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(=C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 BPRQFDNBWVMLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXBRFDWSPXODM-BPGGGUHBSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 BNXBRFDWSPXODM-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 1
- VGVAJQHEAVKOAB-PNHWDRBUSA-N n-[1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@](F)(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VGVAJQHEAVKOAB-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- BBJXVWOUESNRCD-IOSLPCCCSA-N n-[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]formamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC=O)=C2N=C1 BBJXVWOUESNRCD-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003933 pentacenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004331 phenoxazin-1-yl group Chemical group [H]N1C2=C(OC3=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C13)C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N propionyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QAQREVBBADEHPA-IEXPHMLFSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- WYROLENTHWJFLR-ACLDMZEESA-N queuine Chemical compound C1=2C(=O)NC(N)=NC=2NC=C1CN[C@H]1C=C[C@H](O)[C@@H]1O WYROLENTHWJFLR-ACLDMZEESA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N ricinine Chemical compound COC=1C=CN(C)C(=O)C=1C#N PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 101150026538 rps9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150030614 rpsI gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHULXGUCQZFROV-UHFFFAOYSA-N sulfane;urea Chemical compound S.NC(N)=O YHULXGUCQZFROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical class C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- RVCNQQGZJWVLIP-VPCXQMTMSA-N uridin-5-yloxyacetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(OCC(O)=O)=C1 RVCNQQGZJWVLIP-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N uridine-5-acetic acid methyl ester Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=O)[nH]c1=O YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- QAOHCFGKCWTBGC-QHOAOGIMSA-N wybutosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC[C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QAOHCFGKCWTBGC-QHOAOGIMSA-N 0.000 description 1
- QAOHCFGKCWTBGC-UHFFFAOYSA-N wybutosine Natural products C1=NC=2C(=O)N3C(CCC(NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1C1OC(CO)C(O)C1O QAOHCFGKCWTBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N wyosin Chemical compound N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/52—Isomerases (5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/90—Isomerases (5.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y504/00—Intramolecular transferases (5.4)
- C12Y504/99—Intramolecular transferases (5.4) transferring other groups (5.4.99)
- C12Y504/99002—Methylmalonyl-CoA mutase (5.4.99.2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
メチルマロン酸血症(MMA)は、代謝副産物のメチルマロン酸が患者において異常に蓄積することを特徴とする代謝障害である。MMAは、発達遅滞、知的障害、腎疾患、昏睡または更には死を引き起こす。MMAは、メチルマロン酸尿症とも称される。推定頻度は、5万〜10万人に1名である。MMAの現在の治療法は、主に、メチルマロン酸の生成をもたらす代謝経路の使用を制限する食事制限による。重症の場合、メチルマロン酸を適切に代謝し、除去することができる新しい細胞の貯蔵所を提供するために、腎移植及び肝移植も行われている。しかしながら、これらの治療のいずれも、完全にまたは確実にこの疾患を制御しない。したがって、MMAを治療するための改善された治療法が必要とされている。
を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3は、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、及び−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rは、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’は、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”は、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*は、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択され、
ただし、R4が−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4または5であるとき、Qは、−N(R)2ではないか、(ii)nが1または2であるとき、Qは、5、6または7員ヘテロシクロアルキルではない。
E1.MCMポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含むポリヌクレオチドと、送達剤とを含む、組成物であって、当該送達剤は、式(I)
を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3は、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、及び−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rは、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’は、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”は、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*は、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択され、
ただし、R4が−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4または5であるとき、Qは、−N(R)2ではないか、(ii)nが1または2であるとき、Qは、5、6または7員ヘテロシクロアルキルではない、当該組成物。
(i)配列番号734のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ii)配列番号732のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iii)配列番号182、733及び741のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iv)配列番号735、736、738、743、744、748、749、750、754、755、758、762及び765のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(v)配列番号180、187、737、739、740、742、745、746、747、751、752、753、757、759、760、761、763及び764のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vi)配列番号181及び756のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vii)配列番号154、165、171、173及び175のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(viii)配列番号151、152、153、163、164、166、167、168、169、170、172、177、178、179、195及び204のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ix)配列番号156、157、158、159、160、161、162、174及び176のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(x)配列番号155及び203のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xi)配列番号64、66、71、91及び128のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xii)配列番号9、11、18、19、21、22、23、24、32、33、37、39、40、44、45、47、50、51、52、55、57、61、65、70、79、84、86、88、90、92、98、100、115、117、126、129、135、136、137、144、148、150、184、190、191及び206のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiii)配列番号3、5、6、8、10、12、14、16、17、20、27、28、29、31、34、35、36、38、41、42、43、46、48、49、53、54、56、58、60、63、68、69、74、77、78、80、83、85、87、93、95、96、97、99、102、103、104、105、107、110、112、113、114、116、119、120、122、123、124、125、127、131、132、133、134、138、139、140、141、142、143、147、149、183、186、188、189、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、205及び207のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiv)配列番号1、2、4、7、13、15、25、26、30、59、62、67、72、73、75、76、81、82、89、94、101、106、108、109、111、118、121、130、145、146及び185のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも79%、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する、
実施形態1または2に記載の組成物。
(i)配列番号734のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ii)配列番号732のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iii)配列番号182及び733のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iv)配列番号735、741、743、744、748、758、762及び765のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(v)配列番号180、181、736、738、739、740、742、746、747、749、750、751、752、753、754、755、757、759、760、761及び763のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vi)配列番号745、756及び764のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vii)配列番号154、165、171、173及び175のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(viii)配列番号151、152、153、163、166、167、168、169、170、172、177、178、179、187及び204のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ix)配列番号156、157、158、159、160、162、164、174、176、195及び737のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(x)配列番号155、161及び203のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xi)配列番号71及び128のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xii)配列番号4、6、8、9、11、19、22、23、24、32、33、37、40、44、45、47、51、61、64、65、66、79、84、86、90、91、92、100、101、112、115、117、126、129、135、136、146、148、184、190及び191のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiii)配列番号2、3、5、7、10、12、13、14、15、16、18、20、21、26、27、28、29、31、34、36、38、39、41、42、43、46、48、49、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、68、69、70、72、73、74、76、77、80、83、85、88、95、96、97、98、102、104、105、106、107、108、109、110、113、114、120、121、122、123、124、127、131、132、133、134、137、138、139、140、141、142、144、145、147、149、150、186、188、189、192、193、194、196、198、199、200、202、205、206及び207のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiv)配列番号1、17、25、30、35、50、63、67、75、78、81、82、87、89、93、94、99、103、111、116、118、119、125、130、143、183、185、197及び201のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも79%、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する、
実施形態1〜7のいずれか1つに記載の組成物。
(式中、
lは、1、2、3、4及び5から選択され、
mは、5、6、7、8、及び9から選択され、
M1は、単結合またはM’であり、
R4は、無置換C1〜3アルキルまたは−(CH2)nQであり、ここで、nは、1、2、3、4または5であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
M及びM’は、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R’)、P(O)(OR’)O、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル及びC2〜14アルケニルからなる群から独立して選択される)
またはその塩もしくは立体異性体からなる、実施形態1〜43のいずれか1つに記載の組成物。
(式中、
lは、1、2、3、4及び5から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、無置換C1〜3アルキルまたは−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
M及びM’は、−C(O)O、OC(O)、C(O)N(R’)、P(O)(OR’)O、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル及びC2〜14アルケニルからなる群から独立して選択される)
またはその塩もしくは立体異性体からなる、実施形態1〜45のいずれか1つに記載の組成物。
(式中、R2及びR3は、C5〜14アルキル及びC5〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3及び4から選択され、R’、R’’、R5、R6及びmは、実施形態1に定義されるとおりである)
またはその塩もしくは立体異性体からなる、実施形態1〜43のいずれか1つに記載の組成物。
MCMをコードするポリヌクレオチド
ある特定の態様において、本開示は、核酸分子、特に、1つ以上のMCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する。コードされるMCMポリペプチドは、哺乳動物MCMポリペプチド、例えば、ヒトMCMペプチドまたはその機能性断片であり得る。
表1.ミトコンドリア輸送ペプチド
本開示のポリヌクレオチド、その領域または部分またはサブ領域は、配列最適化される。配列最適化の方法は、当該技術分野において知られており、1つ以上の所望の結果を達成するのに有用であり得る。これらの結果には、標的生物及び宿主生物におけるコドン頻度を一致させて適切な折り畳みを確保すること、GC含量に偏りをもたせてmRNAの安定性を向上させ、もしくは二次構造を低減させること、遺伝子構築物もしくは発現を損なう可能性のあるタンデム反復コドンもしくは塩基ラン(base run)を最小にすること、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズすること、タンパク質輸送配列を挿入もしくは除去すること、コードされるタンパク質の翻訳後修飾部位(例えば、グリコシル化部位)を除去/付加すること、タンパク質ドメインを付加、除去もしくはシャッフルすること、制限部位を挿入もしくは欠失すること、リボソーム結合部位及びmRNA分解部位を改変すること、翻訳率を調整してタンパク質の様々なドメインの適切な折り畳みを可能にすること、またはポリヌクレオチド内の問題のある二次構造を低減もしくは排除することが含まれる。配列最適化のツール、アルゴリズム及びサービスは、当該技術分野において知られており、非限定的な例には、GeneArt(Life Technologies)、DNA2.0(Menlo Park CA)によるサービス及び/または独自の方法が挙げられる。いくつかの実施形態において、最適化アルゴリズムを使用してORF配列が最適化される。各アミノ酸のコドン選択肢を表2に示す。
表2.コドン選択肢
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドペプチドによってコードされるMCMポリペプチドは、機能性MCMである。本明細書で使用されるとき、「MCM」タンパク質という用語は、「MUT」タンパク質と区別なく使用される。したがって、ヒトMCMタンパク質は、ヒトMUTまたはhMUTと記載することができ、マウスMCMタンパク質は、マウスMUTまたはmMUTと記載することができる。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドペプチドによってコードされるMCMポリペプチドは、MCMペプチド配列に対して、置換、挿入及び/または付加、欠失ならびに共有結合修飾を含有する、バリアント、ペプチドまたはポリペプチドである。例えば、配列タグまたは1つ以上のリシンなどのアミノ酸を、本開示のポリヌクレオチドによってコードされるペプチド配列に(例えば、N末端またはC末端に)付加することができる。配列タグは、ペプチドの精製または局在のために使用することができる。リシンは、ペプチドの溶解性を増大させるために、またはビオチニル化を可能にするために使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドのカルボキシ末端領域及びアミノ末端領域に位置するアミノ酸残基を任意選択により欠失させて、切断型配列を提供してもよい。
表3.MCMポリペプチド及びポリヌクレオチド
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含む修飾ポリヌクレオチド、すなわち、化学的及び/または構造的に修飾されたポリヌクレオチドを含有するMCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む。本開示のポリヌクレオチドが化学的及び/または構造的に修飾される場合、そのポリヌクレオチドは、「修飾ポリヌクレオチド」と称され得る。
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、構造的に修飾される。本明細書で使用されるとき、「構造的」修飾は、ヌクレオチド自体に対する著しい化学修飾なく、ポリヌクレオチド中に、2つ以上の連結されたヌクレオシドが挿入、欠失、複製、反転またはランダム化されているものである。必然的に化学結合を破壊及び再形成して構造的修飾をもたらすため、構造的修飾は、化学的性質のものであり、そのため、化学修飾である。しかしながら、構造的修飾は、異なるヌクレオチド配列をもたらす。例えば、ポリヌクレオチド「ATCG」は、「AT−5meC−G」に化学修飾され得る。同ポリヌクレオチドは、「ATCG」から「ATCCCG」に構造的に修飾され得る。ここで、ジヌクレオチド「CC」が挿入されており、その結果、ポリヌクレオチドに構造的修飾が生じる。
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、化学修飾される。ポリヌクレオチドに関して本明細書で使用されるとき、「化学修飾」または必要に応じて「化学修飾された」という用語は、アデノシン(A)、グアノシン(G)、ウリジン(U)、チミジン(T)またはシチジン(C)のリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシドに対する、その位置、パターン、パーセントまたは集団のうちの1つ以上における修飾を指す。一般に、本明細書中、これらの用語は、天然に存在する5’末端のmRNAキャップ部分におけるリボヌクレオチド修飾を指すことは意図されない。
オメトキシグアノシンTP、4’−アジドグアノシンTP、4’−炭素環式グアノシンTP、4’−エチニルグアノシンTP、5’−ホモ−グアノシンTP、8−ブロモ−グアノシンTP、9−デアザグアノシンTP、N2−イソブチル−グアノシンTP、1−メチルイノシン、イノシン、1,2’−O−ジメチルイノシン、2’−O−メチルイノシン、7−メチルイノシン、2’−O−メチルイノシン、エポキシクエオシン、ガラクトシル−クエオシン、マンノシルクエオシン、クエオシン、アリルアミノ−チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ−チミジン、2’−O−メチルウリジン、2−チオウリジン、3−メチルウリジン、5−カルボキシメチルウリジン、5−ヒドロキシウリジン、5−メチルウリジン、5−タウリノメチル−2−チオウリジン、5−タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、(3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン、1−メチル−3−(3−アミノ−5−カルボキシプロピル)プソイドウリジン、1−メチルプソイドウリジン、1−エチル−プソイドウリジン、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルプソイドウリジン、2’−O−メチルウリジン、2−チオ−2’−O−メチルウリジン、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン、3,2’−O−ジメチルウリジン、3−メチル−プソイド−ウリジンTP、4−チオウリジン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル、5,2’−O−ジメチルウリジン、5,6−ジヒドロ−ウリジン、5−アミノメチル−2−チオウリジン、5−カルバモイルメチル−2’−O−メチルウリジン、5−カルバモイルメチルウリジン、5−カルボキシヒドロキシメチルウリジン、5−カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2’−O−メチルウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン、5−カルバモイルメチルウリジンTP、5−メトキシカルボニルメチル−2’−O−メチルウリジン、5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウリジン、5−メトキシカルボニルメチルウリジン、5−メチルウリジン,)、5−メトキシウリジン、5−メチル−2−チオウリジン、5−メチルアミノメチル−2−セレノウリジン、5−メチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−メチルアミノメチルウリジン、5−メチルジヒドロウリジン、5−オキシ酢酸−ウリジンTP、5−オキシ酢酸−メチルエステル−ウリジンTP、N1−メチル−プソイド−ウラシル、N1−エチル−プソイド−ウラシル、ウリジン5−オキシ酢酸、ウリジン5−オキシ酢酸メチルエステル、3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)−ウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2−チオウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2’−O−メチルウリジンTP、5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)ウリジンTP、5−プロピニルウラシル、α−チオ−ウリジン、1(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチルエニル)−2(チオ)−プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノアルキルアミノカルボニルエチルエニル)−プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−2(チオ)−プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−4(チオ)プソイドウラシル、1(アミノカルボニルエチルエニル)−プソイドウラシル、1置換2(チオ)−プソイドウラシル、1置換2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、1置換4(チオ)プソイドウラシル、1置換プソイドウラシル、1−(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチルエニル)−2−(チオ)−プソイドウラシル、1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイドウリジンTP、1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイド−UTP、1−メチル−プソイド−UTP、1−エチル−プソイド−UTP、2(チオ)プソイドウラシル、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2−(チオ)ウラシル、2,4−(ジチオ)プソイドウラシル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−グアノシン、2’−アミノ−2’−デオキシ−UTP、2’−アジド−2’−デオキシ−UTP、2’−アジド−デオキシウリジンTP、2’−O−メチルプソイドウリジン、2’デオキシウリジン、2’フルオロウリジン、2’−デオキシ−2’−a−アミノウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−アジドウリジンTP、2−メチルプソイドウリジン、3(3アミノ−3カルボキシプロピル)ウラシル、4(チオ)プソイドウラシル、4−(チオ)プソイドウラシル、4−(チオ)ウラシル、4−チオウラシル、5(1,3−ジアゾール−1−アルキル)ウラシル、5(2−アミノプロピル)ウラシル、5(アミノアルキル)ウラシル、5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル、5(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル、5(メチル)2(チオ)ウラシル、5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチル)4(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル、5(メチルアミノメチル)−4(チオ)ウラシル、5(プロピニル)ウラシル、5(トリフルオロメチル)ウラシル、5−(2−アミノプロピル)ウラシル、5−(アルキル)−2−(チオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)−2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)−4(チオ)プソイドウラシル、5−(アルキル)プソイドウラシル、5−(アルキル)ウラシル、5−(アルキニル)ウラシル、5−(アリルアミノ)ウラシル、5−(シアノアルキル)ウラシル、5−(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル、5−(ジメチルアミノアルキル)ウラシル、5−(グアニジニウムアルキル)ウラシル、5−(ハロ)ウラシル、5−(l,3−ジアゾール−l−アルキル)ウラシル、5−(メトキシ)ウラシル、5−(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル、5−(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル、5−(メチル)2(チオ)ウラシル、5−(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル、5−(メチル)4(チオ)ウラシル、5−(メチル)−2−(チオ)プソイドウラシル、5−(メチル)−2,4(ジチオ)プソイドウラシル、5−(メチル)−4(チオ)プソイドウラシル、5−(メチル)プソイドウラシル、5−(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル、5−(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル、5−(メチルアミノメチル)−4−(チオ)ウラシル、5−(プロピニル)ウラシル、5−(トリフルオロメチル)ウラシル、5−アミノアリル−ウリジン、5−ブロモ−ウリジン、5−ヨード−ウリジン、5−ウラシル、6(アゾ)ウラシル、6−(アゾ)ウラシル、6−アザ−ウリジン、アリルアミノ−ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、N3(メチル)ウラシル、プソイド−UTP−1−2−エタン酸、プソイドウラシル、4−チオ−プソイド−UTP、1−カルボキシメチル−プソイドウリジン、1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、1−プロピニル−ウリジン、1−タウリノメチル−1−メチル−ウリジン、1−タウリノメチル−4−チオ−ウリジン、1−タウリノメチル−プソイドウリジン、2−メトキシ−4−チオ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−プソイドウリジン、2−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−2−チオ−プソイドウリジン、4−メトキシ−プソイドウリジン、4−チオ−1−メチル−プソイドウリジン、4−チオ−プソイドウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、(±)1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(2S)−1−(2−ヒドロキシプロピル)プソイドウリジンTP、(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP、(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP、(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP、(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プソイド−UTP、1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)プソイドウリジンTP、1−(2,2−ジエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(2,4,6−トリメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(2,4,6−トリメチル−ベンジル)プソイド−UTP、1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)プソイド−UTP、1−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)プソイド−UTP、1−(2−アミノ−エチル)プソイド−UTP、1−(2−ヒドロキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(2−Mエトキシエチル)プソイドウリジンTP、1−(3,4−ビス−トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(3,4−ジメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)プソイド−UTP、1−(3−アミノ−プロピル)プソイド−UTP、1−(3−シクロプロピル−プロパ−2−イニル)プソイドウリジンTP、1−(4−アミノ−4−カルボキシブチル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−ブチル)プソイド−UTP、1−(4−アミノ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−アジドベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ブロモベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−クロロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−フルオロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ヨードベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メタンスルホニルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メトキシ−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−メトキシ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−メチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−メチル−ベンジル)プソイド−UTP、1−(4−ニトロベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−ニトロ−ベンジル)プソイド−UTP、1(4−ニトロ−フェニル)プソイド−UTP、1−(4−チオメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)プソイドウリジンTP、1−(4−トリフルオロメチルベンジル)プソイドウリジンTP、1−(5−アミノ−ペンチル)プソイド−UTP、1−(6−アミノ−ヘキシル)プソイド−UTP、1,6−ジメチル−プソイド−UTP、1−[3−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニル]プソイドウリジンTP、1−{3−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−プロピオニル}プソイドウリジンTP、1−アセチルプソイドウリジンTP、1−アルキル−6−(1−プロピニル)−プソイド−UTP、1−アルキル−6−(2−プロピニル)−プソイド−UTP、1−アルキル−6−アリル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−エチニル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−ホモアリル−プソイド−UTP、1−アルキル−6−ビニル−プソイド−UTP、1−アリルプソイドウリジンTP、1−アミノメチル−プソイド−UTP、1−ベンゾイルプソイドウリジンTP、1−ベンジルオキシメチルプソイドウリジンTP、1−ベンジル−プソイド−UTP、1−ビオチニル−PEG
2−プソイドウリジンTP、1−ビオチニルプソイドウリジンTP、1−ブチル−プソイド−UTP、1−シアノメチルプソイドウリジンTP、1−シクロブチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロブチル−プソイド−UTP、1−シクロヘプチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロヘプチル−プソイド−UTP、1−シクロヘキシルメチル−プソイド−UTP、1−シクロヘキシル−プソイド−UTP、1−シクロオクチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロオクチル−プソイド−UTP、1−シクロペンチルメチル−プソイド−UTP、1−シクロペンチル−プソイド−UTP、1−シクロプロピルメチル−プソイド−UTP、1−シクロプロピル−プソイド−UTP、1−エチル−プソイド−UTP、1−ヘキシル−プソイド−UTP、1−ホモアリルプソイドウリジンTP、1−ヒドロキシメチルプソイドウリジンTP、1−イソ−プロピル−プソイド−UTP、1−Me−2−チオ−プソイド−UTP、1−Me−4−チオ−プソイド−UTP、1−Me−アルファ−チオ−プソイド−UTP、1−メタンスルホニルメチルプソイドウリジンTP、1−メトキシメチルプソイドウリジンTP、1−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)プソイド−UTP、1−メチル−6−(4−モルホリノ)−プソイド−UTP、1−メチル−6−(4−チオモルホリノ)−プソイド−UTP、1−メチル−6−(置換フェニル)プソイド−UTP、1−メチル−6−アミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−アジド−プソイド−UTP、1−メチル−6−ブロモ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ブチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−クロロ−プソイド−UTP、1−メチル−6−シアノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ジメチルアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−エトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−エチルカルボキシレート−プソイド−UTP、1−メチル−6−エチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−フルオロ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ホルミル−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヒドロキシアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヒドロキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−ヨード−プソイド−UTP、1−メチル−6−イソ−プロピル−プソイド−UTP、1−メチル−6−メトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−メチルアミノ−プソイド−UTP、1−メチル−6−フェニル−プソイド−UTP、1−メチル−6−プロピル−プソイド−UTP、1−メチル−6−tert−ブチル−プソイド−UTP、1−メチル−6−トリフルオロメトキシ−プソイド−UTP、1−メチル−6−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、1−モルホリノメチルプソイドウリジンTP、1−ペンチル−プソイド−UTP、1−フェニル−プソイド−UTP、1−ピバロイルプソイドウリジンTP、1−プロパルギルプソイドウリジンTP、1−プロピル−プソイド−UTP、1−プロピニル−プソイドウリジン、1−p−トリル−プソイド−UTP、1−tert−ブチル−プソイド−UTP、1−チオメトキシメチルプソイドウリジンTP、1−チオモルホリノメチルプソイドウリジンTP、1−トリフルオロアセチルプソイドウリジンTP、1−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、1−ビニルプソイドウリジンTP、2,2’−無水−ウリジンTP、2’−ブロモ−デオキシウリジンTP、2’−F−5−メチル−2’−デオキシ−UTP、2’−OMe−5−Me−UTP、2’−OMe−プソイド−UTP、2’−a−エチニルウリジンTP、2’−a−トリフルオロメチルウリジンTP、2’−b−エチニルウリジンTP、2’−b−トリフルオロメチルウリジンTP、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−メルカプトウリジンTP、2’−デオキシ−2’−a−チオメトキシウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−アミノウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−アジドウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−ブロモウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−クロロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−フルオロウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−ヨードウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−メルカプトウリジンTP、2’−デオキシ−2’−b−チオメトキシウリジンTP、2−メトキシ−4−チオ−ウリジン、2−メトキシウリジン、2’−O−メチル−5−(1−プロピニル)ウリジンTP、3−アルキル−プソイド−UTP、4’−アジドウリジンTP、4’−炭素環式ウリジンTP、4’−エチニルウリジンTP、5−(1−プロピニル)アラ−ウリジンTP、5−(2−フラニル)ウリジンTP、5−シアノウリジンTP、5−ジメチルアミノウリジンTP、5’−ホモ−ウリジンTP、5−ヨード−2’−フルオロ−デオキシウリジンTP、5−フェニルエチニルウリジンTP、5−トリ重水素メチル−6−重水素ウリジンTP、5−トリフルオロメチル−ウリジンTP、5−ビニルアラウリジンTP、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−プソイド−UTP、6−(4−モルホリノ)−プソイド−UTP、6−(4−チオモルホリノ)−プソイド−UTP、6−(置換フェニル)−プソイド−UTP、6−アミノ−プソイド−UTP、6−アジド−プソイド−UTP、6−ブロモ−プソイド−UTP、6−ブチル−プソイド−UTP、6−クロロ−プソイド−UTP、6−シアノ−プソイド−UTP、6−ジメチルアミノ−プソイド−UTP、6−エトキシ−プソイド−UTP、6−エチルカルボキシレート−プソイド−UTP、6−エチル−プソイド−UTP、6−フルオロ−プソイド−UTP、6−ホルミル−プソイド−UTP、6−ヒドロキシアミノ−プソイド−UTP、6−ヒドロキシ−プソイド−UTP、6−ヨード−プソイド−UTP、6−イソ−プロピル−プソイド−UTP、6−メトキシ−プソイド−UTP、6−メチルアミノ−プソイド−UTP、6−メチル−プソイド−UTP、6−フェニル−プソイド−UTP、6−フェニル−プソイド−UTP、6−プロピル−プソイド−UTP、6−tert−ブチル−プソイド−UTP、6−トリフルオロメトキシ−プソイド−UTP、6−トリフルオロメチル−プソイド−UTP、アルファ−チオ−プソイド−UTP、プソイドウリジン1−(4−メチルベンゼンスルホン酸)TP、プソイドウリジン1−(4−メチル安息香酸)TP、プソイドウリジンTP1−[3−(2−エトキシ)]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−(2−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−{2(2−エトキシ)−エトキシ}−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−[3−{2−(2−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸、プソイドウリジンTP1−メチルホスホン酸、プソイドウリジンTP1−メチルホスホン酸ジエチルエステル、プソイド−UTP−N1−3−プロピオン酸、プソイド−UTP−N1−4−ブタン酸、プソイド−UTP−N1−5−ペンタン酸、プソイド−UTP−N1−6−ヘキサン酸、プソイド−UTP−N1−7−ヘプタン酸、プソイド−UTP−N1−メチル−p−安息香酸、プソイド−UTP−N1−p−安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシワイブトシン、中間体(undermodified)ヒドロキシワイブトシン、4−デメチルワイオシン、2,6−(ジアミノ)プリン、1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル:1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−l−イル、1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、1,3,5−(トリアザ)−2,6−(ジオキサ)−ナフタレン、2(アミノ)プリン、2,4,5−(トリメチル)フェニル、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−シチジン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−アデニン、2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルロ−ウリジン、2’−アミノ−2’−デオキシリボース、2−アミノ−6−クロロ−プリン、2−アザ−イノシニル、2’−アジド−2’−デオキシリボース、2’フルオロ−2’−デオキシリボース、2’−フルオロ−修飾塩基、2’−O−メチル−リボース、2−オキソ−7−アミノピリドピリミジン−3−イル、2−オキソ−ピリドピリミジン−3−イル、2−ピリジノン、3ニトロピロール、3−(メチル)−7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、3−(メチル)イソカルボスチリリル、4−(フルオロ)−6−(メチル)ベンゾイミダゾール、4−(メチル)ベンゾイミダゾール、4−(メチル)インドリル、4,6−(ジメチル)インドリル、5ニトロインドール、5置換ピリミジン、5−(メチル)イソカルボスチリリル、5−ニトロインドール、6−(アザ)ピリミジン、6−(アゾ)チミン、6−(メチル)−7−(アザ)インドリル、6−クロロ−プリン、6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノチアジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−1−イル、7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(アザ)インドリル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノチアジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキル−ヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノチアジン−1−イル、7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、プロピニル−7−(アザ)インドリル、7−デアザ−イノシニル、7−置換1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル、7−置換1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル、9−(メチル)−イミジゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス−オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ビス−オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ジフルオロトリル、ヒポキサンチン、イミジゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリリル、イソグアニシン、N2−置換プリン、N6−メチル−2−アミノ−プリン、N6−置換プリン、N−アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンゾイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン、O6−置換プリン、O−アルキル化誘導体、オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、オキソホルミシンTP、パラ−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、パラ−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フェニル、プロ
ピニル−7−(アザ)インドリル、ピレニル、ピリドピリミジン−3−イル、ピリドピリミジン−3−イル、2−オキソ−7−アミノ−ピリドピリミジン−3−イル、ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換1,2,4−トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン−5’−TP、2−チオ−ゼブラリン、5−アザ−2−チオ−ゼブラリン、7−デアザ−2−アミノ−プリン、ピリジン−4−オンリボヌクレオシド、2−アミノ−リボシド−TP、ホルマイシンATP、ホルマイシンBTP、ピロロシンTP、2’−OH−アラ−アデノシンTP、2’−OH−アラ−シチジンTP、2’−OH−アラ−ウリジンTP、2’−OH−アラ−グアノシンTP、5−(2−カルボメトキシビニル)ウリジンTP、及びN6−(19−アミノ−ペンタオキサノンアデシル)アデノシンTP。
ある特定の実施形態において、化学修飾は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNAポリヌクレオチドなどのRNAポリヌクレオチド)中の核酸塩基にある。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNAポリヌクレオチドなどのRNAポリヌクレオチド)中の修飾核酸塩基は、1−メチル−プソイドウリジン(m1ψ)、1−エチル−プソイドウリジン(e1ψ)、5−メトキシ−ウリジン(mo5U)、5−メチル−シチジン(m5C)、プソイドウリジン(ψ)、α−チオ−グアノシン及びα−チオ−アデノシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、前述の修飾核酸塩基の少なくとも2つ(例えば、2、3、4つまたはそれ以上)の組み合わせを含む。
ポリヌクレオチド(例えば、本明細書に記載されるようなRNAまたはmRNA)に組み込むことができる修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオチド(例えば、基本成分分子)は、リボ核酸の糖に対して修飾され得る。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)がいくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’位の例示的な置換には、H、ハロ、任意選択により置換されたC1〜6アルキル;任意選択により置換されたC1〜6アルコキシ;任意選択により置換されたC6〜10アリールオキシ;任意選択により置換されたC3〜8シクロアルキル;任意選択により置換されたC3〜8シクロアルコキシ;任意選択により置換されたC6〜10アリールオキシ;任意選択により置換されたC6〜10アリール−C1〜6アルコキシ、任意選択により置換されたC1〜12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントースまたは本明細書に記載される任意のもの);ポリエチレングリコール(PEG)、−O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(式中、Rは、Hまたは任意選択により置換されたアルキルであり、nは、0〜20(例えば、0〜4、0〜8、0〜10、0〜16、1〜4、1〜8、1〜10、1〜16、1〜20、2〜4、2〜8、2〜10、2〜16、2〜20、4〜8、4〜10、4〜16及び4〜20)の整数である);2’−ヒドロキシルがC1〜6アルキレンまたはC1〜6ヘテロアルキレン架橋によって同じリボース糖の4’−炭素に接続されている、「ロックド」核酸(LNA)(ここで、例示的な架橋にはメチレン、プロピレン、エーテルまたはアミノ架橋が挙げられる);本明細書で定義されるアミノアルキル;本明細書で定義されるアミノアルコキシ;本明細書で定義されるアミノ;及び本明細書で定義されるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示のポリヌクレオチドは、糖、核酸塩基及び/またはヌクレオシド間結合に対する修飾の組み合わせを含み得る。これらの組み合わせは、本明細書に記載される任意の1つ以上の修飾を含み得る。
表4.組み合わせ
従来、mRNA分子の基本構成成分は、少なくとも、コーディング領域、5’UTR、3’UTR、5’キャップ及びポリAテールを含む。本開示のポリヌクレオチドは、mRNAとして機能し得るが、その設計上の機能的及び/または構造的特徴から野生型mRNAとは区別され、その特徴とは、例えば、核酸治療法を使用した効果的なポリペプチド生産に関する既存の課題を解決するのに役立つものである。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、in vitro転写ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、キメラポリヌクレオチドを含む。
5' [An]−xL1−[Bo]y−L2−[Cp]z−L3 3'
式I
式中、
A及びBのそれぞれは、連結ヌクレオシド領域を独立して含み、
AもしくはBの一方、またはAとBの両方は、本明細書に別途記載されるMCMをコードし、
Cは、連結ヌクレオシドの任意選択の領域であり、
領域A、BまたはCのうちの少なくとも1つは、位置的に修飾され、当該位置的に修飾される領域は、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジンまたはウリジンの同じヌクレオシドタイプのうちの1つ以上が少なくとも2つの化学修飾ヌクレオシドを含み、同じタイプのヌクレオシドの化学修飾のうちの少なくとも2つは、異なる化学修飾であり、
n、o及びpは、独立して、15〜10,000の整数であり、それぞれ、領域A、B及びC中のヌクレオシドの数を表し、
x及びyは、独立して、1〜20であり、
zは、0〜5であり、
L1及びL2は、独立して、任意選択のリンカー部分であり、当該リンカー部分は、核酸ベースまたは非核酸ベースのいずれかであり、
L3は、任意選択のコンジュゲートまたは任意選択のリンカー部分であり、当該リンカー部分は、核酸ベースまたは非核酸ベースのいずれかである。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、環状ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、ポリヌクレオチドの多量体を含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、ポリヌクレオチドのコンジュゲート及び組み合わせを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、二機能性ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)を含む、ノンコーディングポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)は、1つ以上の細胞傷害性ヌクレオシドを更に組み込むことができる。
非翻訳領域(UTR)は、開始コドンの前(5'UTR)及び終止コドンの後(3'UTR)の翻訳されないポリヌクレオチドの核酸部分である。いくつかの実施形態において、MCMポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含む本開示のポリヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA))は、UTR(例えば、5’UTRもしくはその機能性断片、3’UTRもしくはその機能性断片、またはこれらの組み合わせ)を更に含む。
表5.5’非翻訳領域
表6.3’非翻訳領域
本開示のポリヌクレオチドは、制御要素、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化mRNA配列及び/またはモチーフ、内因性核酸結合分子の類似受容体として機能するように操作された人工結合部位、ならびにこれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、そのような制御要素を含むポリヌクレオチドは、「センサー配列」を含むものと称される。センサー配列の非限定的な例は、米国特許出願公開第2014/0200261号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
表7.miR−142及びmiR−142の結合部位
本開示はまた、1つ以上の3'非翻訳領域と、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの両方を含む、ポリヌクレオチドを含み得る。
本開示はまた、5’キャップと、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの両方を含む、ポリヌクレオチドを含み得る。
本開示はまた、ポリAテールと、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの両方を含む、ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、開始コドン領域と、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの両方を含む、ポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、開始コドン領域に類似するか、開始コドン領域と同様に機能する領域を有し得る。
本開示はまた、終止コドン領域と、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの両方を含む、ポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、3'非翻訳領域(UTR)の前に少なくとも2つの終止コドンを含み得る。終止コドンは、TGA、TAA及びTAGから選択することができる。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、終止コドンTGA及び1つの追加の終止コドンを含む。更なる実施形態において、追加の終止コドンは、TAAであり得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、3つの終止コドンを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド中に挿入及び/または置換を含む、ポリヌクレオチドを含む。
本開示はまた、本明細書で開示されるポリヌクレオチドまたはその相補体を作製するための方法を提供する。いくつかの態様において、本明細書で開示される、MCMポリペプチドまたはその機能性断片をコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、in vitro転写を使用して構築することができる。他の態様において、本明細書で開示される、MCMポリペプチドまたはその機能性断片をコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、オリゴヌクレオチド合成装置を使用する化学合成によって構築することができる。他の態様において、本明細書で開示される、MCMポリペプチドまたはその機能性断片をコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、宿主細胞を使用することによって作製される。特定の態様において、本明細書で開示される、MCMポリペプチドまたはその機能性断片をコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、IVT、化学合成、宿主細胞発現または当該技術分野において知られている任意の他の方法のうちの1つ以上の組み合わせによって作製される。
本明細書で開示されるポリヌクレオチドは、in vitro転写(IVT)システムを使用して転写することができる。このシステムは、典型的に、転写バッファー、ヌクレオチド三リン酸(NTP)、RNase阻害剤及びポリメラーゼを備える。NTPは、天然及び非天然(修飾)NTPを含む、本明細書に記載されるものから選択することができるが、これらに限定されない。ポリメラーゼは、T7 RNAポリメラーゼ、T3 RNAポリメラーゼ及び変異ポリメラーゼ(限定するものではないが、修飾核酸を組み込むことができるポリメラーゼなど)から選択することができるが、これらに限定されない。米国特許出願公開第US20130259923号を参照されたい(その全体を参照により本明細書に援用する)。
目的の単離ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド配列を合成するために、標準的な方法を適用することができる。例えば、特定の単離ポリペプチドをコードするコドン最適化ヌクレオチド配列を含有する、単一のDNAまたはRNAオリゴマーを合成することができる。他の態様において、所望のポリペプチドの部分をコードするいくつかの小オリゴヌクレオチドを合成し、次いで、これらをライゲートすることができる。いくつかの態様において、個々のオリゴヌクレオチドは、典型的に、相補的組み立てのための5'または3'オーバーハングを含有する。
精製
本明細書に記載されるポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)の精製は、ポリヌクレオチドのクリーンアップ、品質保証及び品質管理を含み得るが、これらに限定されない。クリーンアップは、当該技術分野において知られている方法、限定するものではないが、AGENCOURT(登録商標)ビーズ(Beckman Coulter Genomics(Danvers,MA))、ポリTビーズ、LNA(商標)オリゴTキャプチャープローブ(EXIQON(登録商標)Inc.(Vedbaek,Denmark))または限定するものではないが、強陰イオン交換HPLC、弱陰イオン交換HPLC、逆相HPLC(RP−HPLC)及び疎水性相互作用HPLC(HIC−HPLC)などのHPLCによる精製法などによって実施することができる。「精製されたポリヌクレオチド」などのポリヌクレオチドに関して使用される場合の「精製された」という用語は、少なくとも1つの夾雑物から分離されたものを指す。本明細書で使用されるとき、「夾雑物」とは、不適当、不純または低質の別のものにする任意の物質である。したがって、精製されたポリヌクレオチド(例えば、DNA及びRNA)は、天然にみられる形態または状況とは異なる形態または状況に存在するか、処理法または精製法に供される前に存在した形態または状況とは異なる形態または状況で存在する。
いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)は、エクソソームで、または1つ以上の体液から得られたときに定量することができる。本明細書で使用されるとき、「体液」には、末梢血、血清、血漿、腹水、尿、脳脊髄液(CSF)、痰、唾液、骨髄、滑液、眼房水、羊水、耳垢、母乳、気管支肺胞洗浄液、精液、前立腺液、カウパー腺液または尿道球腺液、汗、糞便物、毛髪、涙、嚢胞液、胸膜及び腹腔液、心膜液、リンパ液、糜粥、乳糜、胆汁、間質液、月経分泌物、膿汁、皮脂、嘔吐物、膣分泌物、粘膜分泌物、糞便水、膵液、副鼻腔からの洗浄液、気管支肺吸引液、胚盤胞液ならびに臍帯血が含まれる。あるいは、エクソソームは、肺、心臓、膵臓、胃、腸管、膀胱、腎臓、卵巣、精巣、皮膚、結腸、乳房、前立腺、脳、食道、肝臓及び胎盤からなる群から選択される器官から取得され得る。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、野生型MCM、または配列番号1〜207、732〜765及び772からなる群から選択されるポリヌクレオチドに対して、かなりの配列類似性を有するヌクレオチド配列を含むMCMをコードするポリヌクレオチドを含有し得、ORFは、MCMポリペプチドをコードする。
a.脂質化合物
本開示は、有利な性質を有する医薬組成物を提供する。特に、本出願は、
(a)MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドと、
(b)式(I)
[式中、
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3は、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、及び−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rは、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’は、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”は、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*は、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、mは、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される]
を有する脂質化合物またはその塩もしくは立体異性体(ここで、アルキル基及びアルケニル基は、直鎖状または分岐状であってよい)とを含む、医薬組成物を提供する。
R1が、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3が、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、ならびにN、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有し、オキソ(=O)、OH、アミノ及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換された5〜14員ヘテロシクロアルキルから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’が、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rが、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’が、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”が、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*が、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される
ものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれる。
R1が、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3が、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、Qが5〜14員複素環であり、かつ(i)R4が−(CH2)nQ(nは1または2)であるか、(ii)R4が−(CH2)nCHQR(nは1)であるか、(iii)R4が−CHQR、及び−CQ(R)2であるとき、Qは、5〜14員ヘテロアリールまたは8〜14員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各R5が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’が、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rが、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’が、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”が、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*が、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される
ものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれる。
R1が、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3が、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、O及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’が、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rが、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’が、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”が、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*が、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mはが、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される
ものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれる。
更に別の実施形態において、式(I)の化合物の別のサブセットには、
R1が、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、H、C2〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3が、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4が、−(CH2)nQまたは−(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、−N(R)2であり、nは、3、4及び5から選択され、
各R5が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’が、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rが、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’が、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”が、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*が、C1〜12アルキル及びC1〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される
ものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれる。
R1が、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3が、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3が、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、及び−CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、−N(R)2であり、nは、1、2、3、4及び5から選択され、
各R5が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rが、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’が、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”が、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*が、C1〜12アルキル及びC1〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択される
ものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれる。
のものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、lは、1、2、3、4及び5から選択され、mは、5、6、7、8、及び9から選択され、M1は、単結合またはM’であり、R4は、無置換C1〜3アルキルまたは−(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル及びC2〜14アルケニルからなる群から独立して選択される。
のものまたはその塩もしくは立体異性体が含まれ、
式中、lは、1、2、3、4及び5から選択され、M1は、単結合またはM’であり、R4は、無置換C1〜3アルキルまたは−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル及びC2〜14アルケニルからなる群から独立して選択される。
またはその塩であり、式中、R2及びR3は、C5〜14アルキル及びC5〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3及び4から選択され、R’、R’’、R5、R6及びmは、上に定義されるとおりである。
(i)リン脂質
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、1つ以上のリン脂質、例えば、1つ以上の飽和または(ポリ)不飽和リン脂質またはこれらの組み合わせを含み得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と、1つ以上の脂肪酸部分とを含む。例えば、リン脂質は、式(III)に従う脂質であり得、
式中、Rpは、リン脂質部分を表し、R1及びR2は、同じであっても異なっていてもよい、不飽和含有または非含有の脂肪酸部分を表す。
1,2−ジプロピオニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(03:0PC)、
1,2−ジブチリル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(04:0 PC)、
1,2−ジペンタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(05:0 PC)、
1,2−ジヘキサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(06:0 PC)、
1,2−ジヘプタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(07:0 PC)、
1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(08:0 PC)、
1,2−ジノナノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(09:0 PC)、
1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(10:0 PC)、
1,2−ジウンデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(11:0 PC、DUPC)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(12:0 PC)、
1,2−ジトリデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(13:0 PC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0 PC、DMPC)、
1,2−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(15:0 PC)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0 PC、DPPC)、
1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(4ME 16:0 PC)、
1,2−ジヘプタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(17:0 PC)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 PC、DSPC)、
1,2−ジノナデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(19:0 PC)、
1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:0 PC)、
1,2−ジヘンアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(21:0 PC)、
1,2−ジベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:0 PC)、
1,2−ジトリコサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(23:0 PC)、
1,2−ジリグノセロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:0 PC)、
1,2−ジミリストレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:1(Δ9−Cis)PC)、
1,2−ジミリステライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:1(Δ9−Cis)PC)、
1,2−ジパルミテライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジペトロセレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ6−Cis)PC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ9−Cis)PC、DOPC)、
1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:2(Cis)PC、DLPC)、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:3(Cis)PC、DLnPC)、
1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:1(Cis)PC)、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:4(Cis)PC、DAPC)、
1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:1(Cis)PC)、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:6(Cis)PC、DHAPC)、
1,2−ジネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:1(Cis)PC)、
1,2−ジヘキサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(06:0 PE)、
1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(08:0 PE)、
1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(10:0 PE)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(12:0 PE)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(14:0 PE)、
1,2−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(15:0 PE)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0 PE)、
1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(4ME 16:0 PE)、
1,2−ジヘプタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(17:0 PE)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0 PE、DSPE)、
1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:1 PE)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1(Δ9−Cis)PE、DOPE)、
1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1(Δ9−Trans)PE)、
1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:2 PE、DLPE)、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:3 PE、DLnPE)、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(20:4 PE、DAPE)、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(22:6 PE、DHAPE)、
1,2−ジ−O−オクタデセニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 ジエーテル PC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−rac−(1−グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、及び
これらの任意の組み合わせからなる非限定的な群から選択することができる。
1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−16:0 PC、MPPC)、
1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−18:0 PC、MSPC)、
1−パルミトイル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−02:0 PC)、
1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−14:0 PC、PMPC)、
1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:0 PC、PSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:1 PC、POPC)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:2 PC、PLPC)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−20:4 PC)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−22:6 PC)、
1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−14:0 PC、SMPC)、
1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−16:0 PC、SPPC)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:1 PC、SOPC)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:2 PC)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−20:4 PC)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−22:6 PC)、
1−オレオイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−14:0 PC、OMPC)、
1−オレオイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−16:0 PC、OPPC)、
1−オレオイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−18:0 PC、OSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:1 PE、POPE)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:2 PE)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−20:4 PE)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−22:6 PE)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:1 PE)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:2 PE)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−20:4 PE)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−22:6 PE)、
1−オレオイル−2−コレステリルヘミスクシノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(OChemsPC)、及び
これらの任意の組み合わせからなる非限定的な群から選択することができる。
1−ヘキサノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(06:0 Lyso PC)、
1−ヘプタノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(07:0 Lyso PC)、
1−オクタノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(08:0 Lyso PC)、
1−ノナノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(09:0 Lyso PC)、
1−デカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(10:0 Lyso PC)、
1−ウンデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(11:0 Lyso PC)、
1−ラウロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(12:0 Lyso PC)、
1−トリデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(13:0 Lyso PC)、
1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0 Lyso PC)、
1−ペンタデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(15:0 Lyso PC)、
1−パルミトイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0 Lyso PC)、
1−ヘプタデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(17:0 Lyso PC)、
1−ステアロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 Lyso PC)、
1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1 Lyso PC)、
1−ノナデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(19:0 Lyso PC)、
1−アラキドイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:0 Lyso PC)、
1−ベヘノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:0 Lyso PC)、
1−リグノセロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:0 Lyso PC)、
1−ヘキサコサノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(26:0 Lyso PC)、
1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(14:0 Lyso PE)、
1−パルミトイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0 Lyso PE)、
1−ステアロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0 Lyso PE)、
1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1 Lyso PE)、
1−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(C16 Lyso PC)、及び
これらの任意の組み合わせからなる非限定的な群から選択することができる。
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、1つ以上の第四級アミン化合物(例えば、DOTAP)を含み得る。「第四級アミン化合物」という用語は、1つ以上の第四級アミン基(例えば、トリアルキルアミノ基)を有し、永久的に正電荷を帯び、塩の形態で存在する化合物を含むために使用される。例えば、1つ以上の第四級アミン基が脂質またはポリマー(例えば、PEG)中に存在し得る。いくつかの実施形態において、第四級アミン化合物は、(1)第四級アミン基と、(2)(i)直鎖状または分岐状及び飽和または不飽和の炭化水素鎖、ならびに(ii)任意選択により、第四級アミン基と炭化水素鎖との間にエーテル、エステル、カルボニルまたはケタール結合を含む、少なくとも1つの疎水性尾部基とを含む。いくつかの実施形態において、第四級アミン基は、トリメチルアンモニウム基であり得る。いくつかの実施形態において、第四級アミン化合物は、2つの同一炭化水素鎖を含む。いくつかの実施形態において、第四級アミン化合物は、2つの異なる炭化水素鎖を含む。
1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、
N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
1−[2−(オレオイルオキシ)エチル]−2−オレイル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)、
2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウム トリフルオロアセテート(DOSPA)、
N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N−(1,2−ジオレオイルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DLePC)、
1,2−ジステアロイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DSTAP)、
1,2−ジパルミトイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DPTAP)、
1,2−ジリノレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DLTAP)、
1,2−ジミリストイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DMTAP)
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DSePC)
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DPePC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DMePC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DOePC)、
1,2−ジ−(9Z−テトラデセノイル)−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(14:1 EPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(16:0−18:1 EPC)、
及びこれらの任意の組み合わせからなる非限定的な群から選択することができる。
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、1つ以上の構造脂質を含み得る。本明細書で使用されるとき、「構造脂質」という用語は、ステロールを指し、また、脂質含有ステロール部分も指す。いくつかの実施形態において、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、α−トコフェロール及びこれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、1つ以上のポリエチレングリコール(PEG)脂質を含み得る。
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、式(I)による脂質に加えて、1つ以上のイオン性アミノ脂質を含み得る。
本明細書で開示される医薬組成物の脂質組成物は、上記のものに加えて、1つ以上の構成成分を含み得る。例えば、脂質組成物は、1つ以上の透過性向上分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤(例えば、界面活性剤)または他の構成成分を含み得る。例えば、透過性向上分子は、米国特許出願公開第2005/0222064号に記載の分子であり得る。炭水化物は、単糖(例えば、グルコース)及び多糖(例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体)を含み得る。脂質組成物は、限定するものではないが、pH7のクエン酸塩もしくはリン酸塩などの緩衝剤及び/または糖を含み得る。塩及び/または糖は、等張性のために、本明細書に記載される製剤中に含めることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、脂質ナノ粒子(LNP)として製剤化される。したがって、本開示はまた、(i)本明細書に記載される式(I)の化合物を含む脂質組成物と、(ii)MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを含む、ナノ粒子組成物を提供する。かかるナノ粒子組成物において、本明細書で開示される脂質組成物は、MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを封入することができる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を賦形剤とともに含む、医薬組成物を含む。本開示のポリヌクレオチドは、(1)安定性を高め、(2)細胞トランスフェクションを増加させ、(3)(例えば、ポリヌクレオチドのデポ製剤からの)持続放出もしくは遅延放出を可能にし、(4)体内分布を変え(例えば、特定の組織または細胞種へのポリヌクレオチドの標的化)、(5)コードタンパク質のin vivoでの翻訳を増加させ、かつ/または(6)コードタンパク質のin vivoでの放出プロファイルを変える、1つ以上の賦形剤を使用して製剤化することができる。本開示の賦形剤には、従来の賦形剤、例えば、溶媒、分散媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤のいずれか及び全てに加えて、限定するものではないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドがトランスフェクトされた細胞(例えば、対象への移植用)、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体及びこれらの組み合わせが含まれ得る。したがって、本開示の製剤は、1つ以上の賦形剤を含み得、各賦形剤は、互いに、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの細胞トランスフェクションを増加させ、ポリヌクレオチドにコードされたタンパク質の発現を増加させ、かつ/またはポリヌクレオチドにコードされたタンパク質の放出プロファイルを変える量である。更に、本開示のポリヌクレオチドは、自己組織化核酸ナノ粒子を使用して製剤化することができる。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのリピドイド製剤を含む、医薬組成物を含む。
本開示はまた、1つ以上のリポソーム、リポプレックスまたは脂質ナノ粒子を使用した、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、医薬組成物を含む。一実施形態において、ポリヌクレオチドの医薬組成物は、リポソームを含む。リポソームは、主に脂質二重層から構成され得、栄養素及び医薬製剤の投与のための送達媒体として使用することができる、人工的に調製された小胞である。リポソームは、限定するものではないが、直径が数100ナノメートルであり得、かつ狭い水性区画によって分離された一連の同心円状二重層を含有し得る、多層ラメラ小胞(MLV)、直径が50nm未満であり得る、小型単層小胞(SUV)、直径が50〜500nmであり得る、大型単層小胞(LUV)などの異なる大きさのものであってよい。リポソームの設計には、不健康な組織へのリポソームの付着を改善するか、限定するものではないが、エンドサイトーシスなどの事象を活性化するために、オプソニンまたはリガンドが含まれ得るが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために、低いpHまたは高いpHを有し得る。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、アミノ酸脂質とともに含む、医薬組成物を含む。アミノ酸脂質は、アミノ酸残基と、1つ以上の親油性尾部とを含む、親油性化合物である。アミノ酸脂質及びアミノ酸脂質の作製方法の非限定的な例は、米国特許第8,501,824号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、天然及び/または合成ポリマーを使用した、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、医薬組成物を含む。送達のために使用することができるポリマーの非限定的な例には、MIRUS(登録商標)Bio(Madison,WI)及びRoche Madison(Madison,WI)によるDYNAMIC POLYCONJUGATE(登録商標)(Arrowhead Research Corp.(Pasadena,CA))製剤、PHASERX(商標)ポリマー製剤、例えば、限定するものではないが、SMARTT POLYMER TECHNOLOGY(商標)(PHASERX(登録商標)(Seattle,WA))、DMRI/DOPE、ポロキサマー、Vical(SanDiego,CA)のVAXFECTIN(登録商標)アジュバント、キトサン、Calando Pharmaceuticals(Pasadena,CA)のシクロデキストリン、デンドリマー及びポリ(乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)ポリマー、RONDEL(商標)(RNAi/オリゴヌクレオチドナノ粒子送達)ポリマー(Arrowhead Research Corporation(Pasadena,CA))ならびにpH応答性コブロックポリマー、例えば、限定するものではないが、PHASERX(登録商標)(Seattle,WA)が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はまた、1つ以上のペプチド及び/またはタンパク質を使用した、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、医薬組成物を含む。本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドによる細胞のトランスフェクションを増加させるために、ペプチド及び/またはタンパク質とともに製剤化され得る。いくつかの実施形態において、限定するものではないが、細胞内送達またはミトコンドリア送達を可能にするタンパク質及びペプチドなどのペプチドを使用して、医薬製剤を送達してもよい。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、送達用両親媒性高分子(AM)とともに含む、医薬組成物を含む。AMは、ポリ(エチレングリコール)に共有結合したアルキル化糖骨格を有する、生体適合性両親媒性ポリマーを含む。水溶液中で、AMは自己組織化してミセルを形成する。AMの形成方法及びAMの非限定的な例は、米国特許出願公開第US20130217753号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、カチオンまたはアニオンとともに含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、限定するものではないが、Zn2+、Ca2+、Cu2+、Mg+及びこれらの組み合わせなどの金属カチオンを含む。非限定的な例として、製剤は、ポリマーと、金属カチオンと錯形成したポリヌクレオチドとを含み得る(例えば、米国特許第6,265,389号及び同第6,555,525号参照、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する)。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、懸濁液の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチド、水不混和性油デポ剤、界面活性剤及び/もしくは補助界面活性剤ならびに/または共溶媒を含む、懸濁製剤が提供される。油と界面活性剤の組み合わせは、ポリヌクレオチドとの懸濁製剤を可能にし得る。水不混和性デポ剤でのポリヌクレオチドの送達は、デポ剤から周囲の生理学的環境にmRNAが持続放出されることによりバイオアベイラビリティを改善し、ヌクレアーゼによるポリヌクレオチド分解を阻害するために使用することができる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、半固形組成物の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、半固形組成物を形成するために、疎水性マトリックスとともに製剤化され得る。非限定的な例として、半固形組成物またはパスタ様組成物は、国際特許公開第WO201307604号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されている方法によって作製することができる。半固形組成物は、国際特許公開第WO201307604号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているような持続放出性製剤であり得る。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、外科用シーラントとともに含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるポリヌクレオチドは、対象に注射されたときにゲルを形成することができる、当該技術分野において知られている任意のヒドロゲル中に封入され得る。ゲル及びヒドロゲルなどの外科用シーラントは、国際特許出願PCT/US2014/027077号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのコンジュゲートを含む、医薬組成物を含む。本開示のポリヌクレオチドは、担体もしくは標的化基に共有結合したポリヌクレオチド、または融合タンパク質を一緒に産生する2つのコーディング領域を含む(例えば、標的化基及び治療用タンパク質またはペプチドを有する)ポリヌクレオチドなどのコンジュゲートを含む。
自己組織化ナノ粒子
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、自己組織化ナノ粒子とともに含む、医薬組成物を含む。核酸自己組織化ナノ粒子は、国際特許出願第PCT/US2014/027077号(その内容全体を参照により本明細書に援用する)の段落[000740]〜[000743]に記載されている。ポリマー系自己組織化ナノ粒子は、国際特許出願第PCT/US2014/027077号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのナノ粒子模倣体製剤を含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、ナノ粒子模倣体中に封入され、及び/またはナノ粒子模倣体に吸収される。ナノ粒子模倣体は、限定するものではないが、病原体、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物、プリオン及び細胞などの送達機能生物または粒子を模倣することができる。非限定的な例として、本開示のポリヌクレオチドは、ウイルスの送達機能を模倣することができる非ヴィロン粒子中に封入され得る(国際公開第WO2012006376号ならびに米国特許出願公開第US20130171241号及び同第US20130195968号参照、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する)。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのナノチューブ製剤を含む、医薬組成物を含む。本開示のポリヌクレオチドは、限定するものではないが、ロゼットナノチューブ、リンカーを含む対塩基を有するロゼットナノチューブ、カーボンナノチューブ及び/または単層カーボンナノチューブなどの少なくとも1つのナノチューブに付着または別様に結合することができる。ポリヌクレオチドは、限定するものではないが、立体結合力、イオン結合力、共有結合力及び/または他の力などの力を介してナノチューブに結合され得る。ナノチューブ及びポリヌクレオチドを含むナノチューブ製剤は、国際特許出願第PCT/US2014/027077号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、無機ナノ粒子の医薬組成物を含む。例示的な方法は、米国特許第8,257,745号に提供されており、その全体を参照により本明細書に援用する。無機ナノ粒子には、水膨潤性のクレイ物質が含まれ得るが、これらに限定されない。非限定的な例として、無機ナノ粒子には、単純なケイ酸塩から作製される合成スメクタイトクレイが挙げられる(例えば、米国特許第5,585,108号及び同第8,257,745号参照、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する)。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、半導電性または金属性材料を含む水分散性ナノ粒子(米国特許出願公開第20120228565号、その全体を参照により本明細書に援用する)とともに含むか、磁性ナノ粒子中に形成される(米国特許出願公開第20120265001号及び同第20120283503号、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する)医薬組成物を含む。水分散性ナノ粒子は、疎水性ナノ粒子または親水性ナノ粒子であり得る。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、ナノ粒子及び/またはマイクロ粒子の医薬組成物を含む。これらのナノ粒子及び/またはマイクロ粒子は、任意の大きさ形状及び化学的性質に成形され得る。一例として、ナノ粒子及び/またはマイクロ粒子は、LIQUIDA TECHNOLOGIES(登録商標)(Morrisville,NC)によるPRINT(登録商標)技術を使用して作製することができる(例えば、国際公開第WO2007024323号参照、その内容全体を参照により本明細書に援用する)。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、Keystone Nano(State College,PA)によるNanoJacket及びNanoLiposomeとともに含む、医薬組成物を含む。NanoJacketは、カルシウム、リン酸を含む体内で天然に認められる化合物からできており、また少量のケイ酸塩も含み得る。Nanojacketは、サイズが5〜50nmの範囲であり得、限定するものではないが、ポリヌクレオチドなどの親水性及び疎水性化合物を送達するために使用することができる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む、ミニ細胞を含む。一態様において、ポリヌクレオチドは、細菌ミニ細胞中に製剤化され得る。非限定的な例として、細菌ミニ細胞は、国際公開第WO2013088250号または米国特許出願公開第US20130177499号(それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているものであり得る。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含有するマイクロ器官を含む。ポリヌクレオチドをマイクロ器官中に含有させることができ、次いで、持続性治療用製剤中のコードされた目的のポリペプチドを発現させることができる。マイクロ器官及びその製剤は、国際特許出願第PCT/US2014/027077号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、エキソソームの医薬組成物を含む。エキソソームには、少なくとも1つのポリヌクレオチドがロードされ、細胞、組織及び/または生物に送達することができる。非限定的な例として、ポリヌクレオチドは、国際公開第WO2013084000号(その全体を参照により本明細書に援用する)に記載されているエキソソーム中にロードされ得る。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、偽ビリオン(例えば、プソイドビリオン)の医薬組成物を含む。非限定的な例として、偽ビリオンは、Aura Biosciences(Cambridge,MA)によって開発され、かつ/または記載されているものであってよい。一態様において、偽ビリオンは、ケラチノサイト及び基底膜に薬物を送達するために開発することができる(例えば、米国特許出願公開第US20130012450号、同第US20130012566号、同第US21030012426号及び同第US20120207840号ならびに国際公開第WO2013009717号参照、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する)。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのシルクベース送達用に製剤化された医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、持続放出性シルクベース送達系に製剤化され得る。シルクベース送達系は、シルクフィブロイン溶液を、限定するものではないが、本明細書に記載されるポリヌクレオチド及び/または当該技術分野において知られているポリヌクレオチドなどの治療薬と接触させることによって形成することができる。非限定的な例として、本開示に使用することができる持続放出性シルクベース送達系及び当該系の作製方法は、米国特許出願公開第US20130177611号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドのマイクロ粒子製剤を含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドを含む製剤は、マイクロ粒子を含み得る。マイクロ粒子は、本明細書に記載されるポリマー及び/または当該技術分野において知られているポリマー、限定するものではないが、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物などを含み得る。マイクロ粒子は、ポリヌクレオチドなどの生物学的に活性な分子を吸着する吸着性表面を有し得る。非限定的な例として、本開示とともに使用される微粒子及び微粒子の作製方法は、米国特許出願公開第US2013195923号及び同第US20130195898号ならびに米国特許第8,309,139号及び同第8,206,749号に記載されており、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの微小胞ベース製剤を含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、微小胞中に製剤化され得る。微小胞の非限定的な例には、米国特許出願公開第US20130209544号(その内容全体を参照により本明細書に援用する)に記載のものが挙げられる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、高分子電解質複合体の医薬組成物を含む。高分子電解質複合体は、電荷動的ポリマーが1つ以上のアニオン性分子と複合体化するときに形成される。電荷動的ポリマー及び高分子電解質複合体ならびに高分子電解質複合体の作製方法の非限定的な例は、米国特許第8,524,368号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を含む、結晶性ポリマー系の医薬組成物を含む。結晶性ポリマー系は、結晶性部分及び/または結晶性部分を含む末端単位を有するポリマーである。「CYCポリマー」結晶性ポリマー系と称される、結晶性部分及び/または結晶性部分を含む末端単位を有するポリマーならびに当該ポリマー及び当該系の作製方法の非限定的な例は、米国特許第US8,524,259号に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、抗凍結剤とともに含む、医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「抗凍結剤」という用語は、所与の物質と組み合わされたとき、凍結時に物質に対して生じる損傷を低減または排除するのを助ける1つ以上の作用物質を指す。いくつかの実施形態において、抗凍結剤は、凍結中のポリヌクレオチドを安定化させるために、ポリヌクレオチドと組み合わされる。−20℃〜−80℃でのmRNAの凍結保存は、ポリヌクレオチドの長期安定性(例えば、36ヶ月)に有利であり得る。いくつかの実施形態において、凍結/解凍サイクル中及び凍結保存条件下のポリヌクレオチドを安定化させるために、抗凍結剤をポリヌクレオチド製剤中に含める。本開示の抗凍結剤には、スクロース、トレハロース、ラクトース、グリセロール、デキストロース、ラフィノース及び/またはマンニトールが含まれ得るが、これらに限定されない。トレハロースは、米国食品医薬品局によりGRAS(一般に安全と認められる)と記載され、市販の医薬製剤に一般に使用されている。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、増量剤とともに含む、医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「増量剤」という用語は、製剤に、所望の粘稠度及び/または製剤成分の安定化をもたらすために製剤中に包含される、1つ以上の作用物質を指す。いくつかの実施形態において、「薬学的に洗練された」ケーキをもたらし、長期保存(例えば、36ヶ月)中の凍結乾燥ポリヌクレオチドを安定化させるために、凍結乾燥ポリヌクレオチド製剤中に増量剤を含める。本開示の増量剤には、スクロース、トレハロース、マンニトール、グリシン、ラクトース及び/またはラフィノースが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、凍結中のポリヌクレオチドを安定化させ、また凍結乾燥のための増量剤をもたらすために、抗凍結剤と増量剤(例えば、スクロース/グリシンまたはトレハロース/マンニトール)の組み合わせを含めることができる。
本開示はまた、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドの製剤を、不活性成分である少なくとも1つの賦形剤とともに含む、医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、「不活性成分」という用語は、製剤中に含まれる1つ以上の不活性物質を指す。いくつかの実施形態において、本開示の製剤に使用することができる不活性成分の全てまたは一部は、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されてもよいし、承認されなくてもよい。不活性成分及び不活性成分が製剤化され得る投与経路の非包括的な一覧は、国際出願第PCT/US2014/027077号に記載されている。
本開示のポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)は、治療上有効な効果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらには、経腸(腸管へ)、経胃腸、硬膜外(硬膜へ)、経口(口を介して)、経皮、硬膜周囲、脳内(大脳へ)、側脳室内(脳室へ)、皮膚上(皮膚への適用)、皮内(皮膚自体へ)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を介して)、静脈内(静脈へ)、静脈ボーラス、点滴、動脈内(動脈へ)、筋肉内(筋肉へ)、心臓内(心臓へ)、骨内注入(骨髄へ)、髄腔内(脊椎管へ)、腹腔内(腹膜への注入または注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼を介して)、空洞内注射(病的空洞へ)、腔内(陰茎基部へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身分布のための傷のない皮膚を介した拡散)、経粘膜(粘膜を介した拡散)、経膣、吹送(鼻からの吸引)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上へ)、点耳、耳介(耳内または耳を介して)、頬側(頬に向けて)、結膜、皮膚、歯(1本以上の歯へ)、電気浸透、子宮頸管内、副鼻腔内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質内、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、滑液包内、軟骨内(軟骨内部)、尾骨内(ウマ尾内部)、大槽内(小脳延髄大槽内部)、角膜内(角膜内部)、歯冠内、冠内(冠動脈内部)、陰茎海綿体内(陰茎の陰核海綿体の膨張性空隙内部)、椎間板内(椎間板内部)、導管内(腺導管内部)、十二指腸内(十二指腸内部)、硬膜内(硬膜内部または下)、表皮内(表皮へ)、食道内(食道へ)、胃内(胃内部)、歯肉内(歯肉内部)、回腸内(小腸遠位部分内部)、病巣内(局在性病変の内部または直接導入)、管腔内(管腔内部)、リンパ管内(リンパ内部)、髄内(骨髄腔内部)、髄膜内(髄膜内部)、眼内(眼内部)、卵巣内(卵巣内部)、心膜内(心膜内部)、胸膜内(胸膜内部)、前立腺内(前立腺腺内部)、肺内(肺またはその気管支内部)、副鼻腔内(鼻洞または眼窩周囲洞内部)、脊髄内(脊柱内部)、滑液嚢内(関節の滑液腔内部)、腱内(腱内部)、精巣内(精巣内部)、髄腔内(脳脊髄軸の任意のレベルにおける脳脊髄液内部)、胸郭内(胸郭内部)、小管内(器官細管内部)、腫瘍内(腫瘍内部)、鼓室内(中耳内部)、血管内(1以上の血管内部)、脳室内(脳室内部)、イオントフォレシス(電流を用いるもので、可溶性塩イオンが体内組織に移動する)、灌注(開放創傷または体腔を洗浄または洗い流す)、喉頭(喉頭に直接)、経鼻胃(鼻を介して胃内に)、密封包帯法(次いで領域を塞ぐ包帯剤で被覆する局所投与経路)、眼部(外眼部へ)、中咽頭(口及び咽頭に直接)、非経口、経皮、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器(局所性または全身性効果のために口または鼻から吸入することによる気道内部)、眼球後(脳橋背後または眼球背後)、心筋内(心筋内)、軟組織、クモ膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤(胎盤を介してまたは通して)、経気管(気管壁を介して)、経鼓膜(鼓室を通してまたは介して)、尿管(尿管へ)、尿道(尿道へ)、膣、仙骨ブロック、診断、神経ブロック、胆管灌流、心臓灌流、フォトフェレーシスまたは脊椎が含まれるが、これらに限定されない。具体的な一実施形態において、組成物は、血液脳関門、血管関門または他の上皮関門を通過できるような方法で投与され得る。いくつかの実施形態において、ある投与経路のための製剤は、少なくとも1つの不活性成分を含み得る。
本開示は、非経口投与及び注射投与に好適な形態での本開示のポリヌクレオチド(すなわち、MCMポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチド)の送達を包含する。非経口投与用の液体製剤には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及び/またはエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。液体製剤は、有効成分に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水または他の溶媒など)、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含み得る。経口用組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤ならびに/または着香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与のためのある特定の実施形態において、組成物は、CREMOPHOR(登録商標)、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及び/またはこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
本開示のポリヌクレオチドは、メチルマロニルCoAムターゼ(MCM)ポリペプチドをコードするmRNAを含むポリヌクレオチド分子の調製、製造及び治療的使用に使用される。いくつかの実施形態において、本開示のポリヌクレオチドは、MCMに関連する疾患、障害または状態の治療及び/または予防に使用することができる。典型的に、排他的にではないが、本開示のポリヌクレオチドは、メチルマロン酸血症の治療及び/または予防に使用することができる。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドは、、メチルマロン酸のレベルを減少させることを、それを必要とする対象において行うための方法にて使用される。例えば、本開示の一態様は、MCMをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を対象に投与することにより、当該対象におけるメチルマロン酸血症の症状を軽減する方法を提供する。
本明細書で提供されるMMAを治療するための方法によれば、MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)またはその医薬組成物は、様々な経路によって、有益な効果または治療効果をもたらす量で、それを必要とする対象に投与され得る。MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)またはその医薬組成物は、本明細書で提供されるMMAを治療するための方法に従って、それを必要とする対象に、静脈内投与され得る。
MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を1つ以上の追加療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを伴う、MMAの治療のための併用療法が本明細書で提示される。具体的な一実施形態において、有効量のMCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を有効量の別の治療法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを伴う、MMAの治療のための併用療法が本明細書で提示される。そのような他の治療法の具体例には、カルニチンサプリメント(L−カルニチンなど)、コバラミンサプリメント及び抗生物質(メトロニダゾールなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
MMAを治療するためのポリヌクレオチドの有効性は、血漿メチルマロン酸の減少に対するポリヌクレオチドの作用を決定することによって評価され得る。MMAを治療するためのポリヌクレオチドの有効性は、(i)尿中メチルクエン酸レベルに対する効果を決定すること、(ii)血漿中プロピオニルカルニチンレベルに対する効果を決定すること、(iii)赤血球中の奇数長鎖脂肪酸レベルに対する効果を評価すること、(iv)尿中尿素:メチルマロン酸比に対する効果を決定すること、(v)MMAの対象に由来する培養した線維芽細胞及びリンパ球の酵素活性に対する効果を決定すること、(vi)対象の発育能力及び認知能力に対する効果を評価すること、(vii)ジストニア評価スケールに対する効果を評価すること、(viii)あらゆる代謝代償不全エピソードの発生に対する効果を評価すること、(ix)ポリヌクレオチドの安全性プロファイルを評価すること、(x)ポリヌクレオチドによる治療の順守を評価すること、ならびに(xi)経時的なポリヌクレオチドの血漿曝露を決定することによって評価することもできる。
MMAを治療するためのポリヌクレオチドの有効性に関する主要臨床エンドポイントには、血漿中メチルマロン酸レベルの減少が含まれる。MMAを治療するためのポリヌクレオチドの有効性に関する他の臨床エンドポイントには、尿中メチルマロン酸レベルの減少、尿中メチルクエン酸の減少、血漿中プロピオニルカルニチンの減少、赤血球中の奇数長鎖脂肪酸レベルの減少、尿素:メチルマロン酸比の増加、及び検証済み生物分析法によって評価したときのポリヌクレオチドの血漿中濃度に基づいた薬物動態パラメーター、例えば、最高血漿中濃度到達時間(Tmax)、Cmax、AUC、終末消失半減期(t1/2)が含まれ得る。
関連する酵素または因子(例えば、MCM)の活性を増加させるポリヌクレオチドの有効性を示すために、血漿中メチルマロン酸レベルを使用することができる。正常血漿中メチルマロン酸レベルは、約0.27μmol/L未満である(Fowler et al.,2008,J.Inherit.Metab.Dis.31:350−360)。血漿中メチルマロン酸レベルは、MMA患者で上昇し、通常、コバラミン非応答性患者で約100〜約1.000μmol/L、コバラミン応答性患者で約5〜約100μmol/Lの範囲である(Venditti,2007,Gene Reviews)。メチルマロン酸は、腎毒性であると考えられ、メチルマロン酸、プロピオニルCoA及び2メチルクエン酸の中枢神経系の蓄積は、MMAの慢性神経合併症の基礎になると思われる(Morath et al.,2008,J.Inherit.Metab.Dis.31:35−43)。血漿中または尿中メチルマロン酸レベルの30%を超える減少は、臨床的に意義のある差と考えられている(Zwickler et al.,2008,J.Inherit.Metab.Dis.31:361−367)。
関連する酵素または因子(例えば、MCM)の活性を増加させるポリヌクレオチドの有効性を示すために、尿中メチルマロン酸レベルを使用することができる。正常尿中メチルマロン酸レベルは、4mmol/molクレアチニン未満であり(Venditti,2007,Gene Reviews)、MMAでは、このレベルが著しく上昇する。一般に、重症度の高いMMAタイプであるmut0及びcblBは、重症度の低いタイプであるmut−及びcblA(<1,000〜>5,000mol/molクレアチニン)と比較して、尿中メチルマロン酸レベルがより高い(約5,000〜>10.000mmol/molクレアチニン)(Horster et al.,2007,Pediatr.Res.62:225−230;Fowler et al.,2008,J.Inherit.Metab.Dis.31:350−360)。尿中メチルマロン酸レベルが−2.000mmol/molクレアチニンを下回る患者では、慢性腎不全が生じないことが観察されている(Horster et al.,2007,Pediatr.Res.62:225−230)。
血漿中プロピオニルカルニチン及び尿中メチルクエン酸は、メチルマロン酸代謝産物であり、関連する酵素または因子(例えば、MCM)の活性を増加させる、MCMポリペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の有効性を示すために使用することができる。腎不全がある場合には、尿中メチルマロン酸よりも血漿中プロピオニルカルニチンのほうが有用な測定値であり得ることが示唆されている(Horster et al.,2007,Pediatr.Res.62:225−230)。尿中メチルクエン酸は、メチルマロン酸レベルの上昇状態において、上昇することがわかっている(Fowler et al.,2008,J.Inherit.Metab.Dis.31:350−360)。血液及び尿が採取され得、標準技術を使用して、血漿中プロピオニルカルニチンレベル及び尿中メチルクエン酸レベルをそれぞれ決定することができる。
キット
本開示は、特許請求される本開示のヌクレオチドを簡便に及び/または効果的に使用するための様々なキットを提供する。典型的に、キットは、使用者による、対象(複数可)の複数回の治療の実施及び/または複数回の実験の実施を可能にする、十分な量及び/または数の構成成分を含み得る。
本開示は、目的のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを組み込むことができるデバイスを提供する。これらのデバイスは、ヒト患者などのそれを必要とする対象に即座に送達することができる製剤中にポリヌクレオチドを合成するための試薬を安定した製剤中に含有する。
単回、複数回または分割投与スケジュールで本開示のポリヌクレオチドを投与するために、カテーテル及びルーメンを使用する方法及びデバイスを用いることができる。そのような方法及びデバイスは、2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/30062号(代理人整理番号M300)に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本明細書で教示される単回、複数回または分割投与レジメンに従って、本開示のポリヌクレオチドを送達するために、電流を利用する方法及びデバイスを用いることができる。そのような方法及びデバイスは、2013年3月9日に出願された国際出願第PCT/US2013/30062号(代理人整理番号M300)に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本開示が容易に理解されるように、ある特定の用語について最初に定義する。本出願で使用されるとき、本明細書で別途明記されている場合を除いて、以下の用語のそれぞれは、以下に記載される意味を有するものとする。更なる定義については、本願中に記載される。
本出願は、2015年12月17日出願の米国仮特許出願第62/269,089号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、2015年12月17日出願の米国仮特許出願第62/269,092号(表題:Methods of Using MCM−Enconding Polynucleotides)、2015年12月30日出願の米国仮特許出願第62/273,112号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、2015年12月30日出願の米国仮特許出願第62/273,108号(表題:Methods of Using MCM−Enconding Polynucleotides)、2016年1月4日出願の米国仮特許出願第62/274,727号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、2016年1月4日出願の米国仮特許出願第62/274,733号(表題:Methods of Using MCM−Enconding Polynucleotides)、2016年1月4日出願の米国仮特許出願第62/274,722号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、2016年1月4日出願の米国仮特許出願第62/274,726号(表題:Methods of Using MCM−Enconding Polynucleotides)、2016年5月18日出願の米国仮特許出願第62/338,478号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、2016年5月18日出願の米国仮特許出願第62/338,456号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)、及び2016年10月14日出願の米国仮特許出願第62/409,343号(表題:Polynucleotides Encoding Methylmalonyl−CoA Mutase)の優先権を主張するものであり、各出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
本出願とともに提出された電子的に提出された配列表(名称:「3529_052PC07_SeqListing_ST25.txt」、サイズ:1,080,572バイト、作成日:2016年12月16日)の内容は、その全体を参照により援用する。
当業者であれば、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載される本開示による具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認できるであろう。本開示の範囲は、上述の「発明を実施するための形態」に限定されるものではなく、添付する特許請求の範囲に記載される。
三リン酸経路
三リン酸化学反応を使用して、キメラポリヌクレオチドの2つの領域または部分を連結またはライゲートすることができる。本方法によれば、5'リン酸及び末端3'desOHまたは遮断OHにより、100ヌクレオチド以下の第1の領域または部分を、化学的に合成することができる。領域が80ヌクレオチドよりも長い場合、ライゲーション用の2つの鎖として合成してもよい。
一連の出発セグメントを使用してキメラポリヌクレオチドを作製することができる。かかるセグメントには、以下が含まれる:
(a)通常の3’OHを含む、キャップ及び保護された5’セグメント(SEG.1)、
(b)ポリペプチドのコーディング領域を含み得、通常の3'OHを含む、5'三リン酸セグメント(SEG.2)
(c)コルジセピンを含むか、3’OHを含まない、キメラポリヌクレオチドの3’端(例えばテール)用の5’リン酸セグメント(SEG.3)。
cDNAを調製するためのPCR工程は、Kapa Biosystems(Woburn,MA)による2× KAPA HIFI(商標)HotStart ReadyMixを使用して実施することができる。このシステムは、2× KAPA ReadyMix 12.5μl、フォワードプライマー(10μM)0.75μl、リバースプライマー(10μM)0.75μl、鋳型cDNA−100ngを含み、dH2Oで25.0μlに希釈される。PCR反応条件は、95℃で5分、98℃で20秒、次に58℃で15秒、次に72℃で45秒を25サイクル、次に72℃で5分、次に終了まで4℃であってよい。
in vitro転写反応により、均一に修飾されたポリヌクレオチドを含有するポリヌクレオチドを生成することができる。そのような均一に修飾されたポリヌクレオチドは、本開示のポリヌクレオチドの領域または部分を含み得る。投入されるヌクレオチド三リン酸(NTP)混合物は、天然及び非天然NTPを使用して作製することができる。
1 鋳型cDNA 1.0μg
2 10×転写バッファー(400mM Tris−HCl(pH8.0)、190mM MgCl2、50mM DTT、10mM スペルミジン)2.0μl
3 カスタムNTP(各25mM)7.2μl
4 RNase阻害剤 20U
5 T7 RNAポリメラーゼ 3000U
6 dH2O 最大20.0μl、及び
7 37℃で3時間〜5時間のインキュベーション。
ポリヌクレオチドのキャッピングは、IVT RNA 60μg〜180μg及びdH2O(最大72μl)を含む混合物を用いて実施することができる。混合物を65℃で5分間インキュベートしてRNAを変性させた後、これを直ちに氷に移すことができる。
cDNA中にポリTがない場合は、最終産物のクリーニング前にポリAテーリング反応を実施する必要がある。これは、キャップされたIVT RNA(100μl)、RNase阻害剤(20U)、10×テーリングバッファー(0.5M Tris−HCl(pH8.0)、2.5M NaCl、100mM MgCl2)(12.0μl)、20mM ATP(6.0μl)、ポリAポリメラーゼ(20U)、dH2O(最大123.5μl)を混合し、37℃で30分間インキュベートすることによって行うことができる。ポリAテールが転写産物中に既に存在する場合には、テーリング反応を飛ばして、AmbionのMEGACLEAR(商標)キット(Austin,TX)によるクリーンアップ(500μgまで)に直接進むことができる。ポリ−Aポリメラーゼは、ある場合には、酵母中で発現された組み換え酵素である。
ポリヌクレオチドの5’キャッピングは、次の化学的RNAキャップアナログを製造元のプロトコルに従って使用して5’−グアノシンキャップ構造を生じさせることで、in vitro転写反応中に同時に達成することができる:3´−O−Me−m7G(5’)ppp(5’)G[ARCAキャップ]、G(5’)ppp(5’)A、G(5’)ppp(5’)G、m7G(5’)ppp(5’)A、m7G(5’)ppp(5’)G(New England BioLabs(Ipswich,MA))。修飾RNAの5’キャッピングは、ワクシニアウイルスキャッピング酵素を使用して「キャップ0」構造:m7G(5’)ppp(5’)G(New England BioLabs(Ipswich,MA))を生じさせることによって転写後に達成され得る。キャップ1構造は、ワクシニアウイルスキャッピング酵素と2’−Oメチルトランスフェラーゼの両方を使用してm7G(5’)ppp(5’)G−2’−O−メチルを生じさせることで生成することができる。キャップ2構造は、キャップ1構造から、2’−Oメチルトランスフェラーゼを使用して3番目の5’−ヌクレオチドを2’−O−メチル化することによって生成することができる。キャップ3構造は、キャップ2構造から、2’−Oメチルトランスフェラーゼを使用して4番目の5’−ヌクレオチドを2’−O−メチル化することによって生成することができる。酵素は、組み換え供給源に由来し得る。
A.タンパク質発現アッセイ
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、等しい濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたタンパク質の量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルのタンパク質を培地中に分泌する合成ポリヌクレオチドは、より高い翻訳能力のあるキャップ構造を有する合成ポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、変性アガロース尿素ゲル電気泳動またはHPLC分析を使用して、純度について比較することができる。電気泳動で単一の統合されたバンドを有するポリヌクレオチドは、複数のバンドまたは縞状のバンドを有するポリヌクレオチドと比較して、純度の高い生成物に該当する。単一のHPLCピークを有する合成修飾ポリヌクレオチドも、純度の高い生成物に該当する。キャッピング反応の効率が高いほど、より純粋なポリヌクレオチド集団を与える。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、複数の濃度で細胞にトランスフェクトすることができる。トランスフェクションから6、12、24及び/または36時間後に、培養培地中に分泌されたTNF−α及びIFN−βなどの炎症促進性サイトカインの量を、ELISAによってアッセイすることができる。より高いレベルの炎症誘発性サイトカインを培地中に分泌させるポリヌクレオチドは、免疫活性化キャップ構造を含有するポリヌクレオチドに該当する。
本明細書で教示されるキャップのいずれかを含有し、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、ヌクレアーゼ処理後のLC−MSによって、キャッピング反応効率について分析することができる。キャップされたポリヌクレオチドのヌクレアーゼ処理により、LC−MSによって検出可能である、遊離ヌクレオチドとキャップされた5’−5−三リン酸キャップ構造との混合物が得られる。LC−MSスペクトルにおけるキャップされた生成物の量は、反応からの総ポリヌクレオチドのパーセントとして表すことができ、キャッピング反応効率に対応する。キャッピング反応効率の高いキャップ構造は、LC−MSによると、キャップされた生成物の量が多い。
個々のポリヌクレオチド(体積20μl中200〜400ng)または逆転写されたPCR産物(200〜400ng)を、非変性1.2%アガロースE−Gel(Invitrogen(Carlsbad,CA))上のウェルにローディングし、製造元のプロトコルに従って12〜15分間、泳動する。
TEバッファー(1μl)中の修飾ポリヌクレオチドをNanodropUV吸光度測定に使用して、化学合成またはin vitro転写反応からの各ポリヌクレオチドの収率を定量することができる。
ポリヌクレオチドは、設定した比で、ポリヌクレオチドをリピドイドと混合した後、細胞に加えることによって、in vitro実験用に製剤化することができる。in vivo製剤は、全身循環を促進するために追加成分の添加を必要とすることがある。これらのリピドイドのin vivo作用に好適な粒子を形成する能力を試験するために、siRNA−リピドイド製剤に使用される標準的な製剤化プロセスを出発点として使用することができる。粒子の形成後に、ポリヌクレオチドを加えて、複合体と一体化させてもよい。封入効率は、標準的な色素排除アッセイを使用して決定することができる。
A.エレクトロスプレーイオン化
対象に投与したポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含有し得る生体試料を調製し、これを、1、2、3または4台の質量分析部を使用するエレクトロスプレーイオン化(ESI)に関する製造元のプロトコルに従って解析することができる。生体試料はまた、タンデムESI質量分析システムを使用して解析することもできる。
対象に投与した1つ以上のポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含有し得る生体試料を調製し、これを、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)に関する製造元のプロトコルに従って解析することができる。
1つ以上のポリヌクレオチドによってコードされるタンパク質を含有し得る生体試料をトリプシン酵素で処理し、生体試料中に含有されるタンパク質を消化することができる。得られたペプチドを液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)によって解析することができる。ペプチドは、質量分析計でフラグメント化され、コンピューターアルゴリズムを介してタンパク質配列データベースと照合され得る診断パターンを得ることができる。消化された試料は、所与のタンパク質に関して、1ng以下の出発物質を達成するように希釈され得る。単純な緩衝液バックグラウンド(例えば、水または揮発性塩)を含有する生体試料は、直接溶液内消化を適用できるが、より複雑なバックグラウンド(例えば、界面活性剤、不揮発性塩、グリセロール)では、試料解析を容易にするために、追加のクリーンアップステップを必要とする。
MCMポリペプチドをコードする配列最適化ポリヌクレオチド、すなわち、配列番号1〜207、732〜765及び772を実施例1〜12に記載されているように合成する。
5’UTR:TCAAGCTTTTGGACCCTCGTACAGAAGCTAATACGACTCACTATAGGGAAATAAGAGAGAAAAGAAGAGTAAGAAGAAATATAAGAGCCACC
3’UTR:TGATAATAGGCTGGAGCCTCGGTGGCCATGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGC
マウス起源及びヒト起源に由来する両方の細胞を含む、種々の細胞株でMCM発現を特徴付けた。試験した細胞株には、Hepa1−6(マウス)、HepG2(ヒト)、SNU423(ヒト)及びHeLa細胞を含めた。細胞を標準条件下で培養し、細胞を溶解緩衝液中に入れることによって、細胞抽出物を得た。比較する目的で、マウス肝臓に由来するミトコンドリア抽出物も同様に調製した。肝臓抽出物を調製するために、0.1モルのTrizmaベースのMOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)で中性pHに調整した氷冷スクロース含有低張緩衝液中で全肝臓をホモジナイズした。肝臓ホモジネートを冷却卓上遠心分離器で600gで遠心分離し、核分画を除去した。次いで、透明溶解液を7000gで遠心分離することによって、ミトコンドリア分画を回収した。
HeLa細胞におけるヒトMCMのin vitro発現を測定するために、これらの細胞をトランスフェクションの1日前に12ウェルプレート(BD Biosciences(San Jose,USA))に播種した。ヒトMCM(配列番号249)またはGFP対照(配列番号269をコード)を含むmRNA製剤を、1ウェル当たりOPTI−MEM 60μL中で、mRNA 800ng及びLipofectamin 2000 2μLを使用してトランスフェクションし、インキュベートした。24時間後、一定量の溶解緩衝液を使用して各ウェルの細胞を溶解した。比較する目的で、マウス肝臓ミトコンドリア抽出物も実施例13に記載するとおりに調製した。BCAアッセイを製造元の説明書に従って使用して、それぞれのタンパク質濃度を決定した。MCMの発現を分析するために、各溶解物(24μg)の同等のロードをローディングバッファーで調製し、標準的なウェスタンブロット分析に供した。MCMの検出のために使用した抗体は、希釈1:1000の抗メチルマロニルCoAムターゼ(ウサギモノクローナル、ab133672、Abcam(登録商標))であった。
図3のウェスタンブロットにより、MCMが、MCM配列を含むmRNAの導入後に発現されることが示されたが、図3は、外因性発現MCMが活性であるかどうかについて対処していない。この疑問に答えるために、MCMのin vitro活性アッセイを実施した。
HeLa細胞にヒトMCM(配列番号249)またはGFP対照(配列番号269をコード)を含むmRNA製剤をトランスフェクトし、Lipofectamin 2000を用いてトランスフェクトし、上の実施例14に記載のとおりに溶解した。比較する目的で、マウス肝臓ミトコンドリア抽出物も上の実施例13に記載するとおりに調製した。
外因性MCMが機能し得るどうかを評価するために、トランスフェクトしたHeLa細胞溶解物を酵素活性源として使用してin vitro活性アッセイを実施した。初めに、タンパク質132μgを含有する60μLの溶解物を30μLのMCM補酵素アドコバリミン(蒸留水中1mM)と37℃で5分間混合した。次いで、同量のDL−2−[メチル−14C]−メチルマロニルCoA(50〜60mCi/mmol、Cat ARC0847、American Radiolabeled Chemicals)を各反応物に加え、これを更に37℃で10分間インキュベートした。50μLの100g/LTCAを添加して反応を停止し、ボルテックスにかけた。次いで、反応チューブを13,000gで1分間、遠心分離し、上清を、HPLCによる分離及び定量を使用して、[14C]−スクシニルCoAの存在について解析した。具体的には、各活性反応物の上清20μLを、クォータナリポンプ、マルチサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、Poroshell EC−C18 120 HPLCカラム及びOpenLAB Chromatography Data Systemによって制御される放射照度検出器を備えるHPLCシステム(全て製造元の推奨に従って使用)を使用して解析した。溶出は、直線メタノールグラジエント:0〜15分(溶媒A:95% 100mM酢酸/100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0))及び15〜25分(5%の18%v/vメタノール/水溶液を含む95%溶媒A)、流量0.5mL/分で行った。
正常対照(NHDF)及びMMA患者(GM50及びGM1673)に由来するHepa1−6細胞及び線維芽細胞の外因性MCMを発現する能力について試験した。
A.発現
正常ヒト対照(NHDF)及びMMA患者(GM50及びGM1673)に由来するHepa1−6細胞及び線維芽細胞を培養した。ヒトMCM(配列番号249)、マウスMCM(配列番号250)またはGFP対照(配列番号269をコード)を含むmRNA製剤を、標準プロトコルを使用するエレクトロポレーションによって、細胞にトランスフェクトした。
外因性MCMが機能し得るどうかを評価するために、トランスフェクトした細胞溶解物を酵素活性源として使用してin vitro活性アッセイを実施した。初めに、タンパク質100μgを含有する60μLの溶解物を30μLのMCM補酵素アドコバリミン(蒸留水中1mM)と37℃で5分間混合した。次いで、同量のDL−2−[メチル−14C]−メチルマロニルCoA(50〜60mCi/mmol、Cat ARC0847、American Radiolabeled Chemicals)を各反応物に加え、これを更に37℃で10分間インキュベートした。50μLの100g/LTCAを添加して反応を停止し、ボルテックスにかけた。次いで、反応チューブを13,000gで1分間、遠心分離し、上清を、HPLCによる分離及び定量を使用して、[14C]−スクシニルCoAの存在について解析した。具体的には、各活性反応物の上清20μLを、クォータナリポンプ、マルチサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、Poroshell EC−C18 120 HPLCカラム及びOpenLAB Chromatography Data Systemによって制御される放射照度検出器を備えるHPLCシステム(全て製造元の推奨に従って使用)を使用して解析した。溶出は、直線メタノールグラジエント:0〜15分(溶媒A:95% 100mM酢酸/100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0))及び15〜25分(5%の18%v/vメタノール/水溶液を含む95%溶媒A)、流量0.5mL/分で行った。
MCM含有mRNAがin vivoでMCM発現を促進する能力を評価するために、ヒトMCM(配列番号249)をコードするmRNAをC57B/L6マウスに導入した。C57B/L6マウスに対照mRNA(NT−FIX)またはhMCM mRNAのいずれかを0.5mg/kgで静脈内注射した。mRNAは、マウスへの送達用に、脂質ナノ粒子中に製剤化した。マウスを24時間または48時間後に屠殺し、肝臓溶解物中のMCMタンパク質レベルをキャピラリー電気泳動(CE)によって決定した。ローディングコントロールとして使用するために、クエン酸シンターゼ発現を調べた。対照のNT−FIX注射の場合、マウス4匹を各時点について試験した。hMCM mRNA注射の場合、マウス6匹を各時点について試験した。
本開示によれば、ポリヌクレオチドは、ヒトMCMをコードする連結されたヌクレオシドの少なくとも第1の領域を含み得る。本開示の例示的なヒトMCMタンパク質配列が、上の表3に列挙されている。
MMA(Mut−/−;TgINS−MCK−Mut)のMCKマウスモデルは、文献で知られており、MCMの基質結合ポケットをコードするMCMアレルのエクソン3を欠いている。Manoli 2013(PNAS 110(33):13552−13557(2013);及びHarrington et al.,“Stable Isotope Breath Tests to Assess Metabolite Flux in Methylmalonic Acidemia(MMA)”,American Society of Human Genetics,Abstract,2014(これらの全体を参照により本明細書に援用する)。MCMノックアウトマウスは、浸透度が半分の致死性新生児型の表現型を示し、ほとんどのマウスが新生児期初期に死亡する。このマウスモデルは、WO2014/143884A2に記載されており、その全体を参照により本明細書に援用する。ノックアウトに関連する表現型が極度であると試験が難しくなるので、研究者らは、ヒトMMAに関連する突然変異を模倣する変異体の組織特異的発現または発現によるトランスジェニック機能回復によって、部分的に機能回復したMCMノックアウトマウスを作製した。例えば、筋肉特異的クレアチンキナーゼプロモーターの制御下で、ノックアウトバックグラウンドでMCMを発現するトランスジェニックマウス(「MCKマウス」)は、生存し続けるが、重度の代謝性混乱及び成長異常を依然として示す。
in vivoでのMCM発現を評価するために、コドン最適化MCMヒトmRNA(配列番号734)を野生型CD1マウス中に導入した。コドン最適化MCM mRNA(配列番号734)を0.2mg/kgの単回投与でCD1マウスに静脈内注射した。mRNAは、マウスへの尾静脈注射送達用に、脂質ナノ粒子(化合物18)中に製剤化した(N=3)。マウスを投与から24時間後に屠殺し、肝臓溶解物中のMCMタンパク質レベルをLC−MS/MSによって決定した。図17に示されるように、野生型マウスに0.2mg/kgを投与すると、ヒト及び正常マウス肝臓で認められる内因性MCMよりも高い、ヒトMCMの豊富な発現が生じた。
LNPは、hMUT mRNAを封入し、mRNAを肝臓に分布させ、続いて、mRNAは、その機能性タンパク質に翻訳される。mRNA及びタンパク質生成物の半減期は、mRNA系治療薬の薬物動態に関する重要な決定因子である。hMUT mRNA、LNP及びコードされたMUTタンパク質の動力学を把握するために、野生型CD1マウスでPK試験を実施した。マウスには、hMUT mRNAまたはビヒクル対照(NTFIX)mRNA 0.5mg/kgを単回IVボーラスで投与した。これらのデータは、投与2時間後、LNPが肝臓で939ng/g検出され、6時間でLNP濃度はほぼ98.5%に減少したことを示した(図18A)。16時間で、LNP濃度は肝臓で検出できないことから、LNPは極めて分解性であり、肝臓で迅速に除去されることが示唆される。図18Bに示されるように、hMUT mRNAも同様に迅速に除去され、単回IV hMUT mRNA投与から6時間後、hMut mRNAレベルが急激に低下した(図18B)。98%を超えるMut mRNAが、投与から48時間後に除去された。対照的に、ヒトMUTタンパク質は、迅速に発現され、極めて長い半減期を示した(図18C)。ヒトMUTタンパク質は、hMUT IV mRNA投与後2時間、検出可能であり、16時間でピークに達する(図18C)。これらのデータは、ヒトMutの半減期は、発現した場合、およそ1.6日であることを示唆した。データは、肝臓のmRNAレベルの減少を示し、約2日でベースラインのレベルに達する。MCMをコードするmRNAの単回投与後5日までのMCMタンパク質の持続的発現は、ヒトにおける治療上有効な用量を達成するには週1回投与が潜在的に許容される投与レジメンであるMMA患者の治療において、潜在的利点を示す。
脂質ナノ粒子の定量、腎臓のin situハイブリダイゼーション及び脾臓のbDNAに関するin vivo分析を評価する。コドン最適化MCM mRNA(配列番号735)をCD1マウスに投与する。CD1マウスに対照mRNA(NT−FIX)またはコドン最適化MCM mRNAのいずれかを0.5mg/kgで静脈内注射する。mRNAは、マウスへの尾静脈注射送達用に、脂質ナノ粒子(化合物18)中に製剤化した。2、6、16、24、48、72、120または168時間後にマウスを屠殺する(N=3/時点)。初期の時点(2、6、及び16時間)で脂質ナノ粒子を定量する。腎臓のISHならびに肝臓及び脾臓のbDNAを分析して、無処置のCD1マウスと比較する。
in vivoでMCMを送達する方法を評価するために、コドン最適化MCMヒトmRNA、すなわち、mRNA1、mRNA2、mRNA3、mRNA4及びmRNA5(それぞれ配列番号775、776、777、734及び778)またはビヒクル対照(翻訳されない第IX因子、NTFIX)mRNAを野生型CD1マウスに導入した。mRNAを0.2mg/kgの単回投与でマウスに静脈内注射した。mRNAは、マウスへの尾静脈注射送達用に製剤化した(1製剤当たりN=3)。組成物は、MC3または化合物18のいずれを用いて製剤化した。マウスを投与から24時間後に屠殺し、肝臓溶解物中のMCMタンパク質レベルをウェスタンブロットによって決定した。図19Aは、各溶解物を同量ローディングしたウェスタンブロットである。図19Bは、図19Aのウェスタンブロットにおける発現パターンの定量である。図19A及び19Bに示されるように、MC3製剤と化合物18製剤の両製剤は、MCMをコードするmRNAの送達及び発現の促進に有効であった。MCMをコードするmRNAを野生型マウスに送達すると、ヒトMCMの発現が、対照マウスにおける内因性MCMの発現よりもはるかに高いレベルで生じた。
hMCM mRNA 0.2mg/kgのIV注射をMCKマウス2匹に毎週投与し、他の2匹には、ビヒクル対照(翻訳されない第IX因子、NTFIX)mRNAを0.2mg/kgで投与した。試験には、2回の投与を含める。hMCM mRNA注射を受けたMCKマウスは、各投与後3日目に血漿中MMAレベルの減少を示した(図20A)。重要なことに、処置したMCKマウスは、著しい体重増加も示し、血漿中MMAレベルの減少と相関した。図20Bを参照されたい。対照的に、ビヒクルmRNA対照(NTFIX)を投与したMCKマウスは、2回の投与後に、血漿中MMAレベルの著しい減少も体重の増加も示さなかった。ビヒクル対照を投与したMCKマウスの1匹が死亡した。
使用してきた表現は、限定ではなく記述の表現であり、本開示の真の範囲及び趣旨を逸脱することなく、その広い態様において、添付する特許請求の範囲の範囲内で変更が可能であることを理解されたい。
Claims (15)
- MCMポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含むポリヌクレオチドと、送達剤とを含む、組成物であって、前記送達剤は、式(I)
を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R”M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、及び−R*OR”からなる群から独立して選択されるか、R2及びR3は、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び無置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、及び−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
各R5は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R6は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から選択され、
各Rは、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル及びHからなる群から独立して選択され、
各R’は、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、及びHからなる群から独立して選択され、
各R”は、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から独立して選択され、
各R*は、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12及び13から選択され、
ただし、R4が−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4または5であるとき、Qは、−N(R)2ではないか、(ii)nが1または2であるとき、Qは、5、6または7員ヘテロシクロアルキルではない、
前記組成物。 - (i)配列番号734のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ii)配列番号732のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iii)配列番号182、733及び741のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iv)配列番号735、736、738、743、744、748、749、750、754、755、758、762及び765のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(v)配列番号180、187、737、739、740、742、745、746、747、751、752、753、757、759、760、761、763及び764のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vi)配列番号181及び756のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vii)配列番号154、165、171、173及び175のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(viii)配列番号151、152、153、163、164、166、167、168、169、170、172、177、178、179、195及び204のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ix)配列番号156、157、158、159、160、161、162、174及び176のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(x)配列番号155及び203のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xi)配列番号64、66、71、91及び128のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xii)配列番号9、11、18、19、21、22、23、24、32、33、37、39、40、44、45、47、50、51、52、55、57、61、65、70、79、84、86、88、90、92、98、100、115、117、126、129、135、136、137、144、148、150、184、190、191及び206のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiii)配列番号3、5、6、8、10、12、14、16、17、20、27、28、29、31、34、35、36、38、41、42、43、46、48、49、53、54、56、58、60、63、68、69、74、77、78、80、83、85、87、93、95、96、97、99、102、103、104、105、107、110、112、113、114、116、119、120、122、123、124、125、127、131、132、133、134、138、139、140、141、142、143、147、149、183、186、188、189、192、193、194、196、197、198、199、200、201、202、205及び207のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiv)配列番号1、2、4、7、13、15、25、26、30、59、62、67、72、73、75、76、81、82、89、94、101、106、108、109、111、118、121、130、145、146及び185のヌクレオチド97〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも79%、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する、
ORFを含む、単離されたポリヌクレオチド。 - 前記ORFが、ミトコンドリア輸送ペプチドをコードする核酸配列を更に含む、請求項1に記載の組成物または請求項2に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ORFが、
(i)配列番号734のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ii)配列番号732のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250に対して、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iii)配列番号182及び733のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(iv)配列番号735、741、743、744、748、758、762及び765のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(v)配列番号180、181、736、738、739、740、742、746、747、749、750、751、752、753、754、755、757、759、760、761及び763のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vi)配列番号745、756及び764のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(vii)配列番号154、165、171、173及び175のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(viii)配列番号151、152、153、163、166、167、168、169、170、172、177、178、179、187及び204のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(ix)配列番号156、157、158、159、160、162、164、174、176、195及び737のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(x)配列番号155、161及び203のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xi)配列番号71及び128のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xii)配列番号4、6、8、9、11、19、22、23、24、32、33、37、40、44、45、47、51、61、64、65、66、79、84、86、90、91、92、100、101、112、115、117、126、129、135、136、146、148、184、190及び191のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiii)配列番号2、3、5、7、10、12、13、14、15、16、18、20、21、26、27、28、29、31、34、36、38、39、41、42、43、46、48、49、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、68、69、70、72、73、74、76、77、80、83、85、88、95、96、97、98、102、104、105、106、107、108、109、110、113、114、120、121、122、123、124、127、131、132、133、134、137、138、139、140、141、142、144、145、147、149、150、186、188、189、192、193、194、196、198、199、200、202、205、206及び207のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有するか、
(xiv)配列番号1、17、25、30、35、50、63、67、75、78、81、82、87、89、93、94、99、103、111、116、118、119、125、130、143、183、185、197及び201のヌクレオチド1〜ヌクレオチド2250からなる群から選択される配列に対して、少なくとも79%、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物または請求項2もしくは3に記載のポリヌクレオチド。 - 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの化学修飾された核酸塩基、糖、骨格またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物または請求項2〜4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記少なくとも1つの化学修飾された核酸塩基が、プソイドウラシル(ψ)、N1−メチルプソイドウラシル(m1ψ)、2−チオウラシル(s2U)、4’−チオウラシル、5−メチルシトシン、5−メチルウラシル及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の組成物または請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドがmRNAである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物または請求項2〜6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- メチルマロン酸血症の治療を、それを必要とする対象において行う際に使用するための請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物または請求項2〜7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- メチルマロン酸血症の治療を、それを必要とする対象において行う際に使用するための、MCMポリペプチドをコードするmRNAを含む、ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、MCMの細胞発現を少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%または少なくとも50%増加させる、請求項8に記載の使用のための組成物または請求項8もしくは9に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドから発現される前記MCMポリペプチドが、メチルマロン酸血症に関連する代謝産物のレベルを減少させるように、それを必要とする対象において、作用する、請求項8もしくは10に記載の使用のための組成物または請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドから発現される前記MCMポリペプチドが、前記対象に存在するメチルマロン酸のレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または約100%減少させる、請求項11に記載の使用のための組成物または請求項11に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドから発現される前記MCMポリペプチドが、前記対象に存在するプロピオニルカルニチンのレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または約100%減少させる、請求項11に記載の使用のための組成物または請求項11に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドから発現される前記MCMポリペプチドが、前記対象に存在するアセチルカルニチンのレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または約100%減少させる、請求項11に記載の使用のための組成物または請求項11に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
- メチルマロン酸血症に関連する1つ以上の代謝産物のレベルが、前記ポリヌクレオチドの投与の1日以内、2日以内、3日以内、4日以内、5日以内、7日以内、1週間以内、2週間以内、3週間以内、または1ヶ月以内に減少する、請求項11〜14のいずれか一項に記載の使用のための組成物または請求項11〜14のいずれか一項に記載の使用のためのポリヌクレオチド。
Applications Claiming Priority (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562269089P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US201562269092P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/269,089 | 2015-12-17 | ||
US62/269,092 | 2015-12-17 | ||
US201562273108P | 2015-12-30 | 2015-12-30 | |
US201562273112P | 2015-12-30 | 2015-12-30 | |
US62/273,112 | 2015-12-30 | ||
US62/273,108 | 2015-12-30 | ||
US201662274726P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US201662274733P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US201662274727P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US201662274722P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US62/274,733 | 2016-01-04 | ||
US62/274,722 | 2016-01-04 | ||
US62/274,727 | 2016-01-04 | ||
US62/274,726 | 2016-01-04 | ||
US201662338478P | 2016-05-18 | 2016-05-18 | |
US201662338456P | 2016-05-18 | 2016-05-18 | |
US62/338,478 | 2016-05-18 | ||
US62/338,456 | 2016-05-18 | ||
US201662409343P | 2016-10-17 | 2016-10-17 | |
US62/409,343 | 2016-10-17 | ||
PCT/US2016/067393 WO2017106799A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-16 | POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-CoA MUTASE |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019500430A true JP2019500430A (ja) | 2019-01-10 |
JP2019500430A5 JP2019500430A5 (ja) | 2020-01-23 |
JP7065036B2 JP7065036B2 (ja) | 2022-05-11 |
Family
ID=57738001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018551890A Active JP7065036B2 (ja) | 2015-12-17 | 2016-12-16 | メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10426738B2 (ja) |
EP (1) | EP3390630A1 (ja) |
JP (1) | JP7065036B2 (ja) |
AU (1) | AU2016369612B2 (ja) |
CA (1) | CA3007108A1 (ja) |
IL (2) | IL259667B (ja) |
MA (1) | MA43568A (ja) |
WO (1) | WO2017106799A1 (ja) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10704021B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-07-07 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
CA2935960C (en) | 2014-01-08 | 2023-01-10 | Bart Lipkens | Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber |
US11708572B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-07-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic cell separation techniques and processes |
US11377651B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Cell therapy processes utilizing acoustophoresis |
US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
WO2017031232A1 (en) | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Modernatx, Inc. | Methods for preparing particles and related compositions |
SI3718565T1 (sl) | 2015-10-22 | 2022-08-31 | Modernatx, Inc. | Cepiva za respiratorni virus |
AU2016342045A1 (en) | 2015-10-22 | 2018-06-07 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
EA201891001A1 (ru) | 2015-10-22 | 2018-11-30 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцины на основе нуклеиновых кислот против вируса ветряной оспы (vzv) |
EP3364950A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-10-23 | ModernaTX, Inc. | VACCINES AGAINST TROPICAL DISEASES |
WO2017099823A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents |
JP7065036B2 (ja) | 2015-12-17 | 2022-05-11 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド |
US11214789B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-01-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Concentration and washing of particles with acoustics |
US11801227B2 (en) | 2016-05-18 | 2023-10-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis |
EP3458081A1 (en) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2 |
WO2017201348A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1 |
MX2019002904A (es) | 2016-09-14 | 2019-09-26 | Modernatx Inc | Composiciones de arn de alta pureza y métodos para su preparación. |
JP6980780B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-12-15 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | ヒトサイトメガロウイルスワクチン |
EP3538146A4 (en) | 2016-11-11 | 2020-07-15 | ModernaTX, Inc. | INFLUENZA VACCINE |
EP3551193A4 (en) | 2016-12-08 | 2020-08-19 | Modernatx, Inc. | NUCLEIC ACID VACCINES AGAINST RESPIRATORY VIRUSES |
US11384352B2 (en) | 2016-12-13 | 2022-07-12 | Modernatx, Inc. | RNA affinity purification |
MA52262A (fr) | 2017-03-15 | 2020-02-19 | Modernatx Inc | Vaccin à large spectre contre le virus de la grippe |
US11752206B2 (en) * | 2017-03-15 | 2023-09-12 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
WO2018170270A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (vzv) vaccine |
US11969506B2 (en) | 2017-03-15 | 2024-04-30 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
EP3595713A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-01-13 | ModernaTX, Inc. | RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS VACCINE |
US20200030432A1 (en) | 2017-03-17 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
EP3607074A4 (en) | 2017-04-05 | 2021-07-07 | Modernatx, Inc. | REDUCTION OR ELIMINATION OF IMMUNE RESPONSES TO NON-INTRAVENOUS THERAPEUTIC PROTEINS, FOR EXAMPLE SUBCUTANEOUSLY |
WO2018231990A2 (en) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase |
US11786607B2 (en) | 2017-06-15 | 2023-10-17 | Modernatx, Inc. | RNA formulations |
CN111212905A (zh) | 2017-08-18 | 2020-05-29 | 摩登纳特斯有限公司 | Rna聚合酶变体 |
US11866696B2 (en) | 2017-08-18 | 2024-01-09 | Modernatx, Inc. | Analytical HPLC methods |
WO2019036685A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Modernatx, Inc. | METHODS FOR HPLC ANALYSIS |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
EP3679379A2 (en) * | 2017-09-08 | 2020-07-15 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Biomarkers of organic acidemias |
MA50253A (fr) | 2017-09-14 | 2020-07-22 | Modernatx Inc | Vaccins à arn contre le virus zika |
BR112020009889A2 (pt) | 2017-12-14 | 2020-11-03 | Flodesign Sonics, Inc. | acionador e controlador de transdutor acústico |
WO2019148101A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Modernatx, Inc. | Rsv rna vaccines |
EP3746052A1 (en) * | 2018-01-30 | 2020-12-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for delivery of agents to immune cells |
CN108704162A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-10-26 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种吸水敷料及其制备方法 |
EP3849617A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-07-21 | Translate Bio, Inc. | Composition and methods for treatment of methylmalonic acidemia |
CN113795579A (zh) | 2019-02-20 | 2021-12-14 | 摩登纳特斯有限公司 | 用于共转录加帽的rna聚合酶变体 |
US11851694B1 (en) | 2019-02-20 | 2023-12-26 | Modernatx, Inc. | High fidelity in vitro transcription |
US20220162278A1 (en) * | 2019-02-27 | 2022-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Carbamoyl phosphate synthatase-1 for the treatment and prevention of liver injury |
CA3178455A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid nanoparticle composition |
WO2021204179A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Nucleic acid vaccines for coronavirus |
CN113521268A (zh) | 2020-04-22 | 2021-10-22 | 生物技术Rna制药有限公司 | 冠状病毒疫苗 |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
WO2022204369A1 (en) * | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia |
WO2022246020A1 (en) * | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia |
WO2022245980A1 (en) * | 2021-05-20 | 2022-11-24 | City Of Hope | Mir-142 compounds and uses thereof |
IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
US11878055B1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-23 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
US20240156949A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic Acid Based Vaccine |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013086373A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
WO2014089212A1 (en) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for regulation of metabolic disorders |
US20140200261A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
JP2015518705A (ja) * | 2012-04-02 | 2015-07-06 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | ヒト疾患に関連する生物製剤およびタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
AU695618B2 (en) | 1994-04-11 | 1998-08-20 | Baylor College Of Medicine | Compositions and methods for gene therapy to treat disease |
US6652886B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
WO2007024997A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Fermalogic, Inc. | Methods of increasing production of secondary metabolites |
SI3611266T1 (sl) | 2005-08-23 | 2023-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modificirani nukleozidi, ki vsebujejo RNA, in postopki za njihovo uporabo |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
JP5823405B2 (ja) * | 2009-11-04 | 2015-11-25 | ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | 核酸含有脂質粒子および関連方法 |
PT3338765T (pt) | 2009-12-01 | 2019-03-18 | Translate Bio Inc | Derivado de esteróide adequado para a administração de arnm em doenças genéticas humanas |
SE535869C2 (sv) * | 2010-04-01 | 2013-01-22 | Elways Ab | Ett för ett eller flera, elektriskt framdrivbara, fordon anpassat system (Laddningssystem). |
SG10201609345QA (en) | 2012-02-07 | 2017-01-27 | Global Bio Therapeutics Inc | Compartmentalized method of nucleic acid delivery and compositions and uses thereof |
AU2013243946A1 (en) * | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of membrane proteins |
EP3750903A1 (en) | 2013-03-14 | 2020-12-16 | Translate Bio, Inc. | Ribonucleic acids with 4'-thio-modified nucleotides and related methods |
WO2014151927A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Ipg Photonics Corporation | Universal fiber optic connector |
US9944918B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Synthetic methylmalonyl-CoA mutase transgene for the treatment of MUT class methylmalonic acidemia (MMA) |
US9719080B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-08-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Synthetic methylmalonyl-CoA mutase transgene for the treatment of MUT class methylmalonic acidemia (MMA) |
AU2014296278C1 (en) * | 2013-07-30 | 2023-02-02 | Genevant Sciences Gmbh | Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides |
HUE060907T2 (hu) * | 2014-06-25 | 2023-04-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Új lipidek és lipid nanorészecske formulációk nukleinsavak bevitelére |
WO2016077125A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
CA2974503A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Phaserx, Inc. | Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells |
WO2016172574A2 (en) * | 2015-04-24 | 2016-10-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tagged form of mut enzyme, genetic constructs incorporating it, and its use in gene therapy |
EP3736261B1 (en) | 2015-09-17 | 2023-10-11 | ModernaTX, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
CA3003055C (en) | 2015-10-28 | 2023-08-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
US11389546B2 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-19 | Modernatx, Inc. | Heterologous UTR sequences for enhanced mRNA expression |
JP7065036B2 (ja) | 2015-12-17 | 2022-05-11 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド |
WO2017147720A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Exerkine Corporation | Method for treating a central nervous system disorder |
US11377656B2 (en) | 2016-03-10 | 2022-07-05 | Novartis Ag | Chemically modified messenger RNA's |
EP3452101A2 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | CureVac AG | Rna encoding a therapeutic protein |
US20180126003A1 (en) | 2016-05-04 | 2018-05-10 | Curevac Ag | New targets for rna therapeutics |
US11801227B2 (en) | 2016-05-18 | 2023-10-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis |
MA45032A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Fundacion Para La Investig Medica Aplicada | Polynucléotides codant pour la porphobilinogène désaminase destinés au traitement de la porphyrie intermittente aiguë |
EP3458081A1 (en) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2 |
US20190298657A1 (en) | 2016-05-18 | 2019-10-03 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides Encoding Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long-Chain for the Treatment of Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency |
EP3458106A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-03-18 | Modernatx, Inc. | POLYNUCLEOTIDES ENCODING LIPOPROTEIN LIPASE FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA |
WO2017201348A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1 |
US20200368162A1 (en) | 2017-02-24 | 2020-11-26 | Modernatx, Inc. | Nucleic Acid-Based Therapy of Muscular Dystrophies |
WO2018231990A2 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase |
EP3849617A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-07-21 | Translate Bio, Inc. | Composition and methods for treatment of methylmalonic acidemia |
-
2016
- 2016-12-16 JP JP2018551890A patent/JP7065036B2/ja active Active
- 2016-12-16 EP EP16822592.8A patent/EP3390630A1/en active Pending
- 2016-12-16 CA CA3007108A patent/CA3007108A1/en active Pending
- 2016-12-16 WO PCT/US2016/067393 patent/WO2017106799A1/en active Application Filing
- 2016-12-16 MA MA043568A patent/MA43568A/fr unknown
- 2016-12-16 AU AU2016369612A patent/AU2016369612B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-29 IL IL259667A patent/IL259667B/en unknown
- 2018-06-07 US US16/002,472 patent/US10426738B2/en active Active
- 2018-06-07 US US16/002,376 patent/US10406112B2/en active Active
- 2018-08-27 US US16/113,814 patent/US20190022019A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-18 US US16/515,256 patent/US11504337B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-19 IL IL289098A patent/IL289098A/en unknown
-
2022
- 2022-11-18 US US17/989,941 patent/US20230270685A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013086373A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
JP2015518705A (ja) * | 2012-04-02 | 2015-07-06 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | ヒト疾患に関連する生物製剤およびタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
WO2014089212A1 (en) * | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for regulation of metabolic disorders |
US20140200261A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MOL. GENET. METAB., (2003), 80, [4], P.463-468, JPN6020044847, ISSN: 0004613064 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10426738B2 (en) | 2019-10-01 |
US20190022019A1 (en) | 2019-01-24 |
AU2016369612A1 (en) | 2018-06-14 |
WO2017106799A1 (en) | 2017-06-22 |
IL259667A (en) | 2018-07-31 |
US11504337B2 (en) | 2022-11-22 |
IL259667B (en) | 2022-01-01 |
US10406112B2 (en) | 2019-09-10 |
EP3390630A1 (en) | 2018-10-24 |
MA43568A (fr) | 2018-11-14 |
US20180271795A1 (en) | 2018-09-27 |
US20230270685A1 (en) | 2023-08-31 |
JP7065036B2 (ja) | 2022-05-11 |
US20200078314A1 (en) | 2020-03-12 |
CA3007108A1 (en) | 2017-06-22 |
IL289098A (en) | 2022-02-01 |
AU2016369612B2 (en) | 2023-06-01 |
US20180289838A1 (en) | 2018-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11504337B2 (en) | Polynucleotides encoding methylmalonyl-CoA mutase | |
US11649461B2 (en) | Polynucleotides encoding α-galactosidase A for the treatment of Fabry disease | |
US20220071915A1 (en) | Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2 | |
US20210269830A1 (en) | Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1 | |
US20240024422A1 (en) | Polynucleotides encoding interleukin-12 (il12) and uses thereof | |
US20230398074A1 (en) | Nucleic Acid-Based Therapy of Muscular Dystrophies | |
US20230112986A1 (en) | Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria | |
EP3458107B1 (en) | Polynucleotides encoding jagged1 for the treatment of alagille syndrome | |
US20200131498A1 (en) | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase | |
US20190298657A1 (en) | Polynucleotides Encoding Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long-Chain for the Treatment of Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency | |
US20190382774A1 (en) | Polyribonucleotides containing reduced uracil content and uses thereof | |
AU2017266948A1 (en) | Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210422 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220425 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7065036 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |