WO2016007043A1 - Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств - Google Patents

Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств Download PDF

Info

Publication number
WO2016007043A1
WO2016007043A1 PCT/RU2015/000363 RU2015000363W WO2016007043A1 WO 2016007043 A1 WO2016007043 A1 WO 2016007043A1 RU 2015000363 W RU2015000363 W RU 2015000363W WO 2016007043 A1 WO2016007043 A1 WO 2016007043A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
ddd
general formula
analgesic
dddd
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000363
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Екатерина Владимировна ХАИД
Алла Викторовна ПАВЛОВА
Оксана Станиславовна МИХАЛЬЧЕНКО
Дина Владимировна КОРЧАГИНА
Татьяна Генриховна ТОЛСТИКОВА
Константин Петрович ВОЛЧО
Вениамин Абрамович ХАЗАНОВ
Нариман Фаридович САЛАХУТДИНОВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Леофорс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Леофорс" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Леофорс"
Priority to EA201700037A priority Critical patent/EA032413B1/ru
Priority to CN201580037278.9A priority patent/CN106470682B/zh
Priority to EP15818394.7A priority patent/EP3167884B1/en
Priority to US15/323,110 priority patent/US9999613B2/en
Publication of WO2016007043A1 publication Critical patent/WO2016007043A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to medicines having analgesic effect.
  • Known analgesics which are pharmacologically non-narcotic analgesics, such as acetylsalicylic acid, analgin and others [1].
  • ED 50 acetylsalicylic acid
  • LD 5 o acute toxicity
  • acetylsalicylic acid is low activity and gastrotoxicity; analginum - possible inhibition of hematopoiesis, up to complete agranulocytosis.
  • diclofenac sodium The disadvantages of diclofenac sodium are gastrointestinal upsets and gastrotoxicity.
  • the problem to which the invention is directed is to search for new effective low-toxic drugs with analgesic activity.
  • R b R-2, R 3 may be the same or different; and may be a hydrogen atom, an alkyl group, a nitro group, a halogen.
  • compound 1a can be obtained in 78% yield by reacting isopulegol 2 with thiophene-2-carbaldehyde in the presence of commercially available montmorillonite clay K 10, without any preliminary chemical modification, and in the absence of microwave irradiation by simply maintaining the reaction mixture without solvent for 1-2 hours
  • Derivatives of compound 1a along the aromatic ring can be synthesized by the reaction of isopulegol 2 with substituted thiophene-2-carbaldehydes in the presence of clay K10.
  • various spatial isomers of compound 2 can be used as starting materials, including those with optical activity.
  • the analgesic activity of the compounds of general formula 1 was studied on models of visceral pain "vinegar cramps” and thermal irritation "hot plate” on white outbred mice weighing 20-22 g in groups of 8 animals with a single injection in doses of 1-g20 mg / kg
  • Acetic cramps were reproduced by intraperitoneal injection of 0.75% acetic acid in 0.1 ml per animal. Assessment of activity was carried out by the number of writhing for 3 minutes
  • Example 2 by the interaction of 0.300 g of isopulegol 2 with 0.25 g of 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde in the presence of 1.1 g of clay K10, 0.381 g (70%) of compound 16 was obtained within 120 minutes.
  • Example 1 the interaction of 0.300 g of isopulegol 2 with 0.25 g of 5-methylthiophene-2-carboxaldehyde in the presence of 1.1 g of clay K10 within 120 minutes yielded 0.386 g (71%) of compound 1c.
  • Example 2 the interaction of 0.300 g of isopulegol 2 with 0.37 g of 4-bromothiophene-2-carboxaldehyde in the presence of 1.4 g of K10 clay produced 0.499 g (74%) of 1 g in 120 minutes.
  • Example 2 the interaction of 0.300 g of isopulegol 2 with 0.37 g of 5-bromothiophene-2-carboxaldehyde in the presence of 1.4 g of clay K10 within 120 minutes gave 0.512 g (76%) of compound 1d.
  • Example 2 by reacting 0.400 g of isopulegol 2 with 0.407 g of 5-nitrothiophene-2-carboxaldehyde in the presence of 1.6 g of clay K10, 0.400 g (50%) of compound 1 hail were obtained in 60 minutes.
  • Example 7 The study of the analgesic activity of the compounds of General formula 1 in the test "vinegar cramps”.
  • the experiment was carried out on outbred male mice weighing 22-25 g.
  • the experimental groups were formed of 8 animals each. Acetic cramps were reproduced by intraperitoneal injection of 0.75% acetic acid in 0.1 ml per animal.
  • the test agents were administered intragastrically once an hour before model reproduction.
  • the control was animals with the introduction of only acetic acid.
  • Assessment of activity was carried out by the number of writhing for 3 minutes
  • Example 8 The study of the analgesic activity of compound 1 in the test "hot plate”.
  • mice were performed on outbred male mice weighing 22-25 g.
  • the studied agents were administered intragastrically once an hour before the reproduction of the model.
  • the control animals were injected with the appropriate solvent.
  • the results are presented in tables 3 and 4.
  • Compound 1a was found to have high analgesic activity in the hot plate test.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается применения соединения общей формулы (1) или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств. Средства обладают высокой активностью, низкой токсичностью, могут быть использованы в медицине.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ 2# -XPOMEHA В КАЧЕСТВЕ
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно, к лекарственным средствам, обладающим анальгезирующим действием.
Предшествующий уровень техники
Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD5o) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.
Таблица 1. Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2].
Figure imgf000003_0001
Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.
Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом, является диклофенак натрия [3].
Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.
Сущность изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих анальгезирующей активностью.
Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,
Figure imgf000004_0001
где Rb R-2, R3, могут быть одинаковы или отличаться; и могут быть атомом водорода, алкильной группой, нитрогруппой, галогеном.
Соединение 1а, где R\ = R2 = R3 = Н, было ранее синтезировано взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии модифицированной монтмориллонитовой глины Н-КЮ в условиях микроволнового облучения с выходом 50% [4].
Производные соединения 1а по ароматическому кольцу ранее не были описаны в литературе.
Figure imgf000004_0002
Нами показано, что соединение 1а может быть получено с выходом 78% взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии коммерчески доступной монтмориллонитовой глины К 10, без какой-либо ее предварительной химической модификации, и в отсутствии микроволнового облучения простым выдерживанием реакционной смеси без растворителя в течение 1-2 ч.
Производные соединения 1а по ароматическому кольцу могут быть синтезированы взаимодействием изопулегола 2 с замещенными тиофен-2- карбальдегидами в присутствии глины К10.
Для получения соединений общей формулы 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» на белых беспородных мышах массой 20-22 г в группах по 8 животных при однократном введении в дозах 1-г20 мг/кг.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Тест «горячая пластинка» характеризует термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации».
Обнаружено, что соединения общей формулы 1 в дозе 10 мг/кг обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи», причем соединения la (R\ = R2 = R3 = Н) и 1г (R\ = Н, R2 = Br, R3 = Н) превосходят по эффективности диклофенак натрия, взятый в той же дозе (таблица 2).
Таблица 2. Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи» в дозе 10 мг/кг.
Figure imgf000005_0002
" % уменьшение бОЛИ ^( коет оль^эксп) 1 0%
Figure imgf000005_0001
с контролем
Данные по изучению анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» представлены в Таблице 3. Достоверную анальгетическую активность в этом тесте проявило соединение la (R\ = R2 = R3 = Н).
з Таблица 3. Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка» в дозе 10 мг/кг.
Figure imgf000006_0002
° % ЗаЩИТЫ = (t3Kcn-tKoinjxwib) / Сотрешь * 100%
* Р < 0.05; ** Р < 0.01; * * Р < 0.001 в сравнении с контролем
Для соединения 1а, проявившего высокую активность в обоих тестах, был изучен дозозависимый эффект (Таблица 4). Из полученных данных видно, что соединение 1а сохраняет высокую анальгетическую активность в обоих тестах в дозе 1 мг/кг, не уступая при этом по эффективности препарату сравнения диклофенаку натрия, взятому в дозе 10 мг/кг (Таблицы 2 и 3).
Таблица 4. Анальгетическая активность соединения 1а в тестах «Уксусные корчи» и «Горячая пластинка» в различных дозах.
Figure imgf000006_0003
уменьшение боли— 1контроль^экеп) контроль ' 100%
* Ю0%
*
Figure imgf000006_0001
равнении с контролем Острую токсичность соединения la определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умереннотоксичным веществом: ЛД50 превышает 1500 мг/кг, а терапевтический индекс (IS 0) составляет более 1500. Таким образом, соединение 1а существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (ЛД50 370 мг/кг [2]) и значительно превосходит его по широте терапевтического индекса (IS50 диклофенака натрия равен 74 [2]).
Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединения общей формулы 1 проявляют высокую анальгетическую активность в тесте висцеральной боли «уксусные корчи». Соединение 1а сочетает высокую анальгетическую активность в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» и низкую острую токсичность.
Соединения общей формулы 1, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться, как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Прим -диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Я-хромен-4-ола 1а.
Figure imgf000007_0001
К суспензии 1.3 г глины К10 в 5 мл CH2CI2 прибавили раствор 0.29 г тиофен-2- карбоксальдегида в 3 мл СН2С12, затем прибавили раствор 0.400 г изопулегола 2 в 3 мл СН2С12. Растворитель отогнали и оставили реакционную смесь при комнатной температуре на 60 минут. Затем добавили 10 мл ЕЮ Ас, отфильтровали катализатор и отогнали растворитель. Полученную смесь делили на колонке с 13 г силикагеля, элюент - раствор, содержащий от 0 до 100 % этилацетата в гексане. Получили 0.543 г (78%) соединения 1а. Спектр ЯМР 1H соединения 1а соответствует спектру, опубликованному в литературе [4].
Пример 2. Синтез 4,7-диметил-2-(3-метилтиофен-2-ил)октагидро-2Я-хромен-4
Figure imgf000008_0001
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 3- метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.381 г (70%) соединения 16.
Спектр ЯМР Ή (CDC13): 0.88-0.97 (m, 1Н, На-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H-
16); 1.03 (dddd, J(7a, 7e)= J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1H, Ha-7); 1.11 (ddd, J(10a, 10e)= J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, la)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.28 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.31 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, la)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.40-1.53 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.9 Hz, J(8e, 7a)= J(8e, 9a)= J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, 1H, He-8); 1.85 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=l 1.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1H, Ha-4); 1.91-1.97 (m, 1H, He-7); 1.95 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.4 Hz, 1H, He-4); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.2 Hz, 1H, He-10); 2.19 (s, 3H, H-17); 3.26 (ddd, J(la, 10a)=10.8 Hz, J(la, 6a)=10.2 Hz, J(la, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.71 (dd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.4 Hz, 1H, Ha-3); 6.75 (d, J(13, 12)=5.0 Hz, 1H, H-13); 7.09 (d, J(12, 13)=5.0 Hz, 1H, H-12). Спектр ЯМР 13C (CDC13): 77.63 (d, C-l); 71.09 (d, C-3); 49.70 (t, C- 4); 70.64 (s, C-5); 51.91 (d, C-6); 22.94 (t, C-7); 34.26 (t, C-9); 41.32 (t, C-10); 138.34 (s, C- 11); 122.92 (d, C-12); 129.72 (d, C-13); 133.29 (s, C-14); 21.09 (q, C-15); 22.03 (q, C-16); 13.63 (q, C-17). MC: найдено 280.1488 (M+, (C16H2402S)+; расч. 280.1492).
Пример 3. Синтез 4,7-диметил-2-(5-метилтиофен-2-ил)октагидро-2^хромен-4-
Figure imgf000008_0002
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 5- метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.386 г (71%) соединения 1в.
Спектр ЯМР 1H (CDC13): 0.87-0.96 (m, 1Н, На-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H- 16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)= J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1H, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)= J(10a, 9a)=12.3 Hz, J(10a, la)=10.8 Hz, IH, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, la)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, IH, Ha-6); 1.39-1.52 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.8 Hz, J(8e, 7a)= J(8e, 9a)= J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, IH, He-8); 1.86 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=1 1.7 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, IH, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)= J(7e, 8a)= J(7e, 8e)=3.3 Hz, IH, He-7); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.3 Hz, IH, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, IH, He-4); 2.42 (d, J(17, 13)=1.1 Hz, 3H, H-17); 3.24 (ddd, J(la, 10a)=10.8 Hz, J(la, 6a)=10.2 Hz, J(la, 10e)=4.3 Hz, IH, Ha-1); 4.59 (dd, J(3a, 4a)=1 1.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, IH, Ha-3); 6.56 (dq, J(13, 14)=3.4 Hz, J(13, 17)=1.1 Hz, IH, H-13); 6.73 (d, J(14, 13)=3.4 Hz, IH, H-14). Спектр ЯМР 13C (CDC13): 77.43 (d, C-l); 72.54 (d, C-3); 49.58 (t, C-4); 70.69 (s, C-5); 51.89 (d, C-6); 22.93 (t, C-7); 34.26 (t, C-8); 31.38 (d, C-9); 41.35 (t, C-10); 142.89 (s, C-l l); 139.12 (s, C-12); 124.26 (d, C-13); 123.50 (d, C-14); 21.17 (q, C-15); 22.04 (q, C-16); 15.16 (q, C-17). MC: найдено 280.1491 (M+, (Ci6H2402S)+; расч. 280.1492). Пример 4. Синтез 4,7-диметил-2-(4-бромтиофен-2-ил)октагидро-2Я-хромен-4- ола 1г.
Figure imgf000009_0001
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 4- бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.499 г (74%) соединения 1г.
Спектр ЯМР 1H (CDC13): 0.87-0.96 (m, IH, На-8); 0.93 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H- 16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)= J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.2 Hz, IH, Ha-7); 1.10 (ddd, J(10a, 10e)= J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, la)=l l.l Hz, IH, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, la)=10.1 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, IH, Ha-6); 1.39-1.50 (m, IH, Ha-9); 1.56 (br. s, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, IH, He-8); 1.82 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, IH, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)= J(7e, 8a)= J(7e, 8e)=3.2 Hz, IH, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.8 Hz, J(10e, la)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, IH, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, IH, He-4); 3.26 (ddd, J(la, 10a)=l l. l Hz, J(la, 6a)=10.1 Hz, J(la, 10e)=4.3 Hz, IH, Ha-1); 4.62 (ddd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.86 (dd, J(14, 12)=1.5 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 7.11 (d, J(12, 14)=1.5 Hz, 1H, Н-12). Спектр ЯМР 13C (CDC13): 77.65 (d, C-l); 72.07 (d, C-3); 49.54 (t, C-4); 70.52 (s, C-5); 51.82 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.36 (d, C-9); 41.22 (t, C-10); 146.74 (s, C-l l); 121.72 (d, C-12); 108.88 (s, C-13); 126.11 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-l 6). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H2102SBr)+; расч. 344.0440).
Пример 5. Синтез 4,7-диметил-2-(5-бромтиофен-2-ил)октагидро-2Я-хромен-4- r
Figure imgf000010_0001
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 5- бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.512 г (76%) соединения 1д.
Спектр ЯМР 1H (CDC13): 0.87-0.96 (m, Ш, На-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H- 16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)= J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1H, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)= J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, la)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, la)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.37-1.50 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He- 8); 1.81 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=1 1.8 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, 1H, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)= J(7e, 8a)= J(7e, 8e)=3.3 Hz, 1H, He-7); 1.98 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, la)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.24 (ddd, J(la, 10a)=10.8 Hz, J(la, 6a)=10.2 Hz, J(la, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.59 (ddd, J(3a, 4a)=11.8 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.68 (dd, J(14, 13)=3.8 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 6.86 (d, J(13, 14)=3.8 Hz, 1H, H-13). Спектр ЯМР 13C (CDC13): 77.58 (d, C-l); 72.53 (d, C-3); 49.42 (t, C- 4); 70.54 (s, C-5); 51.84 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.35 (d, C-9); 41.23 (t, C-10); 147.17 (s, C-l l); 1 11.45 (s, C-12); 129.01 (d, C-13); 123.55 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-16). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H2i02SBr)+; расч. 344.0440).
Пример 6. Синтез 4,7-диметил-2-(5-нитротиофен-2-ил)октагидро-2Я-хромен-4- ола le.
Figure imgf000011_0001
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.400 г изопулегола 2 с 0.407 г 5- нитротиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.6 г глины К10 в течение 60 минут получили 0.400 г (50%) соединения 1е.
Спектр ЯМР 1H (CDC13): 0.86-0.95 (m, Ш, На-8); 0.93 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, ЗН, Н-
16); 1.01 (dddd, J(7a, 7е)= J(7a, 8а)=12.8 Hz, J(7a, 6а)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.4 Hz, 1H, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)= J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, la)=10.9 Hz, 1H, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, ЗН, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, la)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, 1H, Ha-6); 1.39-1.50 (m, 1H, Ha-9); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He-8); 1.75 (ddq, J(4a, 4e)=12.8 Hz, J(4a, 3a)=11.9 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1H, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)= J(7e, 8a)= J(7e, 8e)=3.2 Hz, 1H, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, la)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=1.9 Hz, 1H, He-10); 2.04 (dd, J(4e, 4a)=12.8 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.27 (ddd, J(la, 10a)=10.9 Hz, J(la, 6a)=10.2 Hz, J(la, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.65 (ddd, J(3a, 4a)=11.9 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.9 Hz, 1H, Ha-3); 6.82 (dd, J(14, 13)=4.2 Hz, J(14, 3a)=0.9 Hz, 1H, H-14); 7.75 (d, J(13, 14)=4.2 Hz, 1H, H-13). Спектр ЯМР 13C (CDC13): 77.81 (d, C-l); 72.38 (d, C-3); 49.42 (t, C- 4); 70.25 (s, C-5); 51.68 (d, C-6); 22.78 (t, C-7); 34.09 (t, C-8); 31.25 (d, C-9); 41.04 (t, C-10); 154.79 (s, C-l l); 150.56 (s, C-12); 128.17 (d, C-13); 121.75 (d, C-14); 21.01 (q, C-15); 21.95 (q, C-16). MC: найдено 311.1185 (M+, (C15H2i04NS)+; расч. 31 1.1186).
Пример 7. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Результаты приведены в таблицах 2 и 4. Установлено, что соединения общей формулы 1 обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи».
Пример 8. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т = 54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.
Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Установлено, что соединение 1а обладает высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М: Медицина. 2007.
2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. N° 1. С. 33-39.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.:
АстраФармСервис. 2002. 3-90.
4. Baishya G., Sarmah В., Hazarika N. Synlett 2013, Vol. 24, P. 1 137-1 141.

Claims

Формула изобретения
Применение соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,
Figure imgf000013_0001
где R], R2, R3 могут быть одинаковы или отличаться, и могут быть атомом водорода, алкильной группой, нитрогруппой, галогеном, в качестве анальгезирующего средства.
PCT/RU2015/000363 2014-07-08 2015-06-10 Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств WO2016007043A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201700037A EA032413B1 (ru) 2014-07-08 2015-06-10 Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
CN201580037278.9A CN106470682B (zh) 2014-07-08 2015-06-10 2h-苯并吡喃衍生物作为镇痛药物的用途
EP15818394.7A EP3167884B1 (en) 2014-07-08 2015-06-10 2h-chromene derivatives as analgesic agents
US15/323,110 US9999613B2 (en) 2014-07-08 2015-06-10 2H-chromene derivatives as analgesic agents

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014127953 2014-07-08
RU2014127953/15A RU2555361C1 (ru) 2014-07-08 2014-07-08 Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016007043A1 true WO2016007043A1 (ru) 2016-01-14

Family

ID=53538367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000363 WO2016007043A1 (ru) 2014-07-08 2015-06-10 Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9999613B2 (ru)
EP (1) EP3167884B1 (ru)
CN (1) CN106470682B (ru)
EA (1) EA032413B1 (ru)
RU (1) RU2555361C1 (ru)
WO (1) WO2016007043A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU596169A3 (ru) * 1975-03-31 1978-02-28 Сандос А.Г (Фирма) Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей
WO2008130322A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
CN103705496A (zh) * 2006-08-15 2014-04-09 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2374237C1 (ru) * 2008-02-15 2009-11-27 Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д Зелинского РАН (ИОХ РАН) Необратимые светочувствительные органические системы на основе производных хромона для фотоники
RU2506079C1 (ru) * 2013-01-10 2014-02-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU596169A3 (ru) * 1975-03-31 1978-02-28 Сандос А.Г (Фирма) Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей
CN103705496A (zh) * 2006-08-15 2014-04-09 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
WO2008130322A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAISHYA GAKUL ET AL.: "An environmentally benign synthesis of octahydro-2H-chromen-4-ols via modified montmorillonite K10 catalyzed prins cyclization reaction.", SYNLETT., vol. 24, no. 9, 2013, pages 1137 - 1141, XP055381344 *
DATABASE database retrieved from STN Database accession no. 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3167884A4 (en) 2017-10-11
EP3167884A1 (en) 2017-05-17
US9999613B2 (en) 2018-06-19
US20170157087A1 (en) 2017-06-08
CN106470682B (zh) 2019-03-22
EA032413B1 (ru) 2019-05-31
RU2555361C1 (ru) 2015-07-10
CN106470682A (zh) 2017-03-01
EP3167884B1 (en) 2018-10-31
EA201700037A1 (ru) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
EP3088394B1 (en) Chiral methoxyethyl etomidate compound, its prepartion and application as anesthesia
CN112094266B (zh) 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
WO2012142615A2 (en) Auranofin and auranofin analogs useful to treat proliferative disease and disorders
CN110156822B (zh) 一种萘酚-苯硼酸类化合物及其制备方法和用途
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
TW201815793A (zh) 一種咪唑並異吲哚類衍生物的遊離鹼的結晶形式及其製備方法
WO2016007043A1 (ru) Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств
US10093609B2 (en) TAK1 kinase inhibitors, compositions, and uses related thereto
TW201910330A (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
Semenova et al. Conjugates of lupane triterpenoids with arylpyrimidines: synthesis and anti-inflammatory activity
US9381260B2 (en) Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents
JP7184302B2 (ja) ヒトトレフォイル因子３の阻害に有用な化合物
RU2564446C1 (ru) Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства
RU2418578C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
CN111349077A (zh) 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
EP3722299A1 (en) Anti-pain compound and preparation method therefor
RU2506079C1 (ru) 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
RU2602500C2 (ru) (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
RU2477283C1 (ru) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2430100C1 (ru) 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО
RU2067575C1 (ru) 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность
RU2421213C1 (ru) Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
CN109836356B (zh) 一种芳甲醚衍生物及其应用
CN109280046B (zh) 苯并咪唑类衍生物及其制备方法及其在医药上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15818394

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015818394

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015818394

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15323110

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201700037

Country of ref document: EA