RU2555361C1 - Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств - Google Patents
Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2555361C1 RU2555361C1 RU2014127953/15A RU2014127953A RU2555361C1 RU 2555361 C1 RU2555361 C1 RU 2555361C1 RU 2014127953/15 A RU2014127953/15 A RU 2014127953/15A RU 2014127953 A RU2014127953 A RU 2014127953A RU 2555361 C1 RU2555361 C1 RU 2555361C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- ddd
- analgesic
- general formula
- dddd
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается фармакологии и медицины. Предложено применение соединения общей формулы 1 или его пространственных изомеров в качестве анальгезирующих средств. Технический результат: соединения обладают высокой активностью, низкой токсичностью, могут быть использованы в медицине. 4 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим анальгезирующим действием.
Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2] | ||
Препарат | ED50, мг/кг | LD50, мг/кг |
Ацетилсалициловая кислота | 155 | 1600 |
Анальгин | 55 | 3300 |
Диклофенак натрия | 5 | 370 |
Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.
Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом - является диклофенак натрия [3].
Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих анальгезирующей активностью.
Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующего средства соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,
где R1, R2, R3, могут быть одинаковы или отличаться; и могут быть атомом водорода, алкильной группой, нитрогруппой, галогеном.
Соединение 1а, где R1=R2=R3=Н, было ранее синтезировано взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии модифицированной монтмориллонитовой глины Н-К10 в условиях микроволнового облучения с выходом 50% [4].
Производные соединения 1а по ароматическому кольцу ранее не были описаны в литературе.
Нами показано, что соединение 1а может быть получено с выходом 78% взаимодействием изопулегола 2 с тиофен-2-карбальдегидом в присутствии коммерчески доступной монтмориллонитовой глины К10, без какой-либо ее предварительной химической модификации, и в отсутствии микроволнового облучения простым выдерживанием реакционной смеси без растворителя в течение 1-2 ч.
Производные соединения 1а по ароматическому кольцу могут быть синтезированы взаимодействием изопулегола 2 с замещенными тиофен-2-карбальдегидами в присутствии глины К10.
Для получения соединений общей формулы 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» на белых беспородных мышах массой 20-22 г в группах по 8 животных при однократном введении в дозах 1÷20 мг/кг.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутри брюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Тест «горячая пластинка» характеризует термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации».
Обнаружено, что соединения общей формулы 1 в дозе 10 мг/кг обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи», причем соединения 1a (R1=R2=R3=H) и 1г (R1=Н, R2=Br, R3=Н) превосходят по эффективности диклофенак натрия, взятый в той же дозе (таблица 2).
Таблица 2 | ||||
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи» в дозе 10 мг/кг | ||||
Соединение | Уксусные корчи, количество | Уменьшение боли, %a | ||
Контроль | Агент | |||
1а | R1=R2=R3=Н | 9.6±0.9 | 4.3±1.1 | 5** |
1б | R1=R2=Н, R3=Me | 10.9±0.5 | 7.0±0.6 | 36*** |
1в | R1=Me, R2=R3=Н | 10.9±0.5 | 6.6±0.5 | 39*** |
1г | R1=Н, R2=Br, R3=Н | 9.6±0.9 | 3.6±1.5 | 63** |
1д | R1=Br, R2=R3=Н | 9.6±0.9 | 6.3±1.2 | 34* |
1е | R1=NO2, R2=R3=Н | 11.1±0.7 | 7.5±1.2 | 32* |
Диклофенак натрия | 10.1±1.9 | 5.0±1.1 | 50*** | |
a % уменьшение боли = (tконтроль-tэксп)/tконтроль·100% | ||||
* Р<0.05; ** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем |
Данные по изучению анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» представлены в Таблице 3. Достоверную анальгетическую активность в этом тесте проявило соединение 1а (R1=R2=R3=Н).
Таблица 3 | ||||
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка» в дозе 10 мг/кг | ||||
Соединение | Горячая пластинка, сек | Защита, %a | ||
Контроль | Агент | |||
1а | R1=R2=R3=Н | 9.8±0.8 | 13.1±1.2 | 34* |
1б | R1=R2=Н, R3=Me | 18.4±2.1 | 12.8±1.7 | - |
1в | R1=Me, R2=R3=Н | 18.4±2.1 | 17.4±2.4 | - |
1г | R1=Н, R2=Br, R3=Н | 9.8±0.8 | 13.6±1.7 | 39 |
1д | R1=Br, R2=R3=Н | 9.8±0.8 | 11.6±1.0 | 18 |
1е | R1=NO2, R2=R3=Н | 12.1±1.3 | 14.5±1.6 | 20 |
Диклофенак натрия | 9.6±1.6 | 15.6±2.4 | 62** | |
a % защиты = (tэксп-tконтроль)/tконтроль·100% | ||||
* Р<0,05;** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем |
Для соединения 1а, проявившего высокую активность в обоих тестах, был изучен дозозависимый эффект (Таблица 4). Из полученных данных видно, что соединение 1а сохраняет высокую анальгетическую активность в обоих тестах в дозе 1 мг/кг, не уступая при этом по эффективности препарату сравнения диклофенаку натрия, взятому в дозе 10 мг/кг (Таблицы 2 и 3).
Таблица 4 | ||||
Анальгетическая активность соединения 1а в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» в различных дозах | ||||
Доза, мг/кг | Уксусные корчи, количество | Горячая пластинка, сек | ||
Контроль | Агент (уменьшение боли, %)a | Контроль | Агент (защита, %)b | |
20 | 11.0±0.7 | 8.3±0.5 (25)** | 10.7±1.4 | 16.0±2.6 (50) |
10 | 9.6±0.9 | 4.3±1.1 (55)** | 9.8±0.8 | 13.1±1.2 (34)* |
5 | 8.4±0.6 | 4.9±1.0 (42)** | 10.4±1.2 | 16.3±1.6 (57)* |
1 | 8.4±0.6 | 2.4±0.8 (71)*** | 10.4±1.2 | 16.5±1.9 (59)* |
0.5 | 10.1±0.7 | 7.4±1.3 (27) | 15.8±1.6 | 20.3±2.2 (28) |
a % уменьшение боли = (tконтроль-tэксп)/tконтроль·100% | ||||
b % защиты = (tэксп-tконтроль)/tконтроль·100% | ||||
* Р<0.05; ** Р<0.01; *** Р<0.001 в сравнении с контролем |
Острую токсичность соединения 1а определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умереннотоксичным веществом: ЛД50 превышает 1500 мг/кг, а терапевтический индекс (IS50) составляет более 1500. Таким образом, соединение 1а существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (ЛД50 370 мг/кг [2]), и значительно превосходит его по широте терапевтического индекса (IS50 диклофенака натрия равен 74 [2]).
Исходя из вышесказанного можно заключить, что соединения общей формулы 1 проявляют высокую анальгетическую активность в тесте висцеральной боли «уксусные корчи». Соединение 1а сочетает высокую анальгетическую активность в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» и низкую острую токсичность.
Соединения общей формулы 1, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1а.
К суспензии 1.3 г глины К10 в 5 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.29 г тиофен-2-карбоксальдегида в 3 мл CH2Cl2, затем прибавили раствор 0.400 г изопулегола 2 в 3 мл CH2Cl2. Растворитель отогнали и оставили реакционную смесь при комнатной температуре на 60 минут. Затем добавили 10 мл EtOAc, отфильтровали катализатор и отогнали растворитель. Полученную смесь делили на колонке с 13 г силикагеля, элюент - раствор, содержащий от 0 до 100% этилацетата в гексане. Получили 0.543 г (78%) соединения 1а. Спектр ЯМР 1H соединения 1а соответствует спектру, опубликованному в литературе [4].
Пример 2. Синтез 4,7-диметил-2-(3-метилтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1б.
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 3-метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.381 г (70%) соединения 1б.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.88-0.97 (m, 1Н, Ha-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.03 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-7); 1.11 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1Н, Ha-10); 1.28 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.31 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-6); 1.40-1.53 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.9 Hz, J(8e, 7a)=J(8e, 9a)=J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, 1Н, He-8); 1.85 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1Н, Ha-4); 1.91-1.97 (m, 1Н, He-7); 1.95 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.4 Hz, 1Н, He-4); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.2 Hz, 1Н, He-10); 2.19 (s, 3H, H-17); 3.26 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1Н, Ha-1); 4.71 (dd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.4 Hz, 1Н, Ha-3); 6.75 (d, J(13, 12)=5.0 Hz, 1Н, H-13); 7.09 (d, J(12, 13)=5.0 Hz, 1Н, H-12). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.63 (d, C-1); 71.09 (d, C-3); 49.70 (t, C-4); 70.64 (s, C-5); 51.91 (d, C-6); 22.94 (t, C-7); 34.26 (t, C-9); 41.32 (t, C-10); 138.34 (s, C-11); 122.92 (d, C-12); 129.72 (d, C-13); 133.29 (s, C-14); 21.09 (q, C-15); 22.03 (q, C-16); 13.63 (q, C-17). MC: найдено 280.1488 (M+, (C16H24O2S)+; расч. 280.1492).
Пример 3. Синтез 4,7-диметил-2-(5-метилтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1в.
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.25 г 5-метилтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.1 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.386 г (71%) соединения 1в.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1Н, Ha-8); 0.92 (d, J(16, 9a)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1Н, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9а)-12.3 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.39-1.52 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (ddddd, J(8e, 8a)=12.8 Hz, J(8e, 7a)=J(8e, 9a)-J(8e, 7e)=3.3 Hz, J(8e, 10e)=2.0 Hz, 1H, He-8); 1.86 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.7 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, 1H, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.3 Hz, 1H, He-7); 1.99 (dm, J(10e, 10a)=12.3 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 2.42 (d, J(17, 13)=1.1 Hz, 3H, H-17); 3.24 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.59 (dd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, 1H, Ha-3); 6.56 (dq, J(13, 14)=3.4 Hz, J(13, 17)=1.1 Hz, 1H, H-13); 6.73 (d, J(14, 13)=3.4 Hz, 1H, H-14). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.43 (d, C-1); 72.54 (d, C-3); 49.58 (t, C-4); 70.69 (s, C-5); 51.89 (d, C-6); 22.93 (t, C-7); 34.26 (t, C-8); 31.38 (d, C-9); 41.35 (t, C-10); 142.89 (s, C-11); 139.12 (s, C-12); 124.26 (d, C-13); 123.50 (d, C-14); 21.17 (q, C-15); 22.04 (q, C-16); 15.16 (q, C-17). MC: найдено 280.1491 (М+, (C16H24O2S)+; расч. 280.1492).
Пример 4. Синтез 4,7-диметил-2-(4-бромтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1г.
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 4-бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.499 г (74%) соединения 1г.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1H, На-8); 0.93 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3H, Н-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.2 Hz, 1H, Ha-7); 1.10 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=11.1 Hz, 1H, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)=0.7 Hz, 3H, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.1 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, 1H, Ha-6); 1.39-1.50 (m, 1H, Ha-9); 1.56 (br. s, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He-8); 1.82 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=l 1.7 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1H, Ha-4); 1.93 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.2 Hz, 1H, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.8 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.26 (ddd, J(1a, 10a)=11.1 Hz, J(1a, 6a)=10.1 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.62 (ddd, J(3a, 4a)=11.7 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.86 (dd, J(14, 12)=1.5 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 7.11 (d, J(12, 14)=1.5 Hz, 1H, H-12). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.65 (d, C-1); 72.07 (d, C-3); 49.54 (t, C-4); 70.52 (s, C-5); 51.82 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.36 (d, C-9); 41.22 (t, C-10); 146.74 (s, C-11); 121.72 (d, C-12); 108.88 (s, C-13); 126.11 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-16). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H21O2SBr)+; расч. 344.0440).
Пример 5. Синтез 4.7-диметил-2-(5-бромтиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1д.
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.300 г изопулегола 2 с 0.37 г 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.4 г глины К10 в течение 120 минут получили 0.512 г (76%) соединения 1д.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.87-0.96 (m, 1H, На-8); 0.92 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3H, H-16); 1.02 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.2 Hz, J(7a, 8e)=3.3 Hz, 1H, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.8 Hz, 1H, Ha-10); 1.25 (d, J(15, 4a)=0.8 Hz, 3H, H-15); 1.28 (ddd, J(6a, 7a)=12.2 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.3 Hz, 1H, Ha-6); 1.37-1.50 (m, 2H, Ha-9, OH); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1H, He-8); 1.81 (ddq, J(4a, 4e)=12.7 Hz, J(4a, 3a)=11.8 Hz, J(4a, 15)=0.8 Hz, 1H, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.3 Hz, 1H, He-7); 1.98 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=2.0 Hz, 1H, He-10); 2.01 (dd, J(4e, 4a)=12.7 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1H, He-4); 3.24 (ddd, J(1a, 10a)=10.8 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1H, Ha-1); 4.59 (ddd, J(3a, 4a)=11.8 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.8 Hz, 1H, Ha-3); 6.68 (dd, J(14, 13)=3.8 Hz, J(14, 3a)=0.8 Hz, 1H, H-14); 6.86 (d, J(13, 14)=3.8 Hz, 1H, H-13). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 77.58 (d, C-1); 72.53 (d, C-3); 49.42 (t, C-4); 70.54 (s, C-5); 51.84 (d, C-6); 22.89 (t, C-7); 34.20 (t, C-8); 31.35 (d, C-9); 41.23 (t, C-10); 147.17 (s, C-11); 111.45 (s, C-12); 129.01 (d, C-13); 123.55 (d, C-14); 21.16 (q, C-15); 22.02 (q, C-16). MC: найдено 344.0442 (M+, (C15H21O2SBr)+; расч. 344.0440).
Пример 6. Синтез 4,7-диметил-2-(5-нитротиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-ола 1е.
Аналогично Примеру 1, взаимодействием 0.400 г изопулегола 2 с 0.407 г 5-нитротиофен-2-карбоксальдегида в присутствии 1.6 г глины К10 в течение 60 минут получили 0.400 г (50%) соединения 1е.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.86-0.95 (m, 1Н, Ha-8); 0.93 (d, J(16, 9а)=6.6 Hz, 3Н, Н-16); 1.01 (dddd, J(7a, 7e)=J(7a, 8a)=12.8 Hz, J(7a, 6a)=12.1 Hz, J(7a, 8e)=3.4 Hz, 1Н, Ha-7); 1.09 (ddd, J(10a, 10e)=J(10a, 9a)=12.2 Hz, J(10a, 1a)=10.9 Hz, 1Н, Ha-10); 1.26 (d, J(15, 4a)-0.7 Hz, 3Н, H-15); 1.29 (ddd, J(6a, 7a)=12.1 Hz, J(6a, 1a)=10.2 Hz, J(6a, 7e)=3.2 Hz, 1Н, Ha-6); 1.39-1.50 (m, 1Н, Ha-9); 1.72 (dm, J(8e, 8a)=12.8 Hz, другие J<3.5 Hz, 1Н, He-8); 1.75 (ddq, J(4a, 4e)=12.8 Hz, J(4a, 3a)=11.9 Hz, J(4a, 15)=0.7 Hz, 1Н, Ha-4); 1.92 (dddd, J(7e, 7a)=12.8 Hz, J(7e, 6a)=J(7e, 8a)=J(7e, 8e)=3.2 Hz, 1Н, He-7); 1.99 (dddd, J(10e, 10a)=12.2 Hz, J(10e, 1a)=4.3 Hz, J(10e, 9a)=3.7 Hz, J(10e, 8e)=1.9 Hz, 1Н, He-10); 2.04 (dd, J(4e, 4a)=12.8 Hz, J(4e, 3a)=2.2 Hz, 1Н, He-4); 3.27 (ddd, J(1a, l0a)=10.9 Hz, J(1a, 6a)=10.2 Hz, J(1a, 10e)=4.3 Hz, 1Н, Ha-1); 4.65 (ddd, J(3a, 4a)=11.9 Hz, J(3a, 4e)=2.2 Hz, J(3a, 14)=0.9 Hz, 1Н, Ha-3); 6.82 (dd, J(14, 13)=4.2 Hz, J(14, 3a)=0.9 Hz, 1Н, H-14); 7.75 (d, J(13, 14)=4.2 Hz, 1Н, H-13). Спектр ЯМР 13C (CDCl3): 77.81 (d, C-1); 72.38 (d, C-3); 49.42 (t, C-4); 70.25 (s, C-5); 51.68 (d, C-6); 22.78 (t, C-7); 34.09 (t, C-8); 31.25 (d, C-9); 41.04 (t, C-10); 154.79 (s, C-11); 150.56 (s, C-12); 128.17 (d, C-13); 121.75 (d, C-14); 21.01 (q, C-15); 21.95 (q, C-16). MC: найдено 311.1185 (M+, (C15H21O4NS)+; расч. 311.1186).
Пример 7. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Результаты приведены в таблицах 2 и 4.
Установлено, что соединения общей формулы 1 обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи».
Пример 8. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.
Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Установлено, что соединение 1а обладает высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка».
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.
2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.
4. Baishya G., Sarmah В., Hazarika N. Synlett 2013, Vol. 24, P. 1137-1141.
Claims (1)
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014127953/15A RU2555361C1 (ru) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств |
EA201700037A EA032413B1 (ru) | 2014-07-08 | 2015-06-10 | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств |
CN201580037278.9A CN106470682B (zh) | 2014-07-08 | 2015-06-10 | 2h-苯并吡喃衍生物作为镇痛药物的用途 |
EP15818394.7A EP3167884B1 (en) | 2014-07-08 | 2015-06-10 | 2h-chromene derivatives as analgesic agents |
US15/323,110 US9999613B2 (en) | 2014-07-08 | 2015-06-10 | 2H-chromene derivatives as analgesic agents |
PCT/RU2015/000363 WO2016007043A1 (ru) | 2014-07-08 | 2015-06-10 | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014127953/15A RU2555361C1 (ru) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2555361C1 true RU2555361C1 (ru) | 2015-07-10 |
Family
ID=53538367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014127953/15A RU2555361C1 (ru) | 2014-07-08 | 2014-07-08 | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9999613B2 (ru) |
EP (1) | EP3167884B1 (ru) |
CN (1) | CN106470682B (ru) |
EA (1) | EA032413B1 (ru) |
RU (1) | RU2555361C1 (ru) |
WO (1) | WO2016007043A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2812294C2 (ru) * | 2022-06-16 | 2024-01-29 | Общество с ограниченной ответственностью "АлексАнн" | Фармацевтические композиции Тиохроменола на основе гексагидро-гетероциклического соединения, обладающие анальгезирующим действием, и методы их использования у домашних и сельскохозяйственных животных |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2374237C1 (ru) * | 2008-02-15 | 2009-11-27 | Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д Зелинского РАН (ИОХ РАН) | Необратимые светочувствительные органические системы на основе производных хромона для фотоники |
CN103705496A (zh) * | 2006-08-15 | 2014-04-09 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU596169A3 (ru) * | 1975-03-31 | 1978-02-28 | Сандос А.Г (Фирма) | Способ получени производных 4н-бензо/4,5/-циклогепта/1,2-в/ тиофена или их солей |
WO2008130322A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain |
RU2506079C1 (ru) * | 2013-01-10 | 2014-02-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
-
2014
- 2014-07-08 RU RU2014127953/15A patent/RU2555361C1/ru active
-
2015
- 2015-06-10 CN CN201580037278.9A patent/CN106470682B/zh active Active
- 2015-06-10 WO PCT/RU2015/000363 patent/WO2016007043A1/ru active Application Filing
- 2015-06-10 EP EP15818394.7A patent/EP3167884B1/en active Active
- 2015-06-10 EA EA201700037A patent/EA032413B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-06-10 US US15/323,110 patent/US9999613B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103705496A (zh) * | 2006-08-15 | 2014-04-09 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药 |
RU2374237C1 (ru) * | 2008-02-15 | 2009-11-27 | Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д Зелинского РАН (ИОХ РАН) | Необратимые светочувствительные органические системы на основе производных хромона для фотоники |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2001 с.289-290 статья Диклофенак. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2812294C2 (ru) * | 2022-06-16 | 2024-01-29 | Общество с ограниченной ответственностью "АлексАнн" | Фармацевтические композиции Тиохроменола на основе гексагидро-гетероциклического соединения, обладающие анальгезирующим действием, и методы их использования у домашних и сельскохозяйственных животных |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3167884A4 (en) | 2017-10-11 |
WO2016007043A1 (ru) | 2016-01-14 |
EP3167884A1 (en) | 2017-05-17 |
US9999613B2 (en) | 2018-06-19 |
US20170157087A1 (en) | 2017-06-08 |
CN106470682B (zh) | 2019-03-22 |
EA032413B1 (ru) | 2019-05-31 |
CN106470682A (zh) | 2017-03-01 |
EP3167884B1 (en) | 2018-10-31 |
EA201700037A1 (ru) | 2017-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101496508B1 (ko) | 독성을 감소시키고 질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물, 조성물과 방법 | |
US20170240558A1 (en) | Sanguinarine analog pp2c inhibitors for cancer treatment | |
EP3610874A1 (en) | Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof | |
US8664247B2 (en) | Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer | |
TW200817405A (en) | Pyrro[1,2-b]pyridazinone compounds | |
JP7026787B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素1および/または2(hdac1-2)の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体 | |
EP3088394A1 (en) | N-substituted imidazole carboxylic ester chiral compound containing ether side chain, preparation method and application | |
WO2012142615A2 (en) | Auranofin and auranofin analogs useful to treat proliferative disease and disorders | |
CN106478502B (zh) | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
CA3218596A1 (en) | Psilocybin and psilocin conjugates for treatment of mental illnesses | |
US10087149B2 (en) | Selective histone deacetylase 8 inhibitors | |
CA2931111A1 (en) | Anti-cancer agents and preparation thereof | |
JP2014523887A (ja) | アミノプロパンジオール誘導体、準備、および医薬品組成物および用途 | |
RU2555361C1 (ru) | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств | |
WO2018125968A1 (en) | Glut4 selective inhibitors for cancer therapy | |
US10093609B2 (en) | TAK1 kinase inhibitors, compositions, and uses related thereto | |
Semenova et al. | Conjugates of lupane triterpenoids with arylpyrimidines: synthesis and anti-inflammatory activity | |
US9381260B2 (en) | Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents | |
RU2564446C1 (ru) | Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства | |
RU2506079C1 (ru) | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
RU2418578C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
RU2602500C2 (ru) | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции | |
RU2477283C1 (ru) | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2430100C1 (ru) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО | |
RU2776842C2 (ru) | Применение агониста kor в комбинации с агонистом mor для получения лекарственного средства для лечения боли |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160926 |