WO2016002840A1

WO2016002840A1 - 透明水性外用製剤

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Publication number: WO2016002840A1
Application number: PCT/JP2015/068988
Authority: WO
Inventors: 芳昂横井; 晃也阿部
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-07-01
Filing date: 2015-07-01
Publication date: 2016-01-07
Anticipated expiration: 2017-01-01
Also published as: JP6566322B2; JPWO2016002840A1

Abstract

　グルコサミンを高濃度含有する水性液剤や水性ゲル剤等の透明な水性外用製剤は、皮膚に塗布した際、グルコサミンの結晶が経時的に析出し、皮膚に白残りするという課題があった。本発明は、製剤全体に対して１質量％以上のグルコサミン及び糖アルコールを含有させることにより、皮膚塗布後の白残りを抑制したグルコサミン配合透明水性外用製剤を提供するものである。

Description

透明水性外用製剤

　本発明は透明水性外用製剤に関する。更に詳しくは皮膚に塗布した際の、グルコサミンの析出を抑制した水性液剤又は水性ゲル剤等の透明水性外用製剤に関するものである。

　グルコサミン（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）は、グルコースの一部の水酸基がアミノ基に置換された天然アミノ糖であり、生体中の様々な複合糖質中に構成単位として存在している。その代表例はヒアルロン酸などのムコ多糖類を含むプロテオグリカンである。これらは結合組織や皮膚組織、軟骨、関節液などに多く分布し、その高い保水性によって細胞の機能や形態を維持し滑剤として働く他、細胞接着、増殖、分化など細胞表面における機能に関して重要な働きを担っている。また、ヒアルロン酸やコンドロイチンの減少は、肌の老化にも関与すると考えられている。

　この様な生体内機能を反映するものとして、グルコサミンを服用することによって、変形性関節炎等の鎮痛作用及び症状の改善、美肌効果、血流改善効果等が得られることが報告されており、内服では食品やサプリメントの他、外用では化粧水やゲル剤、クリーム剤等の外用製剤が市販されている。

　しかしながら、グルコサミンを高濃度含有する水性液剤や水性ゲル剤等の透明な水性外用製剤は、皮膚に塗布した際グルコサミンの結晶が経時的に析出し、皮膚に白残りするという課題があった。また、この析出は製剤に含有されるグルコサミン濃度が高いほど顕著に析出することが知られている。

　従来より糖の析出を防止する方法は検討され開示されている。具体的には高濃度の糖を含む溶液に水溶性大豆多糖類、ＨＭペクチンを含有させることを特徴とする高糖濃度溶液の糖析出抑制方法（特許文献１）、特定のペクチンと分子量約３５０以下の数種の糖と、それ以外の分子量の糖の混用により、それをＢｘ約６０～７５度において糖を使用することを特徴とする不凍性・非結晶性ゼリー用組成物（特許文献２）、水分８質量％以上でかつトレハロース及び還元澱粉糖化物を含有する、トレハロースの結晶化を防止するグミキャンディ（特許文献３）等が開示されている。しかしながら、グルコサミンの析出を抑制する方法の開示はない。

特開２００６－２０４１３２特開昭６２－２５９５５１特開２００２－４５１１６

　本発明は皮膚に塗布した際のグルコサミンの析出を抑制した透明水性外用製剤を提供することである。

　本発明者らは、上記課題を解決するため種々検討した結果、グルコサミンと糖アルコールを組み合わせることにより、グルコサミンを高濃度含有する透明水性外用製剤を皮膚に塗布した際のグルコサミンの析出を抑制することを見出し、本発明を完成した。

　すなわち本発明は、
（１）（ａ）製剤全体に対して１質量％以上のグルコサミン、及び、（ｂ）糖アルコールを含有する透明水性外用製剤、
（２）グルコサミン１質量％に対して、糖アルコールの含有量が０．３～３質量％である前記（１）の透明水性外用製剤、
（３）前記グルコサミンが、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩及びグルコサミン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種である（１）又は（２）の透明水性外用製剤、
（４）前記糖アルコールが、エリスリトール、パラチニット、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される少なくとも一種である（１）～（３）のうちのいずれかの透明水性外用製剤。
（５）液剤又はゲル剤である前記（１）～（４）のうちのいずれかの透明水性外用製剤、
（６）（ａ）製剤全体に対して１質量％以上のグルコサミンを含有する透明水性外用製剤に（ｂ）糖アルコールを配合することによる、皮膚塗布後のグルコサミンの析出を抑制する方法である。

　本発明により、皮膚に塗布した際のグルコサミンの析出を抑制した透明水性外用製剤の提供が可能となった。

　本発明に使用する「グルコサミン」は、化学式Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_５で示される化合物の他、その誘導体及びそれらの塩を包含し、合成物や発行産物、カニ、えび等のキチン分解物から得られる分解産物などいずれも使用可能であり、特に限定されるものではなく、これらのうちの一種を単独であっても二種以上の組み合わせであってもよい。また、前記誘導体とはＮ－アセチルグルコサミンなどの誘導体を包含し、前記塩とは硫酸塩、塩酸塩などの塩類を包含する。またグルコサミンの含有量（化学式Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_５で示される化合物、その誘導体、及びそれらの塩の合計含有量）は、製剤全体に対して１質量％以上であるときに析出の課題が顕著にあらわれることから本発明の意義が大きく、好ましくは１～２０質量％であり、特に好ましくは１～１０質量％である。

　本発明の糖アルコールとはキシリトール、ソルビトール、エリスリトール、パラチニット、マルチトール、マンニトール、ラクチトールを含み、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、糖アルコールの含有量は特に限定されないが、グルコサミンの含有量１質量％に対して０．３～３質量％が好ましい。０．３質量％未満であるとグルコサミンの析出抑制が充分でないと考えられるからである。本発明の透明水性外用製剤中に含まれる糖アルコールの含有量は、皮膚へのべたつきの観点から、上限値は製剤全体に対して３０質量％である。

　なお本発明の透明水性外用製剤は上記の他にタール系色素、酸化鉄等の着色顔料；パラベン、フェノキシエタノール等の防腐剤；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコン等のシリコン油；オリーブスクワラン、米スクワラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油等の植物油；ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；エタノール等の低級アルコール類；ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖脂肪酸等の高級脂肪酸；リモネン、水素添加ビサボロール等のテルペン類；トリカプリル・カプリン酸グリセリル、２－エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル等のトリグリセリド；セチル硫酸ナトリウム、Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸塩等の陰イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、変性シリコン、蔗糖エステル等の非イオン界面活性剤；テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤；ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両性界面活性剤；レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブロシド等の天然系界面活性剤；酸化チタン、酸化亜鉛等の顔料；ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類；クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩；塩酸エタノールアミン、硝酸アンモニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩；エデト酸等のキレート剤；キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等の増粘剤（ゲル化剤）；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の中和剤；ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤；ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジグリセリン、ラフィノース等の多価アルコール；各種アミノ酸；アスコルビン酸、ビオチン、トコフェロール等のビタミン類及びアスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。

　本発明の透明水性外用製剤における「透明」とは、当該水性外用製剤をある方向から観察した場合にその後方側を認識することのできる程度に光を透過していることをいう。本発明の透明水性外用製剤は、完全に無色である必要はなく、半透明であってもよい。より具体的には、光路長１０ｍｍのセルに充填し、可視分光光度計で波長５５０ｎｍの光の透過率を測定した場合に、透過率が少なくとも０．１％以上のものである。本発明の透明水性外用製剤は、例えば、液剤、ゲル剤などが挙げられる。これらの製剤は、常法により調製可能である。

　液剤は、グルコサミン及び糖アルコールを、水及び必要に応じてエタノール、多価アルコール又はこれらの混液に溶解・分散させて調製することができる。また、このような液剤に適当な前記ゲル化剤を配合してゲル剤を調製することも可能である。

　以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。なお、実施例及び比較例において、数値は全て質量％を意味するものとする。

　（実施例１～９、比較例１～６）
　精製水にＮ－アセチルグルコサミン及び糖アルコールを表１～４に示す処方に従い溶解した。その後、溶液にカルボキシビニルポリマーを添加し、水酸化ナトリウムを加え中和し、実施例１～９及び比較例１～６の透明水性外用ゲル剤を調製した。

　（試験例１）
　実施例１～９及び比較例１～６の製剤約２０ｍｇをスライドガラス上に、直径２ｃｍの円の範囲に塗布した。実施例１～８は室温１時間後、実施例９及び比較例１～６は室温２４時間後、Ｎ－アセチルグルコサミンの結晶析出を目視で確認した。
結果を表５～８に示した。

　表５に示したように比較例１、２ではＮ－アセチルグルコサミンの結晶析出が観察されず、その結晶析出は製剤全体に対して１質量％以上配合した際に発生することが確認された。また、表６～８に示したようにソルビトール、キシリトールを配合することでいずれもＮ－アセチルグルコサミンの結晶析出が抑制された。

　（実施例１０～１４、比較例７～９）
　精製水に各種グルコサミン及び糖アルコールを表９、１０に示す処方に従い溶解し、実施例１０～１４及び比較例７～９の透明水性外用液剤を調製した。

　（試験例２）
　実施例１０～１４及び比較例７～９の製剤、約２００ｍｇをマルチウェルセルカルチャープレート（２４ｗｅｌｌ）に滴下した。その後、製剤を約５０℃の恒温槽中で静置し２時間後、製剤中の結晶析出の有無を目視で確認した。
結果を表１１、１２に示した。

　表１１、１２に示したようにＮ－アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩を単独で配合した製剤は結晶の析出が見られた。その一方、糖アルコールであるエリスリトール、パラチニット、マルチトール、ソルビトールを配合することでいずれもグルコサミンの結晶析出が抑制された。

　本発明により、グルコサミンを高濃度含有し、皮膚塗布後の白残りを抑制したグルコサミン配合透明水性外用製剤を提供することが可能となった。よって、より商品価値の高いグルコサミン配合透明水性外用製剤の市販を通じて医薬品産業等の発展が期待される。

Claims

　（ａ）製剤全体に対して１質量％以上のグルコサミン、及び、（ｂ）糖アルコールを含有する透明水性外用製剤。
　グルコサミン１質量％に対して、糖アルコールの含有量が０．３～３質量％である請求項１の透明水性外用製剤。
　前記グルコサミンが、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩及びグルコサミン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種である請求項１又は２に記載の透明水性外用製剤。
　前記糖アルコールが、エリスリトール、パラチニット、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される少なくとも一種である請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の透明水性外用製剤。
　液剤又はゲル剤である請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の透明水性外用製剤。
　（ａ）製剤全体に対して１質量％以上のグルコサミンを含有する透明水性外用製剤に（ｂ）糖アルコールを配合することによる、皮膚塗布後のグルコサミンの析出を抑制する方法。