WO2015190249A1 - 核酸分析装置、および核酸分析装置の装置診断方法 - Google Patents

核酸分析装置、および核酸分析装置の装置診断方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a nucleic acid analyzer for analyzing a biological sample by amplifying a nucleic acid contained in the biological sample, and a device diagnostic method for the nucleic acid analyzer.
  • PCR Polymerase Chain Reaction
  • Patent Document 1 measures the AC resistance of a thermoelectric element (Peltier element) and diagnoses a failure of the temperature adjustment unit. It has been empirically determined that thermoelectric elements that exhibit an increase in AC resistance of about 5% after about 20,000 to about 50,000 temperature cycles will soon fail. When the apparatus is started up or when the operator executes a dedicated self-diagnosis function, the temperature of the heating surface and the cooling surface of the thermoelectric element is made equal, and then the AC resistance is measured to diagnose the failure.
  • a thermoelectric element Peltier element
  • thermoelectric element thermoelectric element
  • temperature adjustment is performed during measurement of the specimen (during the temperature cycle for nucleic acid amplification). If the unit becomes abnormal, it cannot be diagnosed. Further, since the diagnosis is performed based on the increase in resistance caused by fatigue failure of the Peltier element, there is a problem that a failure of components other than the Peltier element cannot be diagnosed in the temperature adjustment unit.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of identifying and detecting a causal site of abnormality or performance deterioration of a temperature adjustment unit in a state where a nucleic acid amplification process is performed.
  • an initial value of the control signal amount input to the temperature control element when the temperature is maintained, when the temperature is increased, and when the temperature is decreased is determined in advance, and an abnormality determination threshold is determined based on the initial value. While performing the nucleic acid amplification process, the current control signal amount monitored and the threshold value are compared to diagnose abnormalities (failure, performance degradation) of the temperature adjustment unit, and to identify the cause of the failure To do.
  • the diagnostic method of the present invention it is possible to identify and detect the cause of abnormalities and performance degradation of the temperature adjustment unit while the nucleic acid amplification process is being performed.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view illustrating a configuration example between A-A ′ in FIG. 1.
  • It is a schematic diagram which shows the detailed structural example of the temperature adjustment unit in the nucleic acid analyzer of FIG. 1 and FIG.
  • it is a top view which shows the schematic structural example. It is a figure which shows an example of the control signal amount input into temperature control block temperature and a Peltier device. It is a figure which shows an example of the amount of control signals input into a temperature control block temperature and a Peltier device when a Peltier device fails.
  • the accuracy of the temperature control performance is very important.
  • the nucleic acid amplification enzyme may be deactivated and the amplification efficiency may be reduced. If the temperature at the time of annealing deviates from the optimum temperature, the primer cannot be properly annealed to the target sequence, and the amount of target amplification product is reduced.
  • the temperature control performance is abnormal after starting a PCR reaction by the nucleic acid analyzer, the analysis becomes invalid and the sample is wasted.
  • the abnormality of the temperature adjustment unit in the apparatus can be found before measuring the specimen, and it is more desirable if it can be found in the stage before the temperature control performance becomes completely abnormal, that is, the stage of deterioration.
  • FIG. 4 is a top view illustrating a schematic configuration example of the nucleic acid analyzer.
  • the nucleic acid analyzer 32 shown in FIG. 4 extracts a nucleic acid extraction unit 33 that extracts nucleic acid from a specimen, a reagent mixing unit 34 that dispenses and mixes reagents into the extracted nucleic acid, and the temperature of the mixed reaction solution to adjust fluorescence. And a nucleic acid analysis unit 35 for detecting.
  • the nucleic acid analysis unit 35 is an essential component for the nucleic acid analyzer, but the other nucleic acid extraction unit 33 and the reagent mixing unit 34 are not essential, and any combination may be used.
  • the diagnostic method of the nucleic acid analysis unit 35 will be described in detail.
  • FIG. 1 is a top view showing a configuration example of the main part of a nucleic acid analyzer according to Embodiment 1 of the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing a configuration example between AA ′ in FIG.
  • the configuration of the nucleic acid analysis unit 31 in FIGS. 1 and 2 is the same as that of the nucleic acid analysis unit 35 in FIG. 4.
  • a plurality of temperature control blocks 1 are arranged along the outer periphery around the center axis of the carousel 2 (12 in this example), and are driven to rotate about the rotation shaft 3.
  • Peltier elements 4 are arranged between the plurality of temperature control blocks 1 and the carousel 2, respectively.
  • the temperature of the temperature control block 1 is adjusted by controlling the Peltier element 4 while monitoring the temperature with a temperature sensor 5 mounted in the temperature control block 1.
  • the temperatures of the plurality of temperature control blocks 1 are independently adjusted.
  • a photometer 6 is disposed on the outer periphery of the carousel 2.
  • two photometers 6 using light of different wavelengths are shown, but one or three or more photometers 6 may be arranged on the outer periphery of the carousel 2. Since all the temperature control blocks 1 move on the same circumference by rotational drive, the relative positions of the photometer 6 and the temperature control block 1 when passing in front of the photometer 6 are the same in all the temperature control blocks 1. become.
  • the plurality of temperature control blocks 1 are covered with a shielding plate 7 including the carousel 2 in order to reduce optical disturbance when analyzed by the photometer 6.
  • a tube (reaction vessel) 10 containing a reaction solution (sample) in which a reagent or the like is mixed with nucleic acid is held by a temperature control block (holding member) 1.
  • All temperature control blocks 1 are provided with an excitation light irradiation window 8 for receiving excitation light from the photometer 6 and a fluorescence detection window 9 for the photometer 1 to take in fluorescence.
  • the excitation light irradiation window 8 is arranged on the lower surface side of the temperature control block 1 and the fluorescence detection window 9 is arranged on the side surface side of the temperature control block 1, the arrangement of the windows can be freely set according to the structure of the photometer. It is possible to set.
  • the inside 11 of the shielding plate is preferably kept at the same temperature in order to minimize the influence of changes in the outside air temperature outside the shielding plate on the temperature control block 1. Therefore, a temperature sensor (not shown) and a heater 12 are installed inside the shielding plate 7.
  • the heater 12 is disposed on the inner side surface of the shielding plate 7, but may be disposed at any position inside the shielding plate 11 depending on the structure.
  • various heat sources such as Peltier elements, and radiators such as fans and fins can be used, and a plurality of these may be combined.
  • FIG. 3 is a diagram showing details of the temperature adjustment unit 14.
  • the temperature adjustment unit 14 includes a temperature control block 1 for holding the tube 10 containing a reaction solution containing nucleic acid, a Peltier element 4 for adjusting the temperature of the temperature control block 1, and a temperature sensor for monitoring the temperature of the temperature control block 1. 5. It is comprised from the heat conductive sheet 13. A heat conduction sheet 13 is sandwiched between the heat radiation surface and the cooling surface of the Peltier element and the contact surface between the temperature control block 1 or the carousel 2 in order to improve heat transfer. Instead of the heat conductive sheet 13, grease or the like may be applied. Further, in order to fix the temperature control block 1 to the carousel 2, a fixture (not shown) may be used.
  • FIG. 5 shows the temperature of the temperature control block 1 when executing a temperature cycle in which the temperature adjustment unit 14 of FIG. 3 repeats 95 ° C.-45 ° C. under the condition of the ambient temperature of 60 ° C., and the control signal input to the Peltier element 4 at that time It is the figure which showed the combination of quantity typically.
  • the control signal amount is expressed as 0 to 100% of the control signal amount at the time of heating and 0 to -100% of the control signal amount at the time of cooling based on the surface contacting the temperature control block of the Peltier element 4. The larger the absolute value, the stronger the heating / cooling power.
  • the temperature increase / decrease rate is set to a predetermined value (eg, 1 ° C./second) in advance. This is because it is possible to reduce variation in results between measurements by always executing the same temperature cycle, and to finish the analysis schedule because it can be completed at the scheduled end time when the nucleic acid amplification process is executed.
  • FIG. 6 is a diagram schematically showing an example of the temperature of the temperature control block 1 when the Peltier element 4 is deteriorated and the amount of control signal input to the Peltier element 4.
  • the Peltier element deteriorates by repeatedly increasing and decreasing the temperature, the electrical resistance increases and the Joule heat during operation increases. Therefore, heating is advantageous and cooling is disadvantageous compared to the initial state. That is, when the temperature increase / decrease rate is controlled to a certain value, the heating control signal amount at the time of temperature increase is smaller than the initial state, and the cooling control signal amount at the time of temperature decrease is larger than the initial state.
  • the heating / cooling control signal amount not only at the time of temperature increase / decrease but also when maintaining a constant temperature changes from the initial value.
  • the Peltier element 4 is heated when the temperature control block 1 is maintained at 95 ° C., and the Peltier element 4 is cooled when the temperature control block 1 is maintained at 45 ° C. Yes.
  • the heating control signal amount at the time of maintaining the temperature higher than the shielding plate interior 11 becomes smaller than the initial state, and the cooling control signal amount at the time of maintaining the low temperature becomes larger than the initial state. .
  • the control signal amount input to the Peltier element 4 is tuned for each Peltier element 4 before shipping the apparatus, and the initial value is held in the apparatus. Since the temperature inside the shielding plate 11 fluctuates even if the temperature is adjusted, an abnormality diagnosis threshold value is set with a likelihood that is at the initial value, and an abnormality is diagnosed when the temperature is out of the range.
  • FIG. 7A is a diagram showing a case where the temperature adjustment unit 14 is normal, and is a schematic diagram of FIG.
  • the amount of heating / cooling control signal input to the Peltier element 4 is within a threshold range determined based on the initial value at all stages of the temperature cycle. In this case, the temperature adjustment unit 14 diagnoses that it is normal.
  • FIG. 7B is a diagram showing a case where the Peltier element 4 is deteriorated, and is a schematic diagram of FIG.
  • the amount of heating control signal becomes smaller than the threshold value.
  • the cooling control signal amount becomes larger than the threshold value when the temperature is lowered and when the temperature is kept lower than the temperature inside the shielding plate 11.
  • the temperature adjustment unit 14 diagnoses that it is abnormal, and further diagnoses that the abnormal part is the Peltier element 4.
  • the deterioration of the temperature sensor 5 and the heat conductive sheet 13 can be diagnosed in addition to the Peltier element 4 from the change in the amount of control signal input to the Peltier element 4.
  • FIG. 7C is a diagram showing a case where the temperature sensor 5 has deteriorated.
  • the temperature is recognized to be lower than the actual temperature. That is, the actual temperature of the temperature control block 1 is higher than the set temperature (recognized temperature of the temperature sensor 5). Therefore, the heating control signal amount is larger than the threshold value when maintaining the temperature higher than the temperature inside the shielding plate 11, and the cooling control signal amount becomes smaller than the threshold value when maintaining the temperature lower than the temperature inside the shielding plate 11.
  • the temperature change range at the time of temperature increase / decrease is higher than that at the normal time.
  • both the heating control signal amount at the time of temperature increase and the cooling control signal amount at the time of temperature decrease are larger than the threshold value.
  • the temperature adjustment unit 14 diagnoses that it is abnormal, and further diagnoses that the abnormal part is the temperature sensor 5.
  • FIG. 7D is a diagram illustrating a case where the heat conductive sheet 13 is deteriorated.
  • the thermal conductivity of the thermal conductive sheet 13 decreases due to aging, and the temperature change of the Peltier element 4 is difficult to be transmitted to the temperature control block 1. Accordingly, the heating / cooling control signal amount becomes larger than the threshold value at all stages in the temperature cycle.
  • the temperature adjustment unit 14 diagnoses that it is abnormal, and further diagnoses that the abnormal part is the heat conduction sheet 13.
  • FIG. 7E is a diagram illustrating a case where the tube 10 has not been normally erected. Since the heat capacity of the temperature control block 1 is reduced as compared with the normal time, the Peltier element 4 can maintain the temperature and change the temperature with a smaller output. Therefore, the heating / cooling control signal amount becomes smaller than the threshold value at all stages in the temperature cycle. In such a case, it is diagnosed that the installation state of the tube 10 is abnormal.
  • FIG. 8 summarizes the relationship between the amount of heating / cooling control signal input to the Peltier element and the cause of the abnormality identified therefrom.
  • diagnosis accuracy can be further improved by comparing and diagnosing the control signal amounts of a plurality (up to 12 in this embodiment) of the temperature adjustment units 14.
  • a plurality of (up to 12 in this embodiment) temperature adjustment units 14 obtain the same diagnostic result as when the Peltier element 4 in FIG. 6B deteriorates.
  • the possibility that the plurality of Peltier elements 4 deteriorate at the same time is very small, and the temperature adjustment mechanism common to the plurality of (in this embodiment, a maximum of 12) temperature adjustment units 14, that is, the temperature adjustment inside the shielding plate 11. It can be diagnosed that the performance is abnormal and the atmosphere inside the shielding plate 11 has become high temperature.
  • the above-described apparatus diagnosis method can be performed even during nucleic acid amplification, and thus can be diagnosed without providing a special time for diagnosis. However, it can be performed not only during nucleic acid amplification but also during a preparation period in which analysis is awaited after power-on.
  • FIG. 4 is a top view showing a schematic configuration example of the nucleic acid analyzer according to Embodiment 2 of the present invention.
  • the nucleic acid extraction unit 33 includes a sample erection unit 41, a centrifuge unit 42, a retraction chamber 43, a tube erection unit 44, an extraction reagent storage unit 45, a consumables storage unit 46, and the like. It is responsible for removing components and extracting only the nucleic acids required for analysis.
  • the reagent mixing unit 34 includes an analysis reagent storage 47, a consumable storage 48, a mixing unit 49, and the like. Although not described in detail, the reagent for analysis is mixed with the nucleic acid extracted by the nucleic acid extraction unit 33. Take on the function.
  • the configuration of the nucleic acid analysis unit 35 is the same as that of the nucleic acid analysis unit 31 shown in FIG. 1, and has a function of analyzing the nucleic acid that is the final process. The transfer of the tubes between the units is performed by the robot arm 50.
  • nucleic acid analyzer 32 in which pretreatment units such as the nucleic acid extraction unit 33 and the reagent mixing unit 34 are connected to the nucleic acid analysis unit 35 as in the present embodiment, after the apparatus is started up, a preparation stage and a pretreatment stage Diagnosis can be performed during the execution of each process such as the analysis stage.
  • the person performing the analysis starts up the nucleic acid analyzer 32, sets consumables such as specimens, reagents, and tubes, and starts analysis.
  • the Peltier element 4 or the like at the stage of starting up the apparatus (that is, the preparation stage of the apparatus immediately after power-on).
  • Diagnosis of the temperature adjustment unit 14 including the temperature sensor 5 is started, and if there is an abnormality (failure, performance deterioration), it can be detected early. If an abnormality is detected, the sample can be temporarily stopped and repaired before the sample is pretreated for analysis (mixing of reagents, etc.), so that the risk of wasting the sample can be reduced.
  • the apparatus shifts to a normal operation and starts pretreatment for analysis by the nucleic acid extraction unit 33 and the reagent mixing unit 34. Thereafter, even after the nucleic acid amplification step is started, the temperature control unit can be diagnosed at any time because no special operation is required. As a result, when an abnormality is detected, the analysis is immediately stopped, and an erroneous analysis result can be prevented from being displayed. In addition, when the user wants to diagnose the performance of the temperature control unit, it is also possible to execute the diagnosis manually if the analysis operation is not performed after starting up the apparatus.

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Abstract

　本発明の目的は、核酸増幅プロセスを行っている状態で、温度調整ユニットの異常や性能劣化を、原因部位を特定して検出できる方法を提供することである。　上記目的を達成する方法として、予め温度維持時、昇温時、降温時に温調素子に入力する制御信号量の初期値を定め、それを基に異常判定閾値を定める。核酸増幅プロセスを行っている状態で、モニタした現制御信号量と閾値とを比較することにより、温度調整ユニットの異常（故障、性能劣化）を診断し、さらにその原因となっている部品を特定する。

Description

核酸分析装置、および核酸分析装置の装置診断方法
　本発明は、生物学的試料に含まれる核酸を増幅することによって生物学的試料を分析するための核酸分析装置、および核酸分析装置の装置診断方法に関する。
　血液、血漿、組織片などの生物学的試料に含まれる核酸の分析は、生物学、生化学、医学などの学術研究ばかりでなく、診断、農作物の品種改良、食品検査といった産業など多岐の分野で行われている。核酸の分析方法としてもっとも広く普及している方法はＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction）と呼ばれる、分析したい領域の核酸を塩基配列特異的に増幅させる技術である。ＰＣＲでは、核酸とそれを増幅させるための試薬を含む反応液を、９５℃程度に加熱して核酸を熱変性させ、その後６０℃程度まで冷却して核酸のアニーリングと伸長反応を進めるというサイクルが３０～４０回繰り返される。反応の進行に伴う核酸の増幅を検出する手段としては、多くの場合、ＰＣＲ生成物量に依存して蛍光強度が変化する蛍光標識を反応液に混合し、励起光を照射して、蛍光標識から放射される蛍光強度を測定することで行われる。
　特許文献１は、熱電素子（ペルチェ素子）のＡＣ抵抗を測定し、温度調整ユニットの故障を診断するものである。約２０，０００～約５０，０００温度サイクル後に約５％のＡＣ抵抗の増加を示す熱電素子はすぐに故障することが、経験的に判断されている。装置の立ち上げ時もしくはオペレータが専用の自己診断機能を実行した時に、熱電素子の加熱面および冷却面の温度を等しくして、その後にＡＣ抵抗を測定、故障の診断を行うものである。
特開２００８－２７８８９６号公報
　しかしながら、特許文献1の方法では、診断を行うために熱電素子（ペルチェ素子）の両面の温度を等しくする必要があるため、検体の測定中（核酸増幅のための温度サイクル実施中）に温度調整ユニットが異常となった場合には診断できない。またペルチェ素子の疲労破壊によって引き起こされる抵抗の増加を基に診断を実施するため、温度調整ユニットの中で、ペルチェ素子以外の部品の故障は診断できないという課題がある。
　本発明の目的は、核酸増幅プロセスを行っている状態で、温度調整ユニットの異常や性能劣化を、原因部位を特定して検出できる方法を提供することである。
　上記目的を達成する方法として、予め温度維持時、昇温時、降温時に温調素子に入力する制御信号量の初期値を定め、それを基に異常判定閾値を定める。核酸増幅プロセスを行っている状態で、モニタした現制御信号量と閾値とを比較することにより、温度調整ユニットの異常（故障、性能劣化）を診断し、さらにその原因となっている部品を特定する。
　本発明の診断方法を用いることで、核酸増幅プロセスを行っている状態で、温度調整ユニットの異常や性能劣化を、原因部位を特定して検出することが可能になる。
本発明の実施の形態１による核酸分析装置において、その主要部の構成例を示す上面図である。 図１のＡ－Ａ’間の構成例を示す断面図である。 図１および図２の核酸分析装置における温度調整ユニットの詳細な構成例を示す模式図である。 本発明の実施の形態２による核酸分析装置において、その概略的な構成例を示す上面図である。 温調ブロック温度およびペルチェ素子へ入力する制御信号量の一例を示す図である。 ペルチェ素子が故障した場合の、温調ブロック温度およびペルチェ素子へ入力する制御信号量の一例を示す図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を示した図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を示した図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を示した図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を示した図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を示した図である。 温調ブロック温度、ペルチェ素子へ入力する制御信号量の組み合わせと、それから判別できる部品の異常との関係を纏めた表である。 複数の温度調整ユニットのペルチェ素子へ入力する制御信号量から、温調性能の異常を診断する方法を示した図である。
　ＰＣＲ反応を行うにあたって、温調性能の正確さは非常に重要である。核酸の熱変性を行うステップで、９５℃を超えて過度に高温になると核酸増幅酵素が失活し、増幅効率が低下する恐れがある。アニーリング時の温度が適温から外れていると、プライマーが標的配列に適切にアニーリングできず、目的増幅産物量は減少する。また分析したい核酸に試薬などを混ぜた反応液を調合し、核酸分析装置によるＰＣＲ反応を開始した後に温調性能に異常が生じた場合、その分析は無効となり検体が無駄になってしまう。このような理由から装置内の温度調整ユニットの異常は、検体を測定する前に発見できることが望ましく、温調性能が完全に異常となる前段階、すなわち劣化の段階で発見できればなお望ましい。さらに、迅速に修理が行えるよう、どこの部品が壊れたかを特定できることが望ましい。
　以下、本発明に係る核酸分析装置について、図面を参照して詳細に説明する。
　図４は、核酸分析装置の概略的な構成例を示す上面図である。図４の核酸分析装置３２は、検体から核酸を抽出する核酸抽出ユニット３３と、抽出した核酸に試薬を分注し、混合する試薬混合ユニット３４と、混合後の反応液を温調して蛍光を検出する核酸分析ユニット３５とを備える。このうち核酸分析ユニット３５は核酸分析装置に必須の構成要素であるが、他の核酸抽出ユニット３３、試薬混合ユニット３４は必須ではなく、どのような組み合わせであっても構わない。以降では核酸分析ユニット３５の診断方法について、詳細に説明する。
（実施の形態１）
〔核酸分析装置の主要部の構成〕
　図１は、本発明の実施の形態１による核酸分析装置において、その主要部の構成例を示す上面図である。図２は、図１のＡ－Ａ’間の構成例を示す断面図である。
　図１および図２の核酸分析ユニット３１の構成は、図４の核酸分析ユニット３５と同じであり、温調ブロック１と、カローセル２と、ペルチェ素子４と、温度センサ５と、光度計６と、遮蔽板７と、ヒータ１２から構成される。
　温調ブロック１は、カローセル２の中心軸周りで外周に沿って複数個（この例では１２個）配置されており、回転軸３を中心に回転駆動される。複数の温調ブロック１とカローセル２との間にはそれぞれペルチェ素子４が配置される。温調ブロック１の温度は、温調ブロック１内に搭載された温度センサ５で温度をモニタしながらペルチェ素子４を制御することで調整される。複数の温調ブロック１のそれぞれに対応してペルチェ素子４及び温度センサ５を一組ずつ配置することで、複数の温調ブロック１の温度は、それぞれ独立に調整される。
　カローセル２の外周には、光度計６が配置される。ここでは、一例として、それぞれ異なる波長の光を用いる２個の光度計６は示しているが、カローセル２の外周であれば１個あるいは３個以上の光度計６を配置しても構わない。全ての温調ブロック１は回転駆動により同一円周上を動くため、光度計６の前を通過する際の光度計６と温調ブロック１との相対位置は、全ての温調ブロック１で同じになる。
　複数の温調ブロック１は、光度計６で分析する際に光学的な外乱を低減するため、カローセル２を含めて遮蔽板７で覆われている。分析が実施される際には、核酸に試薬などを混ぜた反応液（試料）を含むチューブ（反応容器）１０が温調ブロック（保持部材）１で保持される。全ての温調ブロック１には、光度計６から励起光を受けるための励起光照射窓８と、光度計１が蛍光を取り込むための蛍光検出窓９とが設けられる。ここでは、励起光照射窓８を温調ブロック１の下面側に、蛍光検出窓９を温調ブロック１の側面側に配置しているが、光度計の構造に応じて窓の配置は自由に設定することが可能である。
　遮蔽板内部１１は、遮蔽板外部の外気温の変化が温調ブロック１に与える影響を最小限に抑えるため、同じ温度に保たれているのが望ましい。そのため遮蔽板７の内部には温度センサ（図示せず）とヒータ１２を設置する。ここではヒータ１２は遮蔽板７の内側の側面に配置しているが、構造に応じて遮蔽板内部１１のどの位置に配置してもよい。また、ヒータ以外にもペルチェ素子等の各種熱源や、ファンやフィン等の放熱機を用いることができ、これらを複数組み合わせても構わない。
〔温度調整ユニットの詳細〕
　図３は、温度調整ユニット１４の詳細を示した図である。温度調整ユニット１４は、核酸を含む反応液が入ったチューブ１０を保持するための温調ブロック１、温調ブロック１の温度を調節するペルチェ素子４、温調ブロック１の温度をモニタする温度センサ５、熱伝導シート１３から構成される。ペルチェ素子の放熱面および冷却面と、温調ブロック１もしくはカローセル２との接触面には、伝熱性を向上させるため、熱伝導シート１３を間に挟んでいる。熱伝導シート１３の代わりに、グリース等を塗布してもよい。また温調ブロック１をカローセル２に固定するために、固定具（図示せず）を使用してもよい。
　図５は、図３の温度調整ユニット１４において、周囲温度６０℃の条件で９５℃－４５℃を繰り返す温度サイクル実行時の温調ブロック１の温度と、その時にペルチェ素子４へ入力する制御信号量の組み合わせを模式的に示した図である。制御信号量はペルチェ素子４の温調ブロックと接する面を基準に、加熱時の制御信号量を０～１００％、冷却時の制御信号量を０～－１００％で表記しており、数値の絶対値が大きいほど加熱／冷却力が強いことを表わす。
　核酸増幅のため温度サイクルを実行するにあたり、昇温／降温速度は予め一定値（例えば１℃／秒など）に定めておくことが望ましい。常に同一の温度サイクルを実行することにより測定間の結果のばらつきを低減できること、また核酸増幅プロセス実行時に終了予定時刻通りに終了できるため、分析スケジュールの立案を容易にできるためである。
　図６は、ペルチェ素子４が劣化した場合の温調ブロック１の温度と、ペルチェ素子４へ入力する制御信号量の一例を模式的に示した図である。ペルチェ素子は温度の上下を繰り返すことで劣化が進むと電気抵抗が増大し、動作時のジュール熱が増加する。そのため、初期状態と比較して加熱は有利に、冷却は不利になる。すなわち、昇温／降温速度をある一定の値にするよう制御した場合、昇温時の加熱制御信号量は初期状態よりも小さくなり、降温時の冷却制御信号量は初期状態よりも大きくなる。
　同様の理由で、昇温／降温時だけでなく、一定温度維持時の加熱／冷却制御信号量も初期値から変化する。例えば遮蔽板内部１１の温度が６０℃である時、温調ブロック１を９５℃に維持する時にはペルチェ素子４は加熱、温調ブロック１を４５℃に維持する時にはペルチェ素子４は冷却を行っている。昇温／降温時と同様に、ペルチェ素子４が劣化すると、遮蔽板内部１１より高温維持時の加熱制御信号量は初期状態より小さくなり、低温維持時の冷却制御信号量は初期状態より大きくなる。
　以上のような制御信号量の変化を利用すれば、ペルチェ素子４の劣化や異常を診断することができる。まず、装置出荷前にペルチェ素子４毎に、温度サイクルの各段階でペルチェ素子４に入力する制御信号量をチューニングし、装置内部に初期値を保持しておく。遮蔽板内部１１の温度は温調しても変動はするので、初期値にある尤度をもって異常診断閾値を設定し、その範囲を外れたら異常と診断する。
　図７Ａは温度調整ユニット１４が正常である場合を示す図で、図５を模式化したものである。ペルチェ素子４へ入力する加熱／冷却制御信号量は、温度サイクルの全ての段階において初期値を基に定めた閾値の範囲内にあり、この場合、温度調整ユニット１４は正常であると診断する。
　図７Ｂはペルチェ素子４が劣化した場合を示す図であり、図６を模式化したものである。昇温時および遮蔽板内部１１の温度より高温維持時には、加熱制御信号量は閾値より小さくなる。一方、降温時および遮蔽板内部１１の温度より低温維持時には、冷却制御信号量は閾値より大きくなる。この場合、温度調整ユニット１４は異常であると診断し、さらに異常部位はペルチェ素子４であると診断する。
　同様に、ペルチェ素子４へ入力する制御信号量の変化から、ペルチェ素子４以外に、温度センサ５や熱伝導シート１３の劣化も診断できる。
　図７Ｃは、温度センサ５が劣化した場合を示す図である。温度センサは疲労により絶縁特性が低下すると、温度が実際より低く認識されるようになる。すなわち温調ブロック１の実際の温度は、設定温度（温度センサ５の認識温度）よりも高温になる。従って、遮蔽板内部１１の温度より高温維持時には、加熱制御信号量は閾値より大きく、遮蔽板内部１１の温度より低温維持時には、冷却制御信号量は閾値より小さくなる。また、この絶縁特性が低下する現象は高温ほど顕著に表れるため、昇温／降温時の温度変化範囲が正常時より増大する。従って、昇温／降温速度を一定に保つために、昇温時の加熱制御信号量、降温時の冷却制御信号量はともに閾値より大きくなる。この場合、温度調整ユニット１４は異常であると診断し、さらに異常部位は温度センサ５であると診断する。
　図７Ｄは、熱伝導シート１３が劣化した場合を示す図である。熱伝導シート１３は経年劣化により熱伝導率が低下し、ペルチェ素子４の温度変化が温調ブロック１に伝わりにくくなる。従って、温度サイクル中の全ての段階において、加熱／冷却制御信号量が閾値より大きくなる。この場合、温度調整ユニット１４は異常であると診断し、さらに異常部位は熱伝導シート１３であると診断する。
　このような診断方法は、部品の劣化以外の異常検出にも利用することもできる。図７Ｅは、チューブ１０の架設が正常に行われなかった場合を示す図である。温調ブロック１の熱容量が正常時と比べて減少するため、ペルチェ素子４はより少ない出力で温度維持や温度変化を行うことができる。従って温度サイクル中の全ての段階において、加熱／冷却制御信号量が閾値より小さくなる。このような場合は、チューブ１０の架設状況に異常があると診断する。
　チューブ１０の架設の成否はＰＣＲ結果に重大な影響を及ぼすため、専用のセンサで監視するのが一般的であるが、このセンサが故障する可能性も否定できない。そのような場合に備え、本診断で二重監視することが可能となる。
　図８は、ペルチェ素子へ入力する加熱／冷却制御信号量と、そこから特定される異常原因の関係をまとめたものである。本実施の形態１の核酸分析装置を用いることで、装置の温調性能に生じた異常を迅速に診断することが可能となり、その原因となる部品（ペルチェ素子、温度センサ等）を特定することが可能になる。この方法を用いれば、例えば特許文献１のように、ペルチェ素子を特定の温度にする必要がなく、核酸増幅中でも装置の診断を実施できる。また原因部品を特定することができるため、迅速かつ低コストで修理することが可能である。
　温調性能の異常の診断は慎重に行う必要がある。そのため、診断の確度を上げるために１サイクルだけではなく、複数サイクルの制御信号量を基に診断することで、精度を上げることができる。
　また複数（本実施例では最大１２個）の温度調整ユニット１４の制御信号量を比較して診断することで、診断の精度をさらに上げることができる。
　以上、個々の温度調整ユニット１４について、ペルチェ素子４への現制御信号量を初期値と比較することで診断を行う方法について述べたが、図１に示した複数（本実施例では最大１２個）の温度調整ユニット１４の診断結果を使用し、個々の温度調整ユニット１４以外の共通の温調機構に生じた異常を診断することも可能である。
　例えば図９に示すように、複数（本実施例では最大１２個）の温度調整ユニット１４で、図６Ｂのペルチェ素子４の劣化時と同様の診断結果が得られたとする。このような場合、複数のペルチェ素子４が同時に劣化する可能性は極めて小さく、複数（本実施例では最大１２個）の温度調整ユニット１４に共通する温調機構、すなわち遮蔽板内部１１の温調性能に異常が生じ、遮蔽板内部１１の雰囲気が高温になったと診断することができる。
　前述した装置診断方法は、核酸増幅中でも実行が可能であるため、診断用の特別な時間を設けずに診断することができる。しかし核酸増幅中だけでなく、電源投入後、分析を待機している準備期間に実行することも可能である。
　核酸分析を実施していない場合は、遮蔽板内部１１の温度が所定の温度に到達した状態で温度サイクルを実行し、各段階でペルチェ素子４へ入力する加熱／冷却制御信号量をモニタし、閾値と比較する。この場合、温調ブロック１にチューブ１０は架設されていないため、温調ブロック１の熱容量が低く温度の振る舞いが測定中とは異なるため、核酸増幅中の異常判定用とは別の閾値を定めておけばよい。診断基準は図８に示した関係をそのまま利用できる。この動作はユーザーによって手動で実行されてもよいし、電源投入後や核酸増幅を実施していないタイミングで自動的に実行されるようにしても構わない。
（実施の形態２）
〔核酸分析装置の構成〕
　図４は、本発明の実施の形態２による核酸分析装置において、その概略的な構成例を示す上面図である。
　核酸抽出ユニット３３は、検体架設部４１、遠心部４２、退避室４３、チューブ架設部４４、抽出試薬保管庫４５、消耗品保管庫４６などから構成され、詳しい説明は省略するが、検体から不要成分を取り除き、分析に必要な核酸だけを抽出する機能を担う。試薬混合ユニット３４は、分析試薬保管庫４７、消耗品保管庫４８、混合部４９などから構成され、詳しい説明は省略するが、核酸抽出ユニット３３で抽出された核酸に分析用の試薬を混合する機能を担う。核酸分析ユニット３５の構成は、図１に示した核酸分析ユニット３１と同じであり、最終工程となる核酸を分析する機能を担う。各ユニット間のチューブの搬送は、ロボットアーム５０によって行われる。
　本実施例のように、核酸分析ユニット３５に対して核酸抽出ユニット３３、試薬混合ユニット３４といった前処理部が接続された核酸分析装置３２の場合は、装置立ち上げ後、準備段階、前処理段階、分析段階といった各プロセスの実施途中で診断を行うことができる。
　分析の実行者は、核酸分析装置３２を立ち上げ、検体、試薬、チューブなどの消耗品をセットし、分析を開始する。この際に、図４のような核酸抽出ユニット３３および試薬混合ユニット３４を有する核酸分析装置３２であれば、装置を立ち上げた段階（すなわち電源投入直後の装置の準備段階）でペルチェ素子４や温度センサ５を含む温度調整ユニット１４の診断を開始し、異常（故障、性能劣化）があればそれを早期に検出できる。もし異常が検出された場合は、検体に分析用の前処理（試薬の混合等）を行う前の段階で一旦停止して修理を行うことができるため、検体を無駄にするリスクが低減できる。
　電源投入時に異常が検出されなかった場合、装置は通常動作に移行して核酸抽出ユニット３３および試薬混合ユニット３４による分析用の前処理を開始する。その後核酸増幅工程を実行し始めた後も、温度調節ユニットの診断は特別な動作を必要としないため、随時行うことができる。その結果異常が検出された場合には速やかに分析を停止し、誤った分析結果が表示されるのを防止できる。またユーザーが温度調節ユニットの性能を診断したいと思った場合には、装置立ち上げ後、分析動作を行っていない状態であれば手動で診断を実行することも可能である。
　１　温調ブロック
　２　カローセル
　３　回転軸
　４　ペルチェ素子
　５　温度センサ
　６　光度計
　７　遮蔽板
　８　励起光照射窓
　９　蛍光検出窓
　１０　チューブ
　１１　遮蔽板内部
　１２　ヒータ
　１３　熱伝導シート
　１４　温度調整ユニット
　３１，３５　核酸分析ユニット
　３２　核酸分析装置
　３３　核酸抽出ユニット
　３４　試薬混合ユニット
　３６　分析処理部
　３７　装置診断部
　４１　検体架設部
　４２　遠心部
　４３　退避室
　４４　チューブ架設部
　４５　抽出試薬保管庫
　４６，４８　消耗品保管庫
　４７　分析試薬保管庫
　４９　混合部
　５０　ロボットアーム

Claims (15)

  1. 　核酸を含む試料を温度調整するための温度調整ユニットと、温度制御部とを有する核酸分析装置であって、
    　前記温度調整ユニットは、試料を含む容器を保持するための保持部材と、前記保持部材に設けられ試料の温度を調整する温調素子と、前記保持部材と前記温調素子の間の熱伝導性を高める熱伝導材と、前記保持部材の温度を測定する温度センサとを備え、
    　前記温度制御部は、前記温調素子へ供給する制御信号量を制御するものであって、
    　前記温度制御部が前記温調素子へ供給する制御信号量に基づいて、前記温度調整ユニットの診断を行うことを特徴とする核酸分析装置。
  2. 　請求項１記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットを覆うカバーをさらに備えることを特徴とする核酸分析装置。
  3. 　請求項２記載の核酸分析装置において、
    　前記カバー内部を温度調整する温度調整部をさらに備えることを特徴とする核酸分析装置。
  4. 　請求項１記載の核酸分析装置において、
    　上記前記温度調整ユニットの診断に用いる制御信号量は、前記温度調整ユニットの昇温時、降温時、または一定温度維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量であることを特徴とする核酸分析装置。
  5. 　請求項１記載の核酸分析装置において、
    　上記前記温度調整ユニットの診断に用いる制御信号量は、前記温度調整ユニットの昇温時または降温時または一定温度維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量のうち、複数を組み合わせたものであることを特徴とする核酸分析装置。
  6. 　請求項２記載の核酸分析装置において、
    　上記制御信号量を、予め定めた基準値と比較することで前記温度調整ユニットの診断を行うことを特徴とする核酸分析装置。
  7. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットの昇温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さく、
    　前記温度調整ユニットの降温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して高温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して低温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きい場合には、前記温調素子が異常と診断することを特徴とする核酸分析装置。
  8. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットの昇温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットの降温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して高温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して低温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さい場合には、前記温度センサが異常と診断することを特徴とする核酸分析装置。
  9. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットの昇温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットの降温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して高温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して低温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも大きい場合には、前記熱伝導材が異常と診断することを特徴とする核酸分析装置。
  10. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットの昇温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さく、
    　前記温度調整ユニットの降温時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して高温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さく、
    　前記温度調整ユニットが前記カバー内部温度に対して低温維持時に前記温調素子へ供給する制御信号量が予め定めた基準値よりも小さい場合には、前記保持部材に前記容器が架設されていないと診断することを特徴とする核酸分析装置。
  11. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　上記制御信号量を予め定めた基準値との比較を複数回実施し、前記温度調整ユニットの診断を行うことを特徴とする核酸分析装置。
  12. 　請求項６記載の核酸分析装置において、
    　前記温度調整ユニットは複数設けられ、前記複数の温度調整ユニットの診断結果を比較することで、それぞれの温度調整ユニットの診断を行うことを特徴とする核酸分析装置。
  13. 　請求項１２記載の核酸分析装置において、前記複数の温度調整ユニットの診断結果がいずれも同じ異常を示した場合に、前記カバー内部の温度調整機能が異常と診断することを特徴とする核酸分析装置。
  14. 　容器内で核酸と試薬を混合して試料を作成する試薬混合ユニットと、前記試料を分析する分析ユニットとを有する核酸分析装置であって、
    　分析ユニットは、温度調整ユニットと、温度制御部とを備え、
    　前記温度調整ユニットは、試料を含む容器を保持するための保持部材と、前記保持部材に設けられ試料の温度を調整する温調素子と、前記保持部材と前記温調素子の間の熱伝導性を高める熱伝導材と、前記保持部材の温度を測定する温度センサを備え、
    　前記温度制御部は、温調素子へ供給する制御信号量を制御するものであって、
    　前記温度制御部が前記温調素子へ供給する制御信号量に基づいて、当該装置の診断を行い、前記診断結果が正常であった場合に前記試薬混合ユニットの処理を開始させることを特徴とする核酸分析装置。
  15. 　核酸を含む試料を温度調整するための温度調整ユニットと、温度制御部とを有する核酸分析装置の装置診断方法であって、
    　前記温度調整ユニットは、試料を含む容器を保持するための保持部材と、前記保持部材に設けられ試料の温度を調整する温調素子と、前記保持部材と前記温調素子の間の熱伝導性を高める熱伝導材と、前記保持部材の温度を測定する温度センサを備え、
    　前記温度制御部は、前記温調素子へ供給する制御信号量を制御するものであって、
    　前記温度制御部が前記温調素子へ供給する制御信号量に基づいて、前記温度調整ユニットの診断を行うことを特徴とする核酸分析装置の装置診断方法。
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