WO2015167416A1 - Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких - Google Patents
Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015167416A1 WO2015167416A1 PCT/UA2015/000038 UA2015000038W WO2015167416A1 WO 2015167416 A1 WO2015167416 A1 WO 2015167416A1 UA 2015000038 W UA2015000038 W UA 2015000038W WO 2015167416 A1 WO2015167416 A1 WO 2015167416A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- chronic obstructive
- theophylline
- succinic acid
- obstructive pulmonary
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 64
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 64
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims abstract description 32
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 23
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 20
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 20
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 7
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010060953 Ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000017972 multifocal atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 sodium trihydride Chemical compound 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Definitions
- the technical solution relates to drugs for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases, namely to medicines of bronchodilator action
- COPD Chronic obstructive pulmonary disease
- Bronchiectatic disease in combination with chronic obstructive bronchitis Bronchiectatic disease in combination with chronic obstructive bronchitis.
- COPD chronic myocardial infarction
- WHO World Health Organization
- COPD concomitant pulmonary pulmonary disease
- the prognosis is most unfavorable with a combination of COPD with a group of cardiovascular diseases.
- Patients with severe COPD are at high risk for sudden death.
- One of the reasons that can be the cause of sudden death is a heart rhythm disturbance.
- Supraventricular and ventricular forms of cardiac arrhythmias are a fairly common clinical problem in patients with COPD.
- Significant fluctuations in data on arrhythmias in patients with COPD are explained by a different population of patients participating in the study; various phases of the disease and the severity of the clinical manifestations of COPD, as well as the methodological conditions for recording and monitoring of ECG.
- concomitant coronary heart disease and the presence of ventricular failure play a large role.
- Theophylline is prescribed for bronchial obstructive syndrome of any genesis, bronchial asthma, chronic obstructive bronchitis, pulmonary emphysema, pulmonary hypertension, obstructive night apnea and the like.
- arrhythmogenic effects of theophylline and its derivatives are the arrhythmogenic effects of theophylline and its derivatives.
- the appointment of theophylline and its derivatives is associated with such arrhythmias as sinus tachycardia, premature atrial contractions, supraventricular tachycardia, atrial fibrillation, unifocal and multifocal atrial tachycardia, and ventricular arrhythmias.
- the occurrence of both atrial and ventricular arrhythmias is directly dependent on the concentration of theophylline in the blood serum.
- the toxic effects of theophylline can contribute to smoking, macrolides, antihistamines.
- arrhythmias In the occurrence of arrhythmias, many factors were taken into account, such as the concentration of digoxin, the concentration of potassium, and a number of other parameters. The authors concluded that arrhythmogenic effects are primarily due to theophylline intake. Cardiac arrhythmias, some of which were classified as life-threatening (for example, ventricular tachycardia, polytopic ventricular extrasystole and other forms), developed even against the background of the recommended therapeutic concentration of theophylline.
- life-threatening for example, ventricular tachycardia, polytopic ventricular extrasystole and other forms
- Known pharmaceutical composition containing theophylline, water, and such auxiliary components as sodium acetate trihydrate and sodium hydroxide (description of Ukrainian patent for invention 29558, published 15.1 1.2000).
- the pharmaceutical composition is intended, in particular, for the treatment of bronchial asthma, but can also be used for other diseases related to COPD.
- Components of a known pharmaceutical composition such as sodium trihydride and sodium hydroxide are used to increase the solubility of theophylline in water and to adjust the pH of the pharmaceutical composition.
- a disadvantage of the known pharmaceutical composition is the undesirable side arrhythmogenic effect inherent in theophylline and which is described above.
- the objective of the technical solution is to expand the assortment drugs and the creation of a pharmaceutical composition for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases based on theophylline, which causes fewer adverse reactions, in particular, has less arrhythmogenic effect.
- a pharmaceutical composition for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases containing theophylline, water, potassium chloride, magnesium chloride, succinic acid or its salt, in the following ratio, in mg / ml:
- the pharmaceutical composition for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases may contain theophylline, water, potassium chloride, magnesium chloride, succinic acid or its salt, mainly in the following ratio, in mg / ml:
- chronic obstructive pulmonary disease is emphysema or chronic obstructive bronchitis or chronic obstructive bronchitis in combination with emphysema or bronchial asthma or bronchial asthma in combination with chronic obstructive bronchitis or obstructive night apnea.
- the succinic acid salt may be a disodium salt of succinic acid.
- hypoxemia hypokalemia and hypomagnesemia
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- Treatment programs for cardiac arrhythmias in patients with COPD have a number of features. An important place in the treatment is given to the correction of hypokalemia and hypomagnesemia.
- Such components of the claimed pharmaceutical composition as potassium chloride and magnesium chloride prevent the development of hypokalemia and hypomagnesemia during administration in the treatment of patients with COPD with theophylline.
- the antiarrhythmic effect of magnesium is realized through the influence on the transport of sodium, potassium, and calcium ions, which take part in the formation of the action potential of the heart muscles.
- Magnesium contributes to the absorption of potassium and ensuring its optimal intracellular level.
- the combined deficiency of potassium and magnesium during treatment with theophylline leads to hypokalemia, which is resistant to treatment only with potassium-containing drugs, which are used additionally with treatment with theophylline.
- the simultaneous introduction of potassium chloride and magnesium chloride into the claimed pharmaceutical composition in the declared amounts provides the necessary level of calcium and magnesium ions during treatment with theophylline, and accordingly prevents the development of hypokalemia and hypomagnesemia during treatment, which in turn leads to a decrease in the development of cardiac arrhythmias, and accordingly reduces the incidence of arrhythmias.
- succinic acid preparations are used in b therapy of cardiovascular pathologies in case of cerebrovascular accident, to stimulate the release of digestive juices, as an antidote for intoxication with arsenic, lead, mercury and in many other situations.
- Succinic acid is used in the complex treatment of coronary heart disease. Its effect is mainly due to the activation of oxidation of enzymes, including those that play a role in providing oxygen to mitochondria. Normalization of metabolism in the heart and restoration of coronary blood flow determines the antiarrhythmic effect of succinic acid and prevents the development of hypoxemia.
- succinic acid or its salt contributes to the tone of the heart muscle in patients with COPD with cardiovascular diseases, increases the energy balance of the heart, increases the resistance of the heart muscle to physical stress, and the presence of succinic acid or its salt in the claimed pharmaceutical composition , and potassium and magnesium salts can achieve a synergistic antiarrhythmic effect.
- the claimed amount of succinic acid or its salt, potassium chloride and magnesium chloride in the composition of the claimed pharmaceutical composition is sufficient to achieve a synergistic antiarrhythmic effect.
- Theophylline is understood to mean theophylline in any form, including in the form of a salt, or in the form of crystalline hydrate, for example, in the form of theophylline monohydrate.
- obtaining a solution of the pharmaceutical composition by adding a portion of water to the solution obtained in the previous step, bringing the volume of the solution to the required volume of the pharmaceutical composition, and filtering through a filtration unit with a set of filters with pore sizes from 1 to 0.22 microns.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the volume of the solution to a volume of 1 ml. filtering through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- Example 1 In the manufacture of a portion of a pharmaceutical composition of the required volume, the basic steps described generally in Example 1 are performed.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- Example 1 In the manufacture of a portion of a pharmaceutical composition of the required volume, the basic steps described generally in Example 1 are performed.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- Example 1 In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the actions described generally in Example 1 are performed.
- magnesium chloride 0.22 mg is added to the solution, stirred until magnesium chloride is completely dissolved.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- Example 2 In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the actions described generally in Example 1 are performed. To prepare 1 ml of the pharmaceutical composition, 0.36 mg of potassium chloride is added to a portion of water with a volume of 0.6 ml and a temperature of 40 ° C, and stirred until the potassium chloride is completely dissolved.
- magnesium chloride 0.26 mg is added to the solution, stirred until magnesium chloride is completely dissolved.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the solution volume to a volume of 1 ml, then it is filtered through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- Example 1 In the manufacture of a portion of the pharmaceutical composition of the required volume, the actions described generally in Example 1 are performed.
- magnesium chloride 0.3 mg is added to the solution, stirred until magnesium chloride is completely dissolved.
- the solution is cooled to a temperature of 20 ° C, a portion of water is added to bring the volume of the solution to a volume of 1 ml. filtering through a filtration unit with a set of filters with a pore size of 1 to 0.22 microns.
- a comparative open randomized study was conducted in two groups of patients with bronchial asthma.
- Patients of the main group received the claimed pharmaceutical composition against the background of basic therapy, and patients of the control group received the drug containing theophylline alone (described in the patent of Ukraine for the invention ⁇ _> 29558) against the background of basic therapy.
- the treatment was carried out for 14 days.
- ECG electrocardiogram
- the research results showed a significant antiarrhythmic effect of the claimed pharmaceutical composition (the number of cases of arrhythmia decreased by 66.6% compared with the control group) and a significant effect in reducing the total number of adverse reactions (the number of general cases of adverse reactions decreased by 52.9 compared to the control group %).
- ECG electrocardiograms
- ECG electrocardiograms
- the concentrations of theophylline, potassium chloride, magnesium chloride and succinic acid were similar concentrations in the claimed pharmaceutical composition from the first study.
- the treatment was carried out for 14 days.
- a comparison of the results of the first study and the second study shows that the addition of potassium chloride and magnesium chloride to theophylline gives a more pronounced effect both in reducing cases of arrhythmia (the number of cases of arrhythmia decreased by 33.3% compared with the control group) and in reducing the total the number of adverse reactions (the number of common cases of adverse reactions decreased by 29.4% compared with the control group).
- the results of the first study and the second study show that such components of the claimed pharmaceutical composition as potassium chloride, magnesium chloride and succinic acid or its salt together give an unexpected synergistic effect.
- potentiation is a type of synergism in pharmacology.
- the theophylline-based pharmaceutical composition according to the technical solution for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases causes fewer adverse reactions, in particular, less arrhythmogenic effect.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Техническое решение относится к препаратам для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, а именно к лекарственным средствам бронхолитического действия. Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких содержит теофиллин, воду, калия хлорид, магния хлорид, янтарную кислоту или ее соль. Техническое решение расширяет арсенал лекарственных средств для леченгия заболевний, фармацевтическая композиция на основе теофиллина по техническому решению при применении для лечения хронических обструктивных заболеваний легких имеет меньше побочных реакций, в частности, обладает меньшим аритмогенным эффектом.
Description
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
Область техники
Техническое решение относится к препаратам для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, а именно к лекарственным средствам бронхолитического действия
Предшествующий уровень техники
Хронические обструктивные болезни легких (далее сокращенно - ХОБЛ) - хроническая патология с прогрессирующей обструкцией дыхательных путей и развитием легочной гипертензии. Понятие ХОБЛ объединяет несколько заболеваний, имеющих неоднородные по своей природе клинические состояния, в частности:
- Эмфизема легких;
- Хронический обструктивный бронхит;
- Хронический обструктивный бронхит в сочетании с эмфиземой легких;
- Бронхиальная астма;
- Бронхиальная астма в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом;
- Обструктивное ночное апноэ;
- Бронхоэктатическая болезнь;
Бронхоэктатическая болезнь в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом.
В современном обществе хроническая обструктивная болезнь легких
(ХОБЛ) наряду с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом составляют ведущую группу хронических заболеваний: на их долю приходится более 30% среди всех форм патологии человека.
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) относит ХОБЛ к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени, так как она имеет широкое распространение как в развитых, так и в развивающихся странах. Прогноз, составленный экспертами ВОЗ до 2020 г., свидетельствует о том, что ХОБЛ станет не только одной из самых распространенных форм патологии человека, но войдет в число лидирующих причин смертельных исходов, в то время как ожидается снижение смертельных исходов от инфаркта миокарда, онкологических заболеваний и т . д.
Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями при ХОБЛ являются: кахексия, гипотрофия и атрофия скелетных мышц, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, васкулопатии малого круга кровообращения, инфекционные заболевания дыхательных путей и онкологические заболевания.
Прогноз наиболее неблагоприятен при сочетании ХОБЛ с группой сердечно-сосудистых заболеваний. Больные, страдающие тяжелыми формами ХОБЛ, относятся к группе высокого риска внезапной смерти. Одной из причин, которая может быть причиной внезапной смерти, является нарушение ритма сердечных сокращений. Суправентрикулярные и вентрикулярный формы нарушения ритма сердца являются достаточно частой клинической проблемой у больных ХОБЛ. Однако следует подчеркнуть значительную вариацию данных, представленных в литературе. Значительные колебания данных по аритмиям у больных ХОБЛ объясняются различной популяцией больных, участвующих в исследовании; различные фазы заболевания и степень выраженности клинических проявлений ХОБЛ, а также методические условия регистрации и мониторинга ЭКГ. Несомненно, большую роль играет сопутствующая ишемическая болезнь сердца и наличие желудочковой недостаточности.
В случаях ХОБЛ другой важной причиной возникновения эпизодов аритмии связывают с приемом определенных лекарственных средств, в
частности, теофиллина.
Теофиллин назначают при бронхообструктивном синдроме любого генеза бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, легочная гипертензия, обструктивное ночное апноэ и тому подобное.
Среди значительного разнообразия лекарственных средств, которые исторически применялись больными ХОБЛ, наиболее изучены аритмогенные эффекты теофиллина и его дериватов. С назначением теофиллина и его дериватов связывают такие аритмии, как синусовая тахикардия, преждевременные предсердные сокращения, суправентрикулярная тахикардия, предсердная фибрилляция, унифокальна и мультифокальная предсердная тахикардия, желудочковые аритмии. Возникновение как предсердных, так желудочковых аритмий находится в прямой зависимости от концентрации теофиллина в сыворотке крови. Токсическим эффектам теофиллина могут способствовать курение, прием макролидов, антигистаминных лекарственных препаратов.
Определенное значение в развитии аритмогенных эффектов теофиллина играет возраст, такие сопутствующие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, заболевания печени и некоторые другие. В исследовании, которое было проведено Bittar G., HS Friedman (The arrhythmogenicity of theophylline. A multivariate analysis of clinical determinants. Chest 1991 Jun; 99 (6): 1415 - 20), авторы на контингенте больных ХОБЛ, которые поступали в клинику в период обострения заболевания, изучали связь между концентрацией теофиллина в сыворотке крови и развитием эпизодов аритмий. Исследование было выполнено на группе больных в 100 человек. В возникновении аритмий учитывались многие факторы, такие как концентрация дигоксина, концен трация калия и целый ряд других параметров. Авторы пришли к выводу, что аритмогенные эффекты обусловлены в первую очередь приемом теофиллина. Аритмии сердца, некоторые из которых были отнесены к жизнеугрожающим
(например, желудочковая тахикардия, политопная желудочковая экстрасистолия и другие формы), развивались даже на фоне рекомендованной терапевтической концентрации теофиллина.
Причины токсического действия теофиллина при лечении ХОБЛ объясняются двумя факторами - это доза и длительность использования. При содержании теофиллина в крови 20-30 мкг/мл могут наблюдаться побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, при концентрации более 35 мг/л возрастает риск развития тяжелой аритмии, а также возникают нарушения центральной нервной системы, гипергликемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Недостаток калия и магния у пациентов с ХОБЛ ассоциирован с повышением количества случаев аритмии. В настоящее время не вызывает сомнения необходимость медикаментозной коррекции электролитных расстройств у больного ХОБЛ (гипомагниемия и гипокалиемии) при проведении терапии с применением препаратов на основе теофиллина.
Известная фармацевтическая композиция, содержащая теофиллин, воду, и такие вспомогательные компоненты как ацетат натрия трехводный и гидроксид натрия (описание к патенту Украины на изобретение 29558, опубликован 15.1 1.2000). Фармацевтическая композиция предназначена, в частности, для лечения бронхиальной астмы, но может быть использована и для других заболеваний, относящихся к ХОБЛ. Такие компоненты известной фармацевтической композиции как ацетат натрия триводний и гидроксид натрия применяются для повышения растворимости теофиллина в воде и для регулирования рН фрамацевтической композиции. Недостатком известной фармацевтической композиции является нежелательный побочный аритмогенный эффект, присущий теофиллину и который описан выше.
Раскрытие изобретения
Задачей технического решения является расширение ассорт
лекарственных средств и создание фармацевтической композиции для лечения хронических обструктивных заболеваний легких на основе теофиллина, которая наносит меньше побочных реакций, в частности, имеет меньший аритмогенный эффект.
Задача решается фармацевтической композицией для лечения хронических обструктивных болезней легких, содержащей теофиллин, воду, калия хлорид, магния хлорид, янтарную кислоту или ее соль, при следующем соотношении компонентов, в мг/мл:
Кроме того, фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких может содержать теофиллин, воду, калия хлорид, магния хлорид, янтарную кислоту или ее соль, преимущественно при следующем соотношении компонентов, в мг / мл:
Кроме того, хроническими обструктивными болезнями легких является эмфизема легких или хронический обструктивный бронхит или хронический обструктивный бронхит в сочетании с эмфиземой легких или бронхиальная астма или бронхиальная астма в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом или обструктивное ночное апноэ.
Кроме того, солью янтарной кислоты может быть динатриевая соль янтарной кислоты.
Борьба с гипоксемией, гипокалиемией и гипомагнезиемии является важной составляющей частью лечебной программы больных ХОБЛ, которая позволяет больному не только выйти из обострения, но и предотвратить нежелательные побочные реакции со стороны значительной группы лекарственных средств, в частности, теофиллина. Лечебные программы аритмий сердечной деятельности у больных ХОБЛ имеют целый ряд особенностей. Важное место в лечении отводится коррекции гипокалиемии и гипомагнезиемии.
Такие компоненты заявленной фармацевтической композиции как калия хлорид и магния хлорид предупреждают развитие гипокалиемии и гипомагнезиемии во время приема при лечении больных ХОБЛ теофиллином. Антиаритмический эффект магния осуществляе тся через влияние на транспорт ионов натрия, калия и кальция, которые принимают участие в формировании потенциала действия сердечных мышц. Магний способствует усвоению калия и обеспечению его оптимального внутриклеточного уровня. Совокупный дефицит калия и магния во время лечения теофиллином приводит к гипокалиемии, которая является резистентной к лечению только калийсодержащими препаратами, которые применяются дополнительно при лечением теофиллином.
Одновременное введение в заявленную фармацевтическую композицию калия хлорида и магния хлорида в заявленных количествах обеспечивает необходимый уровень ионов кальция и магния при лечении теофиллином, и соответственно предупреждает развитие гипокалиемии и гипомагнезиемии во время лечения, что в свою очередь приводит к уменьшению развития нарушения ритма сердечной деятельности, и соответственно уменьшает случаи развития аритмии.
В клинической практике препараты янтарной кислоты применяются в б
терапии сердечно-сосудистых патологий, при нарушении кровообращения головного мозга, для стимуляции выделения пищеварительных соков, в роли антидота при интоксикациях мышьяком, свинцом, ртутью и во множестве других ситуаций. Янтарная кислота применяется в комплексном лечении ишемической болезни сердца. Ее действие обусловлено, главным образом, активацией окисления ферментов, в том числе играющих роль в обеспечении кислородом митохондрий. Нормализация обмена веществ в сердце и восстановление коронарного кровотока обусловливает антиаритмическое действие янтарной кислоты и предупреждает развитие гипоксемии.
Введение в состав заявленной фармацевтической композиции янтарной кислоты или ее соли способствует тонусу сердечной мышцы у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышает энергетический баланс сердца, повышает устойчивость сердечной мышцы к физическим нагрузкам, а наличие в составе заявленной фармацевтической композиции вместе янтарной кислоты или ее соли, и солей калия и магния позволяет достичь синергетического антиаритмического эффекта.
Заявленное количество янтарной кислоты или ее соли, калия хлорида и магния хлорида в составе заявленной фармацевтической композиции является достаточным для достижения синергетического антиаритмического эффекта.
Под теофиллином понимается теофиллин в любой форме, в том числе, в форме соли, или в форме кристаллогидрата, например, в форме теофиллина моногидрата.
Возможность изготовления фармацевтической композиции по техническому решению показано далее в примерах 1 -6.
Пример 1.
При изготовлении порции фармацев тической композиции необходимого объема выполняют последовательно следующие основные действия:
- растворение калия хлорида путем добавления к порции воды с температурой 25-45 °С, имеющий объем, меньше необходимого объема порции фармацевтической композиции, и перемешивание до полного растворения калия хлорида;
- растворение в полученном в предыдущем действии растворе магния хлорида путем добавления в раствор магния хлорида, и перемешивание до полного растворения магния хлорида
- растворение в полученном в предыдущем действии растворе янтарной кислоты или ее соли путем добавления в раствор янтарной кислоты или ее соли, и перемешивание до полного растворения янтарной кислоты или динатриевой соли янтарной кислоты;
- растворение в полученном в предыдущем действии растворе теофиллина путем добавления в раствор теофиллина, и перемешивание до полного растворения теофиллина;
- охлаждение полученного в предыдущем действии раствора до температуры 20 °С;
получение раствора фармацевтической композиции путем добавления порции воды к полученному в предыдущем действии раствора с доведением объема раствора до необходимого объема фармацевтической композиции, и фильтрование через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,4 мл и температурой 25 °С добавляют 0,2 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0, 1 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 1 1 мг янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения янтарной кислоты.
К раствору добавляют 1 ,5 мг теофиллина, перемешивают до полного
растворения теофиллина.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл. фильтрование через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Пример 2.
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют основные действия, описанные в общем в примере 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,45 мл и температурой 30 °С добавляют 0,24 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0, 14 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 13 мг динатриевой соли янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения динатриевой соли янтарной кислоты.
К раствору добавляют 1 ,7 мг теофиллин моногидрата, перемешивают до полного растворения теофиллин моногидрата.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Пример 3.
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют основные действия, описанные в общем в примере 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,5 мл и температурой 30 °С добавляют 0,28 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0, 18 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 15 мг янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения янтарной кислоты.
К раствору добавляют 1 ,9 мг теофиллина, перемешивают до полного растворения теофиллина.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Пример 4.
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют действия, описанные в общем в примере 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,55 мл и температурой 35 °С добавляют 0,32 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0,22 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 17 мг динатриевой соли янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения динатриевой соли янтарной кислоты.
К раствору добавляют 2, 1 мг теофиллин моногидрата, перемешивают до полного растворения теофиллин моногидрата.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Пример 5.
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют действия, описанные в общем в примере 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,6 мл и температурой 40 ОС добавляют 0,36 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0,26 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 19 мг янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения янтарной кислоты.
К раствору добавляют 2,3 мг теофиллина, перемешивают до полного растворения теофиллина.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл, затем фильтруют через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Пример 6.
При изготовлении порции фармацевтической композиции необходимого объема выполняют действия, описанные в общем в примере 1.
Для изготовления 1 мл фармацевтической композиции к порции воды объемом 0,65 мл и температурой 45 °С добавляют 0,4 мг калия хлорида, перемешивают до полного растворения калия хлорида.
К раствору добавляют 0,3 мг магния хлорида, перемешивают до полного растворения магния хлорида.
К раствору добавляют 21 мг динатриевой соли янтарной кислоты, перемешивают до полного растворения динатриевой соли янтарной кислоты.
К раствору добавляют 2,5 мг теофиллин моногидрата, перемешивают до полного растворения теофиллин моногидрата.
Раствор охлаждают до температуры 20 °С, добавляют порцию воды с доведением объема раствора до объема 1 мл. фильтрование через фильтрационную установку с набором фильтров с размером пор от 1 до 0,22 микрон.
Для изучения эффективности заявленной фармацевтической композиции и ее переносимости, было проведено сравнительное открытое рандомизированное исследование в двух группах пациентов с бронхиальной астмой.
Пациенты основной группы получали на фоне базисной терапии заявленную фармацевтическую композицию, а пациенты контрольной группы получали на фоне базисной терапии препарат, содержащий только теофиллин (описан в патенте Украины на изобретение Ν_> 29558). Лечение осуществлялось в течение 14 дней.
В исследование было включено 78 пациентов - мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет с диагнозом: бронхиальная астма средней степени тяжести относительно критериев включения. Статистические данные по пациентам в группах, продолжительности их заболевания и состояния их сердечно-сосудистой системы предоставлено в таблицах 1 -3.
Таблица 1
Распределение пациентов основной и контрольной групп
по половой принадлежности
Регистрация данных электрокардиограммы пациентов двух групп в процессе лечения проводилась трижды - в 1 день лечения, на 4 день лечения и 14 последний день лечения. По данным электрокардиограмм определяли такие побочные реакции как аритмия, по данным наблюдений - такие побочные реакции как головная боль и тремор конечностей. Результаты исследований предоставлены в таблицах 4-7.
Таблица 2
Распределение испытуемых по продолжительности заболевания,
в процентах
Таблица 3
Распределение начального состояния сердечно-сосудистой системы
пациентов по данным электрокардиограммы (ЭКГ)
Из результатов исследований видно, что у большинства пациентов после введения заявленной фармацевтической композиции отмечалась хорошая переносимость заявленной фармацевтической композиции. У части пациентов были обнаружены побочные реакции в виде эпизодов нарушений сердечного ритма, головной боли и тремора конечностей. Все выявленные побочные реакции имели умеренную или легкую выраженность, отмена лечения ни в одном случае не понадобилась. Частота и выраженность
побочных реакций у пациентов основной группы отличалась от частоты и выраженности побочных реакций у пациентов контрольной группы - у пациентов основной группы отмечено значительно меньшую частоту случаев аритмии (частота случаев 7,9%), чем у пациентов контрольной группы (частота случаев 23,7%).
Результаты исследований показали значительный антиаритмический эффект заявленной фармацевтической композиции (количество случаев аритмии уменьшилось по сравнению с контрольной группой на 66,6%) и значительный эффект по уменьшению общего количества побочных реакций (количество общих случаев побочных реакций уменьшилось по сравнению с контрольной группой на 52,9 %).
Таблица 4
Распределение пациентов основной группы по данным
электрокардиограммы (ЭКГ)
Для определения вклада каждого из компонентов заявленной фармацевтической композиции в достигнутый эффект, было проведено дополнительное исследование с двумя группами пациентов. Количество пациентов в этих группах такое же как в первом исследовании,
статистические данные пациентов и состояние их сердечно-сосудистой системы были примерно похожими с первым исследованием.
Таблица 5
Распределение пациентов контрольной группы по данным
электрокардиограммы (ЭКГ)
Исследование проводились аналогично первого исследования, пациенты группы 1 получали на фоне базисной терапии фармацевтическую композицию, содержащую теофиллин, калия хлорид и магния хлорид, а пациенты группы 2 получали на фоне базисной терапии фармацевтическую композицию, содержащую теофиллин и янтарную кислоту. Концентрации теофиллина, калия хлорида, магния хлорида и янтарной кислоты были аналогичные концентрации в заявленной фармацевтической композиции с первого исследования. Лечение осуществлялось в течение 14 дней.
Результаты второго исследования приведены в таблице 8.
Сравнение результатов первого исследования и второго исследования показывает, что добавление янтарной кислоты к теофиллину дает незначительный эффект как по уменьшению случаев аритмии (количество случаев аритмии уменьшилось по сравнению с контрольной группой на
0038
1 1 , 1%), так и по уменьшению общего количества побочных реакций (количество общих случаев побочных реакций уменьшилось по сравнению с контрольной группой на 1 1 ,8%).
Таблица 6
Распределение пациентов по характеру и частоте побочных реакций
Таблица 7
Результаты анализа переносимости
Также сравнение результатов первого исследования и второго исследования показывает, что добавление калия хлорида и магния хлорида к теофиллину дает более выраженный эффект как по уменьшению случаев аритмии (количество случаев аритмии уменьшилось по сравнению с контрольной группой на 33,3%), так и по уменьшению общего количества побочных реакций (количество общих случаев побочных реакций уменьшилось по сравнению с контрольной группой на 29,4%).
Результаты первого исследования и второго исследования показывают, что такие компоненты заявленной фармацевтической композиции как калия хлорид, магния хлорид и янтарная кислота или ее соль вместе дают неожиданный синергетический эффект. Сумма процентов уменьшения количества случаев аритмии для фармацевтической композиции, содержащей теофиллин, калия хлорид и магния хлорид, и процентов уменьшения количества случаев аритмии для фармацевтической композиции, содержащей теофиллин и янтарную кислоту составляет 33,3 + 1 1 , 1 = 44,4 %, является меньше процента уменьшения количества случаев аритмии для заявленной фармацевтической композиции (66,6%). Сумма процентов уменьшения общего количества случаев побочных реакций для фармацевтической композиции, содержащей теофиллин, калия хлорид и магния хлорид, и процентов уменьшения общего количества случаев побочных реакций для фармацевтической композиции, содержащей теофиллин и янтарную кислоту составляет 29,4 + 1 1 ,8 = 41 ,2%, является меньше процента уменьшения общего количества случаев побочных реакций для заявленной фармацевтической композиции (52,9%). В фармакологии случай, когда величина эффекта от применения комбинации двух веществ превышает сумму эффектов от применения отдельных веществ, называется потенцированием. Потенцирование является одним из видов синергизма в фармакологии. Применение в заявленной фармацевтической композиции вместе таких компонентов как калия хлорид, магния хлорид и янтарная кислота или ее соль, дают эффект потенцирования, и соответственно они вместе проявляют синергетический эффект, который не является предсказуемым.
Таким образом, можно сделать вывод, что техническое решение расширяет ассортимент лекарственных средств, фармацевтическая композиция на основе теофиллина по техническому решению при применении для лечения хронических обструктивных болезней легких
наносит меньше побочных реакций, в частности, меньший аритмогенный эффект.
Таблица 8
Распределение пациентов по характеру и частоте побочных реакций
Приведенные примеры выполнения технического решения лишь иллюстрируют, но не ограничивают его.
Claims
1 . Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, содержащий теофиллин и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит калия хлорид, магния хлорид, янтарную кислоту или ее соль, при следующем соотношении компонентов, в мг/мл: теофиллин 1 ,5 - 2,5
калия хлорид 0,2 - 0,4
магния хлорид 0, 1 - 0,3
янтарная кислота или ее соль 1 1 - 1 8
вода до 1 мл
2. Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких по пункту 1 , отличающаяся тем, что содержит теофиллин, воду, калия хлорид, магния хлорид, янтарную кислоту или ее соль, преимущественно при следующем соотношении компонентов, в мг/мл: теофиллин 1 ,9 - 2, 1
калия хлорид 0,27 - 0,33
магния хлорид 0, 17 - 0,23
янтарная кислота или ее соль 14 - 16
вода до 1 мл
3. Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких по пункту 1 , отличающаяся тем, что хроническим обструктивным заболеванием легких является
эмфизема легких или хронический обструктивный бронхит или хронический обструктивный бронхит в сочетании с эмфиземой легких или бронхиальная астма или бронхиальная астма в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом или обструктивное ночное апноэ.
4. Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких по пункту 2, отличающаяся тем, что хроническим обструктивным заболевание легких является эмфизема легких или хронический обструктивный бронхит или хронический обструктивный бронхит в сочетании с эмфиземой легких или бронхиальная астма или бронхиальная астма в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом или обструктивное ночное апноэ.
5. Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких по любому из пунктов 1 -2, отличающаяся тем, что солью янтарной кислоты является ди натриевая соль янтарной кислоты.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15786347.3A EP3138567A4 (en) | 2014-04-29 | 2015-04-28 | Pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary diseases |
| RU2016102790A RU2677856C2 (ru) | 2014-04-29 | 2015-04-28 | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких |
| EA201691462A EA031625B1 (ru) | 2014-04-29 | 2015-04-28 | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201404623 | 2014-04-29 | ||
| UAA201404623A UA111983C2 (uk) | 2014-04-29 | 2014-04-29 | Фармацевтична композиція для лікування хронічних обструктивних захворювань легень |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015167416A1 true WO2015167416A1 (ru) | 2015-11-05 |
Family
ID=56562362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/UA2015/000038 WO2015167416A1 (ru) | 2014-04-29 | 2015-04-28 | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3138567A4 (ru) |
| EA (1) | EA031625B1 (ru) |
| RU (1) | RU2677856C2 (ru) |
| UA (1) | UA111983C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015167416A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000879B1 (ru) * | 1998-12-02 | 2000-06-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инфузионный раствор "реамберин" |
| RU2395284C2 (ru) * | 2004-08-05 | 2010-07-27 | Арджента Дискавери Лимитед | Лекарственные средства для лечения хронического респираторного заболевания |
| RU2395285C2 (ru) * | 2005-02-11 | 2010-07-27 | Арджента Дискавери Лимитед | Комбинация соединений метилксантина и стероидов для лечения хронических респираторных заболеваний |
| RU2449600C1 (ru) * | 2011-04-26 | 2012-05-10 | Открытое акционерное общество "Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко" | Биологически активная пищевая добавка |
-
2014
- 2014-04-29 UA UAA201404623A patent/UA111983C2/uk unknown
-
2015
- 2015-04-28 WO PCT/UA2015/000038 patent/WO2015167416A1/ru active Application Filing
- 2015-04-28 RU RU2016102790A patent/RU2677856C2/ru active IP Right Revival
- 2015-04-28 EP EP15786347.3A patent/EP3138567A4/en not_active Withdrawn
- 2015-04-28 EA EA201691462A patent/EA031625B1/ru unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000879B1 (ru) * | 1998-12-02 | 2000-06-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инфузионный раствор "реамберин" |
| RU2395284C2 (ru) * | 2004-08-05 | 2010-07-27 | Арджента Дискавери Лимитед | Лекарственные средства для лечения хронического респираторного заболевания |
| RU2395285C2 (ru) * | 2005-02-11 | 2010-07-27 | Арджента Дискавери Лимитед | Комбинация соединений метилксантина и стероидов для лечения хронических респираторных заболеваний |
| RU2449600C1 (ru) * | 2011-04-26 | 2012-05-10 | Открытое акционерное общество "Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко" | Биологически активная пищевая добавка |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See also references of EP3138567A4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA111983C2 (uk) | 2016-07-11 |
| EA031625B1 (ru) | 2019-01-31 |
| RU2016102790A3 (ru) | 2018-10-18 |
| RU2016102790A (ru) | 2018-05-29 |
| EP3138567A1 (en) | 2017-03-08 |
| EA201691462A1 (ru) | 2016-11-30 |
| EP3138567A4 (en) | 2017-10-18 |
| RU2677856C2 (ru) | 2019-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Palmer et al. | Diagnosis and treatment of hyperkalemia | |
| Schou et al. | Pharmacological and clinical problems of lithium prophylaxis | |
| CN102670864B (zh) | 治疗心脑血管疾病和糖尿病的抗氧化功能的药物组合物 | |
| WO1995017889A1 (fr) | Composition therapeutique utile pour traiter l'hyperparathyroidie d'un patient en dialyse artificielle | |
| Wauchope | Critical Review Hypoglycaemia | |
| MX2015002572A (es) | Combinaciones de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 y farmacos antihipertensivos. | |
| CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
| TWI646960B (zh) | 慢性腎臟病之進展抑制或改善用製劑 | |
| RU2677856C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения хронических обструктивных заболеваний легких | |
| Phair | Familial atrial fibrillation | |
| WO2008057464A2 (en) | Compositions and methods for improving the bioavailability of liothyronine | |
| JP6904802B2 (ja) | 軽度認知障害改善用の組成物 | |
| CN112807292B (zh) | 白首乌二苯酮在制备降尿酸药物中的应用 | |
| US4565830A (en) | Method of ameliorating the subjective symptoms and objective signs in congestive heart failure | |
| AU651824B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP3968347B2 (ja) | 糖尿病性神経障害用医薬組成物 | |
| EA018442B1 (ru) | Применение l-карнитина для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом | |
| WO2013062441A1 (ru) | Фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения | |
| EP2832370A1 (en) | Method for producing drugs and biologically active agents | |
| CN102579572B (zh) | 救心滴丸生产工艺 | |
| RU2360698C1 (ru) | Способ лечения бронхиальной астмы | |
| RU2225713C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным, антиишемическим и ноотропным действием | |
| WO2010021064A1 (ja) | 線維筋痛症候群の治療剤並びに血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤 | |
| EP3071233B1 (en) | COMPOSITIONS FOR OBTAINING AN IMPROVED LUNG FUNCTION COMPRISING ACTIVATED CARBON COMPRISING ADSORBED IODINE AND/OR AN ADSORBED IODIDE SALT AND& xA;A SODIUM/IODIDE SYMPORTER INHIBITOR. | |
| RU2613765C1 (ru) | Способ лечения спиноцеребеллярной атаксии |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15786347 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201691462 Country of ref document: EA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2015786347 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2015786347 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2016102790 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |