MX2015002572A - Combinaciones de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 y farmacos antihipertensivos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan medicamentos que dependen de una combinación de inhibidores de SGLT 2 y fármacos antihipertensivos y que son útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, así como métodos de tratamiento de las enfermedades; debido a que la presente invención exhibe una acción hipotensiva superior que no se puede lograr por medio de cualquier fármaco antihipertensivo sencillo, se pueden resolver los problemas convencionales asociados con el uso de dos o más fármacos antihipertensivos para disminuir la presión sanguínea al nivel deseado; además, la presente invención muestra una eficacia terapéutica marcada en diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o complicaciones de diabetes mellitus, en particular, nefropatía diabética; como ventaja adicional, la presente invención también es útil para el tratamiento de enfermedades que involucran función renal disminuida.

Description

COMBINACIONES DE INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE GLUCOSA DEPENDIENTE DE SODIO 2 Y FÁRMACOS ANT1HIPERTENSIVOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con combinaciones de inhibidores del SGLT 2 y fármacos antihipertensivos. La presente invención, más específicamente, se relaciona con medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, así como con métodos para tratar tales enfermedades.

ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La hipertensión y la diabetes mellitus son factores de riesgo para el inicio de eventos cardiovasculares (por ejemplo, infarto al miocardio, angina de pecho, falla cardíaca congestiva, infarto cerebral y ataque isquémico cerebral transitorio); los inicios de la diabetes mellitus y la hipertensión a menudo se traslapan para promover el inicio de eventos cardiovasculares e inducir enfermedades serias que pueden conducir directamente a la muerte.

Por lo tanto es importante reprimir el inicio y progresión de eventos cardiovasculares realizando tratamientos apropiados sobre la diabetes mellitus y la hipertensión después de identificar sus condiciones patológicas.

La diabetes mellitus es un síndrome metabólico que involucra niveles de glucosa en sangre altos crónicos causados por la secreción deteriorada de insulina o la acción de la insulina deteriorada en el órgano objetivo. La condición patológica de la diabetes mellitus es compleja e involucra no sólo el metabolismo anormal de la glucosa, sino también anormalidades en el metabolismo de lípidos y en el sistema circulatorio. Como consecuencia, una variedad de complicaciones a menudo acompañan el progreso de la diabetes mellitus. Las complicaciones típicas de la diabetes mellitus son retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía. En particular, la nefropatía diabética causa filtración glomerular excesiva o agrandamiento glomerular en la etapa temprana del inicio, seguido esto por conteos celulares disminuidos debido a la inflamación y apoptosis, conduciendo eventualmente a falla renal de etapa terminal debida al endurecimiento glomerular y a la fibrosis intersticial.

Los fármacos usados actualmente para tratar la diabetes mellitus incluyen biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de la glucosidasa, mejoradores de la tolerancia a la insulina, inhibidores de la dipeptidil dipeptidasa IV (DPP-IV), etc. Además, también se han desarrollado inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio-2 (SGLT-2) como fármacos para tratar diabetes mellitus por medio un nuevo mecanismo.

Sin embargo, el tratamiento de la diabetes mellitus se extiende tanto que los efectos secundarios a menudo presentan un problema y particularmente en el caso de la nefropatía diabética que involucra una función renal disminuida, muchos fármacos para diabéticos son difíciles de administrar en primer lugar, ya que los problemas con la farmacocinética del fármaco (trayectoria de despeje) incrementan la preocupación de los efectos secundarios. Algunos fármacos exhiben un cierto nivel de eficacia terapéutica para la nefropatía diabética si está en una etapa leve pero aún no se conocen fármacos que tengan eficacia terapéutica incluso después de que la enfermedad ha progresado a la etapa de fibrosis intersticial.

La hipertensión no sólo promueve la arteriosclerosis, sino que también causa remodelación ventricular debido al agrandamiento del ventrículo izquierdo, de modo que tiene un papel principal en el inicio de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto se requiere un tratamiento hipotenso apropiado para reprimir el inicio y progresión de los eventos cardiovasculares y promover la prognosis mejorada por un periodo más largo. Para proporcionar un tratamiento hipotenso apropiado, es importante tener una evaluación de riesgos después de identificar la condición patológica y el órgano deteriorado del paciente, seleccionar un fármaco antihipertensivo apropiado y lograr los objetivos de presión sanguínea. Los pacientes con hipertensión complicada por órganos deteriorados como en la diabetes mellitus y la enfermedad renal crónica se diagnostican como parte de un grupo con alto riesgo de eventos cardiovasculares y requieren una disminución estricta de la presión sanguínea (Lineamientos para el Manejo de la Hipertensión 2009 o JSH2009 en forma abreviada, publicados por la Sociedad Japonesa de Hipertensión). Sin embargo, actualmente es difícil lograr los objetivos de presión sanguínea inferior con fármacos antihipertensivos sencillos y se requiere terapia de combinación usando dos o más fármacos. El problema es que debido a que el tratamiento es prolongado, en ocasiones pueden ocurrir efectos secundarios debidos al uso combinado de fármacos. Por ejemplo, se ha reportado que las combinaciones de diuréticos y b-bloqueadores afectan de manera adversa el metabolismo de glucolípidos o que las combinaciones de inhibidores de ACE y bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) tienen alta probabilidad de transición a falla renal de etapa terminal.

Por lo tanto es necesario resolver los problemas mencionados anteriormente con el uso combinado de fármacos antihipertensivos. Hasta hoy no se han reportado fármacos antihipertensivos sencillos que puedan lograr los objetivos de presión sanguínea inferior que se requieren para reprimir el inicio y la progresión de eventos cardiovasculares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema teenico Un objetivo de la presente invención es el de proporcionar medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, así como métodos para tratar tales enfermedades.

Otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar medicamentos que puedan lograr los objetivos de presión sanguínea inferior requeridos para reprimir el inicio y progresión de eventos cardiovasculares sin el problema de los efectos secundarios, o proporcionar métodos de tratamiento para lograr los objetivos de presión sanguínea inferior.

Incluso otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar medicamentos útiles en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedades asociadas con diabetes mellitus o complicaciones de diabetes mellitus, en particular, nefropatía diabética o métodos de tratamiento de tales enfermedades.

Incluso otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar medicamentos útiles en el tratamiento de una enfermedad que adicionalmente involucra una función renal disminuida, o un método de tratamiento de la enfermedad.

Solución al problema Los presentes inventores llevaron a cabo estudios intensivos en medicamentos que lograrían los objetivos anteriormente mencionados y encontraron que los inhibidores de SGLT 2, aunque no tienen ninguna acción observable de disminución de la presión sanguínea tras la administración independiente, mostraron un efecto inesperado de potenciación de la acción de disminución de la presión sanguínea de fármacos antihipertensivos con los que estaban combinados; la presente invención se ha logrado sobre la base de este descubrimiento. Los presentes inventores encontraron que la combinación de inhibidores de SGLT 2 con fármacos antihipertensivos trajo consigo efectos bastante inesperados y marcados en comparación con el caso en donde se usaron independientemente en el tratamiento de diabetes mellitus, enfermedades asociadas con la diabetes mellitus o complicaciones de diabetes mellitus, en particular, nefropatía diabética.

Para ser más específicos, la presente invención se puede implementar de las siguientes maneras. (1) Un medicamento para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual se caracteriza por una combinación de un inhibidor de SGLT 2 y un fármaco antihipertensivo. (2) El medicamento como se recitó en (1), en donde el inhibidor de SGLT 2 es un compuesto de 1-tio-D-glucitol representado por la fórmula (I) general indicada más adelante, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal: [Fórmula I] . en la Fórmula (I), RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6, -ORF, o un átomo de halógeno; RB representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o -ORF; Rc o RD, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-8, o -ORF, RE representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (ili) un grupo hidroxi, (iv) un grupo alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, (v) -ORF, o (vi) -SRF, con RF representando un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno.] (3) El medicamento como se recitó en (2), en donde el compuesto de 1-tio-D-glucitol es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (lS)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-metilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-metiltiobencil)fenil]-l-tio-D-glucitol; y (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol. (4) El medicamento como se recitó en (2) ó (3), en donde el compuesto de 1-tio-D-glucitol es (lS)-l,5-anhidro-l-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol. (5) El medicamento como se recitó en cualquiera de (1) a (4), en donde el fármaco antihipertensivo es un supresor del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. (6) El medicamento como se recitó en (5), en donde el supresor del sistema de renina-angiotensina-aldosterona es un inhibidor ACE o un bloqueador del receptor de angiotensina II. (7) El medicamento como se recitó en (6), en donde el Inhibidor ACE es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, dlazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, ¡midapril, lisinopril, moveltipril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato del compuesto o sal. (8) El medicamento como se recitó en (6), en donde el bloqueador del receptor de angiotensina II es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato del compuesto o sal. (9) El medicamento como se recitó en (1), en donde la enfermedad es hipertensión. (10) El medicamento como se recitó en (1), en donde la enfermedad es diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o una complicación de diabetes mellitus. (11) El medicamento como se recitó en cualquiera de (1) a (10), en donde la enfermedad involucra la manifestación tanto de diabetes mellitus como de hipertensión. (12) El medicamento como se recitó en cualquiera de (1) a (11), en donde la enfermedad es nefropatía diabética. (13) El medicamento como se recitó en cualquiera de (1) a (11), en donde la enfermedad adicionalmente involucra una función renal disminuida observable. (14) El medicamento como se recitó en cualquiera de (1) a (13) para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual se caracteriza en que un inhibidor de SGLT 2 y un fármaco antihipertensivo se administran al paciente ya sea simultánea o separadamente. (15) El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así la acción hipotensa del fármaco antihipertensivo. (16) El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así el efecto del inhibidor de SGLT 2 en el tratamiento de diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o una complicación de diabetes mellitus. (17) El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así el efecto del inhibidor de SGLT 2 en el tratamiento de nefropatía diabética. (18) Un método para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual comprende administrar un inhibidor de SGLT 2 y un fármaco antihipertensivo, ya sea simultánea o separadamente, a un paciente que lo necesite.

Efectos ventajosos de la invención La combinación de un inhibidor de SGLT 2 y un fármaco antihipertensivo de conformidad con la presente invención mostró un efecto inesperado en el sentido de que la acción de disminución de la presión sanguínea del fármaco antihipertensivo por sí solo se potenció aunque no se observó ninguna acción de disminución de la presión sanguínea cuando se administró solo el inhibidor de SGLT 2. Además, el inhibidor de SGLT 2 y el fármaco antihipertensivo combinados mostraron mejores efectos terapéuticos para nefropatía diabética que cuando los fármacos respectivos se administraron individualmente. Fue de particular interés que aunque el fármaco antihipertensivo administrado solo no proporcionó efecto observable del progreso de fibrosis renal, la acción del inhibidor de SGLT 2 por sí solo para reprimir el progreso de la fibrosis renal se potenció cuando se usó en combinación con el fármaco antihipertensivo, y éste fue un efecto bastante inesperado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 compara cómo la hipertensión podría ser aliviada administrando el Compuesto A o lisinopril solos, o administrando el Compuesto A y lislnopril en combinación.

La Figura 2 compara cómo los puntajes de lesión glomerular se podrían reducir administrando el Compuesto A o lisinopril solos, o administrando el Compuesto A y lisinopril en combinación.

La Figura 3 compara cómo los puntajes de fibrosis del córtex renal se podrían reducir administrando el Compuesto A o lisinopril solos, o administrando el Compuesto A y lisinopril en combinación.

La Figura 4 compara cómo la hipertensión podría ser aliviada administrando el Compuesto A o valsartán solos, o administrando el Compuesto A y valsartán en combinación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La terminología como se usa en la presente tiene los siguientes significados.

El "inhibidor de SGLT 2" es un fármaco que inhibe el intercambio entre sodio y glucosa en el cotransportador de glucosa dependiente de sodio-2 (SGLT-2) para suprimir un incremento en la concentración de glucosa en la sangre. El efecto de disminución de la glucosa en sangre también puede reducir la carga sobre b células en islotes de Langerhans agotados en el páncreas, recuperando así su habilidad secretora de insulina. Como otra ventaja, la toxicidad de glucosa se alivia por medio del efecto de disminución de la glucosa en sangre, después de lo cual se manifiesta una acción reductora de la resistencia a la insulina.

Los inhibidores de SGLT 2 que se pueden usar incluyen, por ejemplo, dapagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, empagliflozina, canagliflozina, etc.

Los inhibidores de SGLT 2 que también se pueden usar incluyen compuestos de 1-tio-D-glucitol representados por la Fórmula general (I) expuesta anteriormente, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o hidratos de los compuestos o sales.

Los métodos para producir los compuestos de 1 -tio- D-g I ucitol representados por la Fórmula general (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o hidratos del compuesto o sales se divulgan en la publicación internacional WO 2006/073197 Al.

El "grupo alquilo de Ci-6" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo tere-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo terc-amilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo neopentilo y un grupo n-hexilo.

El "átomo de halógeno" puede ser un átomo de flúor, un átomo de doro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" pueden incluir pero no limitarse a las siguientes: sales con ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico y ácido nítrico; sales con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido meta nosulfón ico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfor sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, y ácido naftaleno-2-sulfónico; sales con uno o más iones metálicos como ion de litio, ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de zinc y ion de aluminio; sales con aminas como amoniaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol y benzatina.

Entre los compuestos de 1-tio-D-glucitol representados por la Fórmula (I), los siguientes son los preferidos desde el punto de vista de mostrar actividad inhibitoria superior de SGLT 2: (lS)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-metilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-met¡ltiobencil)fenil]-l-tio-D-glucitol; y (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol.

Un compuesto más preferido es (lS)-l,5-anhidro-l-[3-(4-etoxibencil)-6-metox¡-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol. El compuesto (lS)-l,5-anhidro-l-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4- metilfenil]-1-t¡o-D-gluc¡tol preferiblemente es un hidrato.

Los compuestos de la Fórmula (I) de conformidad con la presente invención también pueden ocurrir como varios tipos de solvatos. Alternativamente, pueden tomar la forma de hidratos para asegurar la facilidad de aplicación como medicamentos.

Los compuestos de la Fórmula (I) de conformidad con la presente invención cubren todas las formas concebibles incluyendo enantiómeros, diastereómeros, compuestos de equilibrio, mezclas de los mismos en cualquier proporción, modificaciones racémicas, etc.

Los fármacos antihipertensivos incluyen, pero sin limitarse a, diuréticos, antagonistas de calcio, supresores del sistema de renina-anglotensina-aldosterona (por ejemplo, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB), inhibidores de renina directa y antagonistas de aldosterona), bloqueadores del nervio simpático y estimulantes del receptor a2; los inhibidores ACE preferidos típicamente se pueden seleccionar de entre alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, silazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, así como todos los estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos o sus estereoisómeros, o hidratos de los compuestos, estereoisómeros o sales.

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II típicamente se pueden seleccionar de entre losartán, candesartán, ¡rbesartán, valsartán, telmisartán y eprosartán, así como todos los estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos o sus estereoisómeros, o hidratos de los compuestos, estereoisómeros o sales.

La presente invención se relaciona con medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, o métodos para tratar tales enfermedades.

Los "eventos cardiovasculares" se refieren a infarto al miocardio, angina de pecho, falla cardíaca congestiva, infarto cerebral, ataques isquémicos cerebrales transitorios, etc.

Las "enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares" incluyen hipertensión, diabetes mellitus, enfermedades asociados con diabetes mellitus, complicaciones de diabetes mellitus y enfermedades que involucran la manifestación tanto de hipertensión como de diabetes mellitus. También se abarcan enfermedades que adicional mente involucran una función renal disminuida que resulta de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La "diabetes mellitus" es un síndrome metabólico en el que la hiperglucemia crónica es causada por secreción deteriorada de insulina o acción deteriorada de insulina en el órgano objetivo. El término "hiperglucemia" usado en la presente significa que el sujeto está en cualquiera de los siguientes estados: (1) el nivel de glucosa en plasma en ayunas es de 126 mg/dL o superior; (2) el nivel dos horas después del desafío con 75 g de glucosa (OGTT) es de 200 mg/dL o superior; (3) la glucosa en plasma postprandial es de 200 mg/dL o superior; o (4) HbAlc es de 6.5 % o superior. La "diabetes mellitus" abarca diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y otros tipos de diabetes debidos a causas específicas. La diabetes tipo 2 se prefiere como una enfermedad para tratarse por medio de los medicamentos de la presente invención.

Las "enfermedades asociadas con diabetes mellitus" se refieren a trastornos que son incidentales a, o causados por, o consecuentes a hiperglucemia; los ejemplos incluyen obesidad, hiperinsulinemia, metabolismo deteriorado de la glucosa, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo deteriorado de lípidos, hipertensión, falla cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia, gota, etc. La hipertensión se prefiere como una enfermedad a tratarse por medio de los medicamentos de la presente invención.

Las "complicaciones de la diabetes mellitus" se clasifican como complicaciones agudas o crónicas.

Las "complicaciones agudas" incluyen, pero no se limitan a, hiperglucemia (por ejemplo, cetoacidosis), síndrome hiperosmolar hiperglucémico, acidosis láctica, hipoglucemia e infecciones (por ejemplo, en la piel, tejidos blandos, ductos biliares, tracto respiratorio y tracto urinario).

Las "complicaciones crónicas" incluyen, pero no se limitan a, m icroa ngiopatía (retinopatía diabética, neuropatía diabética y nefropatía diabética) y macroangiopatía (trastornos cerebrovasculares, enfermedades isquémicas cardíacas y oclusión arterial de las extremidades inferiores). La nefropatía diabética se prefiere como una enfermedad para tratarse por medio de los medicamentos de la presente invención.

El término "hipertensión" incluye hipertensión tanto esencial como primaria para la cual no se puede identificar causa o que tiene dos o más causas como cambios cardíacos y vasculares, e hipertensión secundaria que tiene causas específicas identificables. Las causas de la hipertensión secundaria incluyen pero no se limitan a obesidad, enfermedad renal, anormalidad hormonal y uso de ciertos medicamentos como anticonceptivos orales, corticosteroides y ciclosporina. El término "hipertensión" se puede definir como una presión sanguínea diastólica de 140 mmHg o mayor y/o presión sanguínea diastólica de 90 mmHg o mayor.

Para el tratamiento de la hipertensión, la normalización de la presión sanguínea de ninguna manera es suficiente y es importante mejorar la prognosis a largo plazo reprimiendo el inicio y progresión de trastornos de órganos como cardiomegalia y trastorno renal o eventos de enfermedad cardiovascular. Para este fin, los niveles de presión sanguínea y riesgos asociados de eventos cardiovasculares se evalúan en casos clínicos individuales y los niveles de control de presión sanguínea se establecen con el propósito de reprimir esos riesgos (ver Cuadro 1 más adelante: tomado de Lincamientos para el Manejo de la Hipertensión 2009 o JSH2009 en forma abreviada, publicados por la Sociedad Japonesa de Hipertensión).

CUADRO 1 Estratificación del Riesgo Cardiovascular Basándose en Presión Sanguínea (PSl *EI síndrome metabólico en la segunda capa de riesgo está definido de la siguiente manera desde un punto de vista precautorio: un caso en donde, además de un nivel de PS mayor que prehipertensión y obesidad abdominal (85 cm o más en hombres y 90 cm o más en mujeres), se encuentra ya sea un nivel de glucosa en plasma anormal (110-125 mg/dL en ayunas y/o tolerancia deteriorada a la glucosa a diagnosticarse como diabetes mellitus) o metabolismo anormal de lípidos. Un caso en donde se encuentran ambos se diagnostica como la tercera capa de riesgo. Si se encuentran la obesidad abdominal y el metabolismo anormal de lípidos pero no se encuentra ningún otro factor de riesgo, el número de factores de riesgo distintos del nivel de PS es de dos, no tres contando el síndrome metabólico.

El "tratamiento de hipertensión" como se refiere en la presente invención también abarca la "prevención de hipertensión" como se define más adelante. El término "prevención de hipertensión" como se usó anteriormente significa ya sea suprimir la exacerbación del estado hipertenso de una persona en la condición de prehipertensión (es decir, un paciente que presenta una presión sanguínea sistólica y diastólica entre 120 mmHg/80 mmHg y 139 mmHg/89 mmHg) o mejorar ese estado hipertenso.

Los medicamentos de la presente invención también se pueden usar en pacientes que tienen una función renal disminuida observable debida a las enfermedades anteriormente mencionadas. Si la función renal está disminuida, el medicamento a menudo es difícil de realizar desde un punto de vista farmacocinético (trayectoria de despeje). Los medicamentos de la presente invención se prefieren debido a que también se pueden administrar incluso en pacientes que sufren de una función renal deteriorada como en la enfermedad renal crónica o nefropatía diabética.

El término "una función renal disminuida" significa un estado en donde un factor asociado con la función renal, por ejemplo, la velocidad de filtración glomerular (GFR) ha caído por debajo del nivel normal. La GFR se puede estimar a partir del nivel de creatinina en sangre, edad y género, por ejemplo, para dar las siguientes clasificaciones: normal (> 90 mL/min/1.73 cm2); ligeramente disminuida (60-89 mL/min/1.73 cm2); moderadamente disminuida (30-59 mL/min/1.73 cm2); y altamente disminuida (< 30 mL/min/1.73 cm2).

El "medicamento caracterizado por combinación" de conformidad con la presente invención puede ser tal que los ingredientes activos, el inhibidor de SGLT 2 y el fármaco antihipertenslvo se formulen en una sola preparación (fármaco de combinación) o se formulen separadamente como dos preparaciones. Las preparaciones producidas se pueden procesar por medios convencionales para hacerse en tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, emulsiones, suspensiones, jarabes, etc., o en inyecciones en formas tales como solución o suspensión estéril. En el caso en donde dos ingredientes activos se han formulado separadamente como dos preparaciones, las respectivas preparaciones se pueden administrar simultánea o separadamente. Los medicamentos de conformidad con la presente invención se pueden administrar por medio de una ruta oral o no oral para dar eficacia ya sea sistémica o tópica.

El medicamento de conformidad con la presente invención se puede usar en combinación con otros fármacos para un propósito específico como la potenciación de la acción del medicamento o reducción de su dosificación; tales otros fármacos incluyen pero no se limitan a otros fármacos para el tratamiento de diabetes mellitus o complicaciones diabéticas, así como fármacos anti-hiperglucémicos, fármacos antihipertensivos, fármacos antiobesidad, diuréticos y antitrombóticos. En este caso, los tiempos en los que el medicamento de conformidad con la presente invención y los otros fármacos combinados con el mismo han de administrarse no están limitados de manera particular y se pueden administrar al sujeto ya sea simultáneamente o en diferentes momentos. Lo que es más, el medicamento de conformidad con la presente invención y los fármacos combinados con el mismo se pueden administrar ya sea como preparaciones diferentes o como una sola preparación que comprende todos los ingredientes activos. La dosificación de los fármacos combinados con el medicamento de conformidad con la presente invención se puede elegir según sea apropiado, con el nivel de dosis empleado clínicamente tomado como referencia. Además, las proporciones en las que se combina el medicamento de conformidad con la presente invención con otros fármacos se pueden elegir según sea apropiado para el sujeto al que se le administran, la ruta de administración, la enfermedad a tratarse, síntomas y la manera específica de combinación.

Cuando el medicamento de conformidad con la presente invención se formula como dos o más preparaciones que contienen ingredientes activos diferentes, es altamente probable que las preparaciones se administren ya sea simultáneamente o en intervalos muy cortos (sucesivamente), de modo que se prefiere proporcionar precauciones en documentos como insertos de paquete o folletos de venta para medicamentos mercadeados comercialmente, indicando que las respectivas preparaciones han de usarse en combinación. También se prefiere proporcionar un kit que tiene una combinación del inhibidor de SGLT 2 y el fármaco antlhipertensivo como componente principal.

La dosificación del medicamento de conformidad con la presente invención varía con el sujeto al que se le administra, el método de administración y demás; en el caso de administración oral, el compuesto de 1-tio-D-glucitol preferiblemente se administra a un paciente (60 kg) a una dosis de 0.1-50 mg, preferiblemente de 0.5-5 mg, más preferiblemente de 0.5-2.5 mg por día. Para dar números guía para la dosificación de fármacos antihipertensivos, el lisinopril se puede administrar a una dosis de 1-20 mg, preferiblemente 1-10 mg, más preferiblemente 1-5 mg, y el valsartán a una dosis de 10-200 mg, preferiblemente 10-100 mg, más preferiblemente 10-30 mg.

La preparación a formularse de conformidad con la presente invención preferiblemente se diseña para administración oral, como en la forma de tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, emulsiones, suspensiones, jarabes, etc. Específicamente, los ingredientes activos anteriormente descritos, tomados ya sea juntos o separadamente, se mezclan con un excipiente como manitol o lactosa y la mezcla se granula; la granulación se puede encapsular para hacer cápsulas o peletizar para hacer tabletas, ya sea sola o después de mezclarse con cualquier aditivo necesario para preparaciones orales; los ejemplos específicos de tales aditivos incluyen pero no se limitan a: excipientes (por ejemplo, excipientes a base de azúcar o alcohólicos de azúcar como glucosa, sacarosa, manitol, lactosa, xilitol, sorbitol, maltitol y pululan; excipientes celulósicos como celulosa microcristalina; excipientes a base de almidón como almidón de maíz; y excipientes inorgánicos como hidrógenofosfato de calcio anhidro); aglutinantes (por ejemplo, aglutinantes celulósicos como metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropll metilcelulosa); desintegradores (por ejemplo, desintegradores celulósicos como carmelosa cálcica, hidroxipropil celulosa sustituida de forma baja, y croscarmelosa de sodio; y los desintengradores como almidón parcialmente pregelatinizado y sodio de almidón de carboximetilo); agentes de fluidificación (por ejemplo, agentes de fluidificación inorgánicos como ácido silícico anhidro ligero); y lubricantes (por ejemplo, ácido estéarico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y fumarato de estearilo sódico).

La proporción en la que el compuesto de 1 -tio- D-g I ucitoi de conformidad con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal han de combinarse con el fármaco antihipertensivo varía con el tipo de los fármacos, el sujeto al que se le ha de administrar el medicamento, el método de administración y otros factores; en el caso de administrar el medicamento de la presente invención a humanos, una parte en masa del compuesto de 1-tio-D-glucitol se puede combinar con 1-1,000 partes en masa del fármaco antihipertensivo para lograr una mejor acción de disminución de la presión sanguínea que cuando se administran los fármacos individuales. Particularmente en el caso en donde se usa lisinopril como el fármaco antihipertensivo, se prefiere combinar una parte en masa del compuesto de 1-tio-D-glucitol con 0.5-20 partes en masa de lisinopril. Cuando se usa valsartán como el fármaco antihipertensivo, se prefiere combinar una parte en masa del compuesto de 1-tio-D-glucitol con 5-200 partes en masa de valsartán. Como resultado, el efecto pensado se puede lograr a partir de una dosis más pequeña cuando se administran los fármacos individuales. Además es posible preparar medicamentos que tienen menos efectos secundarios.

Los medicamentos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las siguientes recetas ejemplares.

( Preparación 11 Tableta Se prepararon tabletas, cada una conteniendo los siguientes ingredientes: (lS)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol (referido en lo sucesivo como Compuesto A) 2.5 mg Hidrato de lisinopril 10.9 mg (10 mg como anhídrido) Celulosa microcristalina 79.6 mg D-manitol 95 mg Carboximetil de almidón sódico 10 mg Hidroxipropilcelulosa 10 mg Estearato de magnesio 2 mg.

Preparación 2) Tabletas Se prepararon tabletas, cada una conteniendo los siguientes ingredientes: Compuesto A 2.5 mg Valsartán 80 mg Celulosa microcristalina 74.5 mg D-manitol 20 mg Hidroxipropilcelulosa 5 mg Ácido silícico anhidro ligero 2 mg Hidroxipropilcelulosa sustituida de forma baja 14 mg Estearato de magnesio 2 mg.

Se debería notar aquí que el Compuesto A se divulga en el Ejemplo 7 (como Compuesto 89) en WO 2006/073197 y se puede preparar por medio del método descrito en esta publicación.

EJEMPLOS A continuación la presente invención se describe en mayor detalle con referencia a los ejemplos de trabajo, pero se debería entender que la presente invención de ninguna manera está limitada a esos ejemplos.

Prueba 1: Modelo de nefropatía diabética Artículo de prueba El efecto del Compuesto A combinado con el inhibidor ACE en ratas como un modelo de nefropatía diabética.

Método de prueba La prueba se llevó a cabo con ratas (ratas T2DN) que fueron una línea cosanguínea de ratas Goto-Kakizaki (GK) con una manifestación de diabetes mellitus tipo II y que estaban en etapa avanzada de lesión de tejido renal como resultado de una condición diabética continuada durante mucho tiempo. A las ratas en los grupos que consistieron en 8 a 9 animales (de 14 meses de edad en promedio) se les dieron dosis repetidas del compuesto A (0.02 % en dieta mixta) y el inhibidor ACE lisinopril (10 mg/kg/día en agua potable), ya sea independientemente o en combinación, por tres meses. Un grupo de ratas que recibió solamente una dieta que no contiene el compuesto A fue el control patológico. Antes y un mes después de la dosificación, se llevó a cabo la medición de la presión sanguínea por medio del método del manguito en la cola usando un hemodinamómetro automático no invasivo. Después de la dosificación repetida, los riñones se retiraron de cada rata bajo anestesia con quetamina y tiobutabarbital y se fijaron en formalina con pH regulado neutral al 10 %. Se prepararon rebanadas delgadas de los riñones y se sometieron a la tinción de tricoma de Masson. Después de enmascarar los especímenes de tejido, se extrajeron treinta glomérulos de cada espécimen. Para cuantificar la morbilidad de los glomérulos, la extensión del daño se puntuó basándose en los siguientes criterios: Grado 0: No se observó morbilidad en los glomérulos; grado 1: Se observó daño en 1-25 % de los vasos capilares glomerulares; grado 2: Se observó daño en 26-50 % de los vasos capilares glomerulares; grado 3: Se observó daño en 51-75 % de los vasos capilares glomerulares; grado 4: Se observó daño en el 76 % y más de los vasos capilares glomerulares.

Para evaluar la morbilidad de fibrosis intersticial, se calculó el porcentaje de área fibrótica de 10 regiones por espécimen sobre un analizador de imágenes.

Resultados Artículo de evaluación 1: presión sanguínea Los resultados se muestran en la Figura 1. La presión sanguínea se expresó por medio de la presión sanguínea media calculada a partir de las presiones sistólica y diastólica ((presión sistólica - presión diastólica)/3 + presión diastólica)). El lisinopril como fármaco antihipertenslvo (inhibidor ACE) mostró un cierto nivel de acción de disminución de la presión sanguínea, pero el compuesto A como fármaco terapéutico para la diabetes mellitus mostró poca acción de disminución de la presión sanguínea cuando se dosificó solo. Por otro lado, se observó una acción superior de disminución de presión sanguínea en el grupo dosificado con la combinación del compuesto A y lisinopril y este efecto fue bastante marcado en comparación con el resultado en el grupo que recibe dosificación independiente de lisinopril.

Artículo de evaluación 2: puntuación de daño renal Puntuación de daño alomerular Los resultados se muestran en la Figura 2. El modelo animal usado en este experimento estaba en una etapa avanzada de lesión de tejido renal resultado de una condición diabética continuada durante mucho tiempo. En este modelo animal con daño renal, el compuesto A demostró ser efectivo en el mejoramiento de las puntuaciones del daño glomerular y lo mismo sucedió con el lisinopril. El grupo dosificado con la combinación del compuesto A y lisinopril tuvo un mejoramiento incluso más marcado de puntuaciones de daño glomerular que los grupos dosificados con el compuesto A y lisinopril administrados independientemente.

Puntuación de fibrosis renocortical Los resultados se muestran en la Figura 3. El compuesto A demostró ser efectivo en aliviar el daño de tejido renal evaluado por el área de fibrosis intersticial renal. Por otro lado, no se observó mejoramiento en el área de fibrosis intersticial en el grupo que recibió dosificación independiente de lisinopril. No obstante, el grupo dosificado con la combinación del compuesto A y lisinopril tuvo un mejoramiento incluso más marcado de puntuaciones de fibrosis renocortical que los grupos dosificados con el compuesto A y lisinopril administrados independientemente.

Los fármacos usados para suprimir la disminución de la función renal preferiblemente deberían tener la habilidad de suprimir el progreso del daño glomerular y también de la fibrosis renocortical. La dosificación simultánea del Compuesto A y lisinopril pudo exhibir este efecto preferido.

Los resultados anteriores de la prueba se explicarían por medio de la inhibición de captación de azúcar mediada por SGLT2, la cual eventualmente afectó la regulación de la actividad del sistema de renina-angiotensina, aldosterona. Por tanto se obtendrían resultados similares incluso si se usan otros inhibidores ACE o bloqueadores del receptor de angiotensina II. Esto se puede verificar llevando a cabo la siguiente prueba y un bloqueador del receptor de angiotensina II como valsartán. En la prueba descrita más adelante, se espera que se exhibirá una acción superior de disminución de la presión sanguínea en un grupo dosificado con la combinación del compuesto A y valsartán y que el efecto será más marcado que en un grupo que recibe dosificación independiente de valsartán.

Prueba 2: Modelo de animal diabético Artículo de prueba El efecto del Compuesto A combinado con el bloqueador del receptor de angiotensina II en ratas como un modelo diabético.

Método de prueba A las ratas Goto-Kakizaki (GK) como animales modelo que manifiestan espontáneamente diabetes mellitus no-obesa (Japan SLC, Inc.) se les alimentó con una dieta alta en glucosa que contiene el compuesto A. Durante la alimentación del compuesto A en una dieta mezclada, se administró un vehículo o un bloqueador del receptor de angiotensina II en una sola dosis y los efectos de los dos fármacos, administrados ya sea independientemente o en combinación, sobre la presión sanguínea se estudiaron por medio del método de cruzamiento. Se midió la presión sanguínea sistólica por medio del método de manguito de cola usando un hemodinamómetro no invasivo y no caliente inmediatamente antes de la administración oral del bloqueador del receptor de angiotensina II y 1, 2, 4 y 6 horas después de tal administración.

Resultados Los resultados se muestran en la Figura 4. Valsartán, un fármaco antihipertensivo (bloqueador del receptor de angiotensina II), exhibió un cierto nivel de acción para disminuir la presión sanguínea sistólica pero el Compuesto A, un fármaco para tratar diabetes mellitus, mostró poca acción de disminución de sangre cuando se administró solo. En contraste, el grupo administrado con la combinación del Compuesto A y valsartán mostró una acción superior de disminución de sangre, el cual fue un efecto marcado en comparación con el grupo administrado sólo con valsartán.

Aolicabilidad Industrial La presente invención proporciona medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades que involucran al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, o métodos para tratar tales enfermedades. Debido a que la presente invención exhibe una acción hípotensiva superior que no se puede lograr por medio de cualquier fármaco antihipertensivo, se pueden resolver los problemas convencionales asociados con el uso de dos o más fármacos antihipertensivos para disminuir la presión sanguínea al nivel deseado. Además, la presente invención muestra una eficacia terapéutica marcada en diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o complicaciones de diabetes mellitus, en particular, nefropatía diabética. Como ventaja adicional, la presente invención también es útil para el tratamiento de enfermedades que involucran función renal disminuida.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un medicamento para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual se caracteriza por una combinación de un inhibidor de SGLT2 y un fármaco antihipertensivo.

2.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el inhibidor de SGLT2 es un compuesto de 1-tio-D-glucitol representado por la fórmula (I) general indicada más adelante, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del compuesto o sal: [Fórmula 1] en la Fórmula (I), RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, -ORF, o un átomo de halógeno; RB representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o -ORF; Rc y R°, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-8, o -ORF; RE representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo alquilo de Ci-8 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, (v) -ORF, o (vi) -SRF, con RF representando un grupo alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno.

3.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de 1 -tio-D-gl ucitol se selecciona del grupo que consiste en: (lS)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anhidro-l-[4-cloro-3-(4-metilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol; (lS)-l,5-anh¡dro-l-[4-cloro-3-(4-metiltiobenc¡l)fenil]-l-tio-D-glucitol; y (lS)-l,5-anhidro-l-[4-doro-3-(4-etilbencil)fenil]-l-tio-D-glucitol.

4.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque el compuesto de 1-tio-D-glucitol es (lS)-l,5-anhidro-l-(3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-l-tio-D-glucitol.

5.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el fármaco antihipertensivo es un supresor del sistema de renina-angiotensina-aldosterona.

6.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el supresor del sistema de renina-angiotensina-aldosterona es un inhibidor ACE o un bloqueador del receptor de angiotensina II.

7.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el inhibidor ACE es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato del compuesto o sal.

8.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el bloqueador del receptor de angiotensina II es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato del compuesto o sal.

9.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la enfermedad es hipertensión.

10.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la enfermedad es diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o una complicación de diabetes mellitus.

11.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque la enfermedad involucra manifestaciones tanto de diabetes mellitus como de hipertensión.

12.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado además porque la enfermedad es nefropatía diabética.

13.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado además porque la enfermedad adicionalmente involucra una función renal disminuida observable.

14.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes mellitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual se caracteriza en que un inhibidor de SGLT 2 y un fármaco antihipertensivo se administran a un paciente ya sea simultánea o separadamente.

15.- El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así la acción hipotensiva del fármaco antihipertensivo.

16.- El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así el efecto del inhibidor de SGLT 2 en el tratamiento de diabetes mellitus, una enfermedad asociada con diabetes mellitus o una complicación de diabetes meilitus.

17.- El medicamento que comprende un inhibidor de SGLT 2 y se usa en combinación con un fármaco antihipertensivo para potenciar así el efecto del inhibidor de SGLT 2 en el tratamiento de nefropatía diabética.

18.- Un método para tratar una enfermedad que involucra al menos hipertensión o diabetes meilitus como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares, el cual comprende administrar un inhibidor de SGLT2 y un fármaco antihipertensivo, ya sea simultánea o separadamente, a un paciente que lo necesite.