WO2015136778A1 - セラミド分散組成物の製造方法 - Google Patents

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WO2015136778A1
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dispersion
dispersion composition
ceramide dispersion
mass
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弘行 北岡
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富士フイルム株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a ceramide dispersion composition.
  • Ceramide exists in the stratum corneum of the skin and plays an important role in building a lipid barrier necessary for moisture retention and maintaining moisture.
  • ceramides in human skin, with different functions.
  • various techniques for blending ceramide have been developed in anticipation of the skin care effect of ceramide.
  • the dispersed particles of ceramide have a small particle size.
  • ceramide can be dispersed using a surfactant or the like, but it is difficult to sufficiently reduce its particle size.
  • the particle size of the dispersed particles of ceramide contained in the emulsified composition disclosed in JP-A-2006-335693 cannot be said to be small from the viewpoint of skin permeability.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, a ceramide dispersion composition containing fine ceramide dispersion particles and having an excellent skin care effect in application to a skin external preparation such as cosmetics. It is an object to provide a simple method.
  • a mixture containing ceramide, a nonionic surfactant, and a polyhydric alcohol in an amount of 10 to 12000 times the mass of ceramide is dispersed in a state heated to 100 ° C. or more
  • a method for producing a ceramide dispersion composition comprising: obtaining a dispersion liquid; and mixing the crude dispersion liquid with water or a composition containing water, followed by high-pressure emulsification treatment.
  • ceramide dispersion composition according to ⁇ 1>, wherein the polyhydric alcohol is at least one selected from the group consisting of glycerin and a diol compound.
  • ⁇ 3> The method for producing a ceramide dispersion composition according to ⁇ 2>, wherein the polyhydric alcohol is glycerin and at least one diol compound.
  • ⁇ 4> The method for producing a ceramide dispersion composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein lecithin is used.
  • ⁇ 5> The method for producing a ceramide dispersion composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the nonionic surfactant is a polyglycerin fatty acid ester.
  • the ceramide dispersion composition does not contain an oily component that is liquid at 25 ° C., or the content of the oily component that is liquid at 25 ° C. in the ceramide dispersion composition is 1% by mass or less.
  • 5> The manufacturing method of the ceramide dispersion composition as described in any one of 5>.
  • ⁇ 7> The method for producing a ceramide dispersion composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the ceramide is a compound represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a linear or branched hydrocarbon group having a total carbon number of 40 to 55 and containing an ester bond in the carbon chain, and is a hydrocarbon group represented by R 1 May contain one or more partial structures selected from the group consisting of multiple bonds, aromatic rings, and aromatic heterocycles in the carbon chain;
  • R 2 may have a hydroxyl group and have 11 carbon atoms Represents an alkyl group having 21 to 21 or an alkenyl group having 11 to 21 carbon atoms which may have a hydroxyl group.
  • a numerical range indicated by using “to” means a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. Means.
  • process is not limited to an independent process, and is included in the term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. .
  • ceramide-dispersed particles means ceramide-containing particles that contain at least ceramide as a constituent and are dispersed in a continuous phase as a dispersed phase.
  • (poly) glycerin fatty acid ester includes a glycerin fatty acid ester containing one glycerin unit and one fatty acid unit, a glycerin fatty acid ester containing a plurality of either one, and a glycerin fatty acid containing a plurality of both. All of the esters are included and are used when these glycerin fatty acid esters are used without distinction.
  • ceramide dispersion composition containing fine ceramide dispersion particles and having an excellent skin care effect in application to a skin external preparation such as cosmetics can be provided by a simple method.
  • the method for producing a ceramide dispersion composition of the present invention comprises a mixture containing ceramide, a nonionic surfactant, and a polyhydric alcohol in an amount of 10 to 12000 times the mass of ceramide (hereinafter referred to as “dispersion”). (Also referred to as “liquid before treatment”) in a state of being heated to 100 ° C.
  • a crude dispersion preparation step a crude dispersion preparation step
  • a high-pressure emulsification treatment step a high-pressure emulsification treatment step
  • the production method of the present invention after a mixture of ceramide, a nonionic surfactant, and a specific amount of polyhydric alcohol is preliminarily heated to 100 ° C. or higher and dispersed in a molten state of ceramide
  • fine ceramide-dispersed particles in a state where the surface state of the particles can easily penetrate into the skin can be obtained.
  • the ceramide dispersion composition containing fine ceramide dispersion particles is more suitable than the ceramide dispersion composition containing ceramide dispersion particles having the same particle size produced by a conventional method in application to a skin external preparation such as cosmetics. Therefore, the skin care effect can be remarkably improved.
  • the reason why the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention can exhibit such an effect is not clear, but the present inventor presumes as follows.
  • ceramide dispersed particles the better from the viewpoint of permeability to the skin.
  • a mixture containing a combination of ceramide, a nonionic surfactant, and a specific amount of a polyhydric alcohol is heated to 100 ° C. or higher and dispersed in a melted state of ceramide.
  • the resulting coarse dispersion and water are mixed and subjected to high-pressure emulsification treatment, so that ceramide dispersion particles in a state where the surface state of the particles is easy to penetrate into the skin may be formed. Conceivable.
  • ⁇ Rough dispersion preparation process> a mixture containing ceramide, a nonionic surfactant, and a polyhydric alcohol in an amount 10 to 12000 times the mass of ceramide is dispersed in a state heated to 100 ° C. or higher. This is a step of processing to obtain a crude dispersion.
  • the coarse dispersion preparation step it is possible to obtain a coarse dispersion in which ceramide dispersion particles (dispersed phase) containing ceramide that has been heated to a molten state are coarsely dispersed in a continuous phase containing a polyhydric alcohol.
  • the content of the polyhydric alcohol is 10 times to 12000 times the amount of the ceramide, preferably 30 times to 1000 times, more preferably 50 times to 500 times. .
  • the content of the polyhydric alcohol is less than 10 times the mass of the ceramide, it becomes difficult to form fine ceramide dispersed particles.
  • the content of the polyhydric alcohol exceeds 12,000 times the mass of the ceramide, the aging stability of the ceramide dispersed particles is deteriorated. Moreover, the skin care effect of the obtained ceramide dispersion composition is not sufficient.
  • the ceramide, the nonionic surfactant, and the polyhydric alcohol need only be mixed. Ceramide, a nonionic surfactant and a polyhydric alcohol may be mixed at once, or these components may be mixed in several parts.
  • the mixing method is not particularly limited, and examples thereof include mixing by stirring.
  • the pre-dispersion solution may contain other components other than ceramide, nonionic surfactant, and polyhydric alcohol, if necessary. About other components, components, such as cholesterol, are mentioned, for example. Details will be described later.
  • the pre-dispersion solution is heated to 100 ° C. or higher from the viewpoint of melting the ceramide.
  • the temperature for heating the pre-dispersion solution is preferably 100 ° C. or higher and 200 ° C. or lower, more preferably 105 ° C. or higher and 140 ° C. or lower.
  • ceramide may be oxidized and decomposed.
  • the temperature of 100 ° C. or higher should be achieved when the pre-dispersion solution is subjected to a dispersion treatment.
  • the pre-dispersion solution may be preheated to 100 ° C. or higher and the dispersion temperature may be maintained at 100 ° C.
  • the means for heating the pre-dispersion solution to 100 ° C. or higher is not particularly limited, and examples thereof include a general heating device. As a heating apparatus, a constant temperature chamber etc. are mentioned, for example.
  • the means for dispersing the pre-dispersion solution to obtain a coarse dispersion is not particularly limited, and examples thereof include a general stirring device.
  • the stirrer include a magnetic stirrer, a home mixer, a paddle mixer, an impeller mixer, a homomixer, a disper mixer, and an ultra mixer.
  • the time for the dispersion treatment is not particularly limited, and can be appropriately set according to the type of the stirring device, the composition of the mixture (liquid before dispersion treatment), and the like.
  • the high-pressure emulsification treatment step is a step of performing high-pressure emulsification treatment after mixing the coarse dispersion obtained in the coarse dispersion preparation step with water or the like.
  • a ceramide dispersion composition containing ceramide-dispersed particles is obtained by mixing a molten coarse dispersion of ceramide and water and performing high-pressure emulsification treatment.
  • the temperature of the coarse dispersion when mixing with water or the like is preferably set to 100 ° C. or less, and more preferably set to 90 ° C. to 100 ° C.
  • the temperature of water or the like is not particularly limited.
  • the temperature of water or the like is preferably set to 40 ° C. to 90 ° C., more preferably 50 ° C. to 80 ° C., from the viewpoint of miniaturization of the ceramide dispersed particles.
  • the coarse dispersion and water may be mixed at once, or may be mixed while adding the other little by little.
  • the method of mixing the coarse dispersion with water or the like is preferably a method of adding water or the like to the stirred coarse dispersion from the viewpoint of making the ceramide dispersed particles fine.
  • Examples of the mixing method include mixing by stirring.
  • the mixing ratio of the coarse dispersion and water is not particularly limited. From the viewpoint of miniaturization of the ceramide dispersed particles, the mixing ratio of the coarse dispersion and water is preferably 1/20 to 10/1 as the ratio of coarse dispersion / water (mass basis). / 10 to 5/1 is more preferable, and 1 ⁇ 2 to 2/1 is still more preferable.
  • the ratio of the dispersed phase to the continuous phase in the ceramide dispersed composition obtained by the production method of the present invention is such that the coarse dispersion and water are
  • the continuous phase ratio (mass basis) is preferably mixed so as to be 1/1000 to 1/5, more preferably 1/100 to 1/10, and more preferably 1/50 to 1 It is more preferable to mix so that it becomes / 10.
  • “high-pressure emulsification treatment” means a dispersion treatment in which a shearing force (treatment pressure) of 50 MPa or more is applied to a material to be dispersed.
  • the shearing force applied to the dispersion is preferably 100 MPa or more, more preferably 180 MPa or more, and further preferably 200 MPa or more.
  • the upper limit value of the shearing force applied to the dispersion is preferably 300 MPa or less from the viewpoint of temperature rise and pressure resistance.
  • the means for the high-pressure emulsification treatment is not particularly limited, and a general high-pressure emulsification apparatus can be mentioned.
  • the high-pressure emulsifier there are ULTIMIZER HJP-25005 (manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.), Microfluidizer (manufactured by Microfluidic Corporation), Nanomizer (manufactured by Yoshida Kikai Kogyo Co., Ltd.), Gorin type homogenizer (manufactured by APV) Type homogenizer (manufactured by Lanier), high-pressure homogenizer (manufactured by Niro Soabi), homogenizer (manufactured by Sanwa Kikai Co., Ltd.), high-pressure homogenizer (manufactured by Izumi Food Machinery Co., Ltd.), ultra-high pressure homogenizer (manufactured by Ika) High pressure homogenizer.
  • the temperature during the high-pressure emulsification treatment is preferably set to 20 ° C. to 80 ° C., more preferably 40 ° C. to 70 ° C., from the viewpoint of miniaturization of the ceramide dispersed particles.
  • the number of high pressure emulsification processes may be one.
  • the high-pressure emulsification treatment is preferably performed twice or more, more preferably 2 to 5 times.
  • the high-pressure emulsification treatment step it is preferable to carry out a dispersion treatment by applying ultrasonic waves after mixing the coarse dispersion and water after the ceramide dispersion particles are refined and before the high-pressure emulsification treatment.
  • a general ultrasonic dispersion apparatus can be used for the dispersion treatment by applying ultrasonic waves.
  • Ultrasonic dispersers include ultrasonic homogenizers US-600, US-1200T, RUS-1200T, MUS-1200T (above, manufactured by Nippon Seiki Seisakusho Co., Ltd.), ultrasonic processors UIP2000, UIP4000, UIP8000, UIP16000 (above, Heelscher). These ultrasonic dispersion devices can be used at a frequency of 25 kHz or less, preferably 15 kHz to 20 kHz.
  • the production method of the present invention may include other steps as necessary within a range not impairing the effects of the present invention.
  • Examples of other processes include a heat sterilization process.
  • the ceramide in the present invention includes ceramide and its derivatives, and the origin of a synthetic product, an extract or the like is not limited.
  • the term “ceramide” includes natural ceramides described later and compounds having the same as a basic skeleton, and precursors from which these compounds can be derived, natural ceramides, sugar-modified ceramides such as glycosphingolipids, And synthetic ceramide.
  • natural ceramide, sugar-modified ceramide, and synthetic ceramide will be described in detail in this order.
  • Natural ceramide means ceramide having the same structure as ceramide present in the stratum corneum of human skin.
  • modifications such as introducing a double bond in the molecule to impart solubility or introducing a hydrophobic group to impart permeability are added.
  • Natural ceramide can also be used.
  • the ceramide having a general structure called a natural type may be a natural product (extract), a ceramide obtained by a microbial fermentation method, or a synthetic or animal-derived ceramide.
  • the ceramide in the present invention may be a natural type (D ( ⁇ ) form) optically active form, a non-natural type (L (+) form) optically active form, or a natural form.
  • a mixture of a type optically active substance and a non-natural type optically active substance may be used.
  • the relative configuration of ceramide may be a natural configuration, a non-natural configuration, or a configuration of a mixture of a natural type and a non-natural type.
  • Examples of natural ceramides that can be suitably used as the ceramide in the present invention include Ceramide 1, Ceramide 4, Ceramide 9, Ceramide 2, Ceramide 3, Ceramide 5, Ceramide 6, Ceramide 7, and Ceramide 8.
  • Such natural ceramide is also available as a commercial product, for example, Ceramide I, Ceramide EOP27, Ceramide EOS27, Ceramide III, Ceramide IIIA, Ceramide IIIB, Ceramide IIIC, Ceramide VI (all of which are trade names, Evonik), Ceramide TIC-001 (trade name, manufactured by Takasago International Corporation), CERAMIDE II (trade name, Quest International), DS-Ceramide VI, DS-CLA-Phytoceramide, C6-Phytoceramide, DS -ceramide Y3S (all are trade names, manufactured by DOOSAN), CERAMIDE 2 (made by Cederma), etc.
  • the sugar-modified ceramide is a ceramide containing a saccharide in the molecule.
  • the saccharide contained in the ceramide molecule for example, at least one saccharide selected from the group consisting of monosaccharides such as glucose and galactose, disaccharides such as lactose and maltose, monosaccharides and disaccharides is increased by a glucoside bond. Examples thereof include molecular oligosaccharides and polysaccharides.
  • the saccharide may be a saccharide derivative in which the hydroxyl group in the saccharide unit is replaced with another group.
  • sugar derivatives examples include glucosamine, cururonic acid, N-acetylglucosamine and the like.
  • the saccharide is preferably a saccharide having 1 to 5 saccharide units, more preferably at least one selected from glucose and lactose, and even more preferably glucose.
  • Specific examples of the sugar-modified ceramide include the following sugar-modified ceramides.
  • Sugar-modified ceramide can be obtained by synthesis or commercially available.
  • the above exemplified compound (1-1) is available as “comesfingo glycolipid” (trade name, Okayasu Co., Ltd.).
  • Synthetic ceramide is a compound synthesized by imitating the structure of ceramide.
  • Examples of the known compound of the synthetic ceramide include synthetic ceramides (exemplary compounds (2-1) and (2-2)) represented by the following structural formula.
  • synthetic ceramide when used as ceramide, it is preferably a synthetic ceramide synthesized by imitating the structure of natural ceramide or the structure of sugar-modified ceramide, and imitating the structure of natural ceramide. More preferably, it is a synthesized ceramide.
  • Synthetic ceramide is also available as a commercial product.
  • the above exemplified compound (2-2) cetylhydroxyprolymphrmitamide
  • CeeramideBio trade name, manufactured by symrise Co., Ltd.
  • the ceramide includes the above-mentioned ceramide from the viewpoint of obtaining a ceramide dispersion composition that contains finer ceramide-dispersed particles and has a remarkably excellent skin care effect when applied to an external preparation for skin.
  • a compound represented by the following general formula (I) is preferable.
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group represented by R 1 is 40 to 55, preferably 42 to 52, and more preferably 45 to 48.
  • the number of ester bonds contained in the carbon chain of the hydrocarbon group represented by R 1 may be one or more, and more preferably one.
  • Examples of the multiple bond that the hydrocarbon group represented by R 1 may contain in the carbon chain include a carbon-carbon double bond or a carbon-carbon triple bond, and a carbon-carbon double bond is preferred.
  • Examples of the aromatic ring that the hydrocarbon group represented by R 1 may include in the carbon chain include a benzene ring, a naphthalene ring, and an anthracene ring.
  • Examples of the aromatic heterocyclic ring that the hydrocarbon group represented by R 1 may include in the carbon chain include a pyridine ring and a pyrazine ring.
  • the hydrocarbon group represented by R 1 has a structure in which a saturated or unsaturated hydrocarbon group having 25 to 30 carbon atoms is linked to a saturated or unsaturated hydrocarbon having 16 to 18 via one ester bond. It may be.
  • the preferred hydrocarbon group represented by R 1 has a total carbon number of 40 to 55, and a linear ⁇ -hydroxy linear saturated fatty acid such as linoleic acid or stearic acid is attached to the linear ⁇ terminal. And a hydrocarbon group having a structure in which the fatty acid is ester-bonded.
  • the hydrocarbon group represented by R 1 may further have a substituent, and examples of the substituent include a carbonyl group, an oxy group, an amide group, and the like.
  • R 1 is not limited to the following specific examples.
  • the alkyl group represented by R 2 has 11 to 21 carbon atoms, preferably 13 to 21 carbon atoms, and more preferably 14 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group represented by R 2 may be linear or branched, and is preferably linear.
  • the alkenyl group represented by R 2 has 11 to 21 carbon atoms, preferably 13 to 21 carbon atoms, and more preferably 14 to 20 carbon atoms.
  • the alkenyl group represented by R 2 may be linear or branched, and is preferably linear.
  • the alkyl group or alkenyl group represented by R 2 may have one or two or more hydroxyl groups, and preferably has one or two hydroxyl groups.
  • the hydrocarbon group represented by R 2 may further have a substituent, and examples of the substituent include a carbonyl group, an oxy group, and an amide group.
  • Suitable combinations of R 1 and R 2 in the general formula (I) include combinations of the above-described preferred embodiments of R 1 and R 2 .
  • R 2 is not limited to the following specific examples.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include natural ceramides such as Ceramide 1, Ceramide 4, and Ceramide 9.
  • the skin care effect that includes a finer ceramide dispersed particle and is remarkably excellent when applied to an external preparation for skin is obtained.
  • the reason why the ceramide dispersion composition is obtained is not clear, but the present inventor presumes as follows.
  • the compound represented by the general formula (I) has a long hydrophobic group, a strong interaction between ceramide molecules, and a stable structure within the dispersed particles. This is probably because the diameter is maintained.
  • the pre-dispersion solution in the present invention may contain ceramide alone or in combination of two or more. Since ceramide generally has a high melting point and high crystallinity, it is preferable to use two or more ceramides in combination from the viewpoint of emulsion stability and handleability.
  • the content of ceramide in the pre-dispersion solution is from the viewpoint of efficient absorption of ceramide from the skin when the obtained ceramide dispersion composition is applied to an external preparation for skin, and expression of skin care effect due to ceramide.
  • the content of the components contained in the ceramide dispersed particles is preferably 0.1% by mass to 80% by mass, more preferably 1% by mass to 50% by mass, and 2% by mass to 30% by mass. % Is more preferable.
  • the content of ceramide in the pre-dispersion solution is preferably 0.00001% by mass to 10% by mass with respect to the total mass of the obtained ceramide dispersion composition from the viewpoint of expression of skin care effects. It is more preferably 0.00003% by mass to 5% by mass, and further preferably 0.0001% by mass to 1% by mass.
  • Nonionic surfactant The nonionic surfactant in the present invention is not particularly limited, and a known nonionic surfactant can be used.
  • nonionic surfactants include glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, organic acid monoglyceride, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin condensed ricinoleic acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Examples include esters. These nonionic surfactants do not need to be highly purified nonionic surfactants by distillation or the like, and may be reaction mixtures.
  • the nonionic surfactant is preferably a polyglycerol fatty acid ester from the viewpoint of miniaturization of ceramide dispersed particles and dispersion stability, and a polyglycerol fatty acid ester having an HLB of 10 to 16. It is more preferable that Polyglycerin fatty acid esters are preferred in that the interfacial tension of the dispersed phase / continuous phase can be greatly reduced, and as a result, the ceramide dispersed particles can be further refined.
  • HLB means the hydrophilic-hydrophobic balance usually used in the field of surfactants.
  • HLB value described in the catalog etc. may be adopted.
  • a surfactant having an arbitrary HLB value can be obtained by utilizing the additivity of HLB.
  • polyglycerol fatty acid ester at least one of them is polyglycerol having an average degree of polymerization of 10 and a fatty acid having 8 to 18 carbon atoms such as caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, An ester with a fatty acid selected from the group consisting of oleic acid and linoleic acid is preferred.
  • polyglycerol fatty acid ester examples include hexaglycerol monooleate, hexaglycerol monopalmitate, hexaglycerol monomyristate, hexaglycerol monolaurate, decaglycerol monolinoleate, decaglycerol monooleate
  • examples include esters, decaglycerin monostearate, decaglycerin monopalmitate, decaglycerin monomyristic ester, decaglycerin monolaurate, and the like.
  • the HLB of these polyglycerol fatty acid esters is 10 or more and 16 or less.
  • one or more types selected from polyglycerol fatty acid esters having an HLB of 10 to 16 and one type selected from polyglycerol fatty acid esters having an HLB having a molecular structure different from that of 5 to 15 are used.
  • a combination of the above may also be used.
  • the polyglycerol fatty acid ester having an HLB of 5 or more and 15 or less may be a polyglycerol fatty acid ester included in the above-described polyglycerol fatty acid ester, or other polyglycerol fatty acid ester.
  • a commercially available product may be used as the polyglycerin fatty acid ester.
  • Examples of commercially available polyglycerin fatty acid esters include Nikko Chemical DGMS, NIKKOL DGMO-CV, NIKKOL DGMO-90V, NIKKOL DGMO, NIKKOL DGIS, NIKKOL DGIS, NIKKOL DGIS, NIKKOL DGIS, NIKKOL DGIS, NIKKOL DGIS -O, NIKKOL Tetlaglyn 3-S, NIKKOL Tetlaglyn 5-S, NIKKOL Tetlagyn 5-O, NIKKOL Hexagly 1-L, NIKOL Hexagly 1-M, NIKKL , NIKKOL Hexaglyn 4-B, NIKKO L Hexaglyn 5-S, NIKKOL Hexaglyn 5-O, NIKKOL Hexaglyn PR-15, NIKKOL Decagly
  • the preferred commercial products of polyglycerin fatty acid esters are NIKKOL Decaglyn 1-L, NIKKOL Decaglyn 1-M, NIKKOL Decaglyn 1-SV, NIKOL Decaglin 1-OLG1K SV, NIKOL Decaglin 1-OL NIKKOL Decaglyn 1-OV, NIKKOL Decaglyn 1-LN, Ryoto Polyglycerase L-7D, L-10D, M-10D, P-8D, SWA-10D, SWA-15D, SWA-20D, S-24D, S- 28D, O-15D, O-50D, B-70D, B-100D, ER-60D, and LOP-120DP.
  • the pre-dispersion solution in the present invention may contain a nonionic surfactant alone or in combination of two or more.
  • the content of the nonionic surfactant in the pre-dispersion solution is preferably 1 to 70 times, more preferably 3 to 40 times the mass of ceramide. More preferably, the amount is 5 to 20 times.
  • the content of the nonionic surfactant in the pre-dispersion solution is 1% by mass or more with respect to the mass of ceramide, finer ceramide dispersed particles can be formed.
  • the content of the nonionic surfactant in the pre-dispersion solution is 70% by mass or less with respect to the mass of ceramide, ceramide dispersed particles having excellent dispersion stability can be formed.
  • polyhydric alcohol The polyhydric alcohol in the present invention is not particularly limited as long as it is a dihydric or higher alcohol, and a known polyhydric alcohol can be used.
  • polyhydric alcohols include glycerin, diglycerin, triglycerin, polyglycerin, diol compounds (for example, 1,3-butylene glycol (1,3-BG), isoprene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, Ethylene glycol, diethylene glycol, neopentyl glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, dipropylene glycol, 3-methyl-1,3-butanediol, etc.), maltitol, reduced starch syrup, sucrose, lactitol, Palatinite, erythritol, sorbitol, mannitol, xylitol, xylose, glucose, lacto
  • the polyhydric alcohol is preferably at least one selected from the group consisting of glycerin and a diol compound from the viewpoint of refinement of the ceramide-dispersed particles and improvement of the skin care effect. More preferably, it is a seed diol compound.
  • glycerin and at least one diol compound are used in combination as the polyhydric alcohol, a ceramide dispersion composition containing finer ceramide dispersion particles and having a significantly excellent skin care effect can be obtained.
  • the “diol compound” means a compound containing two hydroxy groups in the molecule.
  • the ratio of glycerin to the diol compound is 100 on a mass basis from the viewpoint of the temporal stability of the ceramide dispersion composition. Is preferably 1: 1 to 1: 1, more preferably 75: 1 to 5: 1, and still more preferably 50: 1 to 10: 1.
  • diol compound examples include 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, 1,4-butylene glycol, diethylene glycol, ethylene glycol, propylene glycol, and 1,2-pentane from the viewpoints of finer ceramide dispersed particles and stability over time. It is at least one selected from the group consisting of diol, 1,5-pentanediol, 1,4-pentanediol, 2,4-pentanediol, 1,2-hexanediol, and 1,6-hexanediol. Preferably, it is at least one selected from the group consisting of 1,3-butylene glycol and dipropylene glycol, and more preferably 1,3-butylene glycol.
  • Water or a composition containing water in the present invention, water or a composition containing water becomes a continuous phase in which ceramide dispersed particles are dispersed as a dispersed phase.
  • the water in the present invention is preferably water with few impurities such as pure water or ion exchange water.
  • the “composition containing water” means that water may be contained in the composition.
  • the components other than water contained in the composition are not particularly limited, and examples thereof include water-soluble known components that can be usually added to the continuous phase in the production of the dispersion composition.
  • Examples of the components other than water contained in the composition include lecithin.
  • the amount of water to be mixed with the coarse dispersion is not particularly limited, and can be appropriately set according to the desired desired concentration. From the viewpoint of finer ceramide dispersion particles, the amount of water mixed with the coarse dispersion (when mixing the coarse dispersion and a composition containing water, the amount of water contained in the composition)
  • the ratio of dispersion / water or the like is preferably 1/20 to 10/1, more preferably 1/10 to 5/1, and more preferably 1/2 to 2/1. Is more preferable.
  • lecithin In the production method of the present invention, it is preferable to use lecithin.
  • lecithin When lecithin is used in the production method of the present invention, a ceramide dispersion composition containing finer ceramide dispersion particles can be obtained.
  • lecithin When lecithin is used in the production method of the present invention, lecithin may be used in any step of the crude dispersion preparation step and the high-pressure emulsification treatment step. From the viewpoint of refinement of the ceramide dispersion particles, lecithin is used in the high-pressure emulsification treatment step. Is preferably used.
  • lecithin Since lecithin has a hydrophilic group and a hydrophobic group in the molecule, it has been widely used as an emulsifier in the fields of food, medicine, cosmetics and the like.
  • Industrially, lecithin having a lecithin purity of 60% or more is used as lecithin, and the lecithin having a lecithin purity of 60% or more can also be used in the production method of the present invention.
  • the lecithin which is generally referred to as high-purity lecithin, is preferably lecithin having a lecithin purity of 80% or more, and more preferably 90% or more.
  • lecithin examples include various known lecithins extracted and separated from living bodies of plants, animals or microorganisms. Specific examples of lecithin include various lecithins derived from plants such as soybean, corn, peanut, rapeseed and wheat, animals such as egg yolk and cattle, microorganisms such as E. coli.
  • lecithin examples include compound names such as phosphatidic acid, phosphatidylglycerin, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylmethylethanolamine, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, bisphosphatidic acid, diphosphatidylglycerin (cardiolipin) and the like; sphingomyelin Examples include sphingolecithin.
  • hydrogenated lecithin, enzymatically decomposed lecithin, enzymatically decomposed hydrogenated lecithin, hydroxylecithin and the like can be used in addition to the above high-purity lecithin.
  • lecithin can be used alone or in the form of a mixture of plural kinds.
  • the amount of lecithin used is preferably 0.01 to 20 times, more preferably 0.1 times the mass of the nonionic surfactant.
  • the amount is 10 to 10 times, more preferably 0.4 to 5 times.
  • Cholesterol Cholesterol may be used in the production method of the present invention. Cholesterol is preferably used in the production method of the present invention because a ceramide dispersion composition exhibiting a more excellent skin care effect can be obtained when applied to an external preparation for skin. When cholesterol is used in the production method of the present invention, it may be used in any of the coarse dispersion preparation step and the high-pressure emulsification treatment step, but from the viewpoint of finer ceramide dispersion particles, it should be used in the coarse dispersion preparation step. Is preferred.
  • cholesterol obtained by purifying crude cholesterol obtained by extraction as a main component of lanolin can be preferably applied.
  • a commercially available product may be used as cholesterol.
  • examples of commercially available cholesterol products include “Cholesterol JSQI (trade name)” manufactured by Nippon Seika Co., Ltd., “Cholesterol” manufactured by Croda Japan Co., Ltd., and the like.
  • the amount of cholesterol used is preferably 0.00001% by mass to 10% by mass relative to the total mass of the components used in the production method of the present invention. It is more preferably 00003 mass% to 5 mass%, and further preferably 0.0001 mass% to 1 mass%.
  • the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention does not contain an oily component that is liquid at 25 ° C, or the content of the oily component that is liquid at 25 ° C in the ceramide dispersion composition is 1% by mass or less. It is preferable that there is no oily component that is liquid at 25 ° C.
  • the resulting dispersion composition usually contains an oily component that is liquid at 25 ° C.
  • the obtained ceramide dispersion composition does not contain an oily component that is liquid at 25 ° C., or even if it contains, the content thereof is 1% by mass or less.
  • Skin care that is superior when applied to an external preparation for skin containing finer ceramide-dispersed particles by controlling the amount of the oily component that is not used or even when it is used at 25 ° C.
  • a ceramide dispersion composition having an effect can be obtained.
  • liquid at 25 ° C.” means that the melting point or softening point is less than 25 ° C.
  • the “oil component” means a component having a solubility in water at 25 ° C. of less than 0.1% by mass and generally used as an oil component in the fields of cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like.
  • the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention is an oil-in-water emulsion in which ceramide dispersion particles are dispersed in a continuous phase as a dispersed phase.
  • a ceramide dispersion composition containing ceramide dispersion particles having an average particle diameter of less than 60 nm can be obtained.
  • ceramide-dispersed particles having a particle diameter of preferably less than 40 nm, more preferably less than 30 nm, and still more preferably less than 20 nm can be obtained.
  • the average particle diameter of the ceramide dispersed particles can be, for example, 1 nm or more.
  • the “average particle diameter of ceramide dispersed particles” in the present invention means the volume average particle diameter of ceramide dispersed particles present in the ceramide dispersed composition.
  • the volume average particle size of the ceramide dispersed particles is preferably measured using a dynamic light scattering method from the viewpoint of accuracy and ease of measurement.
  • a dynamic light scattering type nanotrack particle size analyzer UPA manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • a dynamic light scattering type particle size distribution measuring device LB-550 ((stock)
  • a dense particle size analyzer FPAR-1000 manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.
  • the volume average particle diameter of the ceramide dispersed particles in the present specification is a value measured using a dynamic light scattering nanotrack particle size analyzer UPA (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.), and specifically, as follows: taking measurement.
  • the volume average particle diameter of the ceramide dispersed particles in the present invention can also be measured using another analyzer.
  • the volume average particle diameter of the ceramide dispersed particles is diluted with pure water so that the concentration of ceramide contained in the sample fractionated from the ceramide dispersed composition obtained by the production method of the present invention is 0.03% by mass, Measure using a quartz cell.
  • the volume average particle diameter is 1.600 as the sample refractive index, 1.333 (pure water) as the dispersion medium refractive index, and the volume average particle diameter (Mv) when the viscosity of pure water is set as the viscosity of the dispersion medium. Can be sought.
  • the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention has an excellent skin care effect when applied to an external preparation for skin such as cosmetics.
  • cosmetics external preparations, skin preparations
  • cosmetics washings, etc. It can be widely used as an agent or as a component material.
  • Pharmaceuticals include parenterals such as coating agents
  • cosmetics include lotions, cosmetic liquids, gels, milks, hair conditioners, hair treatments, rinses, etc.
  • detergents include facial cleansers, body soaps, shampoos, etc. Is mentioned.
  • the use of the ceramide dispersion composition of the present invention is not limited to these. When the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention is used for pharmaceuticals or cosmetics, components that can be added to the pharmaceuticals or cosmetics can be appropriately added as necessary.
  • a dosage form when the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention is used in cosmetics it is known as cosmetics such as lotion, cosmetic liquid, gel, milky lotion, hair conditioner, hair treatment, rinse, etc. It can be any aspect of the common dosage form.
  • cosmetics such as lotion, cosmetic liquid, gel, milky lotion, hair conditioner, hair treatment, rinse, etc.
  • a dosage form when the ceramide dispersion composition obtained by the production method of the present invention is used in cosmetics it is preferable to use a highly transparent dosage form from the viewpoint of taking advantage of the fineness of the ceramide dispersed particles.
  • a dosage form such as a lotion, a cosmetic liquid, or a gel preparation.
  • Example 1 39.5 g of Liquid A having the following composition was stirred and mixed at 110 ° C. for 10 minutes to obtain a coarse dispersion.
  • the obtained crude dispersion was cooled to 100 ° C., and after adding B solution in which components having the following composition were dissolved at 70 ° C., the mixture was used for 3 minutes using an ultrasonic homogenizer US-600 (manufactured by Nippon Seiki Seisakusho).
  • a preliminary dispersion was obtained by dispersing. Subsequently, the obtained pre-dispersion is cooled to about 60 ° C.
  • Example 1 a ceramide dispersion composition of Example 1 was obtained.
  • the detail of each component used for A liquid and B liquid is as below-mentioned.
  • Examples 2 to 12, 14 to 16, and Comparative Examples 1 to 3, 7, and 8 Examples 2 to 12, 14 to 16, and Comparative Examples 1 to 3, 7, and Comparative Example 1 except that liquids A and B having the compositions shown in Tables 1, 2 and 3 were used. 8 ceramide dispersion compositions were obtained.
  • Example 13 A ceramide dispersion composition of Example 13 was obtained in the same manner as in Example 1 except that high-pressure emulsification treatment was performed at a pressure of 50 MPa.
  • Comparative Example 4 A ceramide dispersion composition of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the liquid A was stirred and mixed at 80 ° C. to obtain a crude dispersion.
  • Comparative Example 5 A ceramide dispersion composition of Comparative Example 5 was obtained in the same manner as in Example 4 except that the liquid A was stirred and mixed at 80 ° C. to obtain a crude dispersion.
  • Comparative Example 6 A ceramide dispersion composition of Comparative Example 6 was obtained in the same manner as in Example 6 except that the liquid A was stirred and mixed at 80 ° C. to obtain a coarse dispersion.
  • the particle size (volume average particle size) of ceramide dispersion particles in the ceramide dispersion composition immediately after preparation is determined by the dynamic light scattering nanotrack particle size analyzer UPA ( Nikkiso Co., Ltd.).
  • the volume average particle diameter was measured by diluting with pure water so that the concentration of ceramide contained in the sample taken from the ceramide dispersion composition was 0.03% by mass.
  • the volume average particle diameter is 1.600 as the sample refractive index, 1.333 (pure water) as the dispersion medium refractive index, and the volume average particle diameter (Mv) when the viscosity of pure water is set as the viscosity of the dispersion medium. Asked.
  • the ceramide dispersion compositions of Examples 1 to 16 obtained by the production method of the present invention unexpectedly contain fine ceramide dispersion particles. And it was found to be excellent in skin care effect.
  • the ceramide dispersion compositions of Examples 1 to 3 using the compound represented by the general formula (I) are finer than the ceramide dispersion compositions of Examples 4 to 6 using other ceramides. It contained ceramide dispersed particles and was remarkably excellent in skin care effect.
  • ceramide dispersion compositions of Examples 1 and 7 using both glycerin and a diol compound (1,3-butylene glycol or dipropylene glycol) as the polyhydric alcohol only one of glycerin and the diol compound was used. Compared with Example 8, it contained finer ceramide dispersed particles and was more excellent in skin care effect.
  • the ceramide dispersion composition of Example 13 includes ceramide dispersion particles having the same particle size as the ceramide dispersion particles in the ceramide dispersion composition of Comparative Example 1, but has a skin care effect as compared with the ceramide dispersion composition of Comparative Example 1. Was significantly better.
  • ceramide dispersion composition containing fine ceramide dispersion particles and having an excellent skin care effect in application to a skin external preparation can be provided by a simple method.

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Abstract

　セラミドと、非イオン性界面活性剤と、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量の多価アルコールと、を含む混合物を１００℃以上に加熱した状態で分散処理し、粗分散液を得ることと、粗分散液と水又は水を含む組成物とを混合した後、高圧乳化処理することと、を含むセラミド分散組成物の製造方法。

Description

セラミド分散組成物の製造方法
　本発明は、セラミド分散組成物の製造方法に関する。
　セラミドは、皮膚の角質層に存在し、水分保持に必要な脂質バリアを構築し、水分を維持していくために重要な役割を果たしている。人間の皮膚には、種類の異なったタイプのセラミドが存在し、機能もそれぞれ異なっている。近年、セラミドのスキンケア効果を期待して、セラミドを配合する種々の技術が開発されている。
　セラミドを高濃度で安定に配合する技術としては、特定の比率のセラミド及びＨＬＢ９以上の界面活性剤と、２５℃で液状の油性成分と、水とを５０ＭＰａ以上の処理圧で乳化することが知られている（例えば、特開２００６－３３５６９３号公報参照）。
　また、特開２０１３－２２４３１４号公報には、特定のセラミドを含有する油性成分を、水溶性有機溶媒に溶かして油相を調製し、得られた油相と水相とをマイクロ流路に別々に通過させた後、対向流衝突によって混合することにより、セラミドを高濃度で含有しながら分散安定性に優れたセラミド分散組成物を製造する方法が開示されている。
　セラミドのスキンケア効果を十分に発揮させるためには、セラミドの皮膚への浸透性を高める必要がある。セラミドの皮膚への浸透性を考慮すると、セラミドの分散粒子の粒径は小さいことが望まれる。しかしながら、セラミドは、界面活性剤等を用いて分散させることは可能であるが、その粒径を十分に小さくすることは難しい。例えば、特開２００６－３３５６９３号公報に開示されている乳化組成物に含まれるセラミドの分散粒子の粒径は、皮膚への浸透性の観点からは小さいとはいえない。また、特開２０１３－２２４３１４号公報に開示されている方法によれば、微細な粒径のセラミドの分散粒子を得ることは可能であるが、特別な装置を必要とし、分散後に脱溶媒処理を要する等、簡便な方法とはいえない。
　本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、微細なセラミド分散粒子を含み、かつ化粧料等の皮膚外用剤への適用において優れたスキンケア効果を有するセラミド分散組成物を、簡便な方法で提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
＜１＞　セラミドと、非イオン性界面活性剤と、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量の多価アルコールと、を含む混合物を１００℃以上に加熱した状態で分散処理し、粗分散液を得ることと、粗分散液と水又は水を含む組成物とを混合した後、高圧乳化処理することと、を含むセラミド分散組成物の製造方法。
＜２＞　多価アルコールが、グリセリン及びジオール化合物からなる群より選択される少なくとも１種である＜１＞に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
＜３＞　多価アルコールが、グリセリン及び少なくとも１種のジオール化合物である＜２＞に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
＜４＞　レシチンを用いる＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載のセラミド分散組成物の製造方法。
＜５＞　非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載のセラミド分散組成物の製造方法。
＜６＞　セラミド分散組成物が２５℃で液状の油性成分を含有しないか、又は、セラミド分散組成物中の２５℃で液状の油性成分の含有量が１質量％以下である＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載のセラミド分散組成物の製造方法。
＜７＞　セラミドが下記一般式（Ｉ）で表される化合物である＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載のセラミド分散組成物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、総炭素数が４０～５５であり、炭素鎖中にエステル結合を含む直鎖又は分岐状の炭化水素基を表し、Ｒ１で表される炭化水素基は、多重結合、芳香環、及び芳香族複素環からなる群より選択される１又は２以上の部分構造を炭素鎖中に含んでもよく；Ｒ２は、水酸基を有してもよい炭素数１１～２１のアルキル基、又は水酸基を有してもよい炭素数１１～２１のアルケニル基を表す。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本明細書において「セラミド分散粒子」とは、構成要素としてセラミドを少なくとも含有し、分散相として連続相に分散されるセラミド含有粒子を意味する。
　本明細書において「（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル」との表現には、グリセリン単位及び脂肪酸単位をそれぞれ１つずつ含むグリセリン脂肪酸エステル、いずれか一方を複数含むグリセリン脂肪酸エステル、及びいずれも複数含むグリセリン脂肪酸エステルの全てが包含され、これらのグリセリン脂肪酸エステルを区別せずに用いる場合に使用される。
　本発明によれば、微細なセラミド分散粒子を含み、かつ化粧料等の皮膚外用剤への適用において優れたスキンケア効果を有するセラミド分散組成物を、簡便な方法で提供することができる。
　以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
［セラミド分散組成物の製造方法］
　本発明のセラミド分散組成物の製造方法は、セラミドと、非イオン性界面活性剤と、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量の多価アルコールと、を含む混合物（以下、「分散処理前液」とも称する。）を１００℃以上に加熱した状態で分散処理し、粗分散液を得ること（以下、「粗分散液調製工程」とも称する。）と、粗分散液と水又は水を含む組成物（以下、「水等」とも称する。）とを混合した後、高圧乳化処理すること（以下、適宜、「高圧乳化処理工程」と称する。）と、を含む。
　本発明の製造方法は、必要に応じて、他の工程を含んでもよい。
　本発明の製造方法においては、予めセラミドと、非イオン性界面活性剤と、特定量の多価アルコールとを組み合わせた混合物を１００℃以上に加熱し、セラミドを溶融させた状態で分散処理した後、得られた粗分散液と水等とを混合し、高圧乳化処理をすることにより、微細で、かつ粒子の表面状態が肌に浸透しやすい状態のセラミド分散粒子を得ることができる。
　この微細なセラミド分散粒子を含むセラミド分散組成物は、化粧料等の皮膚外用剤への適用において、従来の方法で製造された同等の粒径のセラミド分散粒子を含むセラミド分散組成物に比して、顕著に優れたスキンケア効果を奏しうる。本発明の製造方法によって得られるセラミド分散組成物がこのような効果を奏しうる理由については、明らかではないが、本発明者は、以下のように推測している。
　一般に、セラミドのスキンケア効果を高めるためには、肌への浸透性の観点から、セラミド分散粒子の粒径は小さいほど良いと考えられる。本発明の製造方法においては、予めセラミドと、非イオン性界面活性剤と、特定量の多価アルコールとを組み合わせて含む混合物を１００℃以上に加熱し、セラミドを溶融させた状態で分散処理した後、得られた粗分散液と水等とを混合し、高圧乳化処理することにより、微細で、かつ粒子の表面状態が肌に浸透しやすい状態のセラミド分散粒子が形成されるためではないかと考えられる。
　以下、本発明の製造方法における各工程について詳細に説明する。各工程で用いる成分等の詳細については後述する。
＜粗分散液調製工程＞
　粗分散液調製工程は、セラミドと、非イオン性界面活性剤と、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量の多価アルコールと、を含む混合物を１００℃以上に加熱した状態で分散処理し、粗分散液を得る工程である。
　粗分散液調製工程では、加熱されて溶融状態となったセラミドを含むセラミド分散粒子（分散相）が、多価アルコールを含む連続相中に粗分散された粗分散液を得ることができる。
　多価アルコールの含有量は、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量であり、３０倍量～１０００倍量であることが好ましく、５０倍量～５００倍量であることがより好ましい。
　多価アルコールの含有量が、セラミドの質量に対して１０倍量未満であると、微細なセラミド分散粒子を形成することが困難になる。
　多価アルコールの含有量が、セラミドの質量に対して１２０００倍量を超えると、セラミド分散粒子の経時安定性が悪化する。また、得られるセラミド分散組成物のスキンケア効果も十分ではない。
　セラミドと、非イオン性界面活性剤と、多価アルコールとは、単に混合されていればよい。セラミドと、非イオン性界面活性剤と、多価アルコールとは一度に混合してもよく、或いはこれらの成分をいくつかに分けて混合してもよい。混合の方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、攪拌による混合が挙げられる。
　分散処理前液は、必要に応じて、セラミド、非イオン性界面活性剤、及び多価アルコール以外の他の成分を含んでもよい。他の成分については、例えば、コレステロール等の成分が挙げられる。詳細は後述する。
　粗分散液調製工程では、セラミドを溶融させる観点から、分散処理前液を１００℃以上に加熱する。分散処理前液を加熱する温度は、好ましくは１００℃以上２００℃以下であり、より好ましくは１０５℃以上１４０℃以下である。分散処理前液を、１４０℃を超える温度で加熱するとセラミドが酸化分解する場合がある。
　１００℃以上の温度は、分散処理前液を分散処理する際に達成されていればよい。予め分散処理前液を１００℃以上に加熱し、その液温を１００℃以上に保持した状態で分散処理してもよく、或いは分散処理前液を１００℃以上に加熱しながら分散処理してもよい。
　分散処理前液を１００℃以上に加熱する手段としては、特に限定されるものではなく、一般的な加熱装置を挙げることができる。加熱装置としては、例えば、恒温チャンバー等が挙げられる。
　分散処理前液を分散処理し、粗分散液を得る手段としては、特に限定されるものではなく、一般的な攪拌装置を挙げることができる。攪拌装置としては、例えば、マグネチックスターラー、家庭用ミキサー、パドルミキサー、インペラーミキサー、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー等が挙げられる。
　分散処理の時間は、特に限定されるものではなく、攪拌装置の種類、混合物（分散処理前液）の組成等に応じて、適宜設定することができる。
＜高圧乳化処理工程＞
　高圧乳化処理工程は、粗分散液調製工程にて得られた粗分散液と水等とを混合した後、高圧乳化処理する工程である。
　高圧乳化処理工程では、溶融されたセラミドの粗分散液と水等とを混合し、高圧乳化処理することで、セラミド分散粒子を含むセラミド分散組成物を得る。
　水等と混合する際の粗分散液の温度は、突沸を防ぐ観点から、１００℃以下に設定することが好ましく、９０℃～１００℃に設定することがより好ましい。
　水等の温度は、特に限定されるものではない。水等の温度は、セラミド分散粒子の微細化の観点から、４０℃～９０℃に設定することが好ましく、５０℃～８０℃に設定することがより好ましい。
　粗分散液と水等とは一度に混合してもよく、或いは一方に他方を少しずつ添加しながら混合してもよい。粗分散液と水等とを混合する方法は、セラミド分散粒子の微細化の観点から、攪拌している粗分散液中に水等を添加する方法が好ましい。混合の方法としては、例えば、攪拌による混合が挙げられる。
　粗分散液と水等との混合比率は、特に限定されるものではない。セラミド分散粒子の微細化の観点から、粗分散液と水等との混合比率は、粗分散液／水等の比率（質量基準）として、１／２０～１０／１であることが好ましく、１／１０～５／１であることがより好ましく、１／２～２／１であることが更に好ましい。
　粗分散液と水等とは、セラミド分散粒子の微細化及び経時安定性の観点から、本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物中における分散相と連続相との比率が、分散相／連続相の比率（質量基準）として、１／１０００～１／５となるように混合することが好ましく、１／１００～１／１０となるように混合することがより好ましく、１／５０～１／１０となるように混合することが更に好ましい。
　本発明において「高圧乳化処理」とは、５０ＭＰａ以上の剪断力（処理圧力）を被分散物に付加する分散処理を意味する。セラミド分散粒子の微細化の観点から、被分散物に付加する剪断力は、１００ＭＰａ以上であることが好ましく、１８０ＭＰａ以上であることがより好ましく、２００ＭＰａ以上であることが更に好ましい。被分散物に付加する剪断力の上限値は、市販の装置では、温度上昇及び耐圧性の観点から、３００ＭＰａ以下であることが好ましい。
　高圧乳化処理の手段としては、特に限定されるものではなく、一般的な高圧乳化装置を挙げることができる。高圧乳化装置としては、アルティマイザーＨＪＰ－２５００５（（株）スギノマシン製）、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、ナノマイザー（吉田機械興業社製）、ゴーリンタイプホモジナイザー（ＡＰＶ社製）、ラニエタイプホモジナイザー（ラニエ社製）、高圧ホモジナイザー（ニロ・ソアビ社製）、ホモゲナイザー（三和機械（株）製）、高圧ホモゲナイザー（イズミフードマシナリ（株）製）、超高圧ホモジナイザー（イカ社製）等の高圧ホモジナイザーが挙げられる。
　高圧乳化処理の際の温度は、セラミド分散粒子の微細化の観点から、２０℃～８０℃に設定することが好ましく、４０℃～７０℃に設定することがより好ましい。
　高圧乳化処理を行う回数は、１回でもよい。液全体の均一性を高めるためには、高圧乳化処理を２回以上行うことが好ましく、２回～５回行うことがより好ましい。
　高圧乳化処理工程では、セラミド分散粒子の微細化の観点から、粗分散液と水等とを混合した後、高圧乳化処理する前に、超音波付与による分散処理を行うことが好ましい。超音波付与による分散処理には、一般的な超音波分散装置を用いることができる。
　超音波分散装置としては、超音波ホモジナイザーＵＳ－６００、ＵＳ－１２００Ｔ、ＲＵＳ－１２００Ｔ、ＭＵＳ－１２００Ｔ（以上、（株）日本精機製作所製）、超音波プロセッサーＵＩＰ２０００、ＵＩＰ４０００、ＵＩＰ８０００、ＵＩＰ１６０００（以上、ヒールッシャー社製）等が挙げられる。これらの超音波分散装置は、２５ｋＨｚ以下、好ましくは１５ｋＨｚ～２０ｋＨｚの周波数で使用することができる。
＜その他の工程＞
　本発明の製造方法は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、その他の工程を含んでもよい。
　その他の工程としては、加熱殺菌工程等が挙げられる。
　以下、本発明の製造方法における各工程で用いる成分等について詳細に説明する。
（セラミド）
　本発明におけるセラミドは、セラミド及びその誘導体を包含し、合成品、抽出品等の由来は問わない。本発明において「セラミド」とは、後述する天然型セラミド及びこれを基本骨格として有する化合物、並びにこれらの化合物を派生し得る前駆物質を包含し、天然型セラミド、スフィンゴ糖脂質等の糖修飾セラミド、及び合成セラミドの総称である。
　以下、天然型セラミド、糖修飾セラミド、及び合成セラミドについて、この順に詳述する。
－天然型セラミド－
　本明細書において「天然型セラミド」とは、ヒトの皮膚の角質層に存在するセラミドと同じ構造を有するセラミドのことを意味する。
　本発明におけるセラミドとしては、目的に応じて、溶解性を付与するために分子内に二重結合を導入したり、浸透性を付与するために疎水基を導入したりする等の修飾を加えた天然型セラミドを用いることもできる。
　天然型と称される一般的な構造を有するセラミドは、天然物（抽出物）、又は微生物発酵法で得られたセラミドであってもよく、合成物又は動物由来のセラミドであってもよい。
　本発明におけるセラミドには、天然型（Ｄ（－）体）の光学活性体を用いてもよいし、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いてもよく、また、天然型の光学活性体と非天然型の光学活性体との混合物を用いてもよい。セラミドの相対立体配置は、天然型の立体配置でもよく、非天然型の立体配置でもよく、天然型と非天然型との混合物による立体配置でもよい。
　本発明の製造方法により得られるセラミド分散組成物を、皮膚のエモリエント等の目的に使用する場合には、バリア効果の観点から、非天然型セラミドに比べて天然型セラミドをより多く用いることが好ましい。
　本発明におけるセラミドとして好適に用いることのできる天然型セラミドとしては、Ceramide 1、Ceramide 4、Ceramide 9、Ceramide 2、Ceramide 3、Ceramide 5、Ceramide 6、Ceramide 7、Ceramide 8等を挙げることができる。
　このような天然型セラミドは、市販品としても入手可能であり、例えば、Ceramide I、Ceramide EOP27、Ceramide EOS27、Ceramide III、Ceramide IIIA、Ceramide IIIB、Ceramide IIIC、Ceramide VI（以上、いずれも商品名、Evonik社製）、Ceramide TIC-001（商品名、高砂香料工業（株）製）、CERAMIDE II（商品名、Quest International社製）、DS-Ceramide VI、DS-CLA-Phytoceramide、C6-Phytoceramide、DS-ceramide Y3S（以上、いずれも商品名、DOOSAN社製）、CERAMIDE 2(セダーマ社製)等が挙げられる。
（糖修飾セラミド）
　糖修飾セラミドは、分子内に糖類を含むセラミドである。セラミドの分子内に含まれる糖類としては、例えば、グルコース、ガラクトース等の単糖類、ラクトース、マルトース等の二糖類、単糖類及び二糖類からなる群より選ばれる少なくとも１種の糖類をグルコシド結合により高分子化したオリゴ糖類、多糖類などが挙げられる。また、糖類としては、糖の単位におけるヒドロキシル基を他の基で置き換えた糖誘導体であっても構わない。このような糖誘導体としては、例えば、グルコサミン、クルクロン酸、Ｎ-アセチルグルコサミン等が挙げられる。中でも、セラミド分散粒子の分散安定性の観点から、糖類としては、糖単位の数が１～５である糖類が好ましく、グルコース及びラクトースから選ばれる少なくとも１つがより好ましく、グルコースが更に好ましい。
　糖修飾セラミドの具体例としては、以下の糖修飾セラミドを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　糖修飾セラミドは、合成によっても入手可能であるし、市販品としても入手可能である。例えば、上記例示化合物（１－１）は、「コメスフィンゴ糖脂質」（商品名、（株）岡安商店）として入手可能である。
（合成セラミド）
　合成セラミドは、セラミドの構造を模倣して合成された化合物である。合成セラミドの公知の化合物としては、例えば、下記構造式に示される合成セラミド（例示化合物（２－１）及び（２－２））を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明の製造方法において、セラミドとして合成セラミドを用いる場合、天然型セラミドの構造又は糖修飾セラミドの構造を模倣して合成された合成セラミドであることが好ましく、天然型セラミドの構造を模倣して合成された合成セラミドであることがより好ましい。合成セラミドは、市販品としても入手可能である。例えば、上記例示化合物（２－２）（セチルヒドロキシプロリンパルミタミド）は、「CeramideBio」（商品名、symrise（株）製）として入手可能である。
　本発明の製造方法においては、より微細なセラミド分散粒子を含み、皮膚外用剤に適用した場合に、顕著に優れたスキンケア効果を奏するセラミド分散組成物を得る観点から、セラミドとしては、上述のセラミドの中でも、下記一般式（Ｉ）で表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である。）
　以下、一般式（Ｉ）について説明する。
　Ｒ１で表される炭化水素基の総炭素数は、４０～５５であり、４２～５２であることが好ましく、４５～４８であることがより好ましい。
　Ｒ１で表される炭化水素基が炭素鎖中に含むエステル結合の数は、１つ又は２つ以上であってよく、１つであることがより好ましい。
　Ｒ１で表される炭化水素基が炭素鎖中に含んでもよい多重結合としては、炭素－炭素二重結結合又は炭素－炭素三重結合が挙げられ、炭素－炭素二重結合が好ましい。
　Ｒ１で表される炭化水素基が炭素鎖中に含んでもよい芳香環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。
　Ｒ１で表される炭化水素基が炭素鎖中に含んでもよい芳香族複素環としては、ピリジン環、ピラジン環等が挙げられる。
　Ｒ１で表される炭化水素基は、炭素数２５～３０の飽和又は不飽和の炭化水素基が１つのエステル結合を介して１６～１８の飽和又は不飽和の炭化水素と連結している構造であってもよい。
　Ｒ１で表される好適な炭化水素基としては、総炭素数が４０～５５であり、直鎖状のω－ヒドロキシ直鎖飽和脂肪酸のω末端に、リノール酸、ステアリン酸等の直鎖状の脂肪酸がエステル結合した構造を有する炭化水素基が挙げられる。
　Ｒ１で表される炭化水素基は、置換基を更に有してもよく、置換基の例としては、カルボニル基、オキシ基、アミド基等が挙げられる。
　以下に、Ｒ１の具体例を示す。但し、Ｒ１は、以下の具体例に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　Ｒ２で表されるアルキル基が有する炭素数は、１１～２１であり、１３～２１であることが好ましく、１４～２０がより好ましい。Ｒ２で表されるアルキル基は、直鎖状又は分岐状であってよく、直鎖状であることが好ましい。
　Ｒ２で表されるアルケニル基が有する炭素数は、１１～２１であり、１３～２１であることが好ましく、１４～２０であることがより好ましい。Ｒ２で表されるアルケニル基は、直鎖状又は分岐状であってよく、直鎖状であることが好ましい。
　Ｒ２で表されるアルキル基又はアルケニル基は、１つ又は２つ以上の水酸基を有してもよく、１つ又は２つの水酸基を有することが好ましい。
　Ｒ２で表される炭化水素基は、置換基を更に有してもよく、置換基の例としては、カルボニル基、オキシ基、アミド基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２の好適な組み合わせとしては、上記したＲ１及びＲ２の好適な態様の組み合わせが含まれる。
　以下に、Ｒ２の具体例を示す。但し、Ｒ２は、以下の具体例に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　以下に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を挙げる。但し、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の具体例に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、Ceramide 1、Ceramide 4、Ceramide 9等の天然型セラミドが挙げられる。
　本発明の製造方法において、セラミドとして上記一般式（Ｉ）で表される化合物を用いることで、より微細なセラミド分散粒子を含み、かつ皮膚外用剤に適用した場合に顕著に優れたスキンケア効果を奏するセラミド分散組成物が得られる理由については明らかではないが、本発明者は以下のように推測している。上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、疎水基が長く、セラミド分子同士の相互作用が強く、分散粒子内で安定な構造であるため、分散粒子同士が合一し難く、微細な粒径を保つからであると考えられる。
　本発明における分散処理前液は、セラミドを１種単独で又は２種以上組み合わせて含んでもよい。セラミドは、一般に融点が高く、結晶性が高いため、乳化安定性及び取り扱い性の観点からは、２種以上のセラミドを併用することが好ましい。
　分散処理前液中のセラミドの含有量は、得られるセラミド分散組成物を皮膚外用剤へ適用した場合におけるセラミドの経皮からの効率的な吸収、及びセラミドに起因するスキンケア効果の発現の観点から、セラミド分散粒子に含まれる成分の全質量に対して、０．１質量％～８０質量％であることが好ましく、１質量％～５０質量％であることがより好ましく、２質量％～３０質量％であることが更に好ましい。
　また、分散処理前液中のセラミドの含有量は、スキンケア効果の発現の観点から、得られるセラミド分散組成物の全質量に対して、０．００００１質量％～１０質量％であることが好ましく、０．００００３質量％～５質量％であることがより好ましく、０．０００１質量％～１質量％であることが更に好ましい。
（非イオン性界面活性剤）
　本発明における非イオン性界面活性剤としては、特に限定されず、公知の非イオン性界面活性剤を用いることができる。非イオン性界面活性剤の例としては、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの非イオン性界面活性剤は、蒸留等で高度に精製された非イオン性界面活性剤である必要はなく、反応混合物であってもよい。
　上記の例の中でも、非イオン性界面活性剤は、セラミド分散粒子の微細化及び分散安定性の観点から、ポリグリセリン酸脂肪酸エステルであることが好ましく、ＨＬＢが１０以上１６以下のポリグリセリン脂肪酸エステルであることがより好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、分散相／連続相の界面張力を大きく下げることができ、その結果、セラミド分散粒子をより微細化することができる点で好ましい。
　ＨＬＢは、通常、界面活性剤の分野で使用される親水性－疎水性のバランスを意味する。ＨＬＢは、通常用いる計算式、例えば川上式等を使用して計算することができる。本発明においては、ＨＬＢの計算式として、下記の川上式を採用する。
　ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍｏ）
　Ｍｗは親水基の分子量であり、Ｍｏは疎水基の分子量である。
　カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を採用してもよい。上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の界面活性剤を得ることができる。
　ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、その少なくとも一つが、平均重合度が１０のポリグリセリンと、炭素数８～１８の脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸からなる群より選ばれる脂肪酸とのエステルであることが好ましい。
　ポリグリセリン脂肪酸エステルのより好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノリノール酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢは、いずれも１０以上１６以下である。
　中でも、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、更に好ましくは、デカグリセリンモノリノール酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノオレイン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノステアリン酸エステル（ＨＬＢ＝１２）、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル（ＨＬＢ＝１３）、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル（ＨＬＢ＝１４）、及びデカグリセリンモノラウリン酸エステル（ＨＬＢ＝１６）からなる群より選ばれる少なくとも１種であり、特に好ましくは、デカグリセリンモノミリスチン酸エステルである。
　粗分散液調製工程では、ＨＬＢが１０以上１６以下のポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される１種以上と、それとは分子構造の異なるＨＬＢが５以上１５以下のポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される１種以上とを組み合わせて用いてもよい。ＨＬＢが５以上１５以下のポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、上述したポリグリセリン脂肪酸エステルに包含されるポリグリセリン脂肪酸エステルあってもよいし、それ以外のポリグリセリン脂肪酸エステルであってもよい。
　ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、市販品を使用することもできる。
　ポリグリセリン脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）製のＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＭＳ、ＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＭＯ－ＣＶ、ＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＭＯ－９０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＤＯ、ＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＭＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ　ＤＧＴＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ　１－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ　１－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ　３－Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ　５－Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ　５－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　１－Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　１－Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　１－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　１－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　３－Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　４－Ｂ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　５－Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　５－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｈｅｘａｇｌｙｎ　ＰＲ－１５、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－５０ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＬＮ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　２－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　２－ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　３－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　３－ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　５－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　５－ＨＳ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　５－ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　５－ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　５－Ｏ－Ｒ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　７－Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　７－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１０－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１０－ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１０－ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１０－ＭＡＣ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　ＰＲ－２０（以上、いずれも商品名）等；三菱化学フーズ（株）製のリョートーポリグリエステル　Ｌ－７Ｄ、Ｌ－１０Ｄ、Ｍ－１０Ｄ、Ｐ－８Ｄ、ＳＷＡ－１０Ｄ、ＳＷＡ－１５Ｄ、ＳＷＡ－２０Ｄ、Ｓ－２４Ｄ、Ｓ－２８Ｄ、Ｏ－１５Ｄ、Ｏ－５０Ｄ、Ｂ－７０Ｄ、Ｂ－１００Ｄ、ＥＲ－６０Ｄ、ＬＯＰ－１２０ＤＰ、ＤＳ１３Ｗ、ＤＳ３、ＨＳ１１、ＨＳ９、ＴＳ４、ＴＳ２、ＤＬ１５、ＤＯ１３（以上、いずれも商品名）等；太陽化学（株）製のサンソフトＱ－１７ＵＬ、サンソフトＱ－１４Ｓ、サンソフトＡ－１４１Ｃ（以上、いずれも商品名）等；理研ビタミン（株）製のポエムＤＯ－１００、ポエムＪ－００２１（以上、いずれも商品名）等が挙げられる。
　上記の中でも、ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい市販品は、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－５０ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ　Ｄｅｃａｇｌｙｎ　１－ＬＮ、リョートーポリグリエステル　Ｌ－７Ｄ、Ｌ－１０Ｄ、Ｍ－１０Ｄ、Ｐ－８Ｄ、ＳＷＡ－１０Ｄ、ＳＷＡ－１５Ｄ、ＳＷＡ－２０Ｄ、Ｓ－２４Ｄ、Ｓ－２８Ｄ、Ｏ－１５Ｄ、Ｏ－５０Ｄ、Ｂ－７０Ｄ、Ｂ－１００Ｄ、ＥＲ－６０Ｄ、及びＬＯＰ－１２０ＤＰである。
　本発明における分散処理前液は、非イオン性界面活性剤を１種単独又は２種以上組み合わせて含んでもよい。
　分散処理前液中の非イオン性界面活性剤の含有量は、セラミドの質量に対して１倍量～７０倍量であることが好ましく、３倍量～４０倍量であることがより好ましく、５倍量～２０倍量であることが更に好ましい。
　分散処理前液中の非イオン性界面活性剤の含有量が、セラミドの質量に対して１質量％以上であると、より微細なセラミド分散粒子を形成することができる。
　分散処理前液中の非イオン性界面活性剤の含有量が、セラミドの質量に対して７０質量％以下であると、分散安定性に優れたセラミド分散粒子を形成することができる。
（多価アルコール）
　本発明における多価アルコールとしては、二価以上のアルコールであれば特に限定されず、公知の多価アルコールを用いることができる。
　多価アルコールの例としては、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ジオール化合物（例えば、１，３－ブチレングリコール（１，３－ＢＧ）、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、ジプロピレングリコール、３－メチル－１，３－ブタンジオール等）、マルチトール、還元水あめ、蔗糖、ラクチトール、パラチニット、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、キシロース、グルコース、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、イノシトール、ペンタエリスリトール、マルトトリオース、ソルビタン、トレハロース、澱粉分解糖、澱粉分解糖還元アルコール等が挙げられる。
　上記の例の中でも、多価アルコールとしては、セラミド分散粒子の微細化及びスキンケア効果の向上の観点から、グリセリン及びジオール化合物からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、グリセリン及び少なくとも１種のジオール化合物であることがより好ましい。特に、多価アルコールとして、グリセリンと少なくとも１種のジオール化合物とを併用すると、より微細なセラミド分散粒子を含み、スキンケア効果が顕著に優れるセラミド分散組成物を得ることができる。
　本発明において「ジオール化合物」とは、分子内にヒドロキシ基を２個含有する化合物を意味する。
　グリセリンと少なくとも１種のジオール化合物とを併用する場合におけるグリセリンとジオール化合物との比率（グリセリン量：ジオール化合物の総量）としては、セラミド分散組成物の経時安定性の観点から、質量基準で、１００：１～１：１であることが好ましく、７５：１～５：１であることがより好ましく、５０：１～１０：１であることが更に好ましい。
　ジオール化合物としては、セラミド分散粒子の微細化と経時安定性の観点から、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，４－ブチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，４－ペンタンジオール、２，４－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、及び１，６－ヘキサンジオールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、１，３－ブチレングリコール及びジプロピレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、１，３－ブチレングリコールであることが更に好ましい。
（水又は水を含む組成物）
　本発明における水又は水を含む組成物は、セラミド分散粒子が分散相として分散される連続相となる。
　本発明における水としては、純水、イオン交換水等の不純物が少ない水であることが好ましい。
　本発明において「水を含む組成物」とは、組成物中に水が含まれていればよいことを意味する。組成物中に含まれる水以外の成分としては、特に限定されるものではなく、例えば、分散組成物の製造において、連続相に通常添加され得る水溶性の公知の成分が挙げられる。
　組成物中に含まれる水以外の成分としては、例えば、レシチン等が挙げられる。
　粗分散液と混合する水の量としては、特に限定されるものではなく、目的とする所望の濃度に応じて適宜設定することができる。
　セラミド分散粒子の微細化の観点からは、粗分散液と混合する水の量（粗分散液と水を含む組成物とを混合する場合には、組成物に含まれる水の量）は、粗分散液／水等の比率（質量基準）として、１／２０～１０／１であることが好ましく、１／１０～５／１であることがより好ましく、１／２～２／１であることが更に好ましい。
（レシチン）
　本発明の製造方法においては、レシチンを用いることが好ましい。
　本発明の製造方法においてレシチンを用いると、より微細なセラミド分散粒子を含むセラミド分散組成物を得ることができる。
　本発明の製造方法においてレシチンを用いる場合、粗分散液調製工程及び高圧乳化処理工程のいずれの工程でレシチンを用いてもよいが、セラミド分散粒子の微細化の観点から、高圧乳化処理工程でレシチンを用いることが好ましい。
　レシチンは、分子内に親水基と疎水基とを有しているため、従来から、食品、医薬品、化粧品等の分野で、広く乳化剤として使用されている。
　産業的には、レシチン純度６０％以上のレシチンがレシチンとして利用されており、本発明の製造方法においても、レシチン純度６０％以上のレシチンを用いることができる。より微細なセラミド分散粒子を形成する観点から、レシチンとしては、一般に高純度レシチンと称される、レシチン純度が８０％以上のレシチンが好ましく、９０％以上のレシチンがより好ましい。
　レシチンとしては、植物、動物又は微生物の生体から抽出分離された公知の各種レシチンを挙げることができる。
　レシチンの具体例としては、大豆、トウモロコシ、落花生、ナタネ、麦等の植物、卵黄、牛等の動物、大腸菌等の微生物などに由来する各種レシチンを挙げることができる。
　レシチンを化合物名で例示すると、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルメチルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ビスホスファチジン酸、ジホスファチジルグリセリン（カルジオリピン）等のグリセロレシチン；スフィンゴミエリン等のスフィンゴレシチンなどが挙げられる。
　本発明の製造方法においては、上記の高純度レシチン以外にも、水素添加レシチン、酵素分解レシチン、酵素分解水素添加レシチン、ヒドロキシレシチン等を用いることができる。本発明の製造方法では、レシチンを単独又は複数種の混合物の形態で用いることができる。
　本発明の製造方法においてレシチンを用いる場合、レシチンの使用量は、非イオン性界面活性剤の質量に対して、好ましくは０．０１倍量～２０倍量であり、より好ましくは０．１倍量～１０倍量であり、更に好ましくは０．４倍量～５倍量である。
（コレステロール）
　本発明の製造方法においては、コレステロールを用いてもよい。
　本発明の製造方法においてコレステロールを用いると、皮膚外用剤へ適用した場合に、より優れたスキンケア効果を奏するセラミド分散組成物を得ることができるため好ましい。
　本発明の製造方法においてコレステロールを用いる場合、粗分散液調製工程及び高圧乳化処理工程のいずれの工程で用いてもよいが、セラミド分散粒子の微細化の観点から、粗分散液調製工程で用いることが好ましい。
　コレステロールとしては、ラノリンの主成分として抽出により得られる粗コレステロールを精製したコレステロールを好ましく適用しうる。コレステロールとしては、市販品を用いてもよい。コレステロールの市販品の例としては、日本精化（株）製の「コレステロールＪＳＱＩ（商品名）」、クローダジャパン（株）製の「コレステロール」等が挙げられる。
　本発明の製造方法においてコレステロールを用いる場合、コレステロールの使用量は、本発明の製造方法に用いられる成分の全質量に対して、０．００００１質量％～１０質量％であることが好ましく、０．００００３質量％～５質量％であることがより好ましく、０．０００１質量％～１質量％であることが更に好ましい。
（他の成分）
　本発明の製造方法では、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上述した成分以外の他の成分を用いることができる。
　他の成分としては、例えば、分散組成物の製造において通常添加され得る成分、得られるセラミド分散組成物の用途に応じて必要とされる成分等が挙げられる。
　セラミド分散組成物を皮膚外用剤として適用する場合の他の成分としては、例えば、種々の薬効成分、防腐剤、殺菌剤、着色剤、メントール、カンファー等の清涼剤、植物エキス、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、香料などが挙げられる。
　他の成分は、その機能に応じて、粗分散液調製工程、高圧乳化処理工程、及びその他の工程からなる群より選ばれる少なくとも１つの工程で用いることができる。
（２５℃で液状の油性成分）
　本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物は、２５℃で液状の油性成分を含有しないか、又は、セラミド分散組成物中の２５℃で液状の油性成分の含有量が１質量％以下であることが好ましく、２５℃で液状の油性成分を含有しないことがより好ましい。
　従来の高圧乳化法では、一般にスクワラン等の２５℃で液状の油性成分が用いられるため、得られる分散組成物中には、通常、２５℃で液状の油性成分が含まれる。
　本発明の製造方法においては、得られるセラミド分散組成物が、２５℃で液状の油性成分を含有しないか、又は、含有する場合であってもその含有量が１質量％以下となるように、２５℃で液状の油性成分を用いないか、又は、用いる場合であってもその使用量を制御することで、より微細なセラミド分散粒子を含み、かつ皮膚外用剤へ適用した場合により優れたスキンケア効果を奏するセラミド分散組成物を得ることができる。
　本発明において「２５℃で液状」とは、融点又は軟化点が２５℃未満であることを意味する。また、本発明において「油性成分」とは、２５℃における水への溶解度が０．１質量％未満であり、化粧品、医薬品、食品等の分野で一般に油性成分として使用される成分を意味する。
　２５℃で液状の油性成分としては、具体的には、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素油；ジメチルポリシロキサン、ジメチルシクロポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、高級アルコール変性オルガノポリシロキサン等のシリコーン油；フルオロポリエーテル、パーフルオロアルキルエーテルシリコーン等のフッ素油；オリーブ油、ホホバ油等の植物油；液状ラノリン等の動物油；リンゴ酸ジイソステアリル、乳酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の脂肪酸エステル；ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等の脂肪酸と多価アルコールとからなるエステル油；グリセリン誘導体、アミノ酸誘導体等のエステル油などが挙げられる。
［セラミド分散組成物］
（セラミド分散粒子の粒径）
　本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物は、セラミド分散粒子が分散相として連続相中に分散された形態をとる、水中油滴型エマルションである。本発明の製造方法によれば、平均粒径が６０ｎｍ未満のセラミド分散粒子を含むセラミド分散組成物を得ることができる。また、本発明の製造方法によれば、好ましくは４０ｎｍ未満であり、より好ましくは３０ｎｍ未満であり、更に好ましくは２０ｎｍ未満のセラミド分散粒子を得ることができる。セラミド分散粒子の平均粒径の下限値としては、特に制限はない。セラミド分散粒子の平均粒径は、例えば、１ｎｍ以上とすることができる。
　本発明における「セラミド分散粒子の平均粒径」とは、セラミド分散組成物中に存在するセラミド分散粒子の体積平均粒径を意味する。
　セラミド分散粒子の体積平均粒径は、精度と測定の簡便さの観点から、動的光散乱法を用いて測定することが好ましい。
　動的光散乱法を用いた市販の測定装置としては、動的光散乱式ナノトラック粒度分析計ＵＰＡ（日機装（株）製）、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ－５５０（（株）堀場製作所製）、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ－１０００（大塚電子（株）製）等が挙げられる。
　本明細書におけるセラミド分散粒子の体積平均粒径は、動的光散乱式ナノトラック粒度分析計ＵＰＡ（日機装（株）製）を用いて測定した値であり、具体的には、以下のように測定する。本発明におけるセラミド分散粒子の体積平均粒径は、他の分析計を用いて測定することもできる。
　セラミド分散粒子の体積平均粒径は、本発明の製造方法により得られたセラミド分散組成物から分取した試料に含まれるセラミドの濃度が０．０３質量％になるように純水で希釈し、石英セルを用いて測定する。体積平均粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、及び分散媒の粘度として純水の粘度を設定した場合の体積平均粒径（Ｍｖ）として求めることができる。
（セラミド分散組成物の用途）
　本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物は、化粧料等の皮膚外用剤へ適用した場合に、優れたスキンケア効果を有するため、例えば、医薬品（外用剤、皮膚製剤）、化粧料、洗浄剤等に、そのまま又は成分材料として広く使用することができる。医薬品としては、塗布剤等の非経口剤など、化粧料としては、化粧水、美容液、ジェル、乳液、ヘアーコンディショナー、ヘアトリートメント、リンス等、洗浄剤としては、洗顔料、ボディーソープ、シャンプー等が挙げられる。ただし、本発明のセラミド分散組成物の用途は、これらに制限されるものではない。
　本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物を、医薬品又は化粧料に使用する場合、必要に応じて、医薬品又は化粧料に添加可能な成分を適宜添加することができる。
　本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物を化粧料に使用する場合の剤形としては、化粧水、美容液、ジェル、乳液、ヘアーコンディショナー、ヘアトリートメント、リンス等、化粧料として知られている一般的な剤形のいかなる態様であってよい。本発明の製造方法で得られるセラミド分散組成物を化粧料に使用する場合の剤形としては、セラミド分散粒子が微細であるという特徴を生かす観点から、透明性の高い剤形にすることが好ましく、例えば、化粧水、美容液、ジェル製剤等の剤形にすることが好ましい。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する。本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
［実施例１］
　下記組成のＡ液３９．５ｇを１１０℃にて１０分間攪拌混合し、粗分散液を得た。得られた粗分散液を１００℃まで冷却し、下記組成の成分を７０℃で溶解したＢ液を添加した後、超音波ホモジナイザーＵＳ－６００（（株）日本精機製作所製）を用いて３分間分散することで予備分散物を得た。続いて、得られた予備分散物を約６０℃まで冷却した後、アルティマイザーＨＪＰ－２５００５（（株）スギノマシン製）を用いて、２４５ＭＰａの圧力で高圧乳化（分散）処理を５分間行うことで、実施例１のセラミド分散組成物を得た。
　Ａ液及びＢ液に用いた各成分の詳細は、後述の通りである。
〔Ａ液〕
・Ceramide I 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３部
・コレステロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３部
・１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　０．９部
・デカグリセリンモノミリスチン酸エステル　　　　　　３．０部
・グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．０部
〔Ｂ液〕
・レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０部
・ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル　　　　　　　０．０１部
・水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５６．５部
［実施例２～１２、１４～１６、及び比較例１～３、７、８］
　表１、表２及び表３に示す組成のＡ液及びＢ液を用いた以外は、実施例１と同様にして、実施例２～１２、１４～１６、及び比較例１～３、７、８の各セラミド分散組成物を得た。
［実施例１３］
　５０ＭＰａの圧力で高圧乳化処理を行った以外は、実施例１と同様にして、実施例１３のセラミド分散組成物を得た。
［比較例４］
　Ａ液を８０℃にて攪拌混合し、粗分散液を得た以外は、実施例１と同様にして、比較例４のセラミド分散組成物を得た。
［比較例５］
　Ａ液を８０℃にて攪拌混合し、粗分散液を得た以外は、実施例４と同様にして、比較例５のセラミド分散組成物を得た。
［比較例６］
　Ａ液を８０℃にて攪拌混合し、粗分散液を得た以外は、実施例６と同様にして、比較例６のセラミド分散組成物を得た。
［評価］
　得られた実施例１～１６及び比較例１～８の各セラミド分散組成物について、（１）調製直後のセラミド分散組成物中におけるセラミド分散粒子の粒径の測定、及び（２）スキンケア効果の評価を行った。結果を表１、表２及び表３に示す。
（１）セラミド分散組成物中のセラミド分散粒子の粒径
　調製直後のセラミド分散組成物中におけるセラミド分散粒子の粒径（体積平均粒径）を、動的光散乱式ナノトラック粒度分析計ＵＰＡ（日機装（株）製）を用いて測定した。体積平均粒径の測定は、セラミド分散組成物から分取した試料に含まれるセラミドの濃度が０．０３質量％になるように純水で希釈して行った。体積平均粒径は、試料屈折率として１．６００、分散媒屈折率として１．３３３（純水）、及び分散媒の粘度として純水の粘度を設定した場合の体積平均粒径（Ｍｖ）として求めた。
（２）スキンケア効果
　冬場に手の肌荒れが顕著である被験者５名の左手甲に、セラミド分散組成物を１２月に２週間、１日２回塗布した。塗布していない右手甲と比較して、「変化無し」を１、「肌荒れが認められない状態」を５とし、２週間後の改善度を５段階評価し、５名の平均評点を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１、表２及び表３中の「－」は、該当成分を配合していないことを意味する。また、表１、表２及び表３に記載の各成分は、以下の通りである。
・Ceramide I（商品名：Ceramide I、INCI名：Ceramide 1、Evonik社）
・Ceramide EOP（商品名：Ceramide EOP27、INCI名：Ceramide EOP、Evonik社）
・Ceramide EOS（商品名：Ceramide EOS27、INCI名：Ceramide EOS、Evonik社）
・Ceramide II（商品名：Ceramide TIC-001、INCI名：Ceramide 2、高砂香料（株））
・Ceramide III（商品名：Ceramide III、INCI名：Ceramide 3、Evonik社）
・Ceramide VI（商品名：Ceramide VI、INCI名：Ceramide 6II、Evonik社）
・コレステロール（商品名：コレステロールJSQI、日本精化（株））
・１，３－ブチレングリコール（（株）ダイセル、多価アルコール）
・ジプロピレングリコール（公洋ファインケミカル（株）、多価アルコール）
・デカグリセリンモノミリスチン酸エステル（商品名：NIKKOL Decaglyn 1-M、HLB:14.0、日光ケミカルズ（株）、非イオン性界面活性剤）
・ショ糖ステアリン酸エステル（商品名：リョートーシュガーエステル S-1670、HLB:16.0、三菱化学フーズ（株）、非イオン性界面活性剤）
・スクワラン（商品名：NIKKOL スクワラン、日光ケミカルズ（株））
・グリセリン（化粧用濃グリセリン、花王（株）、多価アルコール）
・レシチン（商品名：SLP-PC70、辻製油（株））
・ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル（商品名：GLYCACIL、ロンザジャパン（株））
　表１、表２及び表３に示されるように、本発明の製造方法により得られた実施例１～１６のセラミド分散組成物は、予想外なことに、いずれも微細なセラミド分散粒子を含み、かつスキンケア効果に優れることがわかった。
　一般式（Ｉ）で表される化合物を用いた実施例１～３のセラミド分散組成物は、それ以外のセラミドを用いた実施例４～６のセラミド分散組成物と比較して、より微細なセラミド分散粒子を含み、かつスキンケア効果が顕著に優れていた。
　多価アルコールとして、グリセリン及びジオール化合物（１，３－ブチレングリコール又はジプロピレングリコール）の両方を用いた実施例１及び７のセラミド分散組成物は、グリセリン及びジオール化合物のいずれか一方のみを用いた実施例８と比較して、より微細なセラミド分散粒子を含み、かつスキンケア効果がより優れていた。
　実施例１３のセラミド分散組成物は、比較例１のセラミド分散組成物中のセラミド分散粒子と同等の粒径のセラミド分散粒子を含むが、比較例１のセラミド分散組成物と比較してスキンケア効果が顕著に優れていた。
　したがって、本発明によれば、微細なセラミド分散粒子を含み、かつ皮膚外用剤への適用において優れたスキンケア効果を有するセラミド分散組成物を、簡便な方法で提供することができる。
　２０１４年３月１４日に出願された日本国特許出願２０１４－０５２４６４号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (7)

  1. 　セラミドと、非イオン性界面活性剤と、セラミドの質量に対して１０倍量～１２０００倍量の多価アルコールと、を含む混合物を１００℃以上に加熱した状態で分散処理し、粗分散液を得ることと、
    　粗分散液と水又は水を含む組成物とを混合した後、高圧乳化処理することと、
    を含むセラミド分散組成物の製造方法。
  2. 　多価アルコールが、グリセリン及びジオール化合物からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
  3. 　多価アルコールが、グリセリン及び少なくとも１種のジオール化合物である請求項２に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
  4. 　レシチンを用いる請求項１～請求項３のいずれか１項に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
  5. 　非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである請求項１～請求項４のいずれか１項に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
  6. 　セラミド分散組成物が２５℃で液状の油性成分を含有しないか、又は、セラミド分散組成物中の２５℃で液状の油性成分の含有量が１質量％以下である請求項１～請求項５のいずれか１項に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
  7. 　セラミドが下記一般式（Ｉ）で表される化合物である請求項１～請求項６のいずれか１項に記載のセラミド分散組成物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、総炭素数が４０～５５であり、炭素鎖中にエステル結合を含む直鎖又は分岐状の炭化水素基を表し、Ｒ１で表される炭化水素基は、多重結合、芳香環、及び芳香族複素環からなる群より選択される１又は２以上の部分構造を炭素鎖中に含んでもよく；Ｒ２は、水酸基を有してもよい炭素数１１～２１のアルキル基、又は水酸基を有してもよい炭素数１１～２１のアルケニル基を表す。
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