WO2015133187A1 - 細胞撮像制御装置および方法並びにプログラム - Google Patents

細胞撮像制御装置および方法並びにプログラム Download PDF

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    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N2015/1006—Investigating individual particles for cytology

Definitions

  • the present invention relates to a cell imaging control apparatus, method, and program for controlling imaging of a cell image.
  • Patent Document 3 proposes a method that enables a more detailed observation by specifying the position of a cell colony from an image captured at a low magnification and capturing the identified cell colony at a high magnification. .
  • JP 2011-229410 A JP 2013-236564 A JP 2012-002949 A JP 2013-109119 A Japanese Patent No. 5145487
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 when a highly accurate determination is to be made, it is necessary to image the entire dish or the entire cell region in time series with high magnification, and the data to be processed and stored The amount becomes enormous.
  • the position of a cell colony can be specified by an image captured at a low magnification, and only the identified cell colony can be captured at a high magnification. It is necessary to image all of the cell colonies performed at high magnification, and the amount of data to be processed and stored is enormous.
  • Patent Document 4 describes narrowing down cell colonies for detailed observation at high magnification based on morphological characteristics of cell colonies
  • Patent Document 5 describes based on the size of cell colonies. In addition, it is described to narrow down cell colonies for performing detailed observation at high magnification.
  • Patent Document 4 and Patent Document 5 show the observation region in a relatively short culture period. Cannot narrow down. Moreover, since it cannot narrow down to an appropriate observation area
  • Patent Document 4 it is possible to narrow down in units of cell colonies, but detailed observation cannot be performed by narrowing down to a local region in the cell colonies.
  • an object of the present invention is to provide a cell imaging control apparatus, method, and program capable of appropriately setting a region of interest for performing high-magnification imaging even in a relatively short culture period. To do.
  • the cell imaging control device of the present invention sets a plurality of partial areas in a low-magnification image acquisition unit that acquires images obtained by imaging cells at a first magnification in time series, and each partial area.
  • a growth rate acquisition unit that acquires cell growth rates based on a plurality of images captured in time series, and an attention area that determines a region of interest from a plurality of partial regions based on the growth rates of each partial region
  • An area determination unit and an imaging control unit that controls to capture only a region of interest among a plurality of partial regions at a second magnification higher than the first magnification are provided.
  • the attention area determination unit can determine an abnormal area or a normal area as the attention area.
  • the attention area determination unit can determine a partial area whose growth rate is equal to or higher than a threshold value or lower than a threshold value as a normal area.
  • the attention area determination unit can determine the undifferentiated cell area as a normal area.
  • the attention area determination unit can determine the differentiated cell area as a normal area.
  • the attention area determination unit can determine a partial area whose growth rate is equal to or higher than a threshold value or lower than a threshold value as an abnormal area.
  • the attention area determination unit can determine the differentiated cell area as an abnormal area.
  • the attention area determination unit can determine the undifferentiated cell area as an abnormal area.
  • the growth rate acquisition unit can set an area obtained by dividing a colony area of cells included in the image area as the partial area.
  • the cell imaging control method of the present invention acquires an image obtained by imaging cells at a first magnification in time series, sets a plurality of partial areas in the area of the image, and images each of the partial areas in time series. Cell proliferation rates are obtained based on the plurality of images, and a region of interest is determined from the plurality of partial regions based on the growth rate of each partial region. Control is performed so that an image is captured at a second magnification higher than the first magnification.
  • a computer sets a plurality of partial areas in an image area, a low-magnification image acquisition unit that acquires an image obtained by imaging cells in time series at a first magnification, For a partial region, a growth rate acquisition unit that acquires cell growth rates based on a plurality of images captured in time series, and a region of interest from a plurality of partial regions based on the growth rate of each partial region An attention area determination unit to be determined, and an imaging control unit that controls to image only the attention area of the plurality of partial areas at a second magnification higher than the first magnification are characterized.
  • an image obtained by imaging a cell at a low magnification is acquired, a plurality of partial areas are set in the area of the image, and the image of each partial area is obtained. Since each cell growth rate was acquired and the region of interest for high-magnification imaging was determined from the multiple partial regions based on the growth rate of each partial region, even during a relatively short culture period It is possible to appropriately set the attention area of the high magnification imaging target.
  • the block diagram which shows schematic structure of the cell culture observation system using one Embodiment of the cell imaging control apparatus of this invention.
  • Diagram for explaining how to set a partial area Diagram for explaining other methods for setting partial areas The flowchart for demonstrating the effect
  • FIG. 1 is a block diagram showing a schematic configuration of a cell culture observation system.
  • the cell culture observation system includes a cell culture device 1, an imaging device 2, a cell imaging control device 3, a display 4, and an input device 5.
  • the cell culture device 1 is a device for culturing cells.
  • Examples of cells to be cultured include stem cells such as iPS cells and ES cells, cells such as nerves, skin and liver induced by differentiation from stem cells, and cancer cells.
  • stem cells such as iPS cells and ES cells
  • cells such as nerves, skin and liver induced by differentiation from stem cells, and cancer cells.
  • the cell culture device 1 includes a stage 10, a transport unit 11, and a control unit 12.
  • the stage 10 is provided with a culture container to be imaged by the imaging device 2.
  • the transport unit 11 selects a culture container to be imaged from among a plurality of culture containers accommodated at a predetermined position in the cell culture apparatus 1, and transports the selected culture container to the stage 10.
  • the control unit 12 controls the entire cell culture device 1 and controls environmental conditions such as temperature, humidity, and CO 2 concentration in the cell culture device 1 in addition to the operations of the stage 10 and the transport unit 11 described above.
  • the temperature, the configuration for adjusting the humidity and CO 2 concentration can be a known configuration.
  • the imaging device 2 captures images of cells in the culture vessel installed on the stage 10 in time series.
  • the imaging device 2 includes an optical system 20 for imaging and acquiring an image of a cell, an imaging element 21 that photoelectrically converts an image imaged by the optical system 20 and outputs the image signal, an optical system 20, And a control unit 22 that controls the image sensor 21.
  • CMOS Complementary Metal-Oxide Semiconductor
  • CCD charge-coupled device
  • the control unit 22 controls the entire imaging apparatus 2, and in particular, in this embodiment, controls the magnification of the optical system 20 and the position of the imaging region. Then, the control unit 22 sets the magnification of the optical system 20 to a low magnification of about 1 to 4 times and 10 to 20 times based on a control signal output from the imaging control unit 33 in the cell imaging control device 3 described later. The magnification is switched to a high magnification of about twice, and the position of the imaging region is controlled in accordance with the magnification switching. Specific control of the control unit 22 will be described in detail later. In the present embodiment, as described above, the magnification of the optical system 20 is automatically switched based on the control signal output from the imaging control unit 33. However, the present invention is not limited to this, and the user manually performs the magnification. May be switched.
  • the cell imaging control device 3 controls imaging conditions in the imaging device 2. Specifically, in the imaging device 2, first, the cells are imaged at a low magnification, cell proliferation rates are acquired for a plurality of partial regions in the image captured at the low magnification, and based on the proliferation rates. The attention area is determined from the plurality of partial areas, and the imaging device 2 is controlled so as to capture an image of the attention area at a high magnification.
  • the cell imaging control device 3 is obtained by installing an embodiment of the cell imaging control program of the present invention on a computer.
  • the cell imaging control device 3 includes a central processing unit, a semiconductor memory, a hard disk, and the like, and an embodiment of the cell imaging control program is installed on the hard disk. Then, when this program is executed by the central processing unit, the image acquisition unit 30, the growth rate acquisition unit 31, the attention area determination unit 32, the imaging control unit 33, and the display control unit 34 as shown in FIG. 1 operate. .
  • the image acquisition unit 30 acquires and stores a plurality of images (hereinafter, referred to as low-magnification images) captured in time series at a low magnification (first magnification) by the imaging device 2, and high-magnification by the imaging device 2.
  • An image of a region of interest (hereinafter referred to as a high magnification image) captured at (second magnification) is acquired and stored.
  • the image acquisition unit 30 outputs the acquired low-magnification image to the growth rate acquisition unit 31 and outputs the low-magnification image and the high-magnification image to the display control unit 34.
  • the growth rate acquisition unit 31 sets a plurality of partial regions in the region of the low-magnification image, and the proliferation rate of cells in the partial region based on the low-magnification images captured in time series for each partial region. Get each.
  • the partial region may be set by dividing the imaging region obtained by imaging one stem cell colony into a plurality of rectangular regions.
  • Each partial area may be divided and set so as not to overlap as shown in FIG. 2, or may be set so that a part of adjacent partial areas overlap.
  • the growth rate acquisition unit 31 counts the number of cells in each corresponding partial region in a plurality of low magnification images taken at different times, and the increase in the number of cells and the low magnification image It may be calculated based on the imaging interval.
  • cell edges may be detected and individual cells may be detected using pattern matching or the like, or intracellular nuclei or nucleoli are detected.
  • individual cells may be detected, and other known methods can be used.
  • the partial area is set by dividing the imaging area in which one stem cell colony is imaged into a plurality of rectangular areas.
  • the partial area setting method is not limited to this.
  • FIG. 3 a plurality of stem cell colony regions included in the imaging region may be extracted, and the extracted stem cell colony regions may be set as partial regions.
  • the attention area determination unit 32 determines the attention area from among the plurality of partial areas based on the proliferation speed of each partial area acquired by the proliferation speed acquisition section 31.
  • the proliferation rate is determined in advance.
  • a partial region that is equal to or greater than a set threshold value may be determined as a region of interest as an undifferentiated cell region and a normal region.
  • a partial region whose growth rate is equal to or lower than a preset threshold value may be determined as a region of interest as a differentiated cell region and an abnormal region.
  • the partial region in which the growth rate is equal to or less than a preset threshold is determined as undifferentiated.
  • the region of interest may be determined as being a cell region and a normal region.
  • a partial region having a growth rate equal to or higher than a preset threshold value may be determined as a region of interest as a differentiated cell region and an abnormal region.
  • the proliferation rate is equal to or higher than a preset threshold value.
  • the partial area is a differentiated cell area that has been differentiated into a target cell such as skin, for example, and may be determined as an attention area as a normal area.
  • the partial region is an undifferentiated cell region that has not been induced to differentiate into the target cell, and is considered as an abnormal region. You may make it decide to.
  • the proliferation rate is set to a preset threshold value.
  • the partial region described above may be determined as a region of interest as an undifferentiated cell region and an abnormal region.
  • a partial region whose growth rate is equal to or less than a preset threshold value may be determined as a region of interest as a differentiated cell region and a normal region.
  • the attention area determination unit 32 determines the attention area by comparing the growth rate with a threshold value, and this threshold value is changed according to the cell type, the culture condition, or the culture period. It may be.
  • the threshold may be increased as the cell grows faster, the threshold may be increased as the culture conditions grow faster, or the threshold may be decreased as the culture period is longer.
  • the threshold value corresponding to the cell type, culture conditions, or culture period may be set in advance using a table, for example. Moreover, what is necessary is just to make it a user input using the input device 5 about the kind of cell, culture conditions, or a culture
  • the imaging control unit 33 outputs a control signal to the imaging device 2 to control imaging conditions in the imaging device 2.
  • the imaging control unit 33 of the present embodiment outputs a control signal to the control unit 22 of the imaging apparatus 2 to instruct to capture a low-magnification image for acquiring the growth rate, and then acquires the growth rate.
  • a control signal for instructing to image only the attention area determined by the attention area determination section 32 among the plurality of partial areas set in the section 31 is output to the control section 22 of the imaging apparatus 2.
  • the magnification of the optical system 20 when acquiring a low-magnification image, the magnification of the optical system 20 is controlled to about 1 to 4 times, and when acquiring a high-magnification image, the optical system 20 The magnification is controlled to about 10 to 20 times.
  • the imaging control unit 33 outputs a control signal to the control unit 12 of the cell culture device 1 based on the attention area determined by the attention area determination unit 32 so that the attention area is imaged at a high magnification. Is controlled to move in the XY direction (the direction in the installation surface of the culture vessel).
  • the display control unit 34 receives the low-magnification image and the high-magnification image acquired by the image acquisition unit 30 and displays them on the display 4. In addition, the display control unit 34 may display the position (for example, coordinate value) of the partial area determined as the attention area, the number of the cell colony, and the like on the display 4. Further, the display control unit 34 has information indicating that it is a normal region, information indicating that it is an abnormal region, information indicating that it is an undifferentiated cell region, or the region of interest determined by the region of interest determination unit 32 Information indicating a differentiated cell region or the like may be displayed on the display 4.
  • the input device 5 includes a mouse, a keyboard, etc., and accepts an operation input by the user.
  • the input device 5 can accept a setting input when capturing a magnification when capturing a low-magnification image or a high-magnification image.
  • the input device 5 accepts a setting input for the range of the partial region and the setting input such as the above-described cell type, culture condition, and culture period.
  • the culture to be photographed is selected from the plurality of accommodated culture containers by the transport unit 11, and the selected culture container is placed on the stage 10 (S10).
  • a low magnification imaging control signal is output from the imaging control unit 33 of the cell imaging control device 3 to the control unit 22 of the imaging device 2, and the control unit 22 of the imaging device 2 responds to the input control signal.
  • the magnification of the optical system 20 is set to the low magnification (first magnification) described above, and so-called time-lapse imaging is performed to capture time-series low-magnification images (S12).
  • the time-series low-magnification image captured by the imaging device 2 is acquired by the image acquisition unit 30 of the cell imaging control device 3 and output to the growth rate acquisition unit 31.
  • the growth rate acquisition unit 31 sets a plurality of partial regions within the region of the input low-magnification image, and calculates a cell growth rate for each partial region (S14).
  • the growth rate of each partial area acquired in the growth rate acquisition part 31 is output to the attention area determination part 32, and the attention area determination part 32 is based on the input proliferation speed of each partial area.
  • An attention area is determined from the partial areas (S16).
  • the position information of the attention area is output to the imaging control section 33, and the imaging control section 33 instructs to capture the attention area at the above-described high magnification (second magnification) based on the input position information.
  • the control signal to be output is output to the control unit 22 of the imaging device 2 and the control unit 12 of the cell culture device 1.
  • the control unit 22 of the imaging device 2 sets the magnification of the optical system 20 to the high magnification (second magnification) described above according to the input control signal, and the control unit 12 of the cell culture device 1 Is moved in the XY direction, so-called time-lapse imaging is performed, and a time-series high-magnification image is captured (S18).
  • the high-magnification image acquired by the imaging device 2 is acquired by the image acquisition unit 30 of the cell imaging control device 3 and input to the display control unit 34.
  • the display control unit 34 displays the input high-magnification image on the display 4.
  • the user determines the state of the cell by observing the high-magnification image displayed on the display (S20).
  • the determination of the state of the cell based on the high-magnification image may be automatically performed in the determination unit provided in the cell imaging control device 3.
  • whether the stem cells are differentiated or undifferentiated can be determined from, for example, the density or luminance distribution of cells in the high-magnification image, and other known methods may be used.
  • differentiation / undifferentiation may be determined based on the growth rate used when determining the region of interest.
  • whether or not differentiation-induced cells are differentiated into target cells can be determined from, for example, morphological characteristics of the cells. Also in this case, it may be determined whether or not normal differentiation has occurred based on the growth rate used when determining the region of interest.
  • an image obtained by capturing cells at a low magnification is acquired, a plurality of partial regions are set in the region of the image, and cell proliferation is performed based on the images of the partial regions. Since the speed is acquired and the attention area of the high-magnification imaging target is determined from a plurality of partial areas based on the growth rate of each partial area, high-magnification imaging is performed even during a relatively short culture period.
  • the target region of interest can be set appropriately.
  • a region obtained by dividing a cell colony is set as a partial region
  • a local region in the cell colony can be set as a region of interest. Differentiation / undifferentiation can be determined with high accuracy.

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Abstract

高倍率な撮像を行う細胞を限定することができ、処理および保存すべきデータの量を削減することができる細胞画像取得装置および方法並びにプログラムを提供する。 第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得する画像取得部３０と、画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得する増殖速度取得部３１と、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定する注目領域決定部３２と、複数の部分領域のうち注目領域のみを第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御する画像取得部３３とを備える。

Description

細胞撮像制御装置および方法並びにプログラム
　本発明は、細胞の画像の撮像制御を行う細胞撮像制御装置および方法並びにプログラムに関するものである。
　従来、ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞などの幹細胞や分化誘導された細胞などを経時的に撮像し、その画像の経時的な変化を捉えることで細胞の培養状態を判定する方法が提案されている（たとえば特許文献１および特許文献２参照）。
　また、特許文献３においては、低倍率で撮像された画像から細胞コロニーの位置を特定し、その特定した細胞コロニーを高倍率で撮像することによってより詳細な観察が可能な方法が提案されている。
特開２０１１－２２９４１０号公報 特開２０１３－２３６５６４号公報 特開２０１２－００２９４９号公報 特開２０１３－１０９１１９号公報 特許第５１４５４８７号公報
　しかしながら、特許文献１や特許文献２に記載の方法において、高精度な判定を行おうとした場合、ディッシュ全域または細胞領域全域を高倍率で時系列に撮像する必要があり、処理および保存するデータの量が膨大となってしまう。また、特許文献３に記載の方法では、細胞コロニーの位置を低倍率で撮像された画像で特定し、その特定された細胞コロニーのみについて高倍率な撮像を行うようにすることができるが、特定された細胞コロニーの全てを高倍率で撮像する必要があり、やはり処理および保存するデータの量が膨大となってしまう。
　また、特許文献４には、細胞コロニーの形態的な特徴に基づいて、高倍率な詳細観察を行う細胞コロニーを絞り込むことが記載されており、特許文献５には、細胞コロニーのサイズに基づいて、高倍率な詳細観察を行う細胞コロニーを絞り込むことが記載されている。
　しかしながら、細胞コロニーの形態的な特徴やサイズの変化は比較的長い培養期間でなければ明確にならないため、特許文献４および特許文献５に記載の方法では、比較的短い培養期間での観察領域の絞り込みを行うことができない。また、適切な観察領域に絞り込むことができないため、その細胞画像に基づく判定の精度も悪くなる問題がある。
　また、特許文献４および特許文献５に記載の方法では、細胞コロニー単位での絞り込みは可能であるが、細胞コロニー内の局所的な領域に絞り込んで詳細観察を行うことはできない。
　また、細胞コロニーが成長して他の細胞コロニーと結合した場合、形態的な特徴の変化やサイズの変化が、細胞コロニー単体の場合とは変わってしまうため、適切な観察領域に絞り込むことが困難である。
　本発明は、上記の問題に鑑み、比較的短い培養期間であっても高倍率な撮像を行う注目領域を適切に設定することができる細胞撮像制御装置および方法並びにプログラムを提供することを目的とする。
　本発明の細胞撮像制御装置は、時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得する低倍率画像取得部と、画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域について、時系列に撮像された複数の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得する増殖速度取得部と、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定する注目領域決定部と、複数の部分領域のうち注目領域のみを第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御する撮像制御部とを備えたことを特徴とする。
　また、注目領域決定部は、異常領域または正常領域を注目領域として決定することができる。
　また、注目領域決定部は、増殖速度が閾値以上または閾値以下である部分領域を正常領域として決定することができる。
　また、細胞が幹細胞である場合、注目領域決定部は、未分化細胞領域を正常領域として決定することができる。
　また、細胞が分化誘導された細胞である場合、注目領域決定部は、分化細胞領域を正常領域として決定することができる。
　また、注目領域決定部は、増殖速度が閾値以上または閾値以下である部分領域を異常領域として決定することができる。
　また、細胞が幹細胞である場合、注目領域決定部は、分化細胞領域を異常領域として決定することができる。
　また、細胞が分化誘導された細胞である場合、注目領域決定部は、未分化細胞領域を異常領域として決定することができる。
　また、増殖速度取得部は、画像の領域内に含まれる細胞のコロニー領域を分割した領域を上記部分領域として設定することができる。
　本発明の細胞撮像制御方法は、時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得し、画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域について、時系列に撮像された複数の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得し、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定し、複数の部分領域のうち注目領域のみを第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御することを特徴とする。
　本発明の細胞撮像制御プログラムは、コンピュータを、時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得する低倍率画像取得部と、画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域について、時系列に撮像された複数の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得する増殖速度取得部と、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定する注目領域決定部と、複数の部分領域のうち注目領域のみを第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御する撮像制御部として機能させることを特徴とする。
　本発明の細胞撮像制御装置および方法並びにプログラムによれば、低倍率で細胞を撮像した画像を取得し、その画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得し、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から高倍率撮像対象の注目領域を決定するようにしたので、比較的短い培養期間であっても高倍率撮像対象の注目領域を適切に設定することができる。
本発明の細胞撮像制御装置の一実施形態を用いた細胞培養観察システムの概略構成を示すブロック図 部分領域の設定方法を説明するための図 部分領域のその他の設定方法を説明するための図 本発明の細胞撮像制御装置の一実施形態を用いた細胞培養観察システムの作用を説明するためのフローチャート
　以下、本発明の細胞撮像制御装置および方法並びにプログラムの一実施形態を用いた細胞培養観察システムについて、図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、細胞培養観察システムの概略構成を示すブロック図である。
　細胞培養観察システムは、図１に示すように、細胞培養装置１と、撮像装置２と、細胞撮像制御装置３と、ディスプレイ４と、入力装置５とを備えている。
　細胞培養装置１は、細胞の培養を行うための装置である。培養対象の細胞としては、たとえばｉＰＳ細胞やＥＳ細胞といった幹細胞や、幹細胞から分化誘導された神経や皮膚や肝臓などの細胞や、がん細胞などがある。細胞培養装置１内には、培養対象の細胞を培地に播種した培養容器が複数収容されている。そして、細胞培養装置１は、ステージ１０と搬送部１１と制御部１２とを備えている。
　ステージ１０は、撮像装置２による撮影対象の培養容器が設置されるものである。また、搬送部１１は、細胞培養装置１内の所定位置に収容されている複数の培養容器の中から撮像対象の培養容器を選択し、その選択した培養容器をステージ１０まで搬送する。また、制御部１２は、細胞培養装置１全体を制御し、上述したステージ１０や搬送部１１の動作以外に、細胞培養装置１内の温度、湿度およびＣＯ２濃度などの環境条件を制御する。なお、温度、湿度およびＣＯ２濃度を調整するための構成については、公知な構成を用いることができる。
　撮像装置２は、ステージ１０に設置された培養容器内における細胞の画像を時系列に撮像する。撮像装置２は、細胞の画像を結像して取得するための光学系２０と、光学系２０によって結像された画像を光電変換して画像信号として出力する撮像素子２１と、光学系２０および撮像素子２１を制御する制御部２２とを備えている。
　光学系２０としては、たとえば位相差顕微鏡や微分干渉顕微鏡を用いることができる。また、撮像素子２１としては、ＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor）センサやＣＣＤ（charge-coupled device）センサなどを用いることができる。
　制御部２２は、撮像装置２全体を制御するが、特に、本実施形態においては、光学系２０の倍率や撮像領域の位置を制御する。そして、制御部２２は、後述する細胞撮像制御装置３における撮像制御部３３から出力された制御信号に基づいて、光学系２０の倍率を１倍～４倍程度の低倍率と、１０倍～２０倍程度の高倍率とに切り替え、また、その倍率の切り替えに応じて撮像領域の位置も制御する。制御部２２の具体的な制御については、後で詳述する。なお、本実施形態においては、上述したように光学系２０の倍率を撮像制御部３３から出力された制御信号に基づいて自動的に切り替えるものとしたが、これに限らず、ユーザが手動で倍率を切り替えるようにしてもよい。
　細胞撮像制御装置３は、撮像装置２における撮像条件を制御する。具体的には、撮像装置２において、まず低倍率で細胞を撮像し、その低倍率で撮像された画像内における複数の部分領域について、細胞の増殖速度をそれぞれ取得し、その増殖速度に基づいて複数の部分領域の中から注目領域を決定し、その注目領域の画像を高倍率で撮像するよう撮像装置２を制御する。
　細胞撮像制御装置３は、コンピュータに対して本発明の細胞撮像制御プログラムの一実施形態がインストールされたものである。 
　細胞撮像制御装置３は、中央処理装置、半導体メモリおよびハードディスクなどを備えており、ハードディスクに細胞撮像制御プログラムの一実施形態がインストールされている。そして、このプログラムが中央処理装置によって実行されることによって、図１に示すような画像取得部３０、増殖速度取得部３１、注目領域決定部３２、撮像制御部３３および表示制御部３４が動作する。
　画像取得部３０は、撮像装置２によって低倍率（第１の倍率）で時系列に撮像された複数の画像（以下、低倍率画像という）を取得して記憶し、かつ撮像装置２によって高倍率（第２の倍率）で撮像された注目領域の画像（以下、高倍率画像という）を取得して記憶するものである。また、画像取得部３０は、取得した低倍率画像を増殖速度取得部３１に出力し、かつ低倍率画像および高倍率画像を表示制御部３４に出力するものである。
　増殖速度取得部３１は、低倍率画像の領域内に複数の部分領域を設定し、その各部分領域について、時系列に撮像された低倍率画像に基づいて、その部分領域内の細胞の増殖速度をそれぞれ取得する。
　部分領域の設定方法としては、たとえば図２に示すように、１つの幹細胞コロニーを撮像した撮像領域内を複数の矩形領域に分割することによって部分領域を設定するようにすればよい。なお、各部分領域は、図２に示すようにオーバーラップしないように分割して設定してもよいし、隣接する部分領域同士で一部がオーバーラップするように設定してもよい。
　増殖速度は、たとえば、増殖速度取得部３１が、異なる時刻に撮像された複数の低倍率画像における対応する各部分領域内の細胞の数をカウントし、その細胞の数の増加分と低倍率画像の撮像間隔とに基づいて算出するようにすればよい。
　各部分領域内の細胞の検出方法については、たとえば細胞のエッジを検出してパターンマッチングなどを用いて個々の細胞を検出するようにしてもよいし、細胞内の核または核小体などを検出することによって個々の細胞を検出するようにしてもよく、その他公知な手法を用いることができる。
　また、上記説明では、１つの幹細胞コロニーを撮像した撮像領域内を複数の矩形領域に分割することによって部分領域を設定するようにしたが、部分領域の設定方法としてはこれに限らず、たとえば図３に示すように撮像領域内に含まれる複数の幹細胞コロニー領域を抽出し、その抽出した各幹細胞コロニー領域を部分領域として設定するようにしてもよい。
　注目領域決定部３２は、増殖速度取得部３１において取得された各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定する。
　具体的には、たとえば撮像対象の細胞がｉＰＳ細胞やＥＳ細胞などの幹細胞であって、未分化細胞領域の方が分化領域よりも増殖速度が速い性質を有する幹細胞である場合、増殖速度が予め設定された閾値以上である部分領域を、未分化細胞領域であって正常領域であるとして注目領域に決定するようにすればよい。また、増殖速度が予め設定された閾値以下である部分領域を、分化細胞領域であって異常領域であるとして注目領域に決定するようにしてもよい。
　また、撮像対象の細胞が分化細胞領域の方が未分化細胞領域よりも増殖速度が速い性質を有する幹細胞である場合には、増殖速度が予め設定された閾値以下である部分領域を、未分化細胞領域であって正常領域であるとして注目領域に決定するようにすればよい。また、増殖速度が予め設定された閾値以上である部分領域を、分化細胞領域であって異常領域であるとして注目領域に決定するようにしてもよい。
　また、撮像対象の細胞が分化誘導された細胞であって、分化細胞領域の方が未分化細胞領域よりも増殖速度が速い性質を有する細胞である場合、増殖速度が予め設定された閾値以上である部分領域がある場合には、その部分領域は、たとえば皮膚などの目的とする細胞に分化が進んだ分化細胞領域であり、正常領域であるとして注目領域に決定するようにしてもよい。また逆に、増殖速度が予め設定された閾値以下である部分領域がある場合に、その部分領域は、目的の細胞に分化誘導されていない未分化細胞領域であり、異常領域であるとして注目領域に決定するようにしてもよい。
　また、たとえば撮像対象の細胞が分化誘導された細胞であって、未分化細胞領域の方が分化領域よりも増殖速度が速い性質を有する細胞である場合には、増殖速度が予め設定された閾値以上である部分領域を、未分化細胞領域であって異常領域であるとして注目領域に決定するようにすればよい。また、増殖速度が予め設定された閾値以下である部分領域を、分化細胞領域であって正常領域であるとして注目領域に決定するようにしてもよい。
　なお、上述したように注目領域決定部３２においては、増殖速度と閾値とを比較して注目領域を決定するが、この閾値は、細胞の種類、培養条件、または培養期間に応じて変化させるようにしてもよい。増殖速度が速い細胞ほど閾値を高くするようにしたり、細胞の増殖が速い培養条件であるほど閾値を高くしたり、培養期間が長いほど閾値を低くしたりしてもよい。細胞の種類、培養条件または培養期間に対応する閾値は、たとえばテーブルなどで予め設定するようにすればよい。また、細胞の種類、培養条件または培養期間については、ユーザが入力装置５を用いて入力するようにすればよい。
　撮像制御部３３は、撮像装置２に対して制御信号を出力して撮像装置２における撮像条件を制御する。特に、本実施形態の撮像制御部３３は、増殖速度を取得するための低倍率画像を撮像するよう指示する制御信号を撮像装置２の制御部２２に制御信号を出力し、その後、増殖速度取得部３１において設定された複数の部分領域のうち、注目領域決定部３２において決定された注目領域のみを高倍率で撮像するよう指示する制御信号を撮像装置２の制御部２２に出力する。本実施形態においては、上述したように低倍率画像を取得する際には、光学系２０の倍率を１倍～４倍程度に制御し、高倍率画像を取得する際には、光学系２０の倍率を１０倍～２０倍程度に制御する。
　また、撮像制御部３３は、注目領域決定部３２によって決定された注目領域に基づいて、細胞培養装置１の制御部１２に制御信号を出力し、注目領域が高倍率撮像されるようにステージ１０のＸ－Ｙ方向（培養容器の設置面内の方向）の移動を制御する。
　表示制御部３４は、画像取得部３０において取得された低倍率画像と高倍率画像とが入力され、これらをディスプレイ４に表示させる。また、表示制御部３４が、注目領域として決定された部分領域の位置（たとえば座標値）や、細胞コロニーの番号などをディスプレイ４に表示させるようにしてもよい。また、表示制御部３４が、注目領域決定部３２において決定された注目領域について、正常領域であることを示す情報、異常領域であることを示す情報、未分化細胞領域であることを示す情報または分化細胞領域であることを示す情報などをディスプレイ４に表示させるようにしてもよい。
　入力装置５は、マウスやキーボードなどを備え、ユーザによる操作入力を受け付ける。たとえば、入力装置５は、低倍率画像を撮像する際の倍率や高倍率画像を撮像する際の設定入力を受け付け可能である。また、入力装置５は、部分領域の範囲の設定入力や、上述した細胞の種類、培養条件、培養期間などの設定入力を受け付ける。
　次に、上述した細胞培養観察システムの作用について、図４に示すフローチャートを参照しながら説明する。
　まず、細胞培養装置１において、搬送部１１によって、収容されている複数の培養容器の中から撮影対象の培養が選択され、その選択された培養容器がステージ１０に設置される（Ｓ１０）。
　そして、細胞撮像制御装置３の撮像制御部３３から撮像装置２の制御部２２に対して低倍率撮像の制御信号が出力され、撮像装置２の制御部２２は、入力された制御信号に応じて光学系２０の倍率を上述した低倍率（第１の倍率）に設定し、いわゆるタイムラプス撮像を行って時系列の低倍率画像を撮像する（Ｓ１２）。
　撮像装置２によって撮像された時系列の低倍率画像は、細胞撮像制御装置３の画像取得部３０によって取得され、増殖速度取得部３１に出力される。増殖速度取得部３１は、入力された低倍率画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域について細胞の増殖速度を算出する（Ｓ１４）。
　そして、増殖速度取得部３１において取得された各部分領域の増殖速度は、注目領域決定部３２に出力され、注目領域決定部３２は、入力された各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から注目領域を決定する（Ｓ１６）。
　次いで、注目領域の位置情報が撮像制御部３３に出力され、撮像制御部３３は、入力された位置情報に基づいて、注目領域が上述した高倍率（第２の倍率）で撮像されるよう指示する制御信号を撮像装置２の制御部２２と細胞培養装置１の制御部１２とに出力する。撮像装置２の制御部２２は、入力された制御信号に応じて光学系２０の倍率を上述した高倍率（第２の倍率）に設定し、また、細胞培養装置１の制御部１２はステージ１０をＸ－Ｙ方向に移動させ、いわゆるタイムラプス撮像が行われて時系列の高倍率画像が撮像される（Ｓ１８）。
　撮像装置２によって取得された高倍率画像は、細胞撮像制御装置３の画像取得部３０によって取得され、表示制御部３４に入力される。表示制御部３４は、入力された高倍率画像をディスプレイ４に表示させる。ユーザは、ディスプレイに表示された高倍率画像を観察することによって細胞の状態を判定する（Ｓ２０）。
　なお、高倍率画像に基づく細胞の状態の判定については、細胞撮像制御装置３に判定部を設け、その判定部において自動的に行うようにしてもよい。この場合、たとえば幹細胞の分化・未分化の判定については、たとえば高倍率画像内の細胞の密集度や輝度分布などから判定することができ、その他の公知な手法を用いるようにしてもよい。なお、注目領域を決定する際に用いた増殖速度に基づいて分化・未分化を判定するようにしてもよい。
　また、分化誘導した細胞が目的の細胞に分化しているか否かの判定については、たとえば細胞の形態的な特徴などから判定することができる。また、この場合も、注目領域を決定する際に用いた増殖速度に基づいて正常に分化しているか否かを判定するようにしてもよい。
　上記実施形態の細胞培養観察システムによれば、低倍率で細胞を撮像した画像を取得し、その画像の領域内において複数の部分領域を設定し、その各部分領域の画像に基づいて細胞の増殖速度をそれぞれ取得し、各部分領域の増殖速度に基づいて、複数の部分領域の中から高倍率撮像対象の注目領域を決定するようにしたので、比較的短い培養期間であっても高倍率撮像対象の注目領域を適切に設定することができる。
　また、細胞コロニーを分割した領域を部分領域として設定するようにした場合には、細胞コロニー内の局所的な領域を注目領域として設定することができ、これにより細胞コロニー内の局所的な領域の分化・未分化などの判定を高精度に行うことができる。
１　　 細胞培養装置
２　　 撮像装置
３　　 細胞撮像制御装置
４　　 ディスプレイ
５　　 入力装置
１０　 ステージ
１１　 搬送部
１２　 制御部
２０　 光学系
２１　 撮像素子
２２　 制御部
３０　 画像取得部
３１　 増殖速度取得部
３２　 注目領域決定部
３３　 撮像制御部
３４　 表示制御部

Claims (11)

  1. 　時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得する低倍率画像取得部と、
    　前記画像の領域内において複数の部分領域を設定し、該各部分領域について、前記時系列に撮像された複数の画像に基づいて前記細胞の増殖速度をそれぞれ取得する増殖速度取得部と、
    　前記各部分領域の増殖速度に基づいて、前記複数の部分領域の中から注目領域を決定する注目領域決定部と、
    　前記複数の部分領域のうち前記注目領域のみを前記第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御する撮像制御部とを備えたことを特徴とする細胞撮像制御装置。
  2. 　前記注目領域決定部が、異常領域または正常領域を前記注目領域として決定する請求項１項記載の細胞撮像制御装置。
  3. 　前記注目領域決定部が、前記増殖速度が閾値以上または閾値以下である前記部分領域を前記正常領域として決定する請求項２項記載の細胞撮像制御装置。
  4. 　前記細胞が幹細胞である場合、
    　前記注目領域決定部が、未分化細胞領域を前記正常領域として決定する請求項３記載の細胞撮像制御装置。
  5. 　前記細胞が分化誘導された細胞である場合、
    　前記注目領域決定部が、分化細胞領域を前記正常領域として決定する請求項３記載の細胞撮像制御装置。
  6. 　前記注目領域決定部が、前記増殖速度が閾値以上または閾値以下である前記部分領域を前記異常領域として決定する請求項２項記載の細胞撮像制御装置。
  7. 　前記細胞が幹細胞である場合、
    　前記注目領域決定部が、分化細胞領域を前記異常領域として決定する請求項６記載の細胞撮像制御装置。
  8. 　前記細胞が分化誘導された細胞である場合、
    　前記注目領域決定部が、未分化細胞領域を前記異常領域として決定する請求項６記載の細胞撮像制御装置。
  9. 　前記増殖速度取得部が、前記画像の領域内に含まれる前記細胞のコロニー領域を分割した領域を前記部分領域として設定する請求項１から８いずれか１項記載の細胞撮像制御装置。
  10. 　時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得し、
    　前記画像の領域内において複数の部分領域を設定し、該各部分領域について、前記時系列に撮像された複数の画像に基づいて前記細胞の増殖速度をそれぞれ取得し、
    　前記各部分領域の増殖速度に基づいて、前記複数の部分領域の中から注目領域を決定し、
    　前記複数の部分領域のうち前記注目領域のみを前記第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御することを特徴とする細胞撮像制御方法。
  11. 　コンピュータを、時系列に第１の倍率で細胞を撮像した画像を取得する低倍率画像取得部と、
    　前記画像の領域内において複数の部分領域を設定し、該各部分領域について、前記時系列に撮像された複数の画像に基づいて前記細胞の増殖速度をそれぞれ取得する増殖速度取得部と、
    　前記各部分領域の増殖速度に基づいて、前記複数の部分領域の中から注目領域を決定する注目領域決定部と、
    　前記複数の部分領域のうち前記注目領域のみを前記第１の倍率よりも高い第２の倍率で撮像するよう制御する撮像制御部として機能させることを特徴とする細胞撮像制御プログラム。
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