WO2015125786A1 - アミノピラゾロン誘導体 - Google Patents

アミノピラゾロン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2015125786A1
WO2015125786A1 PCT/JP2015/054318 JP2015054318W WO2015125786A1 WO 2015125786 A1 WO2015125786 A1 WO 2015125786A1 JP 2015054318 W JP2015054318 W JP 2015054318W WO 2015125786 A1 WO2015125786 A1 WO 2015125786A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
amino
atom
mmol
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/054318
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正幸 海老澤
鈴木　貴
憲康 萩野谷
知明 浜田
健史 村田
魚戸　浩一
村上　亮
武彦 高田
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2015219955A priority Critical patent/AU2015219955A1/en
Priority to JP2016504113A priority patent/JPWO2015125786A1/ja
Priority to EP15752236.8A priority patent/EP3109239A4/en
Priority to SG11201606248SA priority patent/SG11201606248SA/en
Priority to CA2939687A priority patent/CA2939687A1/en
Priority to MX2016009939A priority patent/MX2016009939A/es
Priority to KR1020167021698A priority patent/KR20160119100A/ko
Priority to BR112016017313A priority patent/BR112016017313A2/pt
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to US15/117,701 priority patent/US20170107207A1/en
Priority to CN201580009088.6A priority patent/CN105980363A/zh
Publication of WO2015125786A1 publication Critical patent/WO2015125786A1/ja
Priority to ZA2016/04927A priority patent/ZA201604927B/en
Priority to IL247220A priority patent/IL247220A0/en
Priority to PH12016501645A priority patent/PH12016501645A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure or an pharmacologically acceptable salt thereof, which has an excellent inhibitory action on ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex.
  • TIP48 (referred to as CGI-46, ECP51, INO80J, REPTIN, RUVBL2, RUVB-LIKE2, RVB2, TIH2, or TIP49B) and TIP49 (ECP54, INO80H, NMP238, PONTIN, Pontin52, RUVBL1, VUV1, VUV1B, RUVBL1, VUV1B , Or TIP49A) is AAA + (adenosine triphosphatase associated with diverse cellular activites) Walker-type superfamily ATPase, which is classified into the ATPase family, and forms ring-shaped multimers that form a ring-like multimer.
  • AAA + adenosine triphosphatase associated with diverse cellular activites
  • Walker-type superfamily ATPase which is classified into the ATPase family, and forms ring-shaped multimers that form a ring-like multimer.
  • telomerase Protein group, telomerase It forms a complex with tubulin and the like, and is involved in the control of various intracellular molecular mechanisms such as regulation of gene expression by transcription factors, DNA damage repair, and telomerase activity (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). ).
  • c-Myc an oncogene that promotes canceration of cells
  • c-Myc is known as a factor that interacts with the TIP48 / TIP49 complex.
  • c-Myc is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses.
  • c-Myc is considered to promote canceration of cells due to an abnormality in its transcriptional regulatory function.
  • translocation or mutation of c-Myc gene has been observed in human lymphoma.
  • One of the factors involved in the ability of c-Myc to promote canceration is the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex.
  • Non-patent Document 3 It has been reported that inhibition of ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex suppresses the ability of c-Myc to promote canceration.
  • ⁇ -catenin, ATF-2, E2F family and the like have been reported as a group of transcription factors involved in canceration of cells that interact with the TIP48 / TIP49 complex (Non-patent Document 2).
  • TIP48 / TIP49 has been reported to be more highly expressed in tumor tissues such as liver cancer, colon cancer, lymphoma, etc. than normal tissues, suggesting an association with TIP48 / TIP49 canceration. (Non-Patent Documents 4 to 6).
  • the present invention provides a novel low molecular weight compound having a potent TIP48 / TIP49 complex ATPase activity inhibitory action and showing an antitumor effect.
  • the present invention relates to the following (1) to (14).
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents independently selected from the following group A, and a substituent 1 independently selected from the following group A Or a C 2 to C 6 alkenyl group which may have 1 to 3 or a C 2 to C 6 alkynyl group which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group A;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 2 to C 6 alkenyl group, a C 1 to C 6 alkyl group, or —CR 21 R 22 — (CR 23 R 24 ) m — (CR 25 R 26 ).
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , and R 28 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group, or Represents a C 1 -C 6 alkoxy group, or R 21 and R 22 , R 23 and R 24 , R 25 and R 26 , and R 27 and R 28 may each independently form an oxo group, R 29 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C 1 -C 6 alkoxy group, —NR 291 R 292 , —OR 293 , —COR
  • 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group, or a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic group, The 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group and the 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl groups
  • R 294 represents a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents independently selected from the following group B, —NR 296 R 297 , or —OR 293 .
  • R 296 and R 297 each independently have a hydrogen atom, a C 3 to C 6 cycloalkyl group, or C 1 to C optionally having 1 to 3 substituents independently selected from Group B below.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, a C 1 -C 6 alkoxy group, or C Represents a 1 to C 6 alkylcarbonyloxy group
  • R 4 and R 5 are a combination of R 4 and R 5 together with a 3- to 6-membered cycloalkyl ring
  • a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic ring which may have 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom may be formed
  • W is the following
  • R 6 may have a phenyl group which may have 1 to 5 substituents independently selected from the following group D, and may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group D.
  • An aromatic heterocyclic group of The 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring may have 1 to 4 substituents independently selected from the following group D;
  • R 7 may have 1 to 5 substituents independently selected from the following group C, and may have 1 to 7 substituents independently selected from the group C below.
  • a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a good naphthyl group, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
  • An 8- to 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Or a part of an 8- to 10-membered bicyclic ring which may have 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring;
  • the 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group, the 8-membered to 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group, and an aliphatic heterocyclic group in which a part of the bicyclic ring is unsaturated May have 1 to 4 substituents independently selected from Group C
  • Group A Independently from the group consisting of a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an amino group, a C 1 -C 6 alkylamino group, a di-C 1 -C 6 alkylamino group, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom 5- or 6-membered aliphatic heterocyclic group B which may have 1 to 3 selected heteroatoms in the ring: halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group C group: halogen atom, hydroxyl group, C 1 to C 6 alkyl group, C 1 to C 6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1 to C 6 alkoxy Hetero, independently selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycl
  • R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group, or —CR 21a R 22a — (CR 23a R 24a ) ma — (CR 25a R 26a ) na — (CR 27a R 28a ) qa- R 29a ;
  • ma, na, and qa each independently represent an integer of 0 or 1, (Here, when ma represents 0, na and qa represent 0, and when na represents 0, qa represents 0)
  • R 21a , R 22a , R 23a , R 24a , R 25a , R 26a , R 27a , and R 28a each independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 29a represents a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or —NR 291a R 292a , —COR 294a ;
  • R 291a and R 292a each independently represents a C 1 to C 6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group, or a hydrogen atom.
  • R 294a represents a C 1 to C 6 alkoxy group, or —NR 296a R 297a , R 296a and R 297a each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or R 296a and R 297a each have 1 to 3 heteroatoms in the ring, wherein R 296a and R 297a are taken together and are independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 3- to 6-membered aliphatic heterocyclic ring may be formed, The compound according to (1) or (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • W is W 1 or W 2 below
  • R 6 represents a phenyl group or a pyridyl group
  • R 6 represents a phenyl group or a pyridyl group
  • the phenyl group and the pyridyl group may have one substituent independently selected from the following group E: a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a C 1 C 6 alkoxy group (6)
  • R 7 represents the following formula (II)
  • R 71 represents a halogen atom
  • R 72 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 73 represents a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Show V represents a nitrogen atom or CR 74 ;
  • R 74 represents a hydrogen atom, or
  • R 73 and R 74 may be combined to form a pyridine ring, morpholine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, dioxane ring, oxazole ring, or furan ring,
  • the pyridine ring, the morpholine ring, the tetrahydrofuran ring, the tetrahydropyran ring, the dioxane ring, the oxazole ring, and the furan ring have one or two cyclic substituents independently selected from the following group F: You may do it.
  • Group F C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy group (7)
  • General Formula (III)
  • R 91 represents a halogen atom
  • R 92 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 93 represents a methoxy group, an ethoxy group, or a 2-methoxyethoxy group
  • R 94 represents a methoxy group or an ethoxy group
  • R 10 is a methyl group, or the following formulas (IV) to (VI)
  • R 101 and R 102 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group; R 103 , R 104 , R 105 , R 106 , R 107 , R 108 , R 109 , R 110 , R 111 , and R 112 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group)] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An ATPase activity inhibitor of a TIP48 / TIP49 complex comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the tumor is bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, stomach cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer Or an antitumor agent according to (11), which is a bone and soft tissue tumor.
  • a therapeutic agent for a tumor in which the expression level of TIP48 / TIP49 complex is increased comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient .
  • Treatment can be carried out by inhibiting the ATPase activity of a TIP48 / TIP49 complex comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the “C 3 -C 7 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group means a C 1 -C 6 alkoxy group formed from the above C 1 -C 6 alkyl group.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, hexyloxy, or iso A hexyloxy group etc. are mentioned.
  • C 3 -C 6 cycloalkoxy group means a C 3 -C 6 cycloalkoxy group formed from the above C 3 -C 6 cycloalkyl group. Examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the “phenyl C 1 -C 6 alkyl group” means the above C 1 -C 6 alkyl group substituted by one phenyl group. Examples include benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-methyl-2-phenylethyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, and the like.
  • C 1 -C 6 alkylamino group means a group in which one of the above C 1 -C 6 alkyl groups is substituted with an amino group.
  • Examples thereof include a butylamino group, a neopentylamino group, a 1-ethylpropylamino group, a hexylamino group, and an isohexylamino group.
  • the “di-C 1 -C 6 alkylamino group” means a group in which two identical or different C 1 -C 6 alkyl groups are substituted with amino groups.
  • C 1 -C 6 alkylcarbonyl group means a group in which one C 1 -C 6 alkyl group is substituted with a carbonyl group.
  • Examples thereof include an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group” means a group in which one of the above C 1 -C 6 alkoxy groups is substituted with a carbonyl group. Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • C 1 -C 6 alkylcarbonyloxy group means a group in which one of the above C 1 -C 6 alkylcarbonyl groups is bonded to an oxy group. Examples thereof include a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, a propylcarbonyloxy group, and an isopropylcarbonyloxy group.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • vinyl group allyl group, 1-propenyl group, isopropenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group
  • Examples include 1-pentenyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexadienyl group, 1,5-hexadienyl group, and the like.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group” means a group in which one C 1 -C 6 alkoxy group is substituted with the C 1 -C 6 alkyl group.
  • Examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, an isopropoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a propoxyethyl group, and an isopropoxyethyl group.
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy group one of the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group means a group substituted in the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group. Examples thereof include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a propoxymethoxy group, an isopropoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, an ethoxyethoxy group, a propoxyethoxy group, and an isopropoxyethoxy group.
  • the “aromatic heterocyclic group” means a group derived from a monocyclic aromatic compound containing a hetero atom as a ring constituting atom.
  • a monocyclic aromatic compound containing a hetero atom as a ring constituting atom.
  • the “aliphatic heterocyclic group” means a group derived from a monocyclic aliphatic cyclic compound containing a hetero atom as a ring constituent atom.
  • oxiranyl group aziridinyl group, tyranyl group, oxetanyl group, azetidyl group, thietanyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrothiophenyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, tetrahydrothiopyranyl group, morpholino group, morpholinyl Group, piperidinyl group and the like.
  • the “bicyclic aromatic heterocyclic group” means a group derived from a condensed aromatic cyclic compound containing a hetero atom as a ring constituent atom.
  • indolyl group isoindolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzo [b] pyridyl group, imidazopyridyl group, benzo [c] pyridyl group, and the like can be given.
  • the “aliphatic heterocyclic group in which a part of the bicyclic ring is unsaturated” means a condensed aliphatic group having an unsaturated bond in a part of the ring and containing a hetero atom in the ring constituent atom. This means a group derived from a cyclic compound.
  • indolyl group 2,3-dihydrobenzofuryl group, 2,3-dihydrobenzothienyl group, 1,3-benzodioxolyl group, benzopyranyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, 3 , 4-dihydro-2H-1,4-benzoxazyl group, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxy group, 4H-1,4-benzoxazyl group, and the like.
  • the “tumor” is not limited to a malignant tumor and includes all kinds of tumors, for example, a carcinoma, a sarcoma, a benign tumor, and the like.
  • a malignant tumor may be expressed as “cancer”.
  • “enhanced expression of TIP48 / TIP49 complex” means that TIP48 gene or TIP49 gene mRNA expression level and protein expression level increase gene transcriptional activity, promote translation, suppress protein degradation, It means that it has increased due to improvements in stabilization.
  • ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex refers to an enzyme activity that catalyzes the hydrolysis of ATP in the presence of TIP48 protein and TIP49 protein.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a di C 1 -C 6 alkylamino group, a morpholino C 1 -C 6 alkyl group, an azetidino C 1 A C 6 alkyl group or a C 2 to C 6 alkenyl group. More preferred are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-azetidinoethyl group, a 2-dimethylaminoethyl group, or a 2-morpholinoethyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • R 2 is preferably any of the following R 2A to R 2AI .
  • R 2A , R 2B , R 2M , R 2P , R 2V , R 2AK , R 2AL , or R 2AM is used.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or a methyl group. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are preferably each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms. More preferably, both R 4 and R 5 are methyl groups.
  • W is preferably either W 1 or W 2 below. * Is bound to R 7.
  • R 6 is preferably a phenyl group, 2-pyridyl group, 2-fluorophenyl group, 6-chloro-2-pyridyl group, 3-methylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluorophenyl group, It is a 6-methyl-2-pyridyl group or a 4-methoxy-2-pyridyl group. More preferred is a phenyl group or a 6-methyl-2-pyridyl group. More preferably, it is a phenyl group.
  • R 7 is preferably any one of R 7A to R 7T described below.
  • R 7D , R 7E , R 7F , R 7H , or R 7M More preferably, it is either R 7D , R 7E , or R 7F .
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxy C 1 -C 6 alkyl group, a di C 1 -C 6 alkylamino group, a morpholino C 1 -C 6 alkyl group, an azetidino C 1 -C 6 alkyl group, or a C 2 ⁇ C 6 alkenyl group.
  • R 2 is any one of R 2A to R 2AI
  • R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, or a methyl group
  • R 4 and R 5 are both methyl groups
  • R 6 is a phenyl group, 2-pyridyl group, 2-fluorophenyl group, 6-chloro-2-pyridyl group, 2-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-trifluorophenyl group, 6-methyl- 2-pyridyl group or 4-methoxy-2-pyridyl group
  • R 7 is any one of R 7A to R 7T .
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicament.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, adipate, maleate;
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof may be left in the atmosphere or recrystallized to take in water molecules and become a hydrate. Such hydrates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof may be allowed to stand in a solvent or recrystallize to absorb a certain solvent and become a solvate. Such solvates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes all isomers (diastereoisomers, optical isomers, geometric isomers, rotational isomers, etc.). .
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex can be measured using the ATPase assay described in Test Examples 1 and 2 below.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex is determined by recombinant human TIP48 and TIP49 proteins (hereinafter referred to as rTIP48 and rTIP49) in the presence or absence of a test compound, as described in the following test examples.
  • rTIP48 and rTIP49 recombinant human TIP48 and TIP49 proteins
  • ATP can be detected by measuring the amount of ADP hydrolyzed by the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex using ADP-Glo.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex is described, for example, in J. Org. Mol. Biol. 366, 172-179 (2007).
  • the cell growth inhibitory activity of the compound of the present invention can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • Cell growth inhibitory activity can be carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation in the presence or absence of a test compound, as described in Test Example 3 below.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • the antitumor activity in vivo can be examined using an antitumor test method usually used by those skilled in the art. For example, after transplanting various tumor cells into mice, rats, etc., and confirming the engraftment of the transplanted cells, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc. The in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the group and the tumor growth in the compound administration group.
  • the compound of the present invention is a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate For use in the treatment of cancer, skin cancer, or bone and soft tissue tumors.
  • a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate
  • a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate
  • the compound of the present invention can be used for tumors in which TIP48 / TIP49 expression is enhanced.
  • Known tumors with enhanced expression of TIP48 / TIP49 include liver cancer, colon cancer, lymphoma, and the like.
  • Whether TIP48 / TIP49 expression is increased is determined by determining whether TIP48 / TIP49 in a patient's test tissue (eg, collected by blood sampling, biopsy, etc.) is Southern blot, Northern blot, Western blot, ELISA, DNA chip, FISH Assays, tissue immunostaining, and other known gene analysis methods (for example, PCR, LCR (Ligase chain reaction), SDA (Strand displacement an amplification), NASBA (Nucleic acid sequence-based amplification, ICAN (Issential-indication)) amplification), LAMP method (Loop-mediated isoth) Analysis using rnal amplification), etc. ⁇ and the like can be confirmed by using a pathological techniques such known methods.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • BRM biological response control substances
  • hormones for example, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pir
  • antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinyl estradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (I) and its production intermediate can be produced by utilizing various known reactions described below.
  • the functional group may be protected with a suitable protecting group at the stage of the raw material or intermediate. Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, and the like.
  • the types of protecting groups and the conditions for introducing and removing these protecting groups are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (T. W.
  • R 2 when R 2 is not a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 2 -C 6 alkenyl group, or a C 1 -C 6 alkyl group, it can be represented by the general formula (2).
  • X represents —CR 21 R 22 — (CR 23 R 24 ) m — (CR 25 R 26 ) n — (CR 27 R 28 ) q —, and m, n, q, R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , and R 28 are as defined above.
  • General formula (2)
  • general formula (I) can be expressed as general formula (4).
  • General formula (4)
  • R 30 is a protecting group for a carboxy group, and in this case, a lower alkyl group such as methyl or ethyl is preferable.
  • R 30 is a protecting group for a carboxy group, and in this case, a lower alkyl group such as methyl or ethyl is preferable.
  • Commercial products corresponding to the compound (6) can be purchased from, for example, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • When there is no commercially available product it can be obtained by activating a commercially available carboxylic acid or an appropriately synthesized carboxylic acid (5) and reacting it in the presence of malonic acid monoester and magnesium chloride.
  • Examples of the method for activating the carboxylic acid include a method using 1,1′-carbonyldiimidazole and a method via an acid chloride.
  • a base can be added as necessary, and examples of the base include triethylamine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • compound (6) can be obtained by introducing the protecting group to the amino group and then subjecting it to the above conditions.
  • the conditions for introducing a protecting group vary depending on the protecting group.
  • the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group or a trifluoroacetyl group
  • the reaction is introduced by reacting the corresponding acid anhydride with an amino group in the presence or absence of a base. can do.
  • a base is used, triethylamine, pyridine and the like can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the protecting group is a benzoyl group, a tosyl group or the like, it can be introduced by reacting the corresponding acid chloride with an amino group in the presence of a base. When a base is used, triethylamine, pyridine and the like can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (7) It can be obtained by reacting compound (6) with an appropriate hydrazine derivative in the presence or absence of a base.
  • An appropriate hydrazine derivative can be purchased from, for example, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • examples of the base used include potassium carbonate and potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from around room temperature to 150 ° C.
  • Synthesis of Compound (8) It can be obtained by reacting Compound (7) with an alkyl halide or dialkyl sulfuric acid, alkyl trifluoromethanesulfonate, or the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (8) can be obtained by reacting compound (7) with the corresponding alcohol in the presence of phosphine and azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide.
  • phosphine include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide used include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • the solvent used in the reaction examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (8) can also be obtained by reacting compound (9) with an appropriate aryl halide in the presence of a copper catalyst, a ligand and a base.
  • Compound (9) can be synthesized, for example, by the method shown in WO2007 / 10015 or purchased from Enamine or the like.
  • the copper catalyst used include copper iodide.
  • the ligand include trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine
  • examples of the base include potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from about room temperature to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from about room temperature to 180 ° C.
  • the compound (8) can be obtained by reacting with a nitrating agent such as nitric acid or nitrate.
  • a nitrating agent such as nitric acid or nitrate.
  • the solvent used in the reaction include sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited. When nitric acid is used, nitric acid can be substituted for the solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C.
  • a reducing catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (8) can be obtained by reacting with sodium nitrite under acidic conditions or by reacting with alkyl nitrite in an organic solvent. Examples of the alkyl nitrite used include tert-butyl nitrite and isoamyl nitrite.
  • the solvent used for the reaction includes hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like, or a mixed solvent thereof such as water and alcohol, and is not particularly limited.
  • alkyl nitrite ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof can be used, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (12) from Compound (11) Compound (11) can be obtained by coexisting with a metal under acidic conditions.
  • a metal under acidic conditions examples include tin and zinc.
  • the solvent used in the reaction include hydrochloric acid, a mixed solvent of ethanol and water, or acetic acid, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (12) can also be obtained by reduction by adding a reduction catalyst such as palladium carbon in a state where compound (11) is dissolved or suspended in a solvent and reacting in a hydrogen atmosphere.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, but is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (12) is a racemic compound having an asymmetric carbon
  • Synthesis of Compound (13) Compound (7) can be obtained by reacting with compound benzyl chloroformate in the presence of calcium hydroxide.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (14) Compound (14) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method from Compound (7) to Compound (8) for Compound (13). Synthesis of Compound (15) In a state where compound (14) is dissolved or suspended in a solvent, it can be obtained by deprotection by adding a reduction catalyst such as palladium carbon and reacting in a hydrogen atmosphere.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, or mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (12) from Compound (15) It can be obtained by reacting compound (15) with diphenylphosphoric acid azide under basic conditions.
  • the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the compound (12) is a racemic compound having an asymmetric carbon
  • R 31 represents an amino-protecting group
  • R 32 represents a lower alkyl group.
  • X, R 1 and R 6 are as defined above.
  • Protecting groups for amino groups include carbamate groups typified by tert-butoxycarbonyl groups, alkanoyl groups typified by acetyl groups and trifluoroacetyl groups, aralkyl groups typified by benzyl groups, and aryl groups typified by benzoyl groups. Examples thereof include a carbonyl group and a sulfonyl group typified by a tosyl group.
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 31 represents an amino-protecting group
  • R 32 represents a lower alkyl group, and has the same meaning as described above.
  • X, R 1 and R 6 are as defined above.
  • Synthesis of Compound (16) It can be obtained by reacting compound (12h) with acetonyl acetone in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst include tosylic acid.
  • the solvent used for the reaction include benzene, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (17) Compound (16) can be obtained by reacting with an alkyl halide in the presence of a base.
  • the base include sodium hydride.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (12a) Compound (17) can be obtained by reacting with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base.
  • Examples of the base include triethylamine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, ethanol, water, and the like, or a mixed solvent thereof. Although not particularly limited, an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from room temperature to 150 ° C.
  • R 33 is a protecting group for a carboxyl group, and in this case, lower alkyl such as methyl or ethyl is preferable.
  • reaction solvent used examples include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (18c) The compound (18b) can be obtained by reducing with a reducing agent.
  • the reducing agent used include lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride.
  • Examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • Compound (18c) can also be obtained by hydrolyzing the ester group of compound (18b) to a carboxyl group, converting it to acid chloride, and then reducing with a reducing agent.
  • the hydrolysis conditions of the ester vary depending on R 6 , but when R 6 is a methyl group, an ethyl group or the like, the compound (18b) is converted into sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide or the like. It can be obtained by treatment with a base of the above, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or the like.
  • examples of the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • examples of the reagent for converting a carboxyl group into an acid chloride include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Solvents used for the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Examples of the reducing agent from acid chloride to alcohol include lithium borohydride.
  • the solvent used in the reaction include ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (12c) Compound (12c) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method for Compound (15) with respect to Compound (18c).
  • Synthesis of Compound (18d) The ester group of compound (18b) can be hydrolyzed to give a carboxylic acid, and then reacted with an appropriate amine in the presence of a condensing agent. The conditions for hydrolysis of the ester are as shown in the production method of the compound (18c).
  • HATU 4- (4,6- And dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine
  • DMT-MM 4- (4,6- And dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine
  • WSC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (18d) can also be obtained by converting a carboxy group to an acid chloride and then reacting with an amine in the presence of a base.
  • the acid chloride can be obtained by appropriately selecting from the reaction conditions described in the production method of the compound (18c).
  • Examples of the base used include triethylamine and pyridine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • R 34 represents a leaving group such as a halogen atom other than a fluoro group or a methanesulfonyloxy group.
  • X, R 1 , R 6 , R 291 , R 292 and R 293 are as defined above.
  • the compound (10e) can be obtained by reacting an appropriate amine or alcohol with a base. Examples of the base used include sodium hydride, triethylamine, potassium carbonate and the like.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • R 35 means a protecting group for a carboxy group.
  • the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Examples of the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid, water, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • compound (21) can be obtained by reducing compound (20) in a state where compound (20) is dissolved or suspended in a solvent by adding a reduction catalyst such as palladium carbon and applying a reaction under a hydrogen atmosphere under pressure.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • HATU 4- (4,6- And dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine
  • DMT-MM 4- (4,6- And dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine
  • WSC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (23) can also be obtained by reacting compound (21) with a compound obtained by converting the carboxyl group of compound (22) to an acid chloride in the presence of a base.
  • the reaction conditions can be appropriately selected from the reaction conditions for the same kind of reactions described in the production methods for the compounds (18c) and (18d). Is a leaving step of the synthesis the protecting group R 35 of Compound (24a).
  • the deprotection reaction conditions vary depending on the type of R 35 , it may be hydrolyzed.
  • R 35 is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like
  • the compound (23) is converted into sodium hydroxide, potassium hydroxide, It can be obtained by treatment with a base such as lithium hydroxide or potassium tert-butoxide, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or the like.
  • examples of the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 35 is a tert-butyl group or the like, it is desirable to treat compound (23) with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the solvent used in the reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to around 100 ° C.
  • R 35 is a benzyl group or the like, it can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method of the compound (15) for the compound (23).
  • R 35 means a protecting group for a carboxyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • Compound (26) may be purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. or an appropriately synthesized compound.
  • the reaction conditions can be appropriately selected from the reaction conditions for the same kind of reactions described in the production methods for the compounds (23), (18c) and (18d). Is a leaving step of the synthesis the protecting group R 35 of the compound from the compound (27) (24b).
  • Compound (24b) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (24a) for compound (27).
  • Synthesis of Compound (24b) from Compound (28) Compound (24b) can be prepared by reacting a commercially available product such as Compound (28) or an appropriately synthesized acid anhydride with Compound (26) in the presence of a base.
  • a base include triethylamine.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from about room temperature to 100 ° C.
  • R 35 means a protecting group for a carboxyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • Examples of the synthesized solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from about room temperature to 100 ° C.
  • Compound (24c) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (24a) for compound (30).
  • the solvent examples include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, A methylene chloride, toluene, etc., or these mixed solvents are mentioned, It does not specifically limit.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound of the general formula (I) is condensed with the moiety (C) by appropriately condensing the compound (12) and the moiety (B) under the above conditions, and appropriately selecting appropriate conditions from the production methods 6 to 8. Can also be obtained.
  • R 2 in the general formula (I) is represented by the general formula (2) and R 29 is an amino group substituted by a protecting group R 31 (4a)
  • the protecting group can be deprotected. Further, the deprotected amino group can be modified with an alkyl group or the like to obtain (4b) or (4c).
  • R 31 represents an amino-protecting group and has the same meaning as described above.
  • R 36 represents a substituent independently selected from a hydrogen atom, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a “halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have 3 or a substituent independently selected from “halogen atom, hydroxyl group, cyano group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group” Represents a phenyl C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 groups on the benzene ring.
  • the deprotection reaction conditions vary depending on the type of the protecting group R 31 , when R 31 is, for example, a tert-butoxycarbonyl group, it can be deprotected by treatment with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the solvent used here include dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • R 31 is, for example, a trifluoroacetyl group
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent used here include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • An organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 31 is an aralkyl group such as a benzyl group, it can be deprotected by a catalytic hydrogen reduction reaction in the presence of a palladium catalyst or by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • a catalytic hydrogen reduction reaction in the presence of a palladium catalyst or by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • the solvent used for the catalytic hydrogen reduction reaction include methanol, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Examples of the solvent used in the case of a strong acid treatment include methylene chloride and no solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (4c) can be obtained by reacting with an aldehyde or a ketone in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent examples include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • the solvent to be used include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (4c) can also be obtained by reacting compound (4b) with an alkylating agent such as alkyl halide or alkyl trifluoromethanesulfonate in the presence of a base.
  • an alkylating agent such as alkyl halide or alkyl trifluoromethanesulfonate
  • the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and potassium carbonate.
  • the solvent to be used include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • R 36 when R 36 is not a hydrogen atom, either R 291 or R 292 in the compound (4c) is R 36 .
  • Compound (4d) can be obtained by reacting with an alkylating agent in the presence of a base.
  • alkylating agent include alkyl halides and alkyl trifluoromethanesulfonates.
  • base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and potassium carbonate.
  • the solvent to be used examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (4e) can be obtained by reacting compound (4d) with R 293 substituted with a hydroxyl group in the presence of phosphine and azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide.
  • Examples of the phosphine used include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • Examples of the azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide used include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I) includes those labeled with an atomic isotope or a radioisotope.
  • the compound is labeled with an isotope instead of the raw material in the production method of the present invention. It can manufacture by using a raw material.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention When the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof absorbs a certain solvent by being left in a solvent or recrystallized in a solvent, You may be able to.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • Step 1 245 mL (226 g, 1.76 mol) of ethyl 3,3-dimethyl-4-nitrobutanoate 3,3-dimethylacrylate was dissolved in 1.8 L of acetonitrile, and 645 mL (903 g, 14.8 mol) of nitromethane and 394 mL (402 g, 2.64 mol) of 1,8-diazabicyclo (5,4,0) -7-undecene was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 days. The reaction solution was brought to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Ethyl 3,3-dimethyl-4-aminobutanoate hydrochloride 178 g (0.941 mmol) of ethyl 3,3-dimethyl-4-nitrobutanoate synthesized in Step 1 was dissolved in 712 mL of ethanol, and 5% palladium on carbon. 83.0 g of catalyst (M type) and 712 mL of acetic acid were added, and the mixture was stirred at 70 ° C.
  • Step 3 50.0 g (290 mmol) of ethyl 5-chloro-2-ethoxybenzoate 5-chlorosalicylic acid was dissolved in 250 mL of N, N-dimethylformamide, and 120 g (869 mmol) of potassium carbonate and 69.9 mL of ethane iodide ( 136 g, 869 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and ethyl acetate was added for extraction. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 5-Chloro-2-ethoxybenzoic acid 58.6 g (256 mmol) of ethyl 5-chloro-2-ethoxybenzoate synthesized in Step 3 was dissolved in 300 mL of ethanol, and 50 mL of water and 100 mL of 5N aqueous sodium hydroxide solution were added. And stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure to remove ethanol, neutralized by adding 5N hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration of the filtrate, 51.4 g (yield 100%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Step 5 Ethyl 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoate 21.8 g (109 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzoic acid synthesized in Step 4 and the step 21.5 g (110 mmol) of ethyl 3,3-dimethyl-4-aminobutanoate synthesized in 2 was dissolved in 300 mL of ethanol and 19.2 mL (14.2 g, 110 mmol) of N, N-diisopropylethylamine, and 4- ( 3,8.6 g (131 mmol) of 4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT-MM) was added and stirred at room temperature for 24 hours.
  • DMT-MM 4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl
  • Step 6 4-[(5-Chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid (Intermediate 1a) 36.7 g (107 mmol) of ethyl 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 5 was dissolved in 300 mL of ethanol, and 150 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. And stirred for 24 hours at room temperature. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and 2N hydrochloric acid was added to the residue for neutralization, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration and concentration of the filtrate gave 32.5 g (yield 96.9%) of the title compound (Intermediate 1a) as a solid.
  • Step 1 Ethyl 4- ⁇ [5-chloro-2- (cyclopropyl) benzoyl] amino ⁇ -3,3-dimethylbutanoate 5-chloro-2- (cyclopropyl) synthesized according to the method described in WO2009 / 67613
  • a solution of 0.106 g (0.500 mmol) of benzoic acid in 10 mL of methylene chloride were added catalytic amounts of 0.087 mL (0.127 g, 1.00 mmol) of oxalyl chloride and N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. .
  • Step 2 4- ⁇ [5-Chloro-2- (cyclopropyl) benzoyl] amino ⁇ -3,3-dimethylbutanoic acid 4- ⁇ [5-chloro-2- (cyclopropyl) benzoyl synthesized in Step 1 ]
  • a solution of 0.165 g (0.466 mmol) of ethyl ⁇ -3,3-dimethylbutanoate in 5.0 mL of tetrahydrofuran were added 1.4 mL of methanol and 1.40 mL (1.40 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution at room temperature. And stirred overnight.
  • Step 1 Methyl 5-chloro-4-fluoro-2-hydroxybenzoate 4.98 g (26.1 mmol) of methanol synthesized according to the method described in US 2006/69093
  • concentrated sulfuric acid 2.0 mL
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Methyl 5-chloro-4-fluoro-2-hydroxybenzoate synthesized in Step 1 2.30 g (11.2 mmol) of methyl 5-chloro-4-fluoro-2-hydroxybenzoate synthesized with potassium carbonate 4 .66 g (33.7 mmol), 50 mL of acetone, and 5.59 mL (9.55 g, 56.2 mmol) of isopropyl iodide were added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 5-Chloro-4-fluoro-2-isopropoxybenzoic acid Methyl 5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxybenzoate synthesized in Step 2 (2.77 g, 11.2 mmol) in 70 mL of tetrahydrofuran To the solution, 33 mL of methanol and 33.7 mL (33.7 mmol) of 1N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated solid was suspended in water, collected by filtration and dried to give 2.58 g (yield 98.6%) of the title compound as a solid.
  • Step 4 4-[(5-Chloro-4-fluoro-2-isopropoxybenzoyl) amino] -3-hydroxy-3-methylbutanoic acid intermediate 11 5-chloro-4-fluoro-2-isopropoxybenzoic acid synthesized in Step 3 instead of propyl) benzoic acid was prepared according to the procedure described in J. Org. Org. Chem. Using 4-amino-3-hydroxy-3-methylbutanoic acid hydrochloride synthesized according to the method described in 1985, 50, 3627-3631, the reaction is carried out in the same manner as in Step 2 of the synthesis of intermediate 1l. The title compound was obtained as an oil.
  • Step 1 3-Fluoro-1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4,4-dimethylpyrrolidin-2-one 3-hydroxy- synthesized by the method described in Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 1241-2135
  • 0.400 ml (688 mg, 2.44 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was diluted with methylene chloride, washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, a saturated aqueous copper sulfate solution, and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in 16 ml of tetrahydrofuran, ice-cooled, 4 ml of 1N tetra-n-butylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Step 2 3-Fluoro-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one 3-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -4,4-dimethylpyrrolidin-2-one synthesized in Step 1
  • 24 ml of an acetonitrile solution of .20 g (4.77 mmol) was ice-cooled, and 5 ml of an aqueous solution of 5.23 g (9.54 mmol) of ammonium hexanitratocerium (IV) was added dropwise, returned to room temperature, and stirred for 3 hours.
  • To the reaction solution 2.5 g of potassium carbonate was added and stirred for 10 minutes, and the insoluble material was filtered through Celite.
  • Step 3 Ethyl 4-amino-2-fluoro-3,3-dimethylbutanoate hydrochloride 350 mg (2.67 mmol) of 6N hydrochloric acid synthesized in Step 2 of 3-fluoro-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one 10 ml was heated to reflux for 16 hours. After concentration, the residue obtained by azeotroping with ethanol several times was dissolved in 10 ml of ethanol, acetyl chloride (0.65 ml, 9.11 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was returned to room temperature and concentrated to quantitatively obtain 570 mg of the title compound as a solid.
  • Step 4 3,3-Dimethyl-4-aminobutanoic acid of Step 5 of the synthesis of 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -2-fluoro-3,3-dimethylbutanoic acid intermediate 1a
  • Step 3 Using ethyl 4-amino-2-fluoro-3,3-dimethylbutanoate hydrochloride synthesized in Step 3 instead of ethyl, the same reaction as in Step 5 and Step 6 of the synthesis of Intermediate 1a is performed thereafter.
  • the title compound was obtained as a solid.
  • Step 1 10.0 g (57.6 mmol) of 2,5-dichloro-3-nitropyridine 5-chloro-3-nitropyridin-2-amine was dissolved in 100 mL of concentrated hydrochloric acid and stirred at ⁇ 10 ° C. A liquid in which 9.94 g (144 mmol) of sodium nitrite was dissolved in 20 mL of water was added dropwise thereto over 30 minutes, and after addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction solution was adjusted to pH 9 with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 5-chloro-2-ethoxy-3-nitropyridine 6.00 g (31.1 mmol) of 2,5-dichloro-3-nitropyridine synthesized in Step 1 was dissolved in 30 mL of ethanol, and 21% sodium ethoxy 20 mL of a doethanol solution was added and stirred at 70 ° C. for 5 hours. After returning to room temperature, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 5-Chloro-2-ethoxypyridine-3-amine 3.39 g (16.7 mmol) of 5-chloro-2-ethoxy-3-nitropyridine synthesized in Step 2 was dissolved in 30 mL of ethanol, and 5% 0.40 g of platinum sulfide carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Step 4 5-[(5-Chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) amino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid methyl 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid 1.92 g (11.0 mmol) was dissolved in 30 mL of methylene chloride, and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide was added and stirred at room temperature. To this, 1.86 mL (2.79 g, 22.0 mmol) of oxalyl chloride was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, dried, and then dissolved in 15 mL of methylene chloride.
  • Step 5 5-[(5-Chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) amino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid (Intermediate 2a) 3.18 g (9.67 mmol) of methyl 5-[(5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) amino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate synthesized in Step 4 was dissolved in 40 mL of ethanol. 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • Step 1 2.50 g (14.9 mmol) of 2- ⁇ 1- [2- (5-chloro-2-ethoxyanilino) -2-oxoethyl] cyclopentyl ⁇ acetic acid 1,1-cyclopentanediacetic anhydride and 3.06 g (17.8 mmol) of 5-chloro-2-ethoxyaniline was dissolved in 20 mL of toluene, and 4.94 mL (3.61 g, 35.7 mmol) of triethylamine was added thereto, followed by stirring at 90 ° C. for 4 hours.
  • Step 1 [1- (hydroxymethyl) cyclobutyl] methanol
  • Lithium aluminum hydride (2.06 g, 49.4 mmol) was suspended in diethyl ether (200 mL), and cyclobutane-1,1-dicarboxylate (5.00 g) (25. 0 mmol) in 20 mL of diethyl ether was slowly added at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C., 2.0 mL of a saturated aqueous sodium sulfate solution was added, and the mixture was vigorously stirred for 15 minutes.
  • Step 2 [1- (p-Tolylsulfonyloxymethyl) cyclobutyl] methyl-4-methylbenzenesulfonate 1.07 g (9.21 mmol) of [1- (hydroxymethyl) cyclobutyl] methanol synthesized in Step 1 was added to 20 mL of pyridine. Then, 3.07 g (16.1 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride was added at 0 ° C., stirred for 45 minutes, and further stirred at room temperature for 21.5 hours.
  • Step 3 2- [1- (Cyanomethyl) cyclobutyl] acetonitrile 2.59 g (6.10 mmol) of [1- (p-tolylsulfonyloxymethyl) cyclobutyl] methyl-4-methylbenzenesulfonate synthesized in Step 2 It melt
  • Step 6 7-oxaspiro [3.5] synthesized in Step 5 in a 2- ⁇ 1- [2- (5-chloro-2-methoxyanilino) -2-oxo-ethyl] cyclobutyl ⁇ acetic acid sealed tube
  • Nonane-6,8-dione (50.0 mg, 0.324 mmol) and 5-chloro-2-methoxyaniline (56.2 mg, 0.356 mmol) were dissolved in 1.0 mL of methylene chloride, and 0.497 mL (36.0 mg) of triethylamine was dissolved.
  • Step 1 3-Acetoxy-5- (5-chloro-2-ethoxyanilino) -3-methyl-5-oxopentanoic acid (intermediate 2m) and 5- (5-chloro-2-ethoxyanilino) -3-Hydroxy-3-methyl-5-oxopentanoic acid (Intermediate 2n)
  • To 507 mg (3.13 mmol) of 3-hydroxy-3-methylpentanedioic acid was added 0.450 mL (487 mg, 4.77 mmol) of acetic anhydride, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 100 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 A solution of 1.03 g (6.35 mmol) of dimethyl 3-hydroxy-3-methylpentanedioic acid 3-hydroxy-3-methylpentanedioic acid in 51 mL of methanol was cooled to 0 ° C. 1.82 g, 15.3 mmol) was added dropwise over 3 minutes and stirred for 80 minutes. The temperature was raised to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 30 mL of water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted three times with methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 1.07 g (yield 88.7%) of the title compound as an oily substance.
  • Step 2 Dimethyl 3-methoxy-3-methylpentanedioate Oxidized in 1.07 g (5.63 mmol) of dimethyl 3-hydroxy-3-methylpentanedioate synthesized in Step 1 into 32 mL of N, N-dimethylformamide Silver (I) 5.25g (22.7mmol) and iodide methane 10.5mL (23.9g, 168mmol) were added, and it stirred at 100 degreeC for 17 hours.
  • Step 3 3,5-dimethoxy-3-methyl-5-oxopentanoic acid A solution of 179 mg (0.877 mmol) of dimethyl 3-methoxy-3-methylpentanedioate synthesized in Step 2 was added at 0 ° C. 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.890 mL, 0.890 mmol) was added and stirred for 10 minutes, warmed to room temperature and stirred for 15 hours.
  • Step 4 methyl 5- (5-chloro-2-methoxyanilino) -3-methoxy-3-methyl-5-oxopentanoate 3,5-dimethoxy-3-methyl-5-oxo synthesized in Step 3
  • pentanoic acid a solution of 108 mg (0.568 mmol) of pentanoic acid in 2.7 mL of N, N-dimethylformamide was added
  • O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexa 287 mg (0.755 mmol) of fluorophosphate (HATU) was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Step 5 5- (5-Chloro-2-methoxyanilino) -3- (5-chloro-2-methoxyanilino)-synthesized in Step 4 of 5- (5-chloro-2-methoxyanilino) -3-methoxy-3-methyl-5-oxopentanoic acid
  • Step 4 5- (5-chloro-2-methoxyanilino) -3-methoxy-3-methyl-5-oxopentanoic acid
  • Step 1 11.2 g (60.0 mmol) of methyl 2-allyloxy-5-chlorobenzoate and methyl 5-chlorosalicylate are dissolved in 50 mL of N, N-dimethylformamide, and 8.29 g (60.0 mmol) of potassium carbonate and Allyl bromide (5.08 mL, 7.26 g, 60.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Methyl 3-allyl-5-chloro-2-hydroxybenzoate 12.9 g (56.8 mmol) of methyl 2-allyloxy-5-chlorobenzoate synthesized in Step 1 was added to 25 mL of N-methyl-2-pyrrolidone. And stirred at 200 ° C. for 7 hours. The mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 Methyl 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylate synthesized in Step 3 methyl 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylate 5.22 g (23.0 mmol) ) Is dissolved in 50 mL of carbon tetrachloride, 4.31 g (24.2 mmol) of N-bromosuccinimide and 1.13 g (6.90 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) are added, and the mixture is heated for 6 hours. Refluxed. The temperature was returned to room temperature, and the precipitate was removed by filtration.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure to remove methanol, neutralized with 2N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration of the filtrate, 3.57 g (yield 99.7%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Step 6 4-[(5-Chloro-2-methylbenzofuran-7-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid ethyl 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylic acid synthesized in Step 5 3.85 g (18.3 mmol) was dissolved in 100 mL of methylene chloride, and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide was added and stirred at room temperature.
  • Step 7 4-[(5-Chloro-2-methylbenzofuran-7-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid (Intermediate 3a) Dissolve 5.12 g (14.6 mmol) of ethyl 4-[(5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 6 in 50 mL of ethanol, and add 2N water. 20 mL of an aqueous sodium oxide solution was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 1.00 g (5.20 mmol) of 2-chloro-3,2-dimethyl-3H-benzofuran-7-carboxylic acid 2,2-dimethyl-3H-benzofuran-7-carboxylic acid was added to N, N-dimethyl
  • the product was dissolved in 10 mL of formamide, 0.846 g (6.24 mmol) of N-chlorosuccinimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to quantitatively obtain 1.18 g of the title compound as a solid.
  • Step 1 6-chloro-2-methylquinoline-8-carboxylic acid 5-chloroanthranilic acid (3.43 g, 20.0 mmol) was suspended in 6N hydrochloric acid (40 mL) and heated to reflux. Crotonaldehyde 1.99mL (1.68g, 24.0mmol) was dripped here over 1 hour, and it heated and refluxed for 3 hours after addition. The reaction mixture was ice-cooled, aqueous ammonia was added to adjust to pH 3, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain 4.35 g (yield 98.0%) of the title compound as a solid.
  • Step 2 4-[(6-Chloro-2-methylquinoline-8-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid 6-chloro-2-methylquinoline-8-carboxylic acid synthesized in Step 1 2.22 g (10.0 mmol) was dissolved in 40 mL of N, N-dimethylformamide, and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexa 5.70 g (15.0 mmol) of fluorophosphate (HATU) and 5.23 mL (3.88 g, 30.0 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 3,3-dimethyl-synthesized in Step 2 of Intermediate 1a 1.96 g (10.0 mmol) of ethyl 4-aminobutanoate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • HATU fluorophosphate
  • Step 3 4-[(6-Chloro-2-methylquinoline-8-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid 4-[(6-Chloro-2-methylquinoline-8) synthesized in Step 2 -Carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid 1.20 g (3.31 mmol) was dissolved in ethanol 12 mL, 2N aqueous sodium hydroxide solution 4.0 mL was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and 4.0 mL of 2N hydrochloric acid was added to the residue.
  • Step 1 2.25 g of methyl 2-methyl-5-chlorobenzofuran-7-carboxylate synthesized in Step 4 of the synthesis of methyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzofuran-7-carboxylate 3a (10 0.0 mmol) is dissolved in 25 mL of carbon tetrachloride, and 1.87 g (10.5 mmol) of N-bromosuccinimide and 0.411 g (2.50 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) are added. Heated to reflux for hours. It returned to room temperature and stirred for 72 hours. The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give 3.56 g of the title compound quantitatively as a solid.
  • Step 2 methyl 5-chloro-2- (methoxymethyl) benzofuran-7-carboxylate 3.56-g (10.0 mmol) of methyl 2- (bromomethyl) -5-chlorobenzofuran-7-carboxylate synthesized in Step 1 was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran and stirred at 0 ° C.
  • Step 1 8.50 mL (7.82 g) of 1,1,3,3-tetramethylguanidine was added to a solution of 5.00 g (48.5 mmol) of N-methyl-N-trifluoroacetylalanine N-methylalanine in 50 mL of methanol. , 67.9 mmol) and 7.53 mL (8.96 g, 63.0 mmol) of ethyl trifluoroacetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, acidified with concentrated hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate.
  • Step 2 N- [1- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-tri Fluoro-N-methylacetamide Instead of 2-methoxypropanoic acid in Step 1 of Example 122, N-methyl-N-trifluoroacetylalanine synthesized in Step 1 was used. A similar reaction was performed to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 10% 70% nitric acid was added to 2.00 g (10.6 mmol) of 4-nitroantipyrine antipyrine, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. After allowing to cool to room temperature, ice water was added to the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration, the solid was washed with a small amount of chloroform, and dried to obtain 1.63 g (65.8%) of the title compound as a solid.
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 7.60-7.51 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.70 (3H, s).
  • Step 2 5- (Bromomethyl) -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 1.11 g of 4-nitroantipyrine synthesized in Step 1 (4. 76 mmol) in methylene chloride (25 mL) was added 0.014 g (0.0714 mmol) of 1,1′-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile), and 0.850 mg (4.76 mmol) of N-bromosuccinimide was added. Added over 1 hour.
  • Step 3 5- ⁇ [(2,4-Dimethoxyphenyl) methylamino] methyl ⁇ -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one
  • a solution of 468 mg (1.50 mmol) of 5- (bromomethyl) -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in 10 mL of methylene chloride was added 0.314 mL of triethylamine ( (228 mg, 2.25 mmol) was added, and then a solution of (2,4-dimethoxybenzyl) methylamine (326 mg, 1.80 mmol) in 5 mL of methylene chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 4-amino-5- ⁇ [(2,4-dimethoxybenzyl) methylamino] methyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Synthesized 5- ⁇ [(2,4-dimethoxybenzyl) methylamino] methyl ⁇ -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 619 mg (1.50 mmol) ) In 20 mL of methanol was added 150 mg of 5% platinum sulfide carbon, and the mixture was stirred for 4 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Step 1 5-chloro-N- (2,2-dimethyl-4- ⁇ [1-methyl-5- (methylaminomethyl) -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole -4-yl] amino ⁇ -4-oxobutyl) -2-methoxybenzamide
  • 233 mg 4.0 mL of trifluoroacetic acid and 1 drop of water were added to a 2.0 mL solution of (0.351 mmol) in methylene chloride, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Step 1 9.90 g (58.1 mmol) of ethyl ethyl malonate 5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopentanoate was suspended in 200 mL of acetonitrile, and 5.54 g (58.1 mmol) of magnesium chloride. ) And 8.10 mL (5.88 g, 58.1 mmol) of triethylamine were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 tert-Butyl N- [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate 5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxo synthesized in Step 1
  • 13.7 g (52.9 mmol) of ethyl pentanoate was dissolved in 200 mL of toluene, 5.91 mL (6.49 g, 58.2 mmol) of phenylhydrazine was added, and the mixture was heated to reflux for 7.2 hours. The mixture was cooled to room temperature, allowed to stand overnight, and then heated to reflux again for 5.8 hours.
  • Step 3 benzyl 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate tert-butyl N- [2- ( 10.6 g (35.1 mmol) of 3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate was dissolved in 360 mL of 1,4-dioxane, and 5.72 g (77.2 mmol) of calcium hydroxide was dissolved. added. After the reaction mixture was stirred at 50 ° C.
  • Step 4 tert-Butyl N obtained in Step 3 of benzyl 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate -5.00 g (11.4 mmol) of [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate was dissolved in 60 mL of methylene chloride, and 1.68 g (14.7 mmol) of potassium acetate And 1.68 mL (2.44 g, 14.9 mmol) of methyl trifluoromethanesulfonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Step 5 5- [2- (tert-Butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 5- [2- ( tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate 3.21 g (7.11 mmol) was dissolved in ethanol 70 mL, and 10% palladium on carbon catalyst (M type) 2.0 g was suspended and stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere.
  • M type 10% palladium on carbon catalyst
  • Step 6 tert-Butyl N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate obtained in Step 5 2.48 g (6.86 mmol) of 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid thus obtained was added to N, N— After dissolving in 50 mL of dimethylformamide, 1.24 mL (0.90 g, 8.92 mmol) of triethylamine and 1.63 mL (2.08 g, 7.55 mmol) of diphenylphosphoric acid azide were added and stirred at room temperature for 1.8 hours.
  • the reaction mixture was added to a mixed solvent of N, N-dimethylformamide / water (35 mL / 35 mL) heated to 100 ° C. over 1.5 hours, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, saturated sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 7 tert-butyl N- ⁇ 2- [4 ( ⁇ 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoyl ⁇ amino) -2-methyl-5-oxo -1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] ethyl ⁇ carbamate tert-butyl N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-) synthesized in Step 6 Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate (0.320 g, 0.960 mmol) was dissolved in ethanol (5.0 mL).
  • Step 1 N- (4- ⁇ [5- (2-aminoethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -2 , 2-Dimethyl-4-oxobutyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide tert-butyl N- ⁇ 2- [4 ( ⁇ 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino synthesized in Example 10] ] -3,3-Dimethylbutanoyl ⁇ amino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] ethyl ⁇ carbamate 1.04 g (1.66 mmol) was dissolved in 20 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution and 4 mL of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 5-chloro-N- [4-( ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4 -Yl ⁇ amino) -2,2-dimethyl-4-oxobutyl] -2-ethoxybenzamide N- (4- ⁇ [5- (2-aminoethyl) -1-methyl-3-oxo- 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -2,2-dimethyl-4-oxobutyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide 1.38 g (2.61 mmol) in methanol Dissolved in 25 mL, to which 0.980 mL (13.1 mmol) of 37% aqueous formaldehyde solution, 0.180 mL (3.13 mmol) acetic acid and 0.860 sodium cyanoborohydr
  • Step 1 5-chloro-N- [2,2-dimethyl-4-( ⁇ 1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5- [2- (2,2,2-trifluoroethylamino) Ethyl] pyrazol-4-yl ⁇ amino) -4-oxobutyl] -2-ethoxybenzamide N- (4- ⁇ [5- (2-aminoethyl) -1-methyl-3 synthesized in Step 1 of Example 11 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -2,2-dimethyl-4-oxobutyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide (360 mg, 0.682 mmol) To a 10 mL solution of tetrahydrofuran, 0.197 mL (150 mg, 1.16 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 2,2,2-trifluoroethylene trifluoromethanes
  • 0.147 mL (237 mg, 1.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 and a half hours. Then, 0.197 mL (150 mg, 1.16 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 2,2,2-tritrifluoromethanesulfonic acid were added. 0.147 mL (237 mg, 1.02 mmol) of fluoroethyl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Ethyl 3-oxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate Journal of the Chemical Society, Perkin Tranactions 1, 1985, 1355-1362.
  • Step 2 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide 3-oxo-5- [synthesized in Step 1
  • Step 3 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide
  • Step 2 2.00 g (6.68 mmol) of 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide synthesized in 1
  • dimethylformamide 2.08 mL (4.74 g, 33.4 mmol) of methane iodide, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours in a sealed tube.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted three times with methylene chloride.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained solid was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration and dried to obtain 1.70 g (yield 86.4%) of the title compound as a solid.
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-tri 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-3- synthesized in Step 4 of fluoroacetamide Yl) ethyl] acetamide
  • ethanol 1.60 g, 4.47 mmol
  • 10% palladium carbon catalyst (0.500 g
  • Step 6 5-chloro-N- ⁇ 2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5- ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) Amino] ethyl ⁇ pyrazol-4-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ -2- (methoxymethoxy) benzamide synthesized in Step 5 N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1- Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide in 328 mg (1.00 mmol) in ethanol (10 mL) was added intermediate 1e (346 mg, 1.05 mmol) and 4 Add 494 mg (1.30 mmol) of-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT-MM) And
  • Step 7 N- (4- ⁇ [5- (2-aminoethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -2 , 2-Dimethyl-4-oxobutyl) -5-chloro-2- (methoxymethoxy) benzamide 5-chloro-N- ⁇ 2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-3-oxo) synthesized in Step 6 625 mg of -2-phenyl-5- ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ pyrazol-4-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ -2- (methoxymethoxy) benzamide (0 .976 mmol) in 6.0 mL of tetrahydrofuran were added 3.0 mL of methanol and 2.93 mL (2.93 mmol) of 1N aqueous sodium
  • Step 1 tert-butyl N- ⁇ 2- [4- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole- 3-yl] ethyl ⁇ carbamate tert-butyl N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-) synthesized in Step 6 of Example 10 A suspension of 0.800 g (2.41 mmol) of 3-yl) ethyl] carbamate in 20 ml of toluene, 0.330 g (2.89 mmol) of hexane-2,5-dione, 0.0137 g (0.
  • Step 2 tert-butyl N- ⁇ 2- [4- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole- 3-yl] ethyl ⁇ -N-methylcarbamate tert-butyl N- ⁇ 2- [4- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -2-methyl-5-oxo-1- synthesized in Step 1 1.00 g (2.44 mmol) of phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] ethyl ⁇ carbamate is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and 0.127 g (3.17 mmol) of sodium hydride (60% oily) is dissolved.
  • Step 1 5-chloro-2-ethoxy-N- ⁇ 4-[(5- ⁇ 2- [2-fluoroethyl (methyl) amino] ethyl ⁇ -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2 , 3-Dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2-dimethyl-4-oxobutyl ⁇ benzamide 5-chloro-N- [2,2-dimethyl-4-( ⁇ 1-methyl-5- [2- (methylamino) ethyl] -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ amino) -4-oxobutyl] -2-ethoxybenzamide 100 mg (0.184 mmol) isopropanol 1.0 mL, 1,4-dioxane 1.0 mL, 1-fluoro-2-iodoethane 48.1 mg (0.277 mmol), potassium carbonate 38.3 g and (
  • Step 1 N- [2- (4-Amino-2-ethyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-tri Fluoroacetamide
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 28 of Example 28 using ethane iodide in place of methane iodide in Step 3 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 N- ⁇ 2- [4-amino-5-oxo-1-phenyl-2- (triduteriomethyl) pyrazol-3-yl] ethyl ⁇ -2,2,2-trifluoroacetamide
  • iodomethane-d3 instead of iodomethane in step 3 of 28, the reaction was carried out in the same manner as in step 5 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 N- ⁇ 2- [4-amino-1- (2-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxopyrazol-3-yl] ethyl ⁇ -2,2,2-trifluoroacetamide
  • 2-fluorophenylhydrazine hydrochloride instead of phenylhydrazine in Step 2 of 28, the reaction was carried out in the same manner as in Step 5 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 N- ⁇ 2- [4-amino-1- (6-chloro-2-pyridyl) -2-methyl-5-oxopyrazol-3-yl] ethyl ⁇ -2,2,2-trifluoro Acetamide
  • (6-chloro-2-pyridyl) hydrazine instead of phenylhydrazine in Step 2 of Example 28, the reaction was carried out in the same manner as in Step 5 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 47 was synthesized in the same manner as in Steps 7 to 9 of Example 66. Table 19 shows.
  • Step 1 tert-butyl-N-[(1R) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -1 -Methylethyl] carbamate (3R) -3- (tert-butoxycarbonylamino) butanoic acid was used in place of 3- (tert-butoxycarbonylamino) propionic acid in Step 1 of Example 10 to obtain The reaction was carried out in the same manner as in Step 6 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 Dissolve 25.0 g (115 mmol) of ethyl (5S) -5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxohexanoate (3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) butanoic acid in 575 mL of tetrahydrofuran Then, 20.5 g (127 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole, 21.5 g (127 mmol) of monoethyl potassium malonate and 12.1 g (127 mmol) of magnesium chloride were added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 2 tert-Butyl N-[(1S) -1-methyl-2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate synthesized in Step 1 (5S) -5
  • ethyl (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxohexanoate (13.1 g, 48.0 mmol) in toluene (250 mL) was added phenylhydrazine (4.72 mL, 5.19 g, 48.0 mmol). The mixture was stirred for 3 hours while removing generated water.
  • Step 4 2,2,2-trifluoro-N-[(1S) -1-methyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-3 -Yl) ethyl] acetamide tert-butyl N-[(1S) -1-methyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole] synthesized in Step 3
  • To 6.00 g (18.1 mmol) of 3-yl) ethyl] carbamate were added 6.0 mL of ethanol and 60 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 2,2,2-trifluoro-N-[(1S) -1-methyl-2- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H -Pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide 2,2,2-trifluoro-N-[(1S) -1-methyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-) synthesized in Step 4
  • To a solution of 2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide (5.25 g, 16.0 mmol) in trifluoroacetic acid (80 mL) was added concentrated nitric acid (3.09 mL, 4.33 g, 48.1 mmol).
  • Step 6 N-[(1S) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -1-methylethyl] 2,2,2-trifluoroacetamide 2,2,2-trifluoro-N-[(1S) -1-methyl-2- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1) synthesized in Step 5 -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide (4.00 g, 10.7 mmol) in 100 mL of methanol was added with 1.50 g of 10% palladium on carbon catalyst, and at room temperature under a hydrogen atmosphere.
  • Step 1 tert-butyl N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -1,1-dimethylethyl Carbamate Using ethyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoate synthesized in Step 1 of Example 59 instead of 3- (tert-butoxycarbonylamino) propionic acid in Step 1 of Example 10 Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 10 of Example 10 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 Ethyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoate 10.5 g (57.5 mmol) of ethyl 3-amino-3-methylbutanoate was dissolved in 100 mL of methylene chloride, and 8.19 mL of triethylamine was obtained. (5.95 g, 58.8 mmol) and 9.41 g (43.1 mmol) of ditert-butyl dicarbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 71.7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 3- (tert-Butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid 10.4-g (42.5 mmol) of ethyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoate synthesized in Step 1 was added to 200 mL of tetrahydrofuran. After dissolution, 100 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at room temperature for 16 hours. Methanol 50mL was added here, and also it stirred for 3 hours. 120 mL of 1N hydrochloric acid was added to the aqueous solution obtained by distilling off the organic solvent under reduced pressure, followed by extraction with methylene chloride.
  • Step 3 N- [1,1-dimethyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] 2,2,2- Trifluoroacetamide Using 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid synthesized in Step 2 instead of (3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) butanoic acid in Step 1 of Example 51 Thereafter, the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of Example 51 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 N- [1,1-dimethyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] 2,2,2- Trifluoro-N-methylacetamide N- [1,1-dimethyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) synthesized in Step 3 Ethyl] 2,2,2-trifluoroacetamide 4.24 g (12.4 mmol) is dissolved in acetonitrile 120 mL, potassium carbonate 2.58 g (18.6 mmol), tetra-n-butylammonium bromide 0.40 g (1 .24 mmol) and 7.73 mL (17.6 g, 124 mmol) of iodomethane were added and stirred at 80 ° C.
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -1,1-dimethylethyl] -2 2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3- N- [1,1-dimethyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro) synthesized in step 4 instead of dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide -1H-pyrazol-3-yl) ethyl] 2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide, and then the same reaction as in Step 66 of Example 66 was performed to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 tert-butyl N- ⁇ 2,2-bis (fluoromethyl) -4-[(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5- ⁇ 2-[(2,2,2-tri Fluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ pyrazolo-4-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ carbamate Med. Chem.
  • Step 2 tert-butyl N- [4-( ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenylpyrazolo-4-yl ⁇ amino) -2,2 -Bis (fluoromethyl) -4-oxobutyl] carbamate tert-butyl N- ⁇ 2,2-bis (fluoromethyl) -4-[(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-5) synthesized in Step 1 -0.59 g (0.910 mmol) of ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ pyrazolo-4-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ carbamate in 10 mL of 1,4-dioxane After dissolution, 4.0 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 12 hours.
  • the reaction solution was neutralized by adding 4.0 mL of 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated, and the resulting crude amine was dissolved in 6.0 mL of methanol, and 0.388 mL (4.55 mmol) of 37% formaldehyde and 0.960 g (4.55 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were added. In addition, the mixture was stirred for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 5-chloro-N- [4-( ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenylpyrazolo-4-yl ⁇ amino) -2, 2-bis (fluoromethyl) -4-oxobutyl] -2-ethoxybenzamide tert-butyl N- [4-( ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-methyl-3- synthesized in Step 2 4.
  • Step 1 tert-butyl N- [3- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] carbamate
  • Step 2 tert-butyl N- [3- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] carbamate
  • Step 2 tert-butoxycarbonylamino butanoic acid instead of 3- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid in Step 1
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 10 of Example 10 to obtain the title compound. Obtained as a solid.
  • Step 1 Ethyl 4-methyl-3-oxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate European Journal of Organic Chemistry, 2012, 29, 5774-5788.
  • a 125 mL tetrahydrofuran solution of 5.00 g (25.1 mmol) of N-trifluoroacetyl- ⁇ -aminoisobutanoic acid synthesized according to the method described above 4.48 g (27.6 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole was added under ice cooling. ) And stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide 4-methyl-3-oxo synthesized in Step 1
  • phenylhydrazine (1.58 g, 14.6 mmol) was added to a solution of 3.94 g (14.6 mmol) of ethyl 5-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate in 70 mL of toluene.
  • the mixture was stirred for 4 hours under heating and refluxing while removing generated water.
  • Step 3 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide
  • Step 2 2,4,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide synthesized in the process of 3.04 g (9.70 mmol) of N, N—
  • dimethylformamide 3.02 mL (6.89 g, 48.5 mmol) of methane iodide, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.5 hours in a sealed tube.
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-tri Fluoroacetamide
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-tri Fluoroacetamide
  • Step 4 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) synthesized in Step 4
  • a suspension of 2.55 g (6.85 mmol) of propyl] acetamide in methanol (300 mL) was heated to 50 ° C. to make it uniform. Stir.
  • Step 6 N-[(2S) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2 , 2-trifluoroacetamide (intermediate 66b) and N-[(2R) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-3- Yl) propyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (intermediate 66c) N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2- synthesized in Step 5 5.26 g (15.4 mmol) of trifluoroacetamide (intermediate 66a) of trifluoroacetamide (intermediate 66a) of trifluoroacetamide
  • Step 7 5-chloro-N- ⁇ 2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-5- ⁇ 1-methyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -4-oxobutyl ⁇ -2-ethoxybenzamide intermediate 1a (1.91 g, 6.10 mmol) was added to N, N -Dissolved in 30 mL of dimethylformamide and 2.74 g of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N',-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) (7.
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N',-tetramethylronium hexafluorophosphate
  • Step 8 N- (4- ⁇ [5- (2-Amino-1-methylethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] Amino ⁇ -2,2-dimethyl-4-oxobutyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide 5-chloro-N- ⁇ 2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-5- ⁇ 1-Methyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -4 -Oxobutyl ⁇ -2-ethoxybenzamide (3.02 g, 4.73 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 1 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] 2,2,2-trifluoro —N-methylacetamide N- [1,1-dimethyl-2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) from step 4 of Example 59 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-) synthesized in Step 3 of Example 66 instead of ethyl] 2,2,2-trifluoroacetamide Using 2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide, the reaction was carried out in the same manner as in Step 59 of Example 59 to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 1 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxyethyl] -2,2 , 2-Trifluoroacetamide
  • Step 1 instead of (3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) butanoic acid in Step 1 of Example 51, 3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-methoxypropanoic acid prepared by the method described in US2007 / 72934A1 Thereafter, synthesis was performed in the same manner as in Step 51 of Example 51 to obtain the title compound (Intermediate 79a) as a solid.
  • Step 2 (-)-N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxyethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (intermediate 79b) and (+)-N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H- Pyrazol-3-yl) -2-methoxyethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (intermediate 79c) N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxyethyl] -2, synthesized in Step 1 2,8-trifluoroacetamide (intermediate 79a) (3.08 g, 8.86 mmol) was resolved by chiral column
  • Step 1 To a solution of tert-butyl 2-cyano-2-methylpropanoate tert-butyl cyanoacetate 12.5 g (88.6 mmol) in 400 mL of N, N-dimethylformamide was added 42.8 g (310 mmol) of potassium carbonate under ice-cooling. ) And 19.3 mL (44.0 g, 310 mmol) of iodomethane, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and then for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether.
  • Step 2 tert-butyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate tert-butyl 2-cyano-2-methylpropanoate synthesized in Step 1 was added to a solution of ethanol (150 mL) in 4 ml of ethanol. 50% of an ammonia-methanol solution and 4.50 g of 5% rhodium / alumina were added, and the mixture was stirred for 15 hours in a hydrogen atmosphere. Then, 4.50 g of 5% rhodium / alumina was added, and the mixture was stirred for 10 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Step 3 tert-butyl 2,2-dimethyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] propanoate tert-butyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate synthesized in Step 2
  • 27.2 mL (20.7 g, 160 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 13.4 mL (20.2 g, 96) of trifluoroacetic anhydride were added under ice cooling.
  • Step 4 2,2-Dimethyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] propanoic acid 2,2-dimethyl-3-[(2,2,2-trimethyl) synthesized in Step 3
  • a 200 mL methylene chloride solution of 17.5 g (64.8 mmol) of tert-butyl fluorofluoro) amino] propanoate 0.1 mL of water and 100 mL of trifluoroacetic acid were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed 3 times with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-pyrazol-3-yl) -2-methyl-propyl] -2,2,2-trifluoro-acetamide
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-pyrazol-3-yl) -2-methyl-propyl] -2,2,2-trifluoro-acetamide
  • 2,2-dimethyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] propanoic acid synthesized in Step 4 was used. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 to Step 5 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 84 was synthesized in the same manner as in Step 7 to Step 9 of Example 66. It shows in Table 28.
  • Step 1 (+)-N- [1- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2 , 2-trifluoro-N-methylacetamide (intermediate 85a) and (-)-N- [1- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H- Pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide (intermediate 85b) N- [1- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2 synthesized in Step 2 of Example 1 2.81 g (17.0 mmol) of 2,2-trifluoro-N-methylacetamide was resolved by chiral column chromatography (CHIRALCEL
  • Step 1 3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,3-dimethylbutanoic acid methyl 3-amino-2,3-dimethylbutanoic acid hydrochloride 5.00 g (27.5 mmol) of 1,4-dioxane
  • 75 mL of water 75 mL of water
  • 5.83 g (55.1 mmol) of sodium carbonate 7.21 g (33.0 mmol) of ditert-butyl dicarbonate were added and stirred at room temperature for 17 hours.
  • the residue was extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,3-dimethylbutanoic acid 5.16 g of methyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 1 (21. 0 mmol) in 130 mL of tetrahydrofuran was added 63 mL of methanol and 63.1 mL (63.1 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 88 hours. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed twice with diethyl ether.
  • Step 3 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -1,1-dimethylpropyl] -2 , 2,2-trifluoroacetamide Using 3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,3-dimethylbutanoic acid synthesized in Step 2, the reaction was carried out in the same manner as in Example 51 to obtain the title compound as a solid. It was.
  • Example 87 was synthesized in the same manner as in Step 7 to Step 9 of Example 66. Table 30 shows.
  • Step 1 tert-butyl N- [4- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) butyl] carbamate
  • Step 2 tert-butyl N- [4- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) butyl] carbamate
  • Example 10 Using 5- (tert-butoxycarbonylamino) pentanoic acid in place of 3- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid in Step 1, the reaction was conducted in the same manner as in Step 6 of Example 10 to obtain the title compound. Was obtained as a solid.
  • Step 1 5-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2-ethoxy-4-fluorobenzamide 4-aminoantipyrine 0.203 g (1.00 mmol) and intermediate 1c 0.332 g (1.00 mmol) were dissolved in 10 mL of ethanol to give 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT-MM) (0.354 g, 1.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • DMT-MM 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate
  • Step 1 5-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2-ethoxybenzamide 4-aminoantipyrine 0.142 g (0.701 mmol) and intermediate 1a 0.200 g (0.637 mmol) were dissolved in 3.0 mL of N, N-dimethylformamide, and O— (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 0.315 g (0.828 mmol) and N, N-diisopropylethylamine 0 167 mL (0.123 g, 0.959 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-y
  • Step 1 Methyl 5-chloro-2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzoate 0.933 g (5.00 mmol) of methyl 5-chlorosalicylate was dissolved in 8.0 mL of methylene chloride, and 2- (chloromethoxy) ethyl was dissolved. 1.77 mL (1.67 g, 10.0 mmol) of trimethylsilane was added and stirred at 0 ° C. To this, 2.83 mL (2.02 g, 20.0 mmol) of N, N-diisopropylethylamine was gradually added, followed by stirring at room temperature for 15 hours.
  • Step 2 4- ⁇ [5-Chloro-2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzoyl] amino ⁇ -3,3-dimethylbutanoic acid 5-chloro-2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy synthesized in Step 1 ) Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 to Step 6 of the synthesis of Intermediate 1a using methyl benzoate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 5-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzamide instead of 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid in Step 1 of Example 2
  • the same reaction was carried out using 4- ⁇ [5-chloro-2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzoyl] amino ⁇ -3,3-dimethylbutanoic acid synthesized in Step 2 to obtain the title compound as a solid. It was.
  • Step 4 5-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2-hydroxybenzamide 5-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole) synthesized in Step 3 -4-yl) amino] -2,2-dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2- (2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzamide (1.26 g, 2.11 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, and tetra-n-butylammonium fluoride was dissolved.
  • Step 1 O4-tert-butyl O8-methyl 6-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4,8-dicarboxylate Chem. & Pharm. Bull. , 1996, 44, 11, 2051-2060, 0.485 g of methyl 6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate (2.
  • Step 2 4-tert-Butoxycarbonyl-6-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid O4-tert-butyl O8-methyl 6 synthesized in Step 1 -To a solution of 0.415 g (1.21 mmol) of chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4,8-dicarboxylate in 8 mL of tetrahydrofuran, 3.7 mL of methanol and 1N sodium hydroxide 3.64 mL (3.64 mmol) of an aqueous solution was added and stirred at room temperature overnight.
  • Step 3 6-chloro-8-[(4-ethoxy-2,2-dimethyl-4-oxobutyl) carbamoyl] -2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid
  • 6-chloro-2-methylquinoline-8-carboxylic acid instead of 6-chloro-2-methylquinoline-8-carboxylic acid in Step 2 of the synthesis of tert-butyl intermediate 3f, 4-tert-butoxycarbonyl-6-chloro-2-methyl-2 synthesized in Step 2 was used.
  • 3-Dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid was used in the same manner to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 4 4-[(4-tert-Butoxycarbonyl-6-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid 6-Chloro-8-[(4-ethoxy-2,2-dimethyl-4-oxobutyl) carbamoyl] -2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxyl synthesized in Step 3
  • a 6.0 mL tetrahydrofuran solution 0.440 mg (0.938 mmol) tert-butyl acid was added 3.0 mL methanol and 2.81 mL (2.81 mmol) 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 5 6-chloro-8-( ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2 -Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ carbamoyl) -2-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-4-carboxylate tert-butyl 4-[(5-chloro-2 of Example 93 Step 1 Instead of -ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid, 4-[(4-tert-butoxycarbonyl-6-chloro-2-methyl-2,3-dihydro-1, 4-Benzoxazine-8-carbonyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid was used in the same manner to obtain the title compound as a solid.
  • Example 110 6-Chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2 -Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2,4-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxamide
  • Step 1 6-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2,4-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chem. & Pharm. Bull. , 1996, 44, 11, 2051-2060, and 6-chloro-2,4-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid synthesized according to the method described in the following examples.
  • Step 1 2.50 g of ethyl 4-amino-3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 2 of the synthesis of ethyl 4- (tert-butoxycarbonylamino) -3,3-dimethylbutanoate 1a (12.8 mmol) was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, 2.65 ml (1.93 g, 19.1 mmol) of triethylamine and 4.17 g (19.1 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 4- (tert-Butoxycarbonylamino) -3,3-dimethylbutanoic acid 2.30 g of ethyl 4- (tert-butoxycarbonylamino) -3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 1 (8. 87 mmol) was dissolved in 80 ml of ethanol, 26.6 ml (26.6 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 28.0 ml (28.0 mmol) of 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 3 tert-butyl N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2-dimethyl -4-oxobutyl ⁇ carbamate
  • 4-[(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] -3,3-dimethylbutanoic acid in Step 1 of Example 93 4- (tert- A similar reaction was carried out using butoxycarbonylamino) -3,3-dimethylbutanoic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 4-amino-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide hydrochloride step Tert-butyl N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2-dimethyl synthesized in Step 3 9.10 g (19.3 mmol) of -4-oxobutyl ⁇ carbamate was dissolved in 50 mL of 1,4-dioxane, 50 mL of 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 88 hours.
  • Step 5 Ethyl 2-amino-3-hydroxybenzoate 2.95 g (19.3 mmol) of 2-amino-3-hydroxybenzoic acid was suspended in 60 mL of ethanol, and 3.0 mL of concentrated sulfuric acid under ice cooling. Was added. The reaction mixture was heated to reflux for a total of 30 hours, returned to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue was neutralized by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 6 Ethyl 2-amino-5-chloro-3-hydroxybenzoate 2.36 g (13.0 mmol) of ethyl 2-amino-3-hydroxybenzoate synthesized in Step 5 was added to 45 mL of N, N-dimethylformamide. After dissolution, 1.74 g (13.0 mmol) of N-chlorosuccinimide was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
  • Step 7 Ethyl 6-chloro-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate
  • Ethyl 2-amino-5-chloro-3-hydroxybenzoate synthesized in Step 6 was converted to trimethylpropionic acid orthoester 4 Suspended in .75 mL (4.23 g, 24.0 mmol), 1 drop of concentrated sulfuric acid was added thereto.
  • the reaction mixture was stirred at 110 ° C. for 4.4 hours and cooled to room temperature.
  • the reaction mixture was neutralized by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Step 8 6-Chloro-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid
  • Ethyl 6-chloro-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate synthesized in Step 7 71 g (6.74 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and 10 mL of ethanol, and 10.0 mL (10.0 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added. After the reaction mixture was stirred for 23 hours, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, neutralized by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride.
  • Step 9 6-chloro-N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -2,2- Dimethyl-4-oxobutyl ⁇ -2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxamide 4-amino-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2, synthesized in Step 4 3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide hydrochloride 0.258 g (0.731 mmol) and 6-chloro-2-ethyl-1,3-benz synthesized in Step 8 0.150 g (0.664 mmol) of oxazole-4-carboxylic acid was dissolved in 5.0 mL of N, N-dimethylformamide, and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N
  • Step 1 Ethyl 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl) amino] -2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoate Org. Chem. , 2011, 66, 5859-5865, 10 ml of 6N hydrochloric acid of 280 mg (1.27 mmol) of 3-benzyloxy-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one synthesized by the method described in Ref. After concentration, the residue obtained by azeotroping with ethanol several times was dissolved in 10 ml of ethanol, 0.320 ml (349 mg, 4.45 mmol) of acetyl chloride was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • reaction solution was returned to room temperature and concentrated.
  • the resulting residue was dissolved in 8.0 ml of N, N-dimethylformamide, and at room temperature, 284 mg (1.52 mmol) of 5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 0.35 ml of triethylamine ( 257 mg, 2.54 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) 35 mg (20 mol%) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) 292 mg (1.52 mmol) were added. Stir at the same temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated and diethyl ether was added to the resulting residue. The precipitate was collected by filtration and dried to obtain 255 mg (yield 58.4%) of the title compound as a solid.
  • Step 2 5-chloro-N- [4- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) amino] -3-hydroxy-2 , 2-Dimethyl-4-oxobutyl] -2-methoxybenzamide
  • ethyl 4-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl) amino] -2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 1 (0 .727 mmol) was dissolved in 5.0 ml of ethanol, and 2.0 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature and stirred for 1.5 hours.
  • reaction mixture was ice-cooled, 4.0 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the precipitate was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the residue obtained by concentrating the filtrate was dissolved in 5.0 ml of N, N-dimethylformamide, 229 mg (1.17 mmol) of 4-aminoantipyrine, 0.255 ml (194 mg) of N, N-diisopropylethylamine at room temperature.
  • Step 1 Phenylhydrazine 0 was added to a solution of 0.481 g (3.00 mmol) of ethyl 5- (methoxymethyl) -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one 4-methoxy-3-oxobutanoate in 4.0 mL of acetic acid. .295 mL (0.324 g, 3.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 2,2,2-trimethyl of Example 66, Step 3 5- (methoxymethyl) -2-phenyl-4H-pyrazole- synthesized in Step 1 instead of fluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) propyl] acetamide Using 3-one, the reaction was carried out in the same manner as in Step 66 of Example 66 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 25.0 g (240 mmol) of ethyl 4-methoxy-3-oxopentanoate 2-methoxypropanoate was dissolved in 400 mL of tetrahydrofuran, and 46.7 g (288 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole was added thereto. Stir for 2 hours.
  • Magnesium chloride 22.9 g (240 mmol) and malonic acid monoethyl potassium salt 61.3 g (360 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C.
  • Step 2 5- (1-methoxyethyl) -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one 37.1 g (213 mmol) of ethyl 4-methoxy-3-oxopentanoate synthesized in Step 1 was added to 250 mL of anhydrous toluene. After dissolution, 22.0 mL (24.2 g, 224 mmol) of phenylhydrazine was added, and the mixture was heated to reflux while removing water generated for 18 hours.
  • Step 3 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) -2- synthesized in Step 2 21.8 g (100 mmol) of phenyl-4H-pyrazol-3-one was dissolved in 100 mL of N, N-dimethylformamide, 46.7 mL (107 g, 750 mmol) of methane iodide was added, and the mixture was heated to reflux for 9 hours.
  • Step 4 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) synthesized in Step 3 ) -1-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 10.6 g (45.5 mmol) was dissolved in 75 mL of trifluoroacetic acid and stirred under water cooling. To this, 7.91 mL of concentrated nitric acid was gradually added and stirred. After completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 5 4-amino-5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one (intermediate 122a) 11.2 g (40.5 mmol) of 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-4-nitro-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in Step 4 was added to 100 mL of methanol. Then, 3.13 g of 10% palladium carbon catalyst (AD) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. under a hydrogen atmosphere for 12 hours.
  • AD palladium carbon catalyst
  • the obtained solid was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 5.00 g (yield 49.9%) of the title compound (intermediate 122a) as a solid. It was.
  • Step 6 (-)-4-amino-5-((1S) -1-methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one (intermediate 122b) ) And (+)-4-amino-5-((1R) -1-methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one (intermediate 122c) 4-Amino-5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in Step 5 (intermediate 122a) 2.48 g (10.
  • Step 1 4-amino-5-ethyl-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one instead of ethyl 4-methoxy-3-oxopentanoate of Example 113 Using ethyl 3-oxopentanoate, the reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 113 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 127 was synthesized in the same manner as Example 93. Table 35 shows.
  • Step 1 4-Amino-5-isopropyl-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Ethyl 4-methoxy-3-oxopentanoate of Step 113 of Example 113 Then, 4-methyl-3-oxopentanoic acid ethyl was used instead, and the reaction was carried out in the same manner as in Step 113 of Example 113 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 128 was synthesized in the same manner as Example 93. Table 36 shows.
  • Step 1 Ethyl 4- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) butanoate 4-methoxy of Example 122, Step 2
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Example 122 using diethyl 3-oxopimelate instead of ethyl 3-oxopentanoate to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 2 Ethyl 4- [4- (benzyloxycarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] butanoate synthesized in Step 1 0.298 g (0.980 mmol) of ethyl 4- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) butanoate and N, N-diisopropyl Ethylamine 0.342 mL (0.253 g, 1.96 mmol) was dissolved in methylene chloride 10 mL, benzyloxycarbonyl chloride 0.210 mL (0.251 g, 1.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 4- [4- (Benzylcarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] butanoic acid 4-synthesized in Step 2 0.341 g (0.779 mmol) of ethyl [4- (benzyloxycarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] butanoate was added to tetrahydrofuran 3 In 0.1 mL and 3.0 mL of methanol, 1.24 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 4 Benzyl N- ⁇ 5- [4- (dimethylamino) -4-oxobutyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ carbamate 0.315 g of 4- [4- (benzylcarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] butanoic acid synthesized in Step 3 (0.
  • Step 5 4- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -N, N-dimethylbutanamide synthesized in Step 4 0.258 g of benzyl N- ⁇ 5- [4- (dimethylamino) -4-oxobutyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ carbamate ( 0.590 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, 0.150 g of 10% palladium carbon catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Step 1 Benzyl N- [5- (hydroxybutyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate synthesized in Step 3 of Example 129 0.612 g (1.49 mmol) of 4- [4- (benzylcarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] butanoic acid was obtained. It suspended in 30 mL of methylene chloride, 0.260 mL (0.379 g, 2.99 mmol) of oxalyl chloride was added at room temperature, and it stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 4-amino-5- (4-hydroxybutyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one benzyl N- [5- (5- Hydroxybutyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate 0.583 g (1.47 mmol) was dissolved in 20 mL of methanol and dissolved in 10% palladium on carbon. 0.300 g of catalyst was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Step 1 2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) methyl acetate 3-oxopimelic acid of Step 1 of Example 129 Using dimethyl 3-oxoglutarate instead of diethyl, the reaction was carried out in the same manner as in Step 129 of Example 129 to obtain the title compound as a solid.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 7.49-7.42 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.85 (3H, s).
  • Example 131 was synthesized in the same manner as Example 93. Table 39 shows.
  • Step 1 2- [4- (Benzyloxycarbamoylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] acetic acid of Step 2 of Example 129 2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) 2-but synthesized in Step 1 of Example 131 instead of ethyl butanoate (Methyl 4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) reacted in the same manner as in Step 129 of Example 129 below.
  • Step 2 Benzyl N- [5- (2-amino-2-oxoethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate 1.56 g (4.09 mmol) of 2- [4- (benzyloxycarbamoylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] acetic acid synthesized was synthesized.
  • Step 3 2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) acetamide benzyl N- [5- (5- 2-amino-2-oxoethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate 0.824 g (2.16 mmol) was dissolved in 30 mL of methanol. 0.300 g of 10% palladium carbon catalyst (M type) was added, and the mixture was stirred for 5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • M type 10% palladium carbon catalyst
  • Step 1 of Example 129 The reaction was conducted in the same manner as in Step 129 of Example 129 using dimethyl 3-oxoadipate instead of diethyl 3-oxopimelate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 Benzyl N- [1-methyl-3-oxo-5- (3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl 3- [4- (Benzyloxycarbonylamino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] propanoic acid synthesized in carbamate step 1 0.164 g (0.410 mmol) and 0.035 mL (0.029 g, 0.410 mmol) of pyrrolidine, 0.119 g (0.620 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt ⁇ H 2 O) 0.064g (0.410mmol), triethylamine 0 173mL (0.125g,
  • Step 3 4-amino-1-methyl-5- (3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in Step 2 Benzyl N- [1-methyl-3-oxo-5- (3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate 0 .155 g (0.350 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol, 0.150 g of 10% palladium carbon catalyst (AD type) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours in a hydrogen atmosphere.
  • AD type 10% palladium carbon catalyst
  • Step 1 3- (4-Ethoxy-2,4-dioxobutoxy) azetidine-1-carboxylate tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate tert-butyl 0.866 g (5.00 mmol)
  • tetrahydrofuran 25.0 mL
  • 0.480 mg (11.0 mmol) of sodium hydride under ice-cooling
  • the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere, and then ice-cooled again to give 4-chloro-3-oxobutanoic acid.
  • Ethyl 0.680 mL (0.823 g, 5,000 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 2 (Step 2) Implementation of tert-butyl 3-[(4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] azetidine-1-carboxylate 3- (4-Ethoxy-2,4-dioxobutoxy) azetidine-1-carboxyl synthesized in Step 1 instead of ethyl 5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopentanoate in Step 2 of Example 10 Synthesis was then carried out in the same manner as in Step 2 to Step 6 of Example 10 using tert-butyl acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 To a suspension of 1-methyl-4-nitro-2-phenyl-5- (3-pyridyloxymethyl) pyrazol-3-one sodium hydride 0.096 g (2.20 mmol) in dimethoxyethane 20 mL, Under ice-cooling, 0.228 g (2.40 mmol) of 3-hydroxypyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Then, 5- (bromomethyl) -1-methyl-4-nitro-2 synthesized in Step 2 of Example 2 was used. -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one (0.624 g, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 2 4-Amino-1-methyl-2-phenyl-5- (3-pyridyloxymethyl) pyrazol-3-one 1-methyl-4-nitro-2-phenyl-5- (synthesized in Step 1 0.080 g of 10% palladium on carbon catalyst (containing water) was added to a solution of 0.0800 g (0.245 mmol) of 3-pyridyloxymethyl) pyrazol-3-one in ethanol (5.0 mL), and the mixture was added to a hydrogen atmosphere at room temperature for 5 hours and a half. Stir. The reaction mixture was purged with nitrogen, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Benzyl N- (1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate Heterocycl. Chem. A solution of 309 mg (1.00 mmol) of N- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate synthesized by the method described in 2006, 43, 1205-1215 in 3.0 ml of N, N-dimethylformamide To the solution, 0.190 ml (426 mg, 3.0 mmol) of methane iodide was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Step 2 4-amino-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Benzyl N- (1-methyl-3-oxo-2-phenyl-) synthesized in Step 1
  • 2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate 100 mg (0.309 mmol) in ethanol 5.0 ml was added cyclohexene 0.25 ml and 5% palladium carbon 50 mg, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After standing to cool, the insoluble material was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated.
  • Step 3 N- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-N ′-(1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4 -Yl) pentanediamide 4-amino-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in Step 2 50.0 mg (0.264 mmol) and intermediate 2e 80.0 mg ( 0.267 mmol) is dissolved in 2.0 ml of N, N-dimethylformamide and 0.0923 ml (68.5 mg, 0.530 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and O- (7-azabenzotriazole-1 are dissolved at room temperature.
  • Step 1 1-ethyl-5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5-methyl-2-phenyl-1H-pyrazol-3-one 554 mg (3.18 mmol)
  • N, N-dimethylformamide was added 0.645 mL (1.25 g, 8.01 mmol) of ethane iodide, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 6 hours in a sealed tube.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • To the resulting residue was added 15 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 2 4-Amino-1-ethyl-5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) -1 of Step 4 of Example 122 1-ethyl-5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole synthesized in Step 1 instead of methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Using 3-one, the reaction was carried out in the same manner as in Step 122 of Example 122 to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 1 4-amino-5-methyl-2-phenyl-1-propylpyrazol-3-one Using propane iodide instead of ethane iodide in Step 1 of Example 137, The reaction was carried out in the same manner as in Step 2 to obtain the title compound as an oily substance.
  • Example 138 was synthesized in the same manner as Example 93. Table 45 shows.
  • Step 1 Ethyl 2- (5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl acetate 5-methyl-2-phenyl-1H-pyrazol-3-one
  • a mixture of 8.02 g (46.0 mmol) and 1.52 g (9.16 mmol) of potassium iodide, 17 mL of N, N-dimethylformamide and 10.3 mL of ethyl 2-bromoacetate (15.5 g, 92.8 mmol) were added. And stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 1- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 2- (5-methyl-3-oxo-synthesized in Step 1 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl acetate 8.17 g (31.4 mmol) in methanol 200 mL solution was divided into 6 portions of sodium borohydride 12.5 g (330 mmol) 45 The solution was added in portions over a period of 30 minutes and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 110 mL (550 mmol) of 5N hydrochloric acid aqueous solution was added and stirred for 30 minutes, and then 50.0 mL (250 mmol) of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 7-8.
  • Methanol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the resulting residue was extracted twice with methylene chloride / methanol (19: 1). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 4-Amino-1- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- (1- 1- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2-phenyl- synthesized in Step 2 instead of methoxyethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Using 2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one, the reaction was carried out in the same manner as in Step 122 of Example 122 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 140 N- [4-( ⁇ 1- [2- (azetidin-1-yl) ethyl] -5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4 -Yl ⁇ amino) -2,2-dimethyl-4-oxobutyl] -5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxamide
  • Step 1 5-chloro-2-ethoxy-N- (4- ⁇ [1- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole- 4-yl] amino ⁇ -2,2-dimethyl-4-oxobutyl) pyridine-3-carboxamide 4-amino-1- (2-hydroxyethyl) -5-methyl-2 synthesized in Step 3 of Example 139
  • the reaction was conducted in the same manner as in Example 93 using -phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one and intermediate 1h to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 2- (4- ⁇ [5- (5-Chloro-4-fluoro-2-methoxyanilino) -3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl] amino ⁇ -5-methyl-3- Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl methanesulfonate
  • Step 2d for intermediate 1h of step 1 of example 140, and subsequent steps of example 140
  • the reaction was carried out in the same manner up to 2 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 N- (5-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-N ′-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-2-vinylpyrazole-4- Yl) pentanediamide 2- (4- ⁇ [5- (5-chloro-4-fluoro-2-methoxyanilino) -3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl] amino ⁇ -5 synthesized in Step 1 -Methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl methanesulfonate 142 mg (0.232 mmol), potassium carbonate 167 mg (1.21 mmol) and potassium iodide 42.4 mg (0.255 mmol) was mixed with 4.5 mL of N, N-dimethyl
  • Step 1 N- (5-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-N ′-(5-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl Pentanediamide N- (5-chloro-4-fluoro-2-methoxyphenyl) -3,3-dimethyl-N ′-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl) synthesized in Step 2 of Example 143 -2-vinylpyrazol-4-yl) pentanediamide (37.7 mg, 0.0732 mmol) was added with 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (1.25 mL, 5.00 mmol) and water (1.3 mL) at room temperature.
  • Step 1 4-amino-1,5-dimethyl-2- (m-toluyl) pyrazol-3-one was used instead of 4-aminoantipyrine of Example 93, and intermediate 1b was used instead of intermediate 1a In the same manner, the title compound was obtained as a solid.
  • Step 1 Methyl (2S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-oxobutanoate (2S, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-hydroxybutanoate methyl 10.0 g (37.4 mmol) ) was dissolved in 400 ml of methylene chloride, 20.6 g (48.6 mmol) of Dess-Martin reagent was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 2 Benzyl N- [2- (3-methoxyphenyl) -5-methyl-3-oxopyrazol-4-yl] carbamate (2S) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3 synthesized in Step 1 -2.05 g (7.74 mmol) of methyl oxobutanoate was dissolved in 15 ml of acetic acid, 1.24 g (7.10 mmol) of 3-methoxyphenylhydrazine hydrochloride was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with methylene chloride.
  • Step 3 Methyl N- [2- (3-methoxyphenyl) -1,5-dimethyl-3-oxopyrazol-4-yl] carbamate benzyl N- [2- (3-methoxyphenyl) synthesized in Step 2 -5-Methyl-3-oxopyrazol-4-yl] carbamate 225 mg (0.637 mmol) was dissolved in methanol 5.0 ml, calcium oxide 71.0 mg (1.30 mmol), dimethyl sulfate 0.120 ml (1.30 mmol). ) And heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 4-amino-2- (3-methoxyphenyl) -1,5-dimethylpyrazol-3-one Methyl N- [2- (3-methoxyphenyl) -1,5-dimethyl synthesized in Step 3 130 mg (0.447 mmol) of -3-oxopyrazol-4-yl] carbamate was dissolved in 1.0 ml of methanol, 1.34 ml (1.34 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated to reflux for 2 days. After the reaction solution was cooled to room temperature, 1.34 ml (1.34 mmol) of 1N hydrochloric acid was added and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 4-amino-1,5-dimethyl-2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-one 3-oxo-5-[(2,2,3) of Step 2 of Example 28 2-Trifluoroacetyl) amino] methyl 3-oxobutanoate was used in place of ethyl pentanoate and [3- (trifluoromethyl) phenyl] hydrazine was used in place of phenylhydrazine, and so on up to step 5 in Example 28. The title compound was obtained as a solid.
  • Step 2 N- (5-chloro-2-isopropoxyphenyl) -N ′-[1,5-dimethyl-3-oxo-2- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl] -3,3-dimethylpentanediamide intermediate 2f25.2 mg (0.0769 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) 25.1 mg (0.131 mmol) and 1 -A solution of 14.7 mg (0.109 mmol) of hydroxybenzotriazole (HOBt) in 1.3 mL of methylene chloride was stirred at room temperature for 1 hour.
  • EDC.HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBt hydroxybenzotriazole
  • Example 62 Instead of N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-pyrazolo-3-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide in Step 1 of Example 62 Using 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in Step 2 of Example 113, Example 62 The reaction was carried out in the same manner as in Step 1 and Step 3 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 Dissolve 10.0 g (69.7 mmol) of 2- (6-chloro-2-pyridyl) -5-methyl-4H-pyrazol-3-one (6-chloro-2-pyridyl) hydrazine in 200 ml of ethanol. Then, 9.24 ml (73.1 mmol) of ethyl acetoacetate was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. This was dissolved in 140 ml of ethanol, 9.39 g (83.6 mmol) of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution and washed with diethyl ether.
  • Step 2 2- (6-Chloro-2-pyridyl) -5-methyl- (2- (6-chloro-2-pyridyl) -1,5-dimethyl-4H-pyrazol-3-one) synthesized in Step 1
  • 4H-pyrazol-3-one 0.200 g (0.954 mmol), methanol 0.386 ml (0.306 g, 9.54 mmol) and tributylphosphine 0.480 ml (0.386 g, 1.91 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran 12 ml.
  • 1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine 0.289 g, 1.14 mmol
  • Step 3 4-Amino-1,5-dimethyl-2- (2-pyridyl) pyrazol-3-one hydrochloride 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-2-2 of Example 122, Step 4 Instead of phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one, 2- (6-chloro-2-pyridyl) -1,5-dimethyl-4H-pyrazol-3-one synthesized in Step 2 was used. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 122 of Example 122 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 1,5-Dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one 2- (6-Chloro-2-pyridyl) -1,5 synthesized in Step 2 of Example 149 -0.447 g (2.00 mmol) of dimethylpyrazol-3-one and 0.753 g (3.00 mmol) of trimethylboroxine (50% tetrahydrofuran solution) were dissolved in 12 mL of 1,4-dioxane, 1.2 mL of water, 0.829 g (6.00 mmol) of potassium and 0.231 g (0.200 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added, and the mixture was stirred at 110 ° C.
  • Step 2 4-Amino-1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl- of Example 122, Step 4 Instead of 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one, 1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one synthesized in Step 1 was used. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 5 of Example 122 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 1-Isopropyl-5-methyl-2- (2-pyridyl) pyrazol-3-one 2-Isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-one 1 synthesized according to the method described in WO2007 / 10015
  • Step 2 4-Amino-1-isopropyl-5-methyl-2- (2-pyridyl) pyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl-2-one of Step 4 of Example 122
  • the following procedure was performed using 1-isopropyl-5-methyl-2- (2-pyridyl) pyrazol-3-one synthesized in Step 1 instead of phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Example 149 to obtain the title compound as an oily substance.
  • Example 156 was synthesized in the same manner as Example 93. It shows in Table 51.
  • Step 1 2- (4-Methoxy-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazol-3-one 2,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-one 0.500 g (4.46 mmol), 2- Bromo-4-methoxypyridine (1.01 g, 5.35 mmol), copper iodide (0.0849 g, 0.446 mmol), trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.141 mL) 127 g, 0.892 mmol) and 0.945 g (8.92 mmol) of potassium carbonate were suspended in 9.0 mL of 1,4-dioxane and stirred at 110 ° C.
  • Step 2 4-Amino-2- (4-methoxy-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazol-3-one 5- (1-methoxyethyl) -1-methyl- of Example 122, Step 4 2- (4-methoxy-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazole-3 synthesized in Step 1 of Example 157 instead of 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one Using -one, the same reaction as in Example 122, Step 5 was carried out to give the title compound as an oily substance.
  • Example 157 was synthesized in the same manner as Example 93. Table 52 shows.
  • Step 1 4-amino-1-methyl-2-phenyl-5- (3,3,3-trifluoropropyl) pyrazol-3-one 4 instead of 2-methoxypropanoic acid in Step 1 of Example 122 , 4,4-Trifluorobutanoic acid was used in the same manner as in Step 122 of Example 122 to obtain the title compound as a solid.
  • Example 158 was synthesized in the same manner as Example 92. Table 53 shows.
  • Step 1 Ethyl 3-cyano-2,3-dimethyl-butanoate Chem. Soc. Perkin Trans. 1
  • a solution of 3.80 mL (2.74 g, 27.1 mmol) of diisopropylamine in 32 mL of tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C., 15.0 mL (24.8 mmol) of n-butyllithium (1.65 M hexane solution) is added, and the mixture is stirred for 60 minutes.
  • Step 2 Ethyl 4-amino-2,3,3-trimethylbutanoate hydrochloride 3.24 g (19.1 mmol) of ethyl 3-cyano-2,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 1 and platinum oxide (IV ) To a mixture of 0.885 g (3.90 mmol), 75 mL of ethanol and 1.50 mL (17.0 mmol) of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours in a hydrogen atmosphere.
  • Step 3 4- (tert-Butoxycarbonylamino) -2,3,3-trimethylbutanoic acid Instead of ethyl 4-amino-3,3-dimethylbutanoate hydrochloride in Step 1 of Example 111, Step 2 Using 4-amino-2,3,3-trimethylbutanoic acid hydrochloride synthesized in the above, the reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 111 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 tert-butyl N- (4- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ - 2,2,3-Trimethyl-4-oxobutyl) carbamate 244 mg (0.995 mmol) of 4- (tert-butoxycarbonylamino) -2,3,3-trimethylbutanoic acid synthesized in Step 3, Step 2 of Example 113 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one synthesized in 282 mg (1.21 mmol) and O- (7-azabenzotriazole -1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 493 mg (1.30 mmol) of N N- dimethylformamide 7.2mL solution
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 8.0 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate / 16 mL of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate / water (1: 2), once with water, once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 4-amino-N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -2,3,3 -Trimethylbutanamide hydrochloride tert-butyl N- ⁇ 4-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl of Example 111, step 4 ) Amino] -2,2-dimethyl-4-oxobutyl ⁇ carbamate instead of tert-butyl N- (4- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2) synthesized in Step 4 -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -2,2,3-trimethyl-4-oxobut
  • Step 1 4-Amino-2-cyclohexyl-1,5-dimethylpyrazol-3-one 3-oxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentane of Step 2 of Example 28 Using methyl 3-oxobutanoate in place of ethyl acid and cyclohexylhydrazine in place of phenylhydrazine, the same reaction was carried out until step 5 of Example 28 to obtain the title compound as an oily substance.
  • ATPase assay of TIP48 / TIP49 complex ATPase assay of TIP48 / TIP49 complex was performed using rTIP48 and rTIP49.
  • Human TIP48 and TIP49 DNA were purchased from Open biosystems. Using the purchased DNA, human TIP48 and TIP49 cDNA cloned by the PCR method were incorporated into an E. coli expression plasmid and expressed in Escherichia coli, thereby obtaining rTIP48 and rTIP49.
  • test compound was dissolved to 10 mM using DMSO.
  • the dissolved solution was diluted with DMSO to 10 concentrations from 10 mM to 4-fold dilution.
  • 2x assay buffer 100 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 40 mM MgCl2, 2 mM DTT, 20 ⁇ M ATP, 0.2 mg / mL BSA was dispensed at 24.5 ⁇ L into each well of a 384-well assay plate.
  • test compound solution 1 ⁇ L was dispensed into each well, and then the solution in each well was mixed using a plate mixer.
  • RTIP48 and rTIP49 were diluted to a concentration of 50 ⁇ g / mL using sterilized water. 24.5 ⁇ L of the diluted solution was dispensed into each well of a 384-well assay plate, and then the solution in each well was mixed using a plate mixer (final concentration 24.5 ⁇ g / mL) (for each test compound solution). Concentration: 200 ⁇ M, 50 ⁇ M, 12.5 ⁇ M, 3.12 ⁇ M, 0.78 ⁇ M, 0.20 ⁇ M, 0.049 ⁇ M, 0.012 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.0007 ⁇ M, DMSO concentration 2%).
  • the assay plate was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours.
  • ADP-Glo Reagent was dispensed into each well from ADP-Glo Kinase Assay (PROMEGA, catalog number V9101) to stop the reaction. Let stand for a minute. Further, 5 ⁇ L of Kinase Detection Reagent was dispensed into each well and allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and then the amount of luminescence was measured with a plate reader. ATPase inhibitory activity was calculated by the following formula.
  • the luminescence level of the well to which the test compound and TIP48 / TIP49 complex were added was A
  • the luminescence level of the well to which only the TIP48 / TIP49 complex was added was B
  • both the test compound and TIP48 / TIP49 complex were added.
  • the issuance amount of the wells that were not present was C
  • the ratio (T / C value) between the test compound added group and the test compound non-added group was determined by the following calculation formula.
  • T / C 100 ⁇ [(AC) / (BC)] Using each concentration of serially diluted test compound and ATPase inhibitory activity (%) at that concentration, an optimal curve was calculated with GraphPad Prism 4, and the concentration at which ATPase activity was inhibited by 50% (IC50 value) was calculated. The results are shown in Table 56.
  • MTT assay RAMOS cells were suspended in medium (RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum) and seeded in a 96-well multi-well plate at 5000 cells / 150 ⁇ L / well.
  • a test compound was dissolved in DMSO and diluted with a medium to prepare a sample solution (DMSO concentration of 1% or less). Next, 50 ⁇ L of a medium or specimen solution to which no test compound was added was added to each well.
  • the MTT assay was performed on the day the sample solution or DMSO dilution was added to the cells and after the sample solution or medium was added to the cells and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 3 days. The MTT assay was performed as follows.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma, M-2128 using phosphate buffer (Dulbecco's Phosphate-buffered Salines)
  • a solution was prepared, and 20 ⁇ L of this MTT solution was added to each well.
  • the plates were then incubated for 4 hours at 37 ° C., 5% CO 2. After centrifuging the plate at 1200 rpm for 5 minutes, the culture supernatant was removed by suction with a dispenser.
  • DMSO was added in an amount of 150 ⁇ L to each well to dissolve the generated formazan. The color of each well was made uniform by stirring the plate using a plate mixer.
  • the absorbance of each well was measured using a plate reader under the conditions of OD 540 nm and reference 660 nm. Since it was confirmed that the number of living cells and absorbance (hereinafter referred to as OD value) correlated, the cell proliferation rate was calculated by the following formula.
  • T / C% 100 ⁇ [(BC) / (AC)]
  • ATP assay RAMOS cells were seeded at 4000 cells / 40 ⁇ L / well per well of a 384-well plate in a 384-well plate containing a compound prepared at a predetermined concentration. After cell seeding, the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 3 days. To measure cell viability on the day of cell seeding and the last day of culture, CellTiter-Glo reagent corresponding to 1 ⁇ 4 volume of the culture solution was added, stirred for 2 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with a plate reader. Cell viability was calculated by the following formula.
  • the cell proliferation rate was calculated by the following formula.
  • the T / C% at each concentration of the test compound was determined, and the concentration of the test compound giving a growth rate of 50% was calculated as a GI50 value from the growth rate and the concentration at two points across 50%.
  • Test Example 3 Cell growth inhibition test The cell growth inhibition test was performed by treating a cultured cancer cell line with a test compound for a certain period, and then measuring the number of viable cells with CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (manufactured by Promega).
  • the following cells were seeded in a 384 well plate containing a compound prepared in advance at a predetermined concentration.
  • Human bladder cancer cell line T24 human breast cancer cell lines MDA-MB-468, MCF7, HCC1954, MDA-MB-231, CAL-51, SK-BR-3, BT-20 and BT-474, human brain tumor and CNS ( Central Nerve System) cell lines D283 Med, A-172, U251 and U-138 MG, human colon cancer cell lines HCT 116, RKO, COLO 205, SW620, HT-29, HCT-15 and SW948, human ovarian cancer cell lines OVCAR-5, RL952, ES-2, SK-OV-3 and AN3CA, human gastric cancer cell lines SNU-1, NCI-N87 and MKN45, human head and neck cancer cell line FaDu, human kidney cancer cell line 786-O, A -498 and ACHN, human leukemia cell line MOLT-3, Kasu i-1, MOLT-4, NALM-6, MV-4-11, CCRF-CEM and K-562, human multiple myeloma cell lines RPMI
  • CellTiter-Glo reagent corresponding to 1 ⁇ 4 volume of the culture solution was added, stirred for 2 minutes at room temperature, and the amount of luminescence was measured with a plate reader. Cell viability was calculated by the following formula.
  • the cell proliferation rate was calculated by the following formula.
  • T / C% at each concentration of the serially diluted test compound was obtained, and the concentration of the test compound giving a growth rate of 50% from the growth rate and the concentration at two points sandwiching 50% was calculated as a GI50 value. 57.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。 【解決手段】　一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗは本明細書に定義される通りである。）

Description

アミノピラゾロン誘導体
　本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　ＴＩＰ４８　（ＣＧＩ－４６、ＥＣＰ５１、ＩＮＯ８０Ｊ、ＲＥＰＴＩＮ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＵＶＢ－ＬＩＫＥ２、ＲＶＢ２、ＴＩＨ２、またはＴＩＰ４９Ｂと呼ばれる。）およびＴＩＰ４９　（ＥＣＰ５４、ＩＮＯ８０Ｈ、ＮＭＰ２３８、ＰＯＮＴＩＮ、Ｐｏｎｔｉｎ５２、ＲＵＶＢＬ１、ＲＵＶＢ－ＬＩＫＥ１、ＲＶＢ１、ＴＩＨ１、またはＴＩＰ４９Ａと呼ばれる。）は、ＡＡＡ＋　（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）　ＡＴＰａｓｅファミリーに分類されるＷａｌｋｅｒ型スーパーファミリーＡＴＰａｓｅであり、リング状の多量体を形成して種々のクロマチンリモデリングに関与する蛋白質群、テロメレースまたはチューブリン等と複合体を形成し、転写因子による遺伝子発現の調節、ＤＮＡ損傷修復、テロメレース活性など様々な細胞内分子機構の制御に関与している（非特許文献１および非特許文献２）。
　例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する因子として細胞の癌化を促進するがん遺伝子であるｃ－Ｍｙｃが知られている。ｃ－Ｍｙｃは細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｃ－Ｍｙｃは、自身の転写調節機能の異常により細胞の癌化を促進すると考えられており、実際ヒトのリンパ腫ではｃ－Ｍｙｃ遺伝子の転座または変異が観察されている。これらｃ－Ｍｙｃの癌化促進能に関与している要因の１つとして、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性が存在する。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害によりｃ－Ｍｙｃの癌化促進能を抑制されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する細胞の癌化に関わる転写因子群としてβ－ｃａｔｅｎｉｎ、ＡＴＦ－２、Ｅ２Ｆファミリーなどが報告されている（非特許文献２）。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９は肝臓癌、大腸癌、リンパ腫などの腫瘍組織部で正常組織と比較し、発現が亢進していることが報告されており、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の癌化との関連が示唆されている（非特許文献４～６）。
　このようなＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の機能に着目し、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する物質が抗腫瘍剤の候補であると考えられてきた。例えば、ＴＩＰ４９のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する４種類の低分子化合物が報告されている（非特許文献７）。
Ｓｃｉ．　Ｓｉｇｎａｌ．，　２０１３，　１２，　ｍｒ１ Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ．　２０１１，　１８１５，　１４７－１５７ Ｍｏｌ．　Ｃｅｌｌ，　２０００，　５，　３２１－３３０ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２００９，　５０，　１８７１－１８８３． Ｏｎｃｏｌ．　Ｒｅｐ．，　２０１２，　２８，　１６１９－１６２４ Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００２，　９３，　８９４－９０１ Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｊ．，　２０１２，　４４３，　５４９－５５９
本発明は、強力なＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
　本発明は、次の（１）～（１４）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＣＲ２１Ｒ２２－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ－Ｒ２９を示し、
　ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
　（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎおよびｑは０を示し、ｎが０を示す場合には、ｑは０を示す）
　Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
　Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ２５とＲ２６、およびＲ２７とＲ２８は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
　Ｒ２９は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲ２９１Ｒ２９２、－ＯＲ２９３、－ＣＯＲ２９４、または－ＳＯ２Ｒ２９４を示し、
　　Ｒ２９１、およびＲ２９２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　　Ｒ２９３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示し、
　　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、
　Ｒ２９４は、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、－ＮＲ２９６Ｒ２９７、または－ＯＲ２９３を示し、
　　Ｒ２９６およびＲ２９７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示すか、または、
　　Ｒ２９６およびＲ２９７は、Ｒ２９６とＲ２９７が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
のいずれかを示し（＊はＲ７に結合する）、
Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
　該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ７は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至７個有していてもよいナフチル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環基と結合しているオキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
（２）前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素原子、水酸基およびジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す、（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＣＲ２１ａＲ２２ａ－（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ－（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ－（ＣＲ２７ａＲ２８ａ）ｑａ－Ｒ２９ａを示し、
　ｍａ、ｎａ、およびｑａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
　（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａおよびｑａは０を示し、ｎａが０を示す場合には、ｑａは０を示す）
　Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
　Ｒ２９ａが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、または－ＮＲ２９１ａＲ２９２ａ、－ＣＯＲ２９４ａを示し、
　　Ｒ２９１ａおよびＲ２９２ａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子を示し、
　Ｒ２９４ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、または－ＮＲ２９６ａＲ２９７ａを示し、
　　Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示すか、または、
　　Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、Ｒ２９６ａとＲ２９７ａが一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよい、
（１）もしくは（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｗが、下記Ｗ１もしくはＷ２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
のいずれかを示す（＊はＲ７に結合する）
（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｒ６が、フェニル基、またはピリジル基を示す、
（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
　該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｒ７が、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、
Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ７２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ７３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基を示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＲ７４を示し、
　Ｒ７４は、水素原子を示すか、または、
　Ｒ７３とＲ７４が一緒になって、ピリジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、オキサゾール環、またはフラン環を形成してもよく、
　　該ピリジン環、該モルホリン環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、該ジオキサン環、該オキサゾール環、および該フラン環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を環状に１もしくは２個有していてもよい。）
で表される（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理許容される塩。
Ｆ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基
（７）一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒ８は、水素原子、またはメチル基を示し、
Ｕは、ＣＨ、または窒素原子を示し、
Ｒ９は、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ９１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ９２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ９３は、メトキシ基、エトキシ基、または２－メトキシエトキシ基を示し、
Ｒ９４は、メトキシ基、またはエトキシ基を示す）
Ｒ１０は、メチル基、または下記式（ＩＶ）乃至（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
のいずれかを示し、
（式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはメトキシ基を示し、
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはメチル基を示す）］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
（８）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
（＋）－５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
（－）－５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド、
５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド、
５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（（１Ｓ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド、
５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（（１Ｒ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
（９）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０）（１）乃至（８）いずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
（１１）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１２）腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、（１１）の抗腫瘍剤。
（１３）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１４）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４－メチルペンチル基である。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、またはシクロヘプチル基である。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１～Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１～Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」は、上記のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から形成されるＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基を意味する。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　本発明において、「フェニルＣ１～Ｃ６アルキル基」は、１個のフェニル基が置換した上記のＣ１～Ｃ６アルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－メチル－２－フェニルエチル基、２－フェニルプロピル基、または３－フェニルプロピル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　本発明において、「ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基イソプロポキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル基がオキシ基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、またはイソプロピルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基、１，３－ヘキサジエニル基、または１，５－ヘキサジエニル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－エチニル－２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，３－ヘキサジインイル基、または１，５－ヘキサジインイル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
　本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
　本発明において、「二環性の芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合芳香族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］ピリジル基、イミダゾピリジル基、またはベンゾ［ｃ］ピリジル基等が挙げられる。
　本発明において、「二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基」は、環の一部に不飽和結合を有し、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、２，３－ジヒドロベンゾフリル基、２，３－ジヒドロベンゾチエニル基、１，３－ベンゾジオキソリル基、ベンゾピラニル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、３，４－ジヒドロー２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシ基、または４Ｈ－１，４－ベンゾキサジル基等が挙げられる。
　本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
　本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現の亢進」とは、ＴＩＰ４８遺伝子またはＴＩＰ４９遺伝子のｍＲＮＡ発現量および蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを言う。
　本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性」とは、ＴＩＰ４８蛋白質およびＴＩＰ４９蛋白質の共存在下で示すＡＴＰの加水分解を触媒する酵素活性のことを言う。
　次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
　Ｒ１は、好適には、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、モルホリノＣ１～Ｃ６アルキル基、アゼチジノＣ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ２～Ｃ６アルケニル基である。より好適には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－アゼチジノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、または２－モルホリノエチル基である。さらに好適には、メチル基である。
　Ｒ２は、好適には、下記Ｒ２Ａ乃至Ｒ２ＡＩのいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
より好適には、下記Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｍ、Ｒ２Ｐ、Ｒ２Ｖ、Ｒ２ＡＫ、Ｒ２ＡＬ、またはＲ２ＡＭのいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　Ｒ３は、好適には、水素原子、フッ素原子、水酸基、またはメチル基である。より好適には、水素原子である。
　Ｒ４およびＲ５は、好適には、それぞれ独立に、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基である。より好適には、Ｒ４およびＲ５のいずれもがメチル基である。
　Ｗは、好適には、下記Ｗ１またはＷ２のいずれかである。＊はＲ７に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
より好適には、Ｗ１である。
　Ｒ６は、好適には、フェニル基、２－ピリジル基、２－フルオロフェニル基、６－クロロ－２－ピリジル基、３－メチルフェニル基、３－メトキシフェニル基、３－トリフルオロフェニル基、６－メチル－２－ピリジル基、または４－メトキシ－２－ピリジル基である。より好適には、フェニル基または６－メチル－２－ピリジル基である。さらに好適には、フェニル基である。
　Ｒ７は、好適には、下記Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Ｔのいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
より好適には、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、Ｒ７Ｆ、Ｒ７Ｈ、またはＲ７Ｍのいずれかである。さらに好適には、Ｒ７Ｄ、Ｒ７Ｅ、またはＲ７Ｆのいずれかである。
　一般式（Ｉ）の好適な各置換基の組み合わせとしては、
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、モルホリノＣ１～Ｃ６アルキル基、アゼチジノＣ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ２～Ｃ６アルケニル基である。より好適には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２－ヒドロキシエチル基、２－アゼチジノエチル基、２－ジメチルアミノエチル基、または２－モルホリノエチル基であり、
Ｒ２が、Ｒ２Ａ乃至Ｒ２ＡＩのいずれかであり、
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、水酸基、またはメチル基であり、
Ｒ４およびＲ５が、いずれもメチル基であり、
Ｒ６が、フェニル基、２－ピリジル基、２－フルオロフェニル基、６－クロロ－２－ピリジル基、２－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、２－トリフルオロフェニル基、６－メチル－２－ピリジル基、または４－メトキシ－２－ピリジル基であり、
Ｒ７が、Ｒ７Ａ乃至Ｒ７Ｔのいずれかである。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
　本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例１および２に記載されるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて測定することが可能である。例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９タンパク質（以下、ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９と称する）およびＡＴＰを用い、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性にて加水分解されて生成したＡＤＰ量をＡＤＰ－Ｇｌｏにより測定することで検出することができる。あるいは、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、例えばＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６６，１７２－１７９（２００７）に記載されている方法を実施すればよい。
　本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日～数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　本発明の化合物は、腫瘍、例えば、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍の治療に使用することである。
　ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍に対して用いることが好ましい。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍としては、肝臓癌、大腸癌、リンパ腫等が知られている。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９をサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ａｎ　ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ　ａｎｄ　ｃｈｉｎｅｒｉｃ　ｐｒｉｍｅｒ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４ ’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
　次に、一般式（）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
製造法
　一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基ではない場合、一般式（２）で表わすことができる。Ｘは－ＣＲ２１Ｒ２２－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ－を表し、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、前述と同義である。
一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　主な合成手順としては、一般式（Ｉ）に示される部位（Ｂ）と部位（Ｃ）の間でＷを構築し、その複合体と部位（Ａ）を結合させる方法、または部位（Ａ）と部位（Ｂ）を初めにアミド結合し、次に部位（Ｃ）との間にＷを構築する方法等、が挙げられるが、特に限定されない。
一般式（Ｉ）中の部分構造Ｗ（３）（＊はＲ７に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
即ち、一般式（Ｉ）は一般式（４）のように表すことができる。
一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  
［製造法１］
まず、部位（Ａ）を構成するアミノピラゾロン誘導体（１２）の合成について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ６は前述と同義である。Ｒ３０はカルボキシ基の保護基であり、この場合メチルやエチルなどの低級アルキル基が好ましい。］
化合物（６）の合成
化合物（６）に相当する市販品が存在する場合、利用することができる。化合物（６）に相当する市販品は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。市販品が存在しない場合、市販のカルボン酸または適宜合成したカルボン酸（５）を活性化し、マロン酸モノエステルと塩化マグネシウム存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１‘－カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（５）のＲ２に無保護のアミノ基が存在する場合、アミノ基に対して、保護基を導入してから、上記条件に付することで、化合物（６）を得ることができる。保護基導入の条件は保護基によって異なるが、たとえば保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等である場合、対応する酸無水物と塩基存在または非存在下アミノ基と反応させて導入することができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。保護基がベンゾイル基やトシル基等の場合、塩基存在下対応する酸クロリドとアミノ基とを反応させて導入するすることができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（７）の合成
　化合物（６）と適切なヒドラジン誘導体とを塩基存在下または非存在下反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。塩基を用いる場合、用いられる塩基としては炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（８）の合成
　化合物（７）とハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸、アルキルトリフルオロメタンスルホネート等を反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１５０℃までの範囲である。
　また、化合物（８）は化合物（７）をホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下、対応するアルコールと反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ－ｎ－ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　化合物（８）は化合物（９）から銅触媒およびリガンド、塩基存在下、適切なハロゲン化アリールと反応させることで得ることもできる。化合物（９）は、例えば、ＷＯ２００７／１００１５に示される方法等により合成するか、Ｅｎａｍｉｎｅ社等より購入することできる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅等を挙げることができる。リガンドとしては、トランス－Ｎ，Ｎ‘－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン等を、塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常室温付近から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１８０℃までの範囲である。
化合物（１０）の合成
　化合物（８）を硝酸または硝石等のニトロ化剤と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。また、硝酸を用いる場合は、硝酸を溶媒の代わりにすることも可能である。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロ化を行うこともできる。
化合物（１０）からの化合物（１２）の合成
　化合物（１０）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（１１）の合成
　化合物（８）を酸性条件下亜硝酸ナトリウムと反応させるか、有機溶媒中亜硝酸アルキルと反応させることで得ることができる。用いられる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは亜硝酸イソアミル等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、亜硝酸ナトリウムを使用する場合、塩酸、酢酸、硫酸等、またはこれらと水、アルコール等の混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。亜硝酸アルキルを使用する場合は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロソ化を行うこともできる。
化合物（１１）からの化合物（１２）の合成
　化合物（１１）を酸性条件下、金属と共存させることにより、得ることができる。用いられる金属としては、錫または亜鉛等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩酸、エタノールおよび水の混合溶媒、または酢酸等、が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　化合物（１２）は、化合物（１１）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることもできる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（１３）の合成
　化合物（７）を水酸化カルシウム存在下、クロロギ酸ベンジルと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１４）の合成
　化合物（１４）は化合物（１３）に、上記化合物（７）から化合物（８）への製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１５）の合成
　化合物（１４）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１５）からの化合物（１２）の合成
　化合物（１５）を塩基性条件下、ジフェニルリン酸アジドと反応させることで得ることができる。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（１２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
 
［製造法２］
　化合物（８）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が保護基Ｒ３１によりモノ置換されたアミノ基である場合（８ｈ）、以下のような方法でそのアミノ基に低級アルキル基を導入することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ３１はアミノ基の保護基を、Ｒ３２は低級アルキル基を意味する。Ｘ、Ｒ１およびＲ６は前述と同義である。］
アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基に代表されるカルバメート基、アセチル基やトリフルオロアセチル基に代表されるアルカノイル基、ベンジル基に代表されるアラルキル基、ベンゾイル基に代表されるアリールカルボニル基、トシル基に代表されるスルフォニル基などが挙げられる。
化合物（８ａ）の合成
　化合物（８ｈ）を塩基存在下、適当なハロゲン化アルキルと反応させることで得ることができる。用いる塩基としては、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
 
［製造法３］
　化合物（１２）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が保護基Ｒ３１によりモノ置換されたアミノ基である場合（１２ｈ）、以下のような方法でそのアミノ基に低級アルキル基を導入することが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒ３１はアミノ基の保護基を、Ｒ３２は低級アルキル基を意味し、前述と同義である。Ｘ、Ｒ１およびＲ６は前記と同義である。］
化合物（１６）の合成
　化合物（１２ｈ）を酸触媒存在下、アセトニルアセトンと反応させることで得ることができる。酸触媒としては、トシル酸等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１７）の合成
　化合物（１６）を塩基存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることで得ることができる。塩基としては水素化ナトリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１２ａ）の合成
　化合物（１７）を塩基存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで得ることができる。塩基としてはトリエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から１５０℃までの範囲である。
 
［製造法４］
　化合物（１２）で、Ｒ２が一般式（２）で表され、Ｒ２９が－ＣＯ２Ｒ３３である場合（１２ｂ）、以下のような方法で化合物（１２ｃ）や化合物（１２ｄ）に変換が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２９６、Ｒ２９７、は前述と同義である。］
Ｒ３３はカルボキシル基の保護基であり、この場合、メチルまたはエチル等の低級アルキルが好ましい。
化合物（１８ｂ）の合成
　化合物（１２ｂ）をベンジルオキシカルボニルクロリドと塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等、を挙げることができる。用いられる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１８ｃ）の合成
　化合物（１８ｂ）を還元剤で還元することで得ることができる。用いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から室温付近までの範囲である。
　化合物（１８ｃ）は化合物（１８ｂ）のエステル基を加水分解してカルボキシル基にした後、酸クロリドに変換後、還元剤で還元することで得ることもできる。エステルの加水分解条件はＲ６によって異なるが、Ｒ６が、メチル基、エチル基等の場合、化合物（１８ｂ）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。カルボキシル基から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドからアルコールへの還元剤としては、水素化ホウ素リチウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から５０℃までの範囲である。
化合物（１２ｃ）の合成
　化合物（１２ｃ）は化合物（１８ｃ）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１８ｄ）の合成
　化合物（１８ｂ）のエステル基を加水分解してカルボン酸とした後、縮合剤存在下、適当なアミンと反応させることで得ることができる。エステルの加水分解の条件は上記化合物（１８ｃ）の製造法内に示したとおりである。用いる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（ＤＭＴ－ＭＭ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　また、化合物（１８ｄ）はカルボキシ基を酸クロリドに変換した後、アミンと塩基存在下反応させることによっても得ることができる。酸クロリドは上記化合物（１８ｃ）の製造法に記載した反応条件から適宜選択して用いることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１２ｄ）の合成
　化合物（１２ｄ）は化合物（１８ｄ）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
［製造法５］
　化合物（１０）で、Ｒ２に適当な脱離基が含まれるまたは導入された場合（１０ｅ）、以下のような方法で化合物（１０ａ）や化合物（１０ｂ）に変換が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｒ３４はフルオロ基以外のハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。Ｘ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２９１、Ｒ２９２およびＲ２９３は前述と同義である。］
化合物（１０ａ）および化合物（１０ｂ）の合成
　化合物（１０ｅ）と適当なアミンまたはアルコールを塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
 
次に、カルボン酸誘導体（２４）の合成について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
［製造法６］
まず、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ１で表される化合物（２４ａ）の製造法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシ基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（２０）の合成
　化合物（１９）およびニトロメタンを塩基存在下反応させることにより得ることができる。化合物（１９）は、例えば、東京化成工業社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いられる塩基としては１，８－ジアザビシクロ（５，４，０）－７－ウンデセン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２１）の合成
　化合物（２０）を鉄粉存在下、塩化アンモニウムと共存させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　また、化合物（２１）は化合物（２０）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下圧をかけて反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　化合物（２１）で精製が必要な場合、たとえば、アミノ基を任意の保護基で保護し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、脱保護をする方法が挙げられる。
化合物（２３）の合成
　化合物（２１）および化合物（２２）を縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。化合物（２２）は、例えば、東京化成工業社より購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（ＤＭＴ－ＭＭ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　また、化合物（２３）は化合物（２１）と、化合物（２２）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによっても得ることができる。反応条件は上記化合物（１８ｃ）および（１８ｄ）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
化合物（２４ａ）の合成
　保護基Ｒ３５の脱離工程である。
　Ｒ３５の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ３５が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（２３）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　Ｒ３５がｔｅｒｔ－ブチル基等の場合、化合物（２３）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から１００℃付近までの範囲である。
Ｒ３５がベンジル基等の場合、化合物（２３）に対し、上記化合物（１５）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
［製造法７］
次に、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ２で表される化合物（２４ｂ）の製造法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（２７）の合成
　化合物（２７）は、化合物（２５）と化合物（２６）とを縮合剤存在下反応させることによって、または、化合物（２６）と化合物（２５）のカルボキシル基を酸クロリドに変換した化合物とを塩基存在下反応させることによって得ることができる。化合物（２５）は、ＥＮＡＭＩＮＥ社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。化合物（２６）は、東京化成工業株式会社等から購入するか、適宜合成したものを用いることができる。反応条件は上記化合物（２３）および（１８ｃ）、（１８ｄ）の製造法内に記載した同種反応の反応条件から適宜選択して用いることができる。
化合物（２７）からの化合物（２４ｂ）の合成
　保護基Ｒ３５の脱離工程である。
　化合物（２４ｂ）は化合物（２７）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（２８）からの化合物（２４ｂ）の合成
　化合物（２４ｂ）は、化合物（２８）のような市販品のまたは適宜合成した酸無水物と化合物（２６）とを塩基存在下、反応させることでも得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
 
［製造法８］
　次に、一般式（２４）において、Ｗが前述のＷ３で表される化合物（２４ｃ）の製造法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述と同義である。Ｒ３５は、カルボキシル基の保護基を意味する。］
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（３０）の合成
　化合物（２１）にイソシアネート（２９）を反応させることで得ることができる。化合物（２９）はシグマアルドリッチ社等から購入するか、適宜市販の化合物から合成したものを用いることができる。合成したここで反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２４ｃ）の合成
　保護基Ｒ３５の脱離工程である。
化合物（２４ｃ）は化合物（３０）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
［製造法９］
　次に、化合物（１２）および化合物（２４）を用いた一般式（Ｉ）で表される化合物の合成について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＷは前述と同義である。］
化合物（Ｉ）の合成
　化合物（１２）および化合物（２４）とを、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（ＤＭＴ－ＭＭ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（１２）および部位（Ｂ）とを上記条件で縮合させた後、製造法６～８からの適当な条件を適宜選択して部位（Ｃ）と縮合することでも得ることができる。
 
［製造法１０］
　一般式（Ｉ）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９が保護基Ｒ３１により置換されたアミノ基である場合（４ａ）、その保護基を脱保護することが可能であり、さらに脱保護されたアミノ基をアルキル基等で修飾して、（４ｂ）または（４ｃ）とすることが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９１、Ｒ２９２、ＷおよびＸは前述と同義である。Ｒ３１はアミノ基の保護基を意味し、前述と同義である。Ｒ３６は水素原子、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基または「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］
化合物（４ｂ）の合成
　化合物（４ａ）の保護基Ｒ３１の脱保護の過程である。保護基Ｒ３１の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、Ｒ３１がたとえばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であった場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒があげられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、Ｒ３１がたとえばトリフルオロアセチル基であった場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒があげられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。Ｒ３１がベンジル基等のアラルキル基であった場合、パラジウム触媒存在下、接触水素還元反応によって脱保護するか、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより脱保護することができる。接触水素還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。強酸処理の場合用いられる溶媒としては、塩化メチレンまたは無溶媒等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（４ｃ）の合成
　化合物（４ｂ）を還元剤存在下、アルデヒドまたはケトンと反応させることで得ることができる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　また、化合物（４ｃ）は化合物（４ｂ）をハロゲン化アルキルまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等とのアルキル化剤と塩基存在下反応させることで得ることもできる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　化合物（４ｂ）においてＲ３６が水素原子ではない場合、化合物（４ｃ）のＲ２９１またはＲ２９２のどちらか一方はＲ３６である。
 
［製造法１１］
　一般式（４）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９が水酸基である場合（４ｄ）、その水酸基をアルキル基等で修飾して（４ｅ）とすることが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２９３、ＷおよびＸは前述と同義である。］
化合物（４ｅ）の合成
　化合物（４ｄ）を塩基存在下、アルキル化剤と反応させることで得ることができる。アルキル化剤としては、アルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
また、化合物（４ｅ）は化合物（４ｄ）と水酸基に置換されたＲ２９３とを、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ－ｎ－ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
 
［製造法１２］
　一般式（４）のＲ２が一般式（２）で表され、且つＲ２９がＲ３５により保護されたオキシカルボニル基である場合（４ｆ）、脱保護し、（４ｇ）とすることが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３５、ＷおよびＸは前述と同義である。］
　化合物（４ｇ）の合成
化合物（４ｇ）は化合物（４ｆ）に対し、上記化合物（２４ａ）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４またはシリカゲル６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓまたは富士シリシア化学製ＮＨＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ（２００　－　３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンス社の自動精製機（Ｐｕｒｉｆ－α２、もしくはＰｕｒｉｆ－ｅｓｐｏｉｒ２）、山善社の自動精製装置（ＹＦＬＣ－５４０４－ＦＣ）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（ＨＯＲＩＺＯＮ、ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ　：　ミリグラム，ｇ　：　グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：　ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ　：　メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。括弧内は測定溶媒を示す。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。括弧内はイオン化法を示す。
（中間体１ａ）４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（工程１）３，３－ジメチル－４－ニトロブタン酸エチル
３，３－ジメチルアクリル酸エチル２４５ｍＬ（２２６ｇ、１．７６ｍｏｌ）をアセトニトリル１．８Ｌに溶解し、ニトロメタン６４５ｍＬ（９０３ｇ、１４．８ｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ（５，４，０）－７－ウンデセン３９４ｍＬ（４０２ｇ、２．６４ｍｏｌ）を加え、６０℃で５日間攪拌した。反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去後、２Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）を用いて精製し、標記化合物２８０ｇ（収率８４．１％）を油状物質として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17 (6H, s).
（工程２）３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３，３－ジメチル－４－ニトロブタン酸エチル１７８ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）をエタノール７１２ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）８３．０ｇ、酢酸７１２ｍＬを加え、０．５ＭＰａ水素雰囲気下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温にし、濾過後、濾液を濃縮した。同様の反応をさらに２ロット行い、得られたアミノ体粗生成物をトルエン４．１０Ｌに溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート９２６ｇ（４．２４ｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を水／酢酸エチルの混合液にあけ、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られたＢｏｃ体粗生成物を酢酸エチル２．８２Ｌに溶解し、４Ｎ塩酸－酢酸エチル２．８２Ｌを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルをに懸濁した後、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物２９０ｇ（収率５２．７％）を固体として得た。
 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.16 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (2H, s), 2.37 (2H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.02 (6H, s).
（工程３）５－クロロ－２－エトキシ安息香酸エチル
５－クロロサリチル酸５０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１２０ｇ（８６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン６９．９ｍＬ（１３６ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）を用いて精製し、標記化合物５８．６ｇ（収率８８．３％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程４）５－クロロ－２－エトキシ安息香酸
工程３で合成した５－クロロ－２－エトキシ安息香酸エチル５８．６ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、水５０ｍＬおよび５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下留去してエタノールを除去した後、氷冷下５Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物５１．４ｇ（収率１００％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 10.88 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程５）４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル
工程４で合成した５－クロロ－２－エトキシ安息香酸２１．８ｇ（１０９ｍｍｏｌ）および工程２で合成した３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩２１．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬおよびＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１９．２ｍＬ（１４．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に溶解し、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）３８．６ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）を用いて精製し、標記化合物３６．７ｇ（収率９８．５％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.16-8.14 (1H, br m), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.28 (2H, s), 1.56 (2H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08 (6H, s).
（工程６）４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸（中間体１ａ）
工程５で合成した４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル３６．７ｇ（１０７ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（中間体１ａ）３２．５ｇ（収率９６．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56-8.54 (1H, br m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表１の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
（中間体１ｌ）４－｛［５－クロロ－２－（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（工程１）４－｛［５－クロロ－２－（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸エチル
ＷＯ２００９／６７６１３記載の方法に従い合成した５－クロロ－２－（シクロプロピル）安息香酸０．１０６ｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル０．０８７ｍＬ（０．１２７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に塩化メチレン１０ｍＬ、中間体１ａの工程２で得られた３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩０．１２７ｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２０９ｍＬ（０．１５２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７４／２６～６３／３７）を用いて精製することで標記化合物０．１６８ｇ（収率９５．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.93 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J= 8.6, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.88-3.84 (1H, m), 3.39 (2H, d, J= 6.3 Hz), 2.26 (2H, s), 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.06 (6H, s), 0.91-0.90 (4H, m).
MS (API) m/z : 354 [(M+H)+].
（工程２）４－｛［５－クロロ－２－（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸
工程１で合成した４－｛［５－クロロ－２－（シクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸エチル０．１６５ｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に、メタノール１．４ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．４０ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．１５１ｇ（収率９９．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.92-3.89 (1H, m), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.26 (2H, s), 1.09 (6H, s), 0.98-0.91 (2H, m), 0.90-0.85 (2H, m).
MS (API) m/z : 326 [(M+H)+].
（中間体１ｍ）４－［（５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アミノ］－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（工程１）５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
ＵＳ２００６／６９０９３記載の方法に従い合成した５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸４．９８ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、濃硫酸２．０ｍＬを加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／クロロホルム＝９９／１～８０／２０）を用いて精製することで標記化合物４．６３ｇ（収率８６．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.96 (3H, s).
（工程２）５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸メチル
工程１で合成した５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル２．３０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム４．６６ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）、アセトン５０ｍＬ、ヨウ化イソプロピル５．５９ｍＬ（９．５５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷し、濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８２／１８）を用いて精製することで標記化合物３．０２ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J= 10.9 Hz), 4.55-4.48 (1H, m), 3.87 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (API) m/z : 247 [(M+H)+].
（工程３）５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸
工程２で合成した５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸メチル２．７７ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液に、メタノール３３ｍＬと１Ｎ塩酸３３．７ｍＬ（３３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体を水に懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．５８ｇ（収率９８．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.01-3.97 (1H, m), 1.01-0.94 (4H, m).
MS (API) m/z : 233 [(M+H)+].
（工程４）４－［（５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシベンゾイル）アミノ］－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸
中間体１ｌの合成の工程１の５－クロロ－２－（シクロプロピル）安息香酸の代わりに工程３で合成した５－クロロ－４－フルオロ－２－イソプロポキシ安息香酸を、３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩の代わりにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３６２７－３６３１に記載の方法に従い合成した４－アミノ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ｌの合成の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br t, J = 5.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.28 (1H, s), 4.21-4.14 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 13.7, 5.2 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.45 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.30 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z : 376 [(M+H)+].
（中間体１ｎ）４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－２－フルオロ－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（工程１）３－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　２０１０，２１，２１２４－２１３５に記載の方法で合成した３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン５００ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４８０ｍｌ（４７５ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４００ｍｌ（６８８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下、同温で３０分撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈、飽和重曹水溶液、飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をテトラヒドロフラン１６ｍｌに溶解し氷冷、１Ｎフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水（２回）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）を用いて精製し、標記化合物４３５ｍｇ（収率８６．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 53 Hz), 4.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.80 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 10 Hz), 1.15 (3H, s), 1.04 (3H,s).
（工程２）３－フルオロ－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン
工程１で合成した３－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン１．２０ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液２４ｍｌを氷冷し、ヘキサニトラトセリウム（ＩＶ）酸アンモニウム５．２３ｇ（９．５４ｍｍｏｌ）の水溶液５ｍｌを滴下、室温に戻し３時間撹拌した。反応液に、炭酸カリウム２．５ｇを加え１０分撹拌した後、不溶物をセライト濾過した。得られた濾液を濃縮後、数回エタノール共沸しクロロホルムに溶解、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物３９５ｍｇ（収率６３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, br), 4.61 (1H, d, J = 52 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s).
（工程３）４－アミノ－２－フルオロ－３，３－ジメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程２で合成した３－フルオロ－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン３５０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１６時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にてアセチルクロライド（０．６５ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮することにより、標記化合物５７０ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.23 (3H, brs), 5.10 (1H, dd, J = 48, 1.8 Hz), 4.28-4.19 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 13 Hz), 1.26-1.22 (3H, m), 1.04 (3H, s), 1.01 (3H, s).
（工程４）４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－２－フルオロ－３，３－ジメチルブタン酸
中間体１ａの合成の工程５の３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチルの代わりに、工程３で合成した４－アミノ－２－フルオロ－３，３－ジメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降中間体１ａの合成の工程５および工程６と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 48.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 15.0, 6.2, 4.1 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.14 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 332 [(M+H)+].
（中間体２ａ）５－［（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）アミノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（工程１）２，５－ジクロロ－３－ニトロピリジン
５－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン１０．０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸１００ｍＬに溶解し、－１０℃で攪拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム９．９４ｇ（１４４ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬ溶解させた液体を３０分かけて滴下してゆき、添加後、０℃で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過して除去し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物６．５０ｇ（収率５８．５％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
（工程２）５－クロロ－２－エトキシ－３－ニトロピリジン
工程１で合成した２，５－ジクロロ－３－ニトロピリジン６．００ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２０ｍＬを加え、７０℃で５時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８５／１５）で精製し、標記化合物３．３９ｇ（５３．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程３）５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－アミン
工程２で合成した５－クロロ－２－エトキシ－３－ニトロピリジン３．３９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、５％硫化プラチナカーボン０．４０ｇを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）で精製し、標記化合物２．６６ｇ（収率９２．３％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程４）５－［（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）アミノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル
５－メトキシ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここに塩化オキサリル１．８６ｍＬ（２．７９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１５ｍＬに溶解した。ここに工程３で合成した５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－アミン１．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．５８ｍＬ（４．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬに溶解したものを加え、室温で４時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６５／３５）で精製し、標記化合物３．１８ｇ（収率９６．７％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.42 (2H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13 (6H, s).
（工程５）５－［（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）アミノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸（中間体２ａ）
工程４で合成した５－［（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）アミノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル３．１８ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（中間体２ａ）２．８５ｇ（収率９３．４％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.40 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.19 (6H, s).
同様にして対応する出発原料から表２の中間体を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
（中間体２ｈ）２－｛１－［２－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－２－オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（工程１）２－｛１－［２－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－２－オキソエチル］シクロペンチル｝酢酸
１，１－シクロペンタン二酢酸無水物２．５０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－エトキシアニリン３．０６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．９４ｍＬ（３．６１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。室温にし、５Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物（中間体２ｈ）４．７９ｇ（収率９４．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.58 (2H, s), 2.54 (2H, s), 1.76-1.74 (4H, m), 1.68-1.64 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz).
同様にして対応する出発原料から中間体２ｉ～２ｊを合成したものを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
（中間体２ｋ）２－｛１－［２－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－２－オキソエチル］シクロブチル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（工程１）［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム２．０６ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２００ｍＬに懸濁させ、シクロブタン－１，１－ジカルボン酸ジエチル５．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２０ｍＬ溶液を０℃にてゆっくりと加えた。添加後、室温にて３０分間攪拌した後、２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加え，１５分間激しく攪拌した。生じた固体を濾過し、この固体を１Ｎ塩酸で洗浄し、洗浄液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標記化合物１．０７ｇ（収率３６．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (4H, s), 2.50 (2H, br s), 1.98-1.91 (2H, m), 1.80 (4H, t, J = 7.7 Hz).
（工程２）［１－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］メチル－４－メチルベンゼンスルホネート
工程１で合成した［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール１．０７ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶解し、０℃にてｐ－トルエンスルホニルクロリド３．０７ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌した後、室温にてさらに２１．５時間攪拌した。ここにｐ－トルエンスルホニルクロリド１．００ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、濃塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）で精製することにより標記化合物２．５９ｇ（収率６６．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (4H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.0 Hz), 3.95 (4H, s), 2.46 (6H, s), 1.88-1.82 (2H, m), 1.80-1.77 (4H, m).
（工程３）２－［１－（シアノメチル）シクロブチル］アセトニトリル
工程２で合成した［１－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］メチル－４－メチルベンゼンスルホネート２．５９ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム１．１９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物０．７８９ｇ（収率９７．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (4H, s), 2.13-2.10 (4H, m), 2.07-2.02 (2H, m).
（工程４）２－［１－（カルボキシメチル）シクロブチル］酢酸
工程３で合成した２－［１－（シアノメチル）シクロブチル］アセトニトリル０．７９８ｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに懸濁させ、水酸化カリウム１．９６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を加え１１０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸を加えることで生じた固体を濾過して集め、乾燥することで標記化合物０．４５４ｍｇ（収率４４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.01 (2H, br s), 2.54 (4H, s), 1.93-1.90 (4H, m), 1.87-1.82 (2H, m).
（工程５）７－オキサスピロ［３．５］ノナン－６，８－ジオン
工程４で合成した２－［１－（カルボキシメチル）シクロブチル］酢酸０．４５４ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し，無水トリフルオロ酢酸２．５０ｍＬ（３．７３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、溶媒を減圧下にて濃縮した後、残渣にトルエンを加え、残存する酸を共沸した。得られた残渣をさらに減圧下にて乾燥させることで標記化合物０．３８１ｇ（収率９４．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (4H, s), 2.00-1.98 (6H, m).
（工程６）２－｛１－［２－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－２－オキソ－エチル］シクロブチル｝酢酸
封管中、工程５で合成した７－オキサスピロ［３．５］ノナン－６，８－ジオン５０．０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－メトキシアニリン５６．２ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．４９７ｍＬ（３６．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン１．９８ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。これを１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）で精製することにより標記化合物７４．０ｍｇ（収率７２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.86 (3H, s), 2.76 (2H, s), 2.75 (2H, s), 2.11-1.99 (6H, m).
同様にして対応する出発原料から以下の中間体２ｌを合成したものを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
（中間体２ｍ、中間体２ｎ）３－アセトキシ－５－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－３－メチル－５－オキソペンタン酸（中間体２ｍ）および５－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸（中間体２ｎ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（工程１）３－アセトキシ－５－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－３－メチル－５－オキソペンタン酸（中間体２ｍ）および５－（５－クロロ－２－エトキシアニリノ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸（中間体２ｎ）
３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン二酸５０７ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）に無水酢酸０．４５０ｍＬ（４８７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃にて１００分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加えて、５％重曹水にて１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して固体２４１ｍｇを得た。この固体１２２ｍｇの塩化メチレン３．０ｍＬ溶液に５－クロロ－２－エトキシアニリン２３６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン８．３０ｍｇ（０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１８０ｍＬ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を順次加えて５０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮して得た残渣を逆相ＨＰＬＣ（ギルソン社、水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸））にて精製し、標記化合物（化合物２ｍ）６２．５ｍｇ（収率１１．０％）を油状物質として得た。
MS (ESI) m/z: 358 [(M+H)+].
また、標記化合物（化合物２ｎ）２１．６ｍｇ（収率４．３０％）を油状物質として得た。
MS (ESI) m/z: 316 [(M+H)+].
（中間体２ｏ）５－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－３－メトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（工程１）３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン二酸ジメチル
３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン二酸１．０３ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール５１ｍＬ溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル１．１０ｍＬ（１．８２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して８０分間攪拌した。室温に昇温して、反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣に水３０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１．０７ｇ（収率８８．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (1H, br s), 3.71 (6H, s), 2.71 (2H, d, J = 15.5 Hz), 2.63 (2H, d, J = 15.5 Hz), 1.36 (3H, s).
（工程２）３－メトキシ－３－メチルペンタン二酸ジメチル
工程１で合成した３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン二酸ジメチル１．０７ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３２ｍＬ溶液に酸化銀（Ｉ）５．２５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン１０．５ｍＬ（２３．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて１７時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物を吸引濾過して酢酸エチルおよびメタノールにて洗浄した。母液から揮発性物質を減圧下留去して得られた残渣に水８０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８～３４／６６）にて精製して、標記化合物０．１８１ｇ（収率１５．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (6H, s), 3.26 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 14.3 Hz), 2.74 (2H, d, J = 14.3 Hz), 1.40 (3H, s).
（工程３）３，５－ジメトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸
工程２で合成した３－メトキシ－３－メチルペンタン二酸ジメチル１７９ｍｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）のメタノール１．８ｍＬ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８９０ｍＬ（０．８９０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し、室温に昇温して１５時間攪拌した。反応混合物からメタノールを減圧下留去して得られた残渣に水８．０ｍＬを加えて、ジエチルエーテルにて１回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液０．８９０ｍＬ（０．８９０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを約３に調整し、塩化メチレンにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物１１０ｍｇ（収率６５．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.67 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.42 (3H, s).
（工程４）５－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－３－メトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸メチル
工程３で合成した３，５－ジメトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸１０８ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．７ｍＬ溶液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２８７ｍｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１０分間攪拌した。次いで、５－クロロ－２－メトキシアニリン１１５ｍｇ（０．７３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１６０ｍＬ（１１９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃にて５．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和重曹水７．０ｍＬ／水１０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～２０／８０）にて精製し、標記化合物１３５ｍｇ（収率７２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.87 (1H, d, J= 14.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.69 (1H, d, J = 14.3 Hz), 2.60 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.41 (3H, s).
（工程５）５－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－３－メトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸
工程４で合成した５－（５－クロロ－２－メトキシアニリノ）－３－メトキシ－３－メチル－５－オキソペンタン酸メチル１３４ｍｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．０ｍＬ／メタノール２．０ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０３ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて６３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液１．１３ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）および水１０ｍＬを加えてｐＨを約２に調整し、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ、溶出溶媒；社酢酸エチル／メタノール→クロロホルム／メタノール＝１００／０～７５／２５→１００／０～８５／１５）にて精製し、標記化合物３９．３ｍｇ（収率３０．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, br s), 8.40-8.35 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.79-6.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.89-2.82 (1H, m), 2.76-2.68 (3H, m), 1.41 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 316 [(M+H)+].
（中間体３ａ）４－［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（工程１）２－アリルオキシ－５－クロロ安息香酸メチル
５－クロロサリチル酸メチル１１．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド５．０８ｍＬ（７．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、標記化合物１２．９ｇ（収率９４．６％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s).
（工程２）３－アリル－５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
工程１で合成した２－アリルオキシ－５－クロロ安息香酸メチル１２．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン２５ｍＬに溶解し、２００℃で７時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、標記化合物１１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40 (2H, m).
（工程３）５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
工程２で合成した３－アリル－５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル１１．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここにジルコニウムテトラクロリド１３．５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてゆき、添加終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）で精製し、標記化合物５．８０ｇ（収率５２．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9 Hz).
（工程４）５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
工程３で合成した５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル５．２２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド４．３１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）および２，２‘－アゾビス（イソブチロニトリル）１．１３ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、析出物を濾過して除去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）で精製し、標記化合物３．８２ｇ（収率７３．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz).
（工程５）５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸
工程４で合成した５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸メチル３．８２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下留去してメタノールを除去した後、氷冷下２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物３．５７ｇ（収率９９．７％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s).
（工程６）４－［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル
工程５で合成した５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸３．８５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを触媒量加えて室温で攪拌した。ここに塩化オキサリル２．３２ｍＬ（３．４８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥した後、塩化メチレン１００ｍＬに溶解した。ここに中間体１ａの合成の工程２で合成した３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩３．５８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン５．５１ｍＬ（５．３９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～４０／６０）で精製し、標記化合物５．１２ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
（工程７）４－［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸（中間体３ａ）
工程６で合成した４－［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル５．１２ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（中間体３ａ）４．５６ｇ（収率９６．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.35 (2H, s), 1.16 (6H, s).
工程３で合成した５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸メチルを用いて工程５以降の反応を同様に行い、以下の中間体３ｂを合成したものを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（中間体３ｃ）４－［（５－クロロ－２，２－ジメチル－３Ｈ－ベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（工程１）５－クロロ－２，２－ジメチル－３Ｈ－ベンゾフラン－７－カルボン酸
２，２－ジメチル－３Ｈ－ベンゾフラン－７－カルボン酸１．００ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、Ｎ－クロロコハク酸イミド０．８４６ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物１．１８ｇを固体として定量的に得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.80 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 3.09-3.08 (2H, m), 1.59 (6H, s).
以降、中間体３ａの合成の工程６および工程７と同様に反応を行い、各々対応するカルボン酸から以下の中間体３ｃ～中間体３ｅを合成したものを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
（中間体３ｆ）４－［（６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（工程１）６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボン酸
５－クロロアントラニル酸３．４３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸４０ｍＬに懸濁し、加熱還流した。ここに、クロトンアルデヒド１．９９ｍＬ（１．６８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して行き、添加後３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、アンモニア水を加え、ｐＨ３とした後に、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物４．３５ｇ（収率９８．０％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.84 (3H, s).
（工程２）４－［（６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル
工程１で合成した６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボン酸２．２２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）５．７０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．２３ｍＬ（３．８８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、さらに中間体１ａの工程２で合成した３，３－ジメチル－４－アミノブタン酸エチル塩酸塩１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）で精製し、標記化合物１．２１ｇ（収率３３．３％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 11.55 (1H, br s), 8.78-8.77 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88-7.88 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.39 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18 (6H, s).
（工程３）４－［（６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
工程２で合成した４－［（６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸エチル１．２０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）をエタノール１２ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に２Ｎ塩酸４．０ｍＬを加えた後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標記化合物を得た。また、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、先に濾取した固体と合わせて、標記化合物２．７５ｇ（収率９９．２％）を固体として得た。
 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.16 (1H, s), 11.23 (1H, t, J= 6.3 Hz), 8.44-8.43 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.46 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.75 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.09 (6H, s).
（中間体３ｇ）４－｛［５－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－７－カルボニル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（工程１）２－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
中間体３ａの合成の工程４で合成した２－メチル－５－クロロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル２．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド１．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）および２，２‘－アゾビス（イソブチロニトリル）０．４１１ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。室温に戻し、７２時間攪拌した。析出物を濾過して除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物３．５６ｇを固体として定量的に得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.02 (3H, s).
（工程２）５－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
工程１で合成した２－（ブロモメチル）－５－クロロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここに、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．２３ｍＬ（２．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下してゆき、添加終了後室温で１０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７５／２５）で精製し、標記化合物１．７３ｇ（収率６７．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.48 (3H, s).
以降中間体３ａの工程５以降と同様に反応を行い、以下の中間体３ｇを合成したものを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
  
（実施例１）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（工程１）Ｎ－メチル－Ｎ－トリフルオロアセチルアラニン
Ｎ－メチルアラニン５．００ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン８．５０ｍＬ（７．８２ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸エチル７．５３ｍＬ（８．９６ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物７．７６ｇ（収率８０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 5.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.14 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz).
（工程２）Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
実施例１２２の工程１の２－メトキシプロパン酸の代わりに、工程１で合成したＮ－メチル－Ｎ－トリフルオロアセチルアラニンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.44 (4H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７～工程８と同様にして、以下の実施例１～実施例２を合成した。表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（実施例３）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（５－｛［（２，４－ジメトキシフェニルメチル）－メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（工程１）４－ニトロアンチピリン
アンチピリン２．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）に７０％硝酸１０ｍＬを加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取、固体を少量のクロロホルムで洗浄後、乾燥することで標記化合物１．６３ｇ（６５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.60-7.51 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.70 (3H, s).
MS (API) m/z : 234 [(M+H)+].
（工程２）５－（ブロモメチル）－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成した４－ニトロアンチピリン１．１１ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２５ｍＬ懸濁液に、１，１‘－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）０．０１７４ｇ（０．０７１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ－ブロモコハク酸イミド０．８５０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。室温で１６時間撹拌後、塩化メチレン２５ｍＬを追加し、反応系を均一とした後、室温で２４時間攪拌した。Ｎ－ブロモコハク酸イミド０.４２０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～５／９５）を用いて精製することで標記化合物１．２０ｇ（収率８０．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.56 (3H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 5.08 (2H, s), 3.48 (3H, s).
MS (API) m/z : 312 [(M+H)+].
（工程３）５－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程２で合成した５－（ブロモメチル）－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン４６８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．３１４ｍＬ（２２８ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミン３２６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍＬ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル）を用いて精製することで標記化合物６３７ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53-7.45 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.45-6.41 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.37 (3H, s).
MS (API) m/z : 413 [(M+H)+].
（工程４）４－アミノ－５－｛［（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程３で合成した５－｛［（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン６１９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬ溶液に、５％硫化プラチナカーボン１５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、４時間攪拌した。窒素置換後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９～５／９５）を用いて精製し、標記化合物３８１ｍｇ（収率６６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.48-6.44 (2H, m), 3.81 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.80 (3H, s), 2.26 (3H, s).
MS (API) m/z : 383 [(M+H)+].
（工程５）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（５－｛［（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－メトキシベンズアミド
工程４で合成した４－アミノ－５－｛［（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン３７５ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に、中間体１ｂ２９３ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４４７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２５０ｍＬ（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９～９／９１）を用いて精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡ　Ｄｅｖｅｌｏｐｓｉｌ　Ｃｏｍｂｉ，アセトニトリル／水、０．１％ギ酸溶液）にて精製することで標記化合物４１０ｍｇ（収率６３．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.17 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.46-6.44 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.55-3.53 (6H, m), 3.18 (3H, s), 2.27 (5H, m), 1.12 (6H, s).
MS (API) m/z : 664 [(M+H)+].
（実施例４）５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－４－｛［１－メチル－５－（メチルアミノメチル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（工程１）５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－４－｛［１－メチル－５－（メチルアミノメチル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－２－メトキシベンズアミド
実施例３の工程５で合成した５－クロロ－Ｎ－｛４－［（５－｛［（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－メトキシベンズアミド２３３ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸４．０ｍＬと水１滴を加え、６０℃で１６時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／９９～５／９５）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて固化し、酢酸エチルを減圧留去後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物１３６ｍｇ（収率７５．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.30 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.29 (2H, s), 1.11 (6H, s).
MS (API) m/z : 514[(M+H)+].
実施例３の工程３の（２，４－ジメトキシベンジル）メチルアミンの代わりに対応するアミンを用い、以降同様に反応させることによって、以下の実施例５～実施例９を合成した。表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
（実施例１０）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（工程１）５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソペンタン酸エチル
マロン酸モノエチルカリウム９．９０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに懸濁させ、塩化マグネシウム５．５４ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．１０ｍＬ（５．８８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ここに、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸１０．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶解し、１，１‘－カルボニルジイミダゾール９．４３ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌することで調製した活性エステル溶液を加え、添加後４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えることで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）で精製することで、標記化合物１３．７ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (1H, br s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, q, J= 5.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z : 160 [(M-Boc+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート
工程１で合成した５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソペンタン酸エチル１３．７ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解し、フェニルヒドラジン５．９１ｍＬ（６．４９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加え、７．２時間加熱還流した。室温に冷却し、終夜放置後、再び５．８時間加熱還流した。室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～２５／７５）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、濾取し、さらに減圧下にて乾燥することで標記化合物１４．１ｇ（収率８７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.51 (1H, br s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, t, J= 5.4 Hz), 5.41 (1H, s), 3.19-3.15 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+].
（工程３）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート１０．６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３６０ｍＬに溶解し、水酸化カルシウム５．７２ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて０．８時間攪拌した後、氷冷下にて、クロロギ酸ベンジル５．２６ｍＬ（６．２８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水および５Ｎ塩酸を加えることで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３～０／１００）で精製することにより、標記化合物１４．５ｇ（収率９４．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.70 (2H, m), 7.47-7.44 (4H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 6.81 (1H, t, J= 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.27-3.22 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+].
（工程４）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル
工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート５．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム１．６８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル１．６８ｍＬ（２．４４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３～０／１００）で精製することにより、標記化合物２．９５ｇ（収率５７．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (4H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (5H, br m), 5.34 (2H, s), 4.98 (1H, t, J= 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 452 [(M+H)+].
（工程５）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
工程４で合成した５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル３．２１ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）２．０ｇを懸濁させ、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素で置換し、濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮することで、標記化合物２．４８ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.50 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.55-3.50 (2H, m), 3.47 (3H, br s), 3.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 362 [(M+H)+].
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
工程５で得られた５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸２．４８ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．２４ｍＬ（０．９０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド１．６３ｍＬ（２．０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物を１００℃に加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３５ｍＬ／３５ｍＬ）混合溶媒中に１．５時間かけて加え、同温にてさらに１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝８５／１５～０／１００→１００／０～９０／１０）で精製することにより標記化合物１．１７ｇ（収率５１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.15 (1H, br s), 3.42-3.38 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 333 [(M+H)+].
（工程７）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート
工程６で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート０．３２０ｇ（０．９６０ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍＬに溶解し、中間体１ａ０．３６２ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．３４６ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５．５時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に酢酸エチルを加えることで懸濁させ、固体を濾趣し、乾燥することで標記化合物０．４０１ｇ（収率６６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.54-3.49 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.53 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 628 [(M+H)+].
（実施例１１）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（工程１）Ｎ－（４－｛［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
実施例１０で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート１．０４ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）をに４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液２０ｍＬおよびエタノール４ｍＬに溶解し、室温にて１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物０．９３０ｇを定量的に固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.45-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J= 8.6, 2.7 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.09 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, s), 1.53 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
（工程２）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
工程１で合成したＮ－（４－｛［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド１．３８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、ここに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．９８０ｍＬ（１３．１ｍｍｏｌ）、酢酸０．１８０ｍＬ（３．１３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．８６０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０～８８／１２）で精製した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え不溶物を濾取し、減圧下にて乾燥することで標記化合物１．００ｇ（収率６８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.44-7.43 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33 (6H, s), 2.27 (2H, s), 1.69 (2H, br s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 556 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例１２～実施例２５を合成した。表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
（実施例２６）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（工程１）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
実施例１１の工程１で合成したＮ－（４－｛［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド３６０ｍｇ（０．６８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１９７ｍＬ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル０．１４７ｍＬ（２３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間半撹拌後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１９７ｍＬ（１５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル０．１４７ｍＬ（２３７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１０／９０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて固化、有機溶媒を減圧濃縮後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物３４７ｍｇ（収率８３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.60 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, q, J = 9.4 Hz), 3.13-3.06 (5H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (2H, s), 1.78 (1H, s), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 610 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例２７を合成したものを表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
（実施例２８）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（工程１）３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔａｒｎｓａｃｔｉｏｎｓ１，１９８５，１３５５－１３６２．記載の方法に従い合成したＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニン１０．０ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍＬ溶液に、氷冷下、１，１‘－カルボニルジイミダゾール９．６４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム１０．１ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム６．１７ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン９．０４ｍＬ（６．５６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌後、上記反応液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で６２時間撹拌後、氷冷し、水を加えた後、濃塩酸で酸性とした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１２．２ｇ（収率８８．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, q, J= 5.7 Hz), 3.48 (2H, s), 2.89 (2H, t, J= 5.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (APCI) m/z : 256[(M+H)+].
（工程２）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程１で合成した３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル１２．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン４．７６ｍＬ（５．２３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷冷し、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物９．９４ｇ（収率７０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.57 (1H, s), 9.53 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.42 (1H, s), 3.45 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 300[(M+H)+].
（工程３）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程２で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド２．００ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン２．０８ｍＬ（４．７４ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．４１ｇ（収率６７．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 5.31 (1H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.04 (3H, s), 2.79 (2H, t, J= 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z : 314[(M+H)+].
（工程４）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程３で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド１．７２ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１７ｍＬ溶液に、濃硝酸１．０６ｍＬ（１．４８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．７５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．７０ｇ（収率８６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 359[(M+H)+].
（工程５）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
工程４で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド１．６０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のエタノール２２ｍＬ懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒０．５００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、窒素置換し、反応液を濾過、減圧濃縮することで標記化合物１．４６ｇ（収率９９．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 7.47-7.42 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.03 (2H, s), 2.87-2.82 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 329[(M+H)+].
（工程６）５－クロロ－Ｎ－｛２，２－ジメチル－４－［（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程５で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド３２８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ溶液に、中間体１ｅ３４６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）と４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）４９４ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物６３３ｍｇ（収率９８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, s), 9.28 (1H, s), 8.19-8.16 (2H, m), 7.48-7.38 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (2H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.64 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.29 (2H, s), 1.08 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 640[(M+H)+].
（工程７）Ｎ－（４－｛［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程６で合成した５－クロロ－Ｎ－｛２，２－ジメチル－４－［（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド６２５ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．０ｍＬ溶液に、メタノール３．０ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．９３ｍＬ（２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間半撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物４３０ｍｇ（収率８０．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, s), 8.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.15 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.33 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.11-3.06 (5H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (2H, s), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 544[(M+H)+].
（工程８）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド
工程７で合成したＮ－（４－｛［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド４２５ｍｇ（０．７８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．３５２ｍＬ（３８０ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９９３ｍｇ（４．６９ｍｍｍｏｌ）と酢酸０．２６８ｍＬ（２８１ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１５／８５）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物４０８ｍｇ（収率９１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.33 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.51 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.86-2.82 (2H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.28 (2H, s), 1.12 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 572[(M+H)+].
同様にして以下の実施例２９～実施例３１を合成した。表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
（実施例３３）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［２－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート
実施例１０の工程６で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノー２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート０．８００ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁し、ヘキサン－２，５－ジオン０．３３０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物０．０１３７ｇ（０．０７２２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、飽和重曹水を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０～１００／０）にて精製し、標記化合物１．０９ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 5.85 (2H, s), 4.62 (1H, br s), 3.26-3.21 (5H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (6H, s), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 411 [(M+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート
工程１で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート１．００ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）０．１２７ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）を水冷下で加え、３０分攪拌した。反応液にヨウ化メタン０．５９１ｍｌ（１．３５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝０／１００～２０／８０）にて精製し、標記化合物０．４５３ｇ（収率４４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 5.85 (2H, s), 3.42-3.14 (5H, m), 2.83-2.62 (5H, m), 2.05 (6H, s), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 425 [(M+H)+].
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝－Ｎ－メチルカルバメート０．４５０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール８．０ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン１．４７ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４７ｍＬ（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水２．０ｍｌを順次加え、スチール封管中、１００℃で１０時間、加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／塩化メチレン＝０／１００～１０／９０）にて精製し、標記化合物０．２５６ｇ（収率７０.０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.38 (4H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.05-2.66 (8H, m), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 347 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様にして、以下の実施例３３～実施例３５を合成した。表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
（実施例３６）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－｛４－［（５－｛２－［２－フルオロエチル（メチル）アミノ］エチル｝－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（工程１）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－｛４－［（５－｛２－［２－フルオロエチル（メチル）アミノ］エチル｝－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝ベンズアミド
実施例３３で合成した５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［２－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド１００ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）にイソプロパノール１．０ｍＬ、１，４－ジオキサン１．０ｍＬ、１－フルオロ－２－ヨードエタン４８．１ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３８．３ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１２／８８）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２６．０ｍｇ（収率２４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.21 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.46-7.37 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.50 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (3H, s), 2.89-2.76 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.27 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (APCI) m/z :588[(M+H)+].
同様にして以下の実施例３７を合成した。表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
実施例２７と同様にして、以下の実施例３８～実施例３９を合成した。表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
（実施例４０）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－エチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（工程１）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－エチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程３のヨウ化メタンの代わりにヨウ化エタンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 3.63-3.62 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (2H, br s), 2.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.71 (3H, t, J = 7.0 Hz).
以降、実施例２８の工程６～工程８と同様にして、以下の実施例４０～実施例４２を合成した。表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
（実施例４３）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－オキソ－１－フェニル－２－（トリデューテリオメチル）ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（工程１）Ｎ－｛２－［４－アミノ－５－オキソ－１－フェニル－２－（トリデューテリオメチル）ピラゾール－３－イル］エチル｝－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程３のヨウ化メタンの代わりにヨウ化メタン－ｄ３を用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, br s), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 3.66 (2H, q, J= 6.3 Hz), 3.02 (2H, br s), 2.84 (2H, t, J = 6.4 Hz).
MS m/z: 332 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７～工程９と同様にして、以下の実施例４３～実施例４４を合成した。表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
（実施例４５）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－（２－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（工程１）Ｎ－｛２－［４－アミノ－１－（２－フルオロフェニル）－２－メチル－５－オキソピラゾール－３－イル］エチル｝－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程２のフェニルヒドラジンの代わりに塩酸２－フルオロフェニルヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.43 (2H, dt, J = 5.1, 6.8 Hz), 3.32 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
以降、実施例２８の工程６～工程８と同様にして、以下の実施例４５～実施例４６を合成した。表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
（実施例４７）５－クロロ－Ｎ－（４－｛［１－（６－クロロ－２－ピリジル）－３－（２－ジメチルアミノ）エチル］－２－メチル－５－オキソピラゾール－４－イル｝アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（工程１）Ｎ－｛２－［４－アミノ－１－（６－クロロ－２－ピリジル）－２－メチル－５－オキソピラゾール－３－イル］エチル｝－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例２８の工程２のフェニルヒドラジンの代わりに（６－クロロ－２－ピリジル）ヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.67 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.11 (3H, s), 2.99 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 6.1 Hz).
以降、実施例６６の工程７～工程９と同様にして、以下の実施例４７を合成した。表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
（実施例４８）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１Ｒ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－メチルエチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.00-3.93 (1H, m), 3.11 (2H, s), 2.89-2.82 (4H, m), 2.63 (1H, dd, J = 14.6, 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :347[(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様にして、以下の実施例４８～実施例５０を合成した。表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
（実施例５１）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（工程１）（５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソヘキサン酸エチル
（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸２５．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５７５ｍＬに溶解し、１，１‘－カルボニルジイミダゾール２０．５ｇ（１２７ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルカリウム２１．５ｇ（１２７ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム１２．１ｇ（１２７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルにて抽出したのち、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し標記化合物３２．５ｇ（収率９８．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.16 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.50-3.41 (2H, m), 2.84-2.68 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31-1.25 (3H, m), 1.23-1.20 (3H, m).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
工程１で合成した（５Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソヘキサン酸エチル１３．１ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン４．７２ｍＬ（５．１９ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝９／９１～３０／７０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１０．７ｇ（収率７０．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54-4.52 (1H, m), 4.04 (1H, s), 3.73 (1H, d, J = 23.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 23.1 Hz), 2.68-2.56 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :318 [(M+H)+].
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート１０．７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１６０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン８．６０ｍＬ（６．５４ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸メチル５．３４ｍＬ（７．７５ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝０／１００～１２／８８）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物７．００ｇ（収率６２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 5.44 (1H, s), 4.57-4.56 (1H, m), 3.98-3.92 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.89-2.84 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :332 [(M+H)+].
（工程４）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程３で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート６．００ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）に氷冷下、エタノール６．０ｍＬと４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン６０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン９０ｍＬを加え、氷冷下、トリエチルアミン１２．６ｍＬ（９．１７ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロ酢酸５．０４ｍＬ（７．６０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間半攪拌した。反応液に、トリエチルアミン７．５８ｍＬ（５．５０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸５．０４ｍＬ（７．６０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１５／８５）を用いて精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物５．２５ｇ（収率８８．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 5.30 (1H, s), 4.24-4.13 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J = 14.9, 7.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J= 15.2, 6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :328 [(M+H)+].
（工程５）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程４で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド５．２５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸８０ｍＬ溶液に、濃硝酸３．０９ｍＬ（４．３３ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物４．００ｇ（収率６７．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.56-7.50 (3H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.48-3.36 (5H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
（工程６）Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－メチルエチル］２，２，２－トリフルオロアセトアミド
工程５で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－メチル－２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド４．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒１．５０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３．７５時間撹拌した。窒素置換後、反応液を濾過、減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて固化、固体を濾取、乾燥することで標記化合物３．３３ｇ（収率９０．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J= 6.1 Hz), 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 3.09 (2H, s), 2.89-2.74 (5H, m), 1.33 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
以降、実施例２８の工程６～工程８と同様にして、以下の実施例５１～実施例５４を合成した。表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
（実施例５５）Ｎ－（４－｛［５－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，１－ジメチルエチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに実施例５９の工程１で合成した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸エチルを用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 4.66 (1H, s), 3.22 (2H, s), 2.97 (2H, s), 2.80 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.43 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 361 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様にして、以下の実施例５５～実施例５８を合成した。表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
（実施例５９）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［２－メチル－２－（メチルアミノ）プロピル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（工程１）３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸エチル
３－アミノ－３－メチルブタン酸エチル塩酸塩１０．５ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８．１９ｍＬ（５．９５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル９．４１ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７１．７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～５０／５０）で精製することにより、標記化合物１０．４ｇ（収率７３．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (1H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, s), 1.43 (9H, s), 1.38 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程２）３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸
工程１で合成した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸エチル１０．４ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、室温にて１６時間攪拌した。ここにメタノール５０ｍＬを加え、さらに３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下にて留去することで得られた水溶液に１Ｎ塩酸１２０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物１０．２ｇ（収率９９．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 2.73 (2H, br s), 1.45 (9H, s), 1.40 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 216 [(M-H)-].
（工程３）Ｎ－［１，１－ジメチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例５１の工程１の（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに工程２で合成した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸を用いて、以降実施例５１の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.28 (3H, m), 7.01 (1H, br s), 5.41 (1H, s), 3.06 (2H, s), 3.04 (3H, s), 1.48 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 342 [(M+H)+].
（工程４）Ｎ－［１，１－ジメチル－２－（２－メチル‐５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
工程３で合成したＮ－［１，１－ジメチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］２，２，２－トリフルオロアセトアミド４．２４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２．５８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム０．４０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メタン７．７３ｍＬ（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１８時間攪拌した。室温に冷却した後、ヨウ化メタン３．８７ｍＬ（８．８２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を追加し、再び８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール－酢酸エチル＝５０／５０～４０／６０）で精製することにより、標記化合物２．５６ｇ（収率５８．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 5.50 (1H, s), 3.25 (2H, s), 3.05 (3H, s), 3.02 (3H, br s), 1.60 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 356 [(M+H)+].
（工程５）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，１－ジメチルエチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
実施例６６の工程４の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミドの代わりに工程４で合成したＮ－［１，１－ジメチル－２－（２－メチル‐５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミドを用いて、以降、実施例６６の工程５までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.19 (4H, br s), 3.00 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.61 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 371 [(M+H)+].
以降、実施例２８の工程６～工程７と同様にして、以下の実施例５９～実施例６１を合成した。表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
（実施例６２）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾロ－４－イル｝アミノ）－２，２－ビス（フルオロメチル）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２，２－ビス（フルオロメチル）－４－［（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾロ－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝カルバメート
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７０３０－７０５４記載の方法により調製した３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－フルオロ－３－（フルオロメチル）ブタン酸エチル０．２９５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン８．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２．０ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗カルボン酸をアセトニトリル５．０ｍＬに溶解し、実施例２８の工程５で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニルピラゾロ－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド０.３２８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリンｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．６５１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物０.５２９ｇ（収率９２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.48 (1H, br s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 5.02 (1H, br s), 4.55-4.49 (2H, m), 4.43-4.37 (2H, m), 3.75-3.69 (2H, m), 3.47-3.43 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.42 (2H, s), 1.44 (9H, s).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾロ－４－イル｝アミノ）－２，２－ビス（フルオロメチル）－４－オキソブチル］カルバメート
工程１で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２，２－ビス（フルオロメチル）－４－［（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾロ－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝カルバメート０.５２９ｇ（０．９１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍＬを加え、１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸４．０ｍＬを加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗アミン体をメタノール６．０ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド０．３８８ｍＬ（４．５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０.９６０ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１０／９０～３０／７０）を用いて精製し、標記化合物０.２５５ｇ（収率５５．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, br s), 7.48-7.39 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 4.59-4.52 (2H, m), 4.47-4.42 (2H, m), 3.43-3.37 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.83-2.78 (2H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.32 (6H, s), 1.44 (9H, s).
（工程３）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾロ－４－イル｝アミノ）－２，２－ビス（フルオロメチル）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾロ－４－イル｝アミノ）－２，２－ビス（フルオロメチル）－４－オキソブチル］カルバメート０.２５０ｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液５．０ｍＬに溶解させ室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗アミン体を、塩化メチレン５．０ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン０．３４２ｍＬ（０．２９８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－エトキシベンゾイルクロリド０.１３９ｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した、反応溶液に水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物０.１７４ｇ（収率６０．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, s), 8.45-8.40 (1H, m), 8.18 (1H, s), 7.48-7.37 (5H, m), 6.91 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.67-4.57 (2H, m), 4.54-4.46 (2H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.85-2.80 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.52 (4H, t, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 592 [(M+H)+].
（実施例６３）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］カルバメート
実施例１０の工程１の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代わりに４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、以降実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 3.25-3.17 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s).
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様にして、以下の実施例６３～実施例６５を合成した。表２４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
（実施例６６）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（工程１）４－メチル－３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル
Ｅｕｒｏｐｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２９，５７７４－５７８８．記載の方法に従い合成したＮ－トリフルオロアセチル－β－アミノイソブタン酸５．００ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２５ｍＬ溶液に、氷冷下、１，１‘－カルボニルジイミダゾール４．４８ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム４．７０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム２．８７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２５ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン４．２０ｍＬ（３．０５ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で４５分間撹拌後、上記反応液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌後、水を加え、濃塩酸で酸性とした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１７／８３～３８／６２）を用いて精製することで標記化合物３．９４ｇ（収率５８．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.24-4.18 (2H, m), 3.60-3.44 (4H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 1.30-1.18 (6H, m).
MS (APCI) m/z :270 [(M+H)+].
（工程２）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド
工程１で合成した４－メチル－３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル３．９４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のトルエン７０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン１．４４ｍＬ（１．５８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら４時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝９／９１～３０／７０）を用いて精製した。減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、有機溶媒を減圧留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物３．０４ｇ（収率６６．３％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.55 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.72-7.69 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.43 (1H, s), 3.48-3.27 (2H, m, +H2O), 3.00-2.91 (1H, m), 1.17 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 314 [(M+H)+].
（工程３）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド
工程２で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド３．０４ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン３．０２ｍＬ（６．８９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で３．５時間攪拌した。室温まで放冷後、ヨウ化メタン１．８１ｍＬ（４．１３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに封管中、１００℃で３．７５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１０／９０）を用いて精製した。減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、濾取、乾燥することで標記化合物２．６３ｇ（収率８２．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.36-7.33 (3H, m), 5.11 (1H, s), 3.56-3.49 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.69-2.62 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z : 328 [(M+H)+].
（工程４）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド
工程３で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド２．６３ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸４０ｍＬ溶液に、濃硝酸１．５５ｍＬ（２．１７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物２．５５ｇ（収率８５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.63-7.53 (3H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.41 (3H, s), 1.43 (3H, d, J= 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
（工程５）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）
工程４で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミド２．５５ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）のメタノール３００ｍＬ懸濁液を５０℃に加温して均一とした後、１０％パラジウム炭素触媒１．００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、窒素置換し、反応液を濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルを用いて固化させ、固体を濾取、乾燥することで標記化合物（中間体６６ａ）１．８５ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 3.74-3.58 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.96 (2H, s), 2.87 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+].
（工程６）Ｎ－［（２Ｓ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｂ）およびＮ－［（２Ｒ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｃ）
工程５で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）５．２６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、Ｎ－［（２Ｓ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｂ）２．４８ｇ（収率４７．１％，＞９９％ｅｅ）を固体として、Ｎ－［（２Ｒ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ｃ）２．５８ｇ（収率４９．０％，＞９９％ｅｅ）を固体としてそれぞれ得た。
中間体６６ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 +94.9 (c = 1.01, MeOH).
（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸を用いて、実施例５１の工程１～工程６と同様に合成を行い、中間体６６ｂが（Ｓ）体であることを確認した。
中間体６６ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.47-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.63 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 -95.0 (c = 1.00, MeOH).
（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸を用いて、実施例５１の工程１～工程６と同様に合成を行い、中間体６６ｃが（Ｒ）体であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（工程７）５－クロロ－Ｎ－｛２，２－ジメチル－４－［（１－メチル－５－｛１－メチル－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－エトキシベンズアミド
中間体１ａ１．９１ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）ををＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．７４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２５ｍＬ（０．９３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。ここに、工程５で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体６６ａ）２．０５ｇ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０～０／１００→１００／０～８０／２０）で精製し、標記化合物３．０２ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, s), 8.98-8.96 (1H, br m), 8.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.9 Hz), 7.47-7.37 (5H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 3.76-3.71 (1H, m), 3.55-3.40 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.33 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.21 (1H, d, J = 12.7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, s), 1.11 (3H, s).
（工程８）Ｎ－（４－｛［５－（２－アミノ－１－メチルエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
工程７で合成した５－クロロ－Ｎ－｛２，２－ジメチル－４－［（１－メチル－５－｛１－メチル－２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－エトキシベンズアミド３．０２ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２．４４ｇ（収率９５．２％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.43-7.40 (5H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J= 14.0, 6.7 Hz), 3.21-3.15 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 2.28 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.21 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.14 (3H, s).
（工程９）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
工程８で合成したＮ－（４－｛［５－（２－アミノ－１－メチルエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド２．４４ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍＬおよびメタノール１５ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．８２ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ここに、３７％ホルムアルデヒド水溶液５．０ｍＬを加えて行き、添加後室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に飽和重曹水を加えて中和後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０～０／１００→１００／０～８０／２０）で精製した。溶媒を濃縮後、残渣に酢酸エチル／ジエチルエーテルを加えて固化し、濾取してジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物２．０２ｇ（収率７８．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J= 3.1 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.14 (3H, s), 3.09-3.00 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J= 12.2, 7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J= 12.2, 7.9 Hz), 2.30 (6H, s), 2.24 (2H, d, J = 3.1 Hz), 1.52 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, s), 1.15 (3H, s).
MS (APCI) m/z :570 [(M+H)+].
同様にして、以下の実施例６７～実施例７５を合成した。表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
  
（実施例７６）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－メチル－２－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（工程１）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
実施例５９の工程４のＮ－［１，１－ジメチル－２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］２，２，２－トリフルオロアセトアミドの代わりに実施例６６の工程３で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミドを用いて、以降、実施例５９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.42 (4H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 13.4, 9.2 Hz), 3.35-3.26 (1H, m), 3.16-3.10 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :373 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７～工程８と同様にして、以下の実施例７６～実施例７８を合成した。表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
（実施例７９）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）－１－メトキシエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（工程１）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ａ）
実施例５１の工程１の（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに、ＵＳ２００７／７２９３４Ａ１記載の方法により調製した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メトキシプロパン酸用いて、以下、実施例５１の工程６までと同様に合成を行い、標記化合物（中間体７９ａ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 3.92-3.86 (1H, m), 3.60-3.46 (6H, m), 2.84 (3H, s).
MS (APCI) m/z :359 [(M+H)+].
（工程２）（－）－Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｂ）および（＋）－Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｃ）
工程１で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ａ）３．０８ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、（－）－Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｂ）１．５１ｇ（収率４９．０％）および（＋）－Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシエチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体７９ｃ）１．４９ｇ（収率４８．４％）をそれぞれ固体として得た。
中間体７９ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.88 (1H, m), 3.59-3.51 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.85 (3H, s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D 20 -37.4 (c = 1.00, MeOH).
中間体７９ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 3.94-3.87 (1H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.47 (3H, s), 2.84 (3H, s).
MS (ESI) m/z :359 [(M+H)+].
[α]D 20 +37.7 (c = 1.01, MeOH).
以降、実施例６６の工程７～工程９と同様にして、以下の実施例７９～実施例８３を合成した。表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
（実施例８４）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジメチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミ
ノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（工程１）２－シアノ－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１２．５ｇ（８８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４００ｍＬ溶液に、氷冷下、炭酸カリウム４２．８ｇ（３１０ｍｍｏｌ）とヨウ化メタン１９．３ｍＬ（４４．０ｇ，３１０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌後、室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に水を加えた後、ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１７／８３）を用いて精製することで標記化合物１３．６ｇ（収率９０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 1.51 (9H, s).
（工程２）３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１で合成した２－シアノ－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１３．６ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）のエタノール１５０ｍＬ溶液に、４％アンモニア－メタノール溶液５０ｍＬと５％ロジウム／アルミナ４．５０ｇを加え、水素雰囲気下、１５時間攪拌した後、５％ロジウム／アルミナ４．５０ｇを追加し、水素雰囲気下、１０時間攪拌した。窒素置換後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；メタノール／酢酸エチル＝１／９９～１０／９０）を用いて精製することで標記化合物１４．８ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (2H, s), 1.45 (9H, s), 1.12 (6H, s).
（工程３）２，２－ジメチル－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程２で合成した３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１３．９ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４００ｍＬ溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２７．２ｍＬ（２０．７ｇ，１６０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物１３．４ｍＬ（２０．２ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン６．８１ｍＬ（５．１７ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物５．５７ｍＬ（８．４１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を追加し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～１８／８２）を用いて精製することで標記化合物１７．５ｇ（収率８０．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (1H, br s), 3.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.18 (6H, s).
（工程４）２，２－ジメチル－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸
工程３で合成した２，２－ジメチル－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７．５ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２００ｍＬ溶液に、氷冷下、水０．１ｍＬとトリフルオロ酢酸１００ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１４．３ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, br s), 6.97 (1H, br s), 3.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.30 (6H, s).
（工程５）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－ピラゾール－３－イル）－２－メチル－プロピル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド
実施例２８の工程１のＮ－とるフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに、工程４で合成した２，２－ジメチル－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］プロパン酸を用いて、以降、実施例２８の工程１～工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 7.51-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.24 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.43 (6H, s).
MS (APCI) m/z :357 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７～工程９と同様にして、以下の実施例８４を合成した。表２８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
（実施例８５）（＋）－／（－）－５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（工程１）（＋）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体８５ａ）および（－）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体８５ｂ）
実施例１の工程２で合成したＮ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド５．８１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、（＋）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体８５ａ）２．９４ｇ（収率５０．６％）および（－）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体８５ｂ）２．７１ｇ（収率４６．６％）をそれぞれ固体として得た。
中間体８５ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 +211.4 (c = 1.02, MeOH).
中間体８５ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 -203.1 (c = 1.04, MeOH).
以降、実施例６６の工程７～工程８と同様にして、以下の実施例８５～実施例８６を合成した。表２９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
（実施例８７）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）－１，２－ジメチルプロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（工程１）３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチルブタン酸メチル
３－アミノ－２，３－ジメチルブタン酸メチル塩酸塩５．００ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン７５ｍＬ懸濁液に、水７５ｍＬ、炭酸ナトリウム５．８３ｇ（５５．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル７．２１ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善社，酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００～２０／８０）を用いて精製することで標記化合物５．１６ｇ（収率７６．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.86 (1H, s), 3.68 (3H, s), 3.09 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.35 (3H, s), 1.32 (3H, s),, 1.14 (3H, d, J= 7.3 Hz).
（工程２）３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチルブタン酸
工程１で合成した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチルブタン酸メチル５．１６ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１３０ｍＬ溶液に、メタノール６３ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６３．１ｍＬ（６３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去後、水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物４．０３ｇ（収率８２．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (1H, q, J= 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.37 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz).
（工程３）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，１－ジメチルプロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
工程２で合成した３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３－ジメチルブタン酸を用いて、実施例５１と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 2.99-2.83 (6H, m), 1.64 (3H, s), 1.53-1.50 (6H, m).
MS (APCI) m/z :371 [(M+H)+].
以降、実施例６６の工程７～工程９と同様にして、以下の実施例８７を合成した。表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
（実施例８８）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［４－（ジメチルアミノ）ブチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブチル］カルバメート
実施例１０の工程１の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代わりに５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸を用いて、以下、実施例１０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.40 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 4.62 (1H, br s), 3.26-3.16 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 2.83 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.74-1.55 (4H, m), 1.45 (9H, s).
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様にして、以下の実施例８８～実施例９０を合成した。表３１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
（実施例９１）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－３－フルオロ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
実施例２８の工程６の中間体１ｅのかわりに中間体１ｎを用いて、以降実施例２８の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, br d, J= 3.6 Hz), 8.28 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49-7.34 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.84 (1H, d, J= 48.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.79-3.71 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 3.11 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (6H, s), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 574 [(M+H)+].
（実施例９２）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－エトキシ－４－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（工程１）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－エトキシ－４－フルオロベンズアミド
４－アミノアンチピリン０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）および中間体１ｃ０．３３２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．３５４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液液を減圧下留去し、残渣に水および飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝３０／７０～０／１００→１００／０～８０／２０）で精製して、標記化合物０．２２０ｇ（収率４２．６％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.46-7.41 (4H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.58 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.09 (3H, s), 2.27 (5H, s), 1.54 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 517 [(M+H)+].
（実施例９３）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（工程１）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－エトキシベンズアミド
４－アミノアンチピリン０．１４２ｇ（０．７０１ｍｍｏｌ）および中間体１ａ０．２００ｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．３１５ｇ（０．８２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１６７ｍＬ（０．１２３ｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応溶液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた残渣をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１～９０／１０）で精製することにより、標記化合物０．２７２ｇ（収率８５．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br s), 8.39 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.23 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.11 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.54 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.14 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+].
実施例９２または実施例９３と同様にして、以下の実施例９４～実施例１０７を合成した。表３２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
      　　　　　　　　　　　　　　　　　 
（実施例１０８）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（工程１）５－クロロ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）安息香酸メチル
５－クロロサリチル酸メチル０．９３３ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８．０ｍＬに溶解し、２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン１．７７ｍＬ（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌した。ここにＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．８３ｍＬ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加していき、添加後、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８５／１５）で精製し、標記化合物０．７４７ｇ（収率４７．２％）を油状物質として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (2H, t, J= 8.3 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.00 (9H, s).
（工程２）４－｛［５－クロロ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸
工程１で合成した５－クロロ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）安息香酸メチルを用いて、以降、中間体１ａの合成の工程４～工程６と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.19-8.19 (1H, m), 7.43-7.41 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.43 (2H, d, J= 6.8 Hz), 2.28 (2H, s), 1.11 (6H, s), 0.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 0.00 (9H, s).
（工程３）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンズアミド
実施例２の工程１の４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸の代わりに、工程２で合成した４－｛［５－クロロ－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－３，３－ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47-7.42 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.30-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.58 (2H, d, J= 6.6 Hz), 3.10 (3H, s), 2.29 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.13 (6H, s), 0.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 0.01 (9H, s).
（工程４）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－ヒドロキシベンズアミド
工程３で合成した５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンズアミド１．２６ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．０ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した後、６０℃で３時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝６７／２８／５～０／９５／５→９５／０／５～７６／１９／５）で精製し、標記化合物０．７２８ｇ（収率７３．３％）を得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 12.75 (1H, s), 9.01 (1H, br s), 8.64 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.12 (3H, s), 2.42 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.05 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 471 [(M+H)+].
（工程５）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンズアミド
工程４で合成した５－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－ヒドロキシベンズアミド０．１３１ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム０．１３２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および３－トシルオキシオキセタン０．１２４ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を加えて、６５℃で６時間反応させた。３－トシルオキシオキセタン０．１００ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を追加して、８０℃で２０時間反応させた。室温に戻し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝６７／２８／５～０／９５／５→９５／０／５～８１／１４／５）で精製し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルに懸濁後濾取・乾燥することによって、標記化合物０．０９６ｇ（収率６７．４％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.46-7.42 (4H, m), 7.35-7.33 (1H, m), 7.29-7.28 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.35-5.30 (1H, m), 5.02-5.01 (2H, m), 4.85-4.83 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.13 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 527 [(M+H)+].
（実施例１０９）６－クロロ－Ｎ－｛４－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（工程１）Ｏ４－ｔｅｒｔ－ブチルＯ８－メチル６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４，８－ジカルボキシレート
Ｃｈｅｍ．＆Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１１，２０５１－２０６０記載の方法に従い合成した６－クロロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボン酸メチル０．４８５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル０．５２６ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン０．０２４５ｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７４／２６）で精製することで標記化合物０．４２１ｇ（収率６１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.39-4.32 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 1.54 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 342 [(M+H)+].
（工程２）４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボン酸
工程１で合成したＯ４－ｔｅｒｔ－ブチルＯ８－メチル６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４，８－ジカルボキシレート０．４１５ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に、メタノール３．７ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６４ｍＬ（３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．３９７ｇ（収率９５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.59-4.51 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 13.7, 8.2 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 328 [(M+H)+].
（工程３）６－クロロ－８－［（４－エトキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）カルバモイル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体３ｆの合成の工程２の６－クロロ－２－メチルキノリン－８－カルボン酸の代わりに、工程２で合成した４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.47-3.34 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.4, 8.5 Hz), 2.27 (2H, s), 1.55 (9H, s), 1.47 (3H, d, J= 6.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.07 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 469 [(M+H)+].
（工程４）４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸
工程３で合成した６－クロロ－８－［（４－エトキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）カルバモイル］－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．４４０ｍｇ（０．９３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．０ｍＬ溶液に、メタノール３．０ｍＬと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．８１ｍＬ（２．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物０．４２０ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.10 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 3.30-3.16 (3H, m), 2.18 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.34 (3H, d, J= 6.1 Hz), 0.99 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 441 [(M+H)+].
（工程５）６－クロロ－８－（｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝カルバモイル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例９３の工程１の４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸の代わりに、工程４で合成した４－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸を用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.89 (2H, d, J= 3.1 Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.47-4.39 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.0, 6.7 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 14.0, 8.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.30-2.23 (5H, m), 1.54 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 626 [(M+H)+].
（工程６）６－クロロ－Ｎ－｛４－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボキシアミド
工程５で合成した６－クロロ－８－（｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝カルバモイル）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．５８９ｇ（０．９４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５．０ｍＬ溶液に、触媒量の水とトリフルオロ酢酸５．０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８９／１１）で精製した。減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルで固化、固体を濾取、乾燥することで標記化合物０．４２９ｇ（収率８６．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.21 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.46-7.40 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.36-4.29 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.16-3.11 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.26 (5H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 526 [(M+H)+].
（実施例１１０）６－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２，４－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（工程１）６－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２，４－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボキシアミド
Ｃｈｅｍ．＆Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，１９９６，４４，１１，２０５１－２０６０記載の方法に従い合成した６－クロロ－２，４－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－８－カルボン酸を用い、以降、実施例１０９の工程３から工程５までと同様の方法で合成を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, s), 8.24 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.49-7.38 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.47-4.40 (1H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J= 11.9, 2.7 Hz), 3.13-3.08 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.27-2.26 (5H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (6H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 540 [(M+H)+].
（実施例１１１）６－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－エチル－１，３－ベンズオキサゾール－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（工程１）４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタン酸エチル
中間体１ａの合成の工程２で合成した４－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸エチル塩酸塩２．５０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．６５ｍｌ（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４．１７ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８－１５／８５）により精製し、標記化合物２．３０ｇ（収率６９．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.90 (1H, br s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (6H, s).
（工程２）４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタン酸
工程１で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタン酸エチル２．３０ｇ（８．８７ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６．６ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸２８．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し標記化合物２．２０ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.97 (1H, br s), 3.07 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.25 (2H, s), 1.46 (9H, s), 1.02 (6H, s).
MS (EI) m/z : 231 (M+).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝カルバメート
実施例９３の工程１の４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタン酸の代わりに、工程２で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, br s), 7.48-7.38 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 5.21 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.02 (6H, s).
（工程４）４－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド塩酸塩
工程３で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝カルバメート９．１０ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン５０ｍＬを加えて室温で８８時間攪拌した。生じた固体を濾取して、１，４－ジオキサンおよびエーテルで順次洗浄後、乾燥することで標記化合物６．８１ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.34 (1H, s), 8.03 (3H, br s), 7.54-7.48 (2H, m), 7.38-7.30 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.37 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.05 (6H, s).
（工程５）２－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸エチル
２－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸２．９５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに懸濁させ、ここに氷冷下、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。反応混合物を合計３０時間加熱還流し、室温に戻した後、減圧下にて濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）することにより、標記化合物２．３６ｇ（収率６７．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.87 (2H, br s), 4.92 (1H, br s), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 182 [(M+H)+].
（工程６）２－アミノ－５－クロロ－３－ヒドロキシ安息香酸エチル
工程５で合成した２－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸エチル２．３６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４５ｍＬに溶解し、Ｎ－クロロコハク酸イミド１．７４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）することにより標記化合物２．６８ｇ（収率９５．４％）を固体として得た。
MS (APCI) m/z : 216 [(M+H)+].
（工程７）６－クロロ－２－エチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボン酸エチル
工程６で合成した２－アミノ－５－クロロ－３－ヒドロキシ安息香酸エチルをトリメチルプロピオン酸オルトエステル４．７５ｍＬ（４．２３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ここに濃硫酸を１滴加えた。反応混合物を１１０℃にて４．４時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）することにより、標記化合物１．７１ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.48-1.43 (6H, m).
MS (APCI) m/z : 254 [(M+H)+].
（工程８）６－クロロ－２－エチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボン酸
工程７で合成した６－クロロ－２－エチル－１，３－ベンゾオキサゾール－４－カルボン酸エチル１．７１ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびエタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０．０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を２３時間攪拌した後、有機溶媒を減圧下にて留去し、１Ｎ塩酸を加えることで中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮することで標記化合物１．５１ｇ（収率９９．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J= 1.8 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS (APCI) m/z : 226 [(M+H)+].
（工程９）６－クロロ－Ｎ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－エチル－１，３－ベンズオキサゾール－４－カルボキシアミド
工程４で合成した４－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド塩酸塩０．２５８ｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）および、工程８で合成した６－クロロ－２－エチル－１，３－ベンズオキサゾール－４－カルボン酸０．１５０ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．３２８ｇ（０．８６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．３４７ｍＬ（０．２５８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え室温にて５．８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮することで得られた残渣をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール－酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）で精製することにより標記化合物０．１９７ｇ（収率５６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, t, J= 6.1 Hz), 8.93 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.42 (4H, m), 7.27-7.25 (3H, m), 3.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.31 (2H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 524 [(M+H)+].
（実施例１１２）５－クロロ－Ｎ－［４－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
（工程１）４－［（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン酸エチル
Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，２０１１，６６，５８５９－５８６５記載の方法で合成した３－ベンジルオキシ－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン２８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１０ｍｌを１５時間加熱還流した。濃縮後、数回エタノール共沸して得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、室温にて塩化アセチル０．３２０ｍｌ（３４９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し濃縮、得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８．０ｍｌに溶解し、室温にて５－クロロ－２－メトキシ安息香酸２８４ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３５ｍｌ（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３５ｍｇ（２０ｍｏｌ％）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２９２ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルを加え析出物を濾取、乾燥することにより標記化合物２５５ｍｇ（収率５８．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, br), 8.17 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30-4.23 (2H, m), 3.97 (3H, s), 3.69-3.74 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.99 (3H, s).
（工程２）５－クロロ－Ｎ－［４－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－メトキシベンズアミド
工程１で合成した４－［（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタン酸エチル２５０ｍｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）をエタノール５．０ｍｌに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加え１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸４．０ｍｌを加え、析出物を酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解し、室温にて４－アミノアンチピリン２２９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２５５ｍｌ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４２８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１９時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝２／９８）を用いて精製し、標記化合物２３５ｍｇ（収率６４．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, s), 8.32 (1H, br), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.29-7.29 7 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.98 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.09 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 2.25 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.10 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 501 [(M+H)+].
（実施例１１３）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（工程１）５－（メトキシメチル）－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
４－メトキシ－３－オキソブタン酸エチル０．４８１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の酢酸４．０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン０．２９５ｍＬ（０．３２４ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０～６９／３１）で精製することで標記化合物０．２３１ｇ（収率３７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS (API) m/z : 205[(M+H)+].
（工程２）４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例６６の工程３の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］アセトアミドの代わりに工程１で合成した５－（メトキシメチル）－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以下実施例６６の工程５までと同様に反応させ、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.42 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 4.41 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.33 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z : 234[(M+H)+].
以降、実施例９２または実施例９３と同様にして、以下の実施例１１３～実施例１２１を合成した。表３３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
  
（実施例１２２）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
（工程１）４－メトキシ－３－オキソペンタン酸エチル
２－メトキシプロパン酸２５．０ｇ（２４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶かし、１，１’－カルボニルジイミダゾール４６．７ｇ（２８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム２２．９ｇ（２４０ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム塩６１．３ｇ（３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル、水を加え０℃で攪拌した。ここに２Ｎ塩酸２００ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６５／３５）で精製し、標記化合物３７．１ｇ（収率８８．８％）を油状物質として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.83 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.39 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程２）５－（１－メトキシエチル）－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成した４－メトキシ－３－オキソペンタン酸エチル３７．１ｇ（２１３ｍｍｏｌ）を無水トルエン２５０ｍＬに溶かし、フェニルヒドラジン２２．０ｍＬ（２４．２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を加え、１８時間発生する水を取り除きつつ加熱還流した。溶媒を室温にし、減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製し、標記化合物４２．８ｇ（収率９２．０％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.85 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.21-7.19 (1H, m), 4.21 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.37 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz).
（工程３）５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程２で合成した５－（１－メトキシエチル）－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン２１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かし、ヨウ化メタン４６．７ｍＬ（１０７ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～２０／８０）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／９０～０／１００→１００／０～９０／１０）で精製し、標記化合物１０．６ｇ（収率４５．５％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.47 (2H, m), 7.39-7.38 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 5.55 (1H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (3H, s), 3.17 (3H, s), 1.54 (3H, d, J= 6.3 Hz).
（工程４）５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程３で合成した５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン１０．６ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸７５ｍＬに溶かし、水冷下攪拌した。ここに、濃硝酸７．９１ｍＬを徐々に添加しつつ攪拌した。添加終了後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物１１．２ｇ（収率８９．２％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.51 (3H, m), 7.33-7.31 (2H, m), 5.67 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.8 Hz).
（工程５）４－アミノ－５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ａ）
工程４で合成した５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン１１．２ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ）３．１３ｇを加え、５０℃で水素雰囲気下１２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、濾過し、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００）で精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁後濾取し、酢酸エチルで洗い、乾燥することによって標記化合物（中間体１２２ａ）５．００ｇ（収率４９．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.49 (2H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.41 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.54 (3H, d, J= 6.5 Hz).
（工程６）（－）－４－アミノ－５－（（１Ｓ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ｂ）および（＋）－４－アミノ－５－（（１Ｒ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ｃ）
工程５で合成した４－アミノ－５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ａ）２．４８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ、ヘキサン／２－プロパノール＝８０／２０）で分割し、４－アミノ－５－（（１Ｓ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ｂ）１．２０ｇ（収率４８．４％、＞９９％ｅｅ）を固体として、４－アミノ－５－（（１Ｒ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２２ｃ）０．６０４ｇ（収率２４．４％、＞９９％ｅｅ）を固体としてそれぞれ得た。
中間体１２２ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.83 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz).
[α]D 20 -94.2 (c = 1.00, MeOH).
工程１の２－メトキシプロパン酸の代わりに（２Ｓ）－２－メトキシプロパン酸を用いて、以下工程５までと同様に反応させ、中間体５３ｂが（Ｓ）体であることを確認した。
中間体１２２ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 4.33 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.45-3.36 (5H, m), 2.82 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz).
[α]D 20 +110.2 (c = 1.00, MeOH).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２２～実施例１２６を合成した。表３４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
  
（実施例１２７）５－クロロ－Ｎ－｛４－［（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝－２－（メトキシメトキシ）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（工程１）４－アミノ－５－エチル－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１１３の４－メトキシ－３－オキソペンタン酸エチルの代わりに３－オキソペンタン酸エチルを用いて、以降実施例１１３の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 2.94 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２７を合成した。表３５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
（実施例１２８）Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（５－イソプロピル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
（工程１）４－アミノ－５－イソプロピル－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１１３の工程１の４－メトキシ－３－オキソペンタン酸エチルの代わりに４－メチル－３－オキソペンタン酸エチルを用いて、以降実施例１１３の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.02 (2H, s), 2.93-2.84 (4H, m), 1.38 (6H, d, J= 6.9 Hz).
MS (API) m/z : 232 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２８を合成した。表３６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
（実施例１２９）５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
（工程１）４－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン酸エチル
実施例１２２の工程２の４－メトキシ－３－オキソペンタン酸エチルの代わりに３－オキソピメリン酸ジエチルを用いて、以下実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m) 7.25-7.22 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.07 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-1.94 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 304 [(M+H)+].
（工程２）４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸エチル
工程１で合成した４－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン酸エチル０．２９８ｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．３４２ｍＬ（０．２５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．２１０ｍＬ（０．２５１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０→１００／０～９５／５）にて精製し、標記化合物０．３４１ｇ（収率７９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.28 (10H, m), 6.18 (1H, br s), 5.17 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.45-2.38 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 438 [(M+H)+].
（工程３）４－［４－（ベンジルカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸
工程２で合成した４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸エチル０．３４１ｇ（０．７７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．０ｍＬおよびメタノール３．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２４ｍＬを加えて室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸２．２４ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、４－［４－（ベンジルカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸０．３１９ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.54-7.46 (2H, m), 7.39-7.30 (8H, m), 5.08 (2H, s),3.06 (3H, s) , 2.57 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.76 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 410 [(M+H)+]
（工程４）ベンジルＮ－｛５－［４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルバメート
工程３で合成した４－［４－（ベンジルカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸０．３１５ｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン （９．５Ｍ水溶液）０．１１８ｍＬ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．３２３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．１７２ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４７０ｍＬ（０．１１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温にて５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０→１００／０～９２／８）で精製し、標記化合物 ０．２５８ｇ（収率７６．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.27 (10H, m), 6.21 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.74 (2H, br s), 2.40 (2H, br s), 2.01 (2H, br s).
MS (APCI) m/z: 437 [(M+H)+].
（工程５）４－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド
工程４で合成したベンジルＮ－｛５－［４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルバメート０．２５８ｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒０．１５０ｇを加え、水素雰囲気下４時間室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して標記化合物０．１５５ｇ（収率８６．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.21 (1H, m), 3.21 (2H, br s), 3.01 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.41 (2H, t, J= 6.7 Hz), 2.01-1.94 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 303 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１２９を合成した。表３７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
（実施例１３０）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（４－｛［５－（４－ヒドロキシブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（工程１）ベンジルＮ－［５－（ヒドロキシブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート
実施例１２９の工程３で合成した.４－［４－（ベンジルカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ブタン酸０．６１２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに懸濁し、室温にて塩化オキサリル０．２６０ｍＬ（０．３７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、０℃にて水素化ホウ素リチウム０．０６５０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬの懸濁得に滴下し、０℃にて３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物０．５８３ｇ（収率９８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.28 (11H, m), 6.39 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.70-3.63 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.73-2.65 (2H, m), 1.79-1.65 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 396 [(M+H)+].
（工程２）４－アミノ－５－（４－ヒドロキシブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成したベンジルＮ－［５－（ヒドロキシブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート０．５８３ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒０．３００ｇを加えて、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物０．３６３ｇ（収率９４．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, br s), 1.80-1.73 (2H, m), 1.70-1.63 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 262 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３０を合成した。表３８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
（実施例１３１）２－［４－（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（工程１）２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸メチル
実施例１２９の工程１の３－オキソピメリン酸ジエチルの代わりに３－オキソグルタル酸ジメチルを用いて、以降実施例１２９の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.42 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.85 (3H, s).
MS (API) m/z: 262 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３１を合成した。表３９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
（実施例１３２）Ｎ－（４－｛［５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
（工程１）２－［４－（ベンジルオキシカルバモイルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸
実施例１２９の工程２の４－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン酸エチルの代わりに実施例１３１の工程１で合成した２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）酢酸メチルを用いて、以下実施例１２９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.63-7.57 (3H, m), 7.44-7.43 (2H, m), 4.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.48 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 382[ (M+H)+].
（工程２）ベンジルＮ－［５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート
工程１で合成した２－［４－（ベンジルオキシカルバモイルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］酢酸１．５６ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、塩化アンモニウム０．４４０ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）１．１８ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．５５０ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．８５ｍＬ（２．１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５日間攪拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／１０％メタノール－酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）で精製することにより標記化合物１．４５ｇ（収率９３．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, br s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.39-7.31 (8H, m), 7.26 (1H, br s), 5.47 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.18 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 381[ (M+H)+].
（工程３）２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド
工程２で合成したベンジルＮ－［５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート０．８２４ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）０．３００ｇを加え、水素雰囲気下で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過して触媒を除いた後、減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 ０．４８４ｇ（収率９０．７％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.45-7.49 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, br s), 3.98-4.00 (2H, m), 3.41 (2H, s), 2.76 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 247[ (M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３２を合成した。表４０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
（実施例１３３）５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－４－｛［１－メチル－３－オキソ－５－（３－オキソ－３－ピロリジン－１－イルプロピル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（工程１）３－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸
実施例１２９の工程１の３－オキソピメリン酸ジエチルの代わりに３－オキソアジピン酸ジメチルを用いて、以降実施例１２９の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.41 (2H, m), 7.36-7.26 (8H, m), 5.13 (2H, s), 3.05 (3H, br s), 2.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.4 Hz).
（工程２）ベンジルＮ－［１－メチル－３－オキソ－５－（３－オキソ－３－ピロリジン－１－イルプロピル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート
工程１で合成した３－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］プロパン酸０．１６４ｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン０．０３５ｍＬ（０．０２９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．１１９ｇ（０．６２０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）０．０６４ｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１７３ｍＬ（０．１２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえら得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１００／０～５０／５０→１００／０～９０／１０）で精製し、標記化合物０．１５５ｇ（収率８４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.29 (10H, m), 6.41 (1H, br s), 5.16 (2H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.36 (2H, br s), 3.12 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (2H, br s), 1.97-1.83 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 449 [(M+H)+].
（工程３）４－アミノ－１－メチル－５－（３－オキソ－３－ピロリジン－１－イルプロピル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程２で合成したベンジルＮ－［１－メチル－３－オキソ－５－（３－オキソ－３－ピロリジン－１－イルプロピル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバメート０．１５５ｇ（０．３５０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（ＡＤ型）０．１５０ｇを加え、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去して、標記化合物０．１０６ｇ（収率９６．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.38 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 4.11 (2H, br s), 3.49-3.43 (4H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.08-2.99 (4H, m), 2.74-2.65 (2H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 315 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３３を合成した。表４１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
（実施例１３４）５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシメチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
（工程１）３－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．８６６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５．０ｍＬ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム０．４８０ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分撹拌後、再度、氷冷し、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル０．６８０ｍＬ（０．８２３ｇ，５，００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６８／３２～４７／５３）で精製することで標記化合物１．１５ｇ（収率７６．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.30-4.07 (7H, m), 3.90-3.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 1.44 (9H, s), 1.33-1.24 (3H, m).
（工程２）３－［（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１０の工程２の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソペンタン酸エチルの代わりに工程１で合成した３－（４－エトキシ－２，４－ジオキソブトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、以降実施例１０の工程２から工程６までと同様の方法で合成を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.41 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.41-4.35 (3H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.92 (2H, dd, J= 9.8, 4.3 Hz), 3.30 (2H, s), 2.85 (3H, s), 1.45 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 375 [(M+H)+].
以降、実施例１０の工程７および実施例１１の工程１～工程２と同様に反応を行い、以下の実施例１３４を合成した。表４２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
（実施例１３５）５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－４－｛［１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－（３－ピリジルオキシメチル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
（工程１）１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－５－（３－ピリジルオキシメチル）ピラゾール－３－オン
水素化ナトリウム０．０９６ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン２０ｍＬ懸濁液に、氷冷下、３－ヒドロキシピリジン０．２２８ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌後、実施例２の工程２で合成した５－（ブロモメチル）－１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン０．６２４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１～６８／３２）とアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９９／１～８８／１２）で精製することで標記化合物０．０８４０ｇ（収率１２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.37-8.35 (1H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 5.77 (2H, s), 3.60 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 327 [(M+H)+].
（工程２）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－５－（３－ピリジルオキシメチル）ピラゾール－３－オン
工程１で合成した１－メチル－４－ニトロ－２－フェニル－５－（３－ピリジルオキシメチル）ピラゾール－３－オン０．０８００ｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）のエタノール５．０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（含水）０．０８０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間半撹拌した。反応液を窒素置換後、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝９９／１～８８／１２）で精製することで標記化合物０．０５５ｇ（収率７５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.50-7.28 (7H, m), 5.04 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.93 (3H, s).
MS (API) m/z: 297 [(M+H)+].
以降、実施例９２と同様にして、以下の実施例１３５を合成した。表４３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
（実施例１３６）Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ‘－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（工程１）ベンジルＮ－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート
Ｊ．　 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．　Ｃｈｅｍ．　２００６，４３，１２０５－１２１５記載の方法で合成したＮ－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート３０９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．０ｍｌ溶液へ、室温にてヨウ化メタン０．１９０ｍｌ（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、封管８０℃にて３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３４／６６）を用いて精製し、標記化合物１１０ｍｇ（収率３４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.48-7.30 (10H, m), 6.86 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 2.99 (3H, s).
（工程２）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成したベンジルＮ－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート１００ｍｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）のエタノール５．０ｍｌ溶液へ、シクロヘキセン０．２５ｍｌおよび５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え３０分加熱還流した。放冷後、不溶物をセライト濾過、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチルのみ）を用いて精製し、標記化合物５０．０ｍｇ（収率８５．５％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.92 (1H, s), 4.11 (2H, brs), 2.75 (3H, s).
（工程３）Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ‘－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
工程２で合成した４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン５０．０ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）および中間体２ｅ８０．０ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．０ｍｌに溶解し、室温にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０９２３ｍｌ（６８．５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）１００ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール／クロロホルム＝２／９８）を用いて精製し、標記化合物５８．０ｍｇ（収率４６．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.83 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.51-2.47 (4H, m), 1.06 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 471 [(M+H)+].
（実施例１３７）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－｛４－［（１－エチル－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
（工程１）１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
５－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン５５４ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．２ｍＬ溶液にヨウ化エタン０．６４５ｍＬ（１．２５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えて、封管中１００℃にて６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮して得た残渣に飽和重曹水１５ｍＬを加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８２／１８）にて精製し、標記化合物３２３ｍｇ（収率５０．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.44 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 0.88 (3H, t, J= 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 203 [(M+H)+]
（工程２）４－アミノ－１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに工程１で合成した１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以下実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 3.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 218 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３７を合成した。表４４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
（実施例１３８）Ｎ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ’－（３－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２－プロピルピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（工程１）４－アミノ－５－メチル－２－フェニル－１－プロピルピラゾール－３－オン
実施例１３７の工程１のヨウ化エタンの代わりにヨウ化プロパンを用いて、以降、実施例１３７の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.41 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 3.34-3.29 (2H, m), 2.87 (2H, br s), 2.15 (3H, s), 1.24-1.16 (2H, m), 0.72 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (ESI) m/z : 232 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３８を合成した。表４５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
（実施例１３９）５－クロロ－Ｎ－（４－｛［１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－２，２－ジメチル－３Ｈ－ベンゾフラン－７－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
（工程１）２－（５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル
５－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン８．０２ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．５２ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１７ｍＬおよび２－ブロモ酢酸エチル１０．３ｍＬ（１５．５ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて２時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水３０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて１回、塩化メチレン／メタノール（９：１）にて１回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８８／１２）にて精製し、標記化合物８．１７ｇ（収率６８．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (2H, m), 7.35-7.29 (3H, m), 5.48 (1H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 261 [(M+H)+].
（工程２）１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成した２－（５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸エチル８．１７ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍＬ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１２．５ｇ（３３０ｍｍｏｌ）を６回に分け４５分間かけて分割添加し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５Ｎ塩酸水溶液１１０ｍＬ（５５０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌し、次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０．０ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）を加えることでｐＨを７～８に調整した。反応混合物からメタノールを減圧下留去して得られた残渣より塩化メチレン／メタノール（１９：１）にて２回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）にて精製し、標記化合物５．４１ｇ（収率７８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 5.30 (1H, s), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.60-3.53 (2H, m), 3.23 (1H, br s), 2.38 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 219 [(M+H)+].
（工程３）４－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに工程２で合成した１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以降、実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
アミノアンチピリン体NMR
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.40 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.86 (2H, br s), 2.44 (1H, br s), 2.25 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 234 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１３９を合成した。表４６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
（実施例１４０）Ｎ－［４－（｛１－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
（工程１）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（４－｛［１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ピリジン－３－カルボキシアミド
実施例１３９の工程３で合成した４－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンおよび中間体１ｈを用いて、実施例９３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.43 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.76-3.72 (2H, m), 3.60-3.52 (4H, m), 3.39 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.26 (2H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 530 [(M+H)+].
（工程２）２－［４－（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルメタンスルホネート
工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（４－｛［１－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ピリジン－３－カルボキシアミド４０７ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）のピリジン７．０ｍＬ溶液にメタンスルホニルクロリド０．２４０ｍＬ（３５５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８６／１４）にて精製し、標記化合物４４７ｍｇ（収率９５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.41 (1H, t, J= 6.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.50-7.40 (4H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, t, J= 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.25 (2H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 608 [(M+H)+].
（工程３）Ｎ－［４－（｛１－［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド
工程２で合成した２－［４－（｛４－［（５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エチルメタンスルホネート２４８ｍｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２９７ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム７１．２ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６．３ｍＬおよびアゼチジン０．５６０ｍＬ（４７４ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水１０ｍＬを加え、酢酸エチルにて１回抽出を行い、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８６／１４）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０～８２／１８）の順で精製を行い、標記化合物１６３ｍｇ（収率７０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, t, J= 6.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.37 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, d, J= 6.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 569 [(M+H)+].
アゼチジンの代わりに対応するアミンを用いて同様に反応を行い、以下の実施例１４１～実施例１４２を合成した。表４７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
（実施例１４３）Ｎ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ'－（３－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２－ビニルピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
（工程１）２－（４－｛［５－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシアニリノ）－３，３－ジメチル－５－オキソペンタノイル］アミノ｝－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート
実施例１４０の工程１の中間体１ｈの代わりに中間体２ｄを用いて、以降、実施例１４０の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, br s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 6.69 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.10 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.48 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.17 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 611 [(M+H)+].
（工程２）Ｎ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ'－（３－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２－ビニルピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
工程１で合成した２－（４－｛［５－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシアニリノ）－３，３－ジメチル－５－オキソペンタノイル］アミノ｝－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート１４２ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム４２．４ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．５ｍＬおよびトリエチルアミン０．３３０ｍＬ（２４１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１０時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン０．６５０ｍＬ（４７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加して８０℃にて１１時間攪拌し、さらにトリエチルアミン０．６５０ｍＬ（４７４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加して同温で９時間攪拌した。室温に冷却し、反応混合物に水１５ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出を行い、有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９２／８）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）の順で精製を行い、標記化合物５６．３ｍｇ（収率４７．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, br s), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 15.2, 8.9 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 15.2, 1.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.16 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 515 [(M+H)+].
（実施例１４４）Ｎ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ'－（５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
（工程１）Ｎ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ'－（５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド
実施例１４３の工程２で合成したＮ－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３，３－ジメチル－Ｎ'－（３－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２－ビニルピラゾール－４－イル）ペンタンジアミド３７．７ｍｇ（０．０７３２ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン１．２５ｍＬ（５．００ｍｍｏｌ）および水１．３ｍＬを加えて、室温にて５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）にて精製し、標記化合物２５．５ｍｇ（収率７１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, br s), 9.89 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, br s), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 9.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.46 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.19 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 489 [(M+H)+].
（実施例１４５）５－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，５－ジメチル－２－（ｍ－トルイル）－３－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－２－メトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
（工程１）実施例９３の４－アミノアンチピリンの代わりに４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（ｍ－トルイル）ピラゾール－３－オンを、中間体１ａの代わりに中間体１ｂを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.28 (2H, s), 2.26 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 499 [(M+H)+].
（実施例１４６）Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－［１－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－５－オキソピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
（工程１）（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－オキソブタン酸メチル
（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシブタン酸メチル１０．０ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、デスマーチン試薬２０．６ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５～５０／５０）により精製し、標記化合物１１．４ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43-7.32 (5H, m), 6.04-5.93 (1H, m), 5.13 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.42-2.10 (3H, m).
（工程２）ベンジルＮ－［２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－３－オキソピラゾール－4－イル］カルバメート
工程１で合成した（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－オキソブタン酸メチル２．０５ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍｌに溶解し、３－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１．２４ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）を加え4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え中和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層をナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝２／９８～１０／９０）により精製し、標記化合物０．２３０ｇ（収率９．１７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44-7.26 (8H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 6.30 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.18 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 354 [(M+H)+].
（工程３）メチルＮ－［２－（３－メトキシフェニル）－１，５－ジメチル－３－オキソピラゾール－4－イル］カルバメート
工程２で合成したベンジルＮ－［２－（３－メトキシフェニル）－５－メチル－３－オキソピラゾール－4－イル］カルバメート２２５ｍｇ（０．６３７ｍｍｏｌ）をメタノール５．０ｍｌに溶解し、酸化カルシウム７１．０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸０．１２０ｍｌ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ去したのち、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９９－１０／９０）により精製し、標記化合物１３５ｍｇ（収率７２．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (2H, m), 6.86-6.83 (1H, m), 6.18 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 292 [(M+H)+].
（工程４）４－アミノ－２－（３－メトキシフェニル）－１，５－ジメチルピラゾール－３－オン
工程３で合成したメチルＮ－［２－（３－メトキシフェニル）－１，５－ジメチル－３－オキソピラゾール－４－イル］カルバメート１３０ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌに溶解し、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ塩酸１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え減圧下濃縮した。得られた残渣を（バイオタージ社、溶出溶媒：メタノール／塩化メチレン＝１／９９－１５／８５）により精製し、標記化合物６４．０ｍｇ（収率６１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.81-6.77 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.86 (3H, s), 2.15 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 234 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１４６を合成した。表４８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
（実施例１４７）Ｎ－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－Ｎ'－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
（工程１）４－アミノ－１，５－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－３－オン
実施例２８の工程２の３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに３－オキソブタン酸メチルを、フェニルヒドラジンの代わりに［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンを用いて、以降実施例２８の工程５まで同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.17 (3H, s).
MS (API) m/z: 272 [(M+H)+].
（工程２）Ｎ－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－Ｎ'－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルペンタンジアミド
中間体２ｆ２５．２ｍｇ（０．０７６９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２５．１ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１４．７ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．３ｍＬ溶液を室温にて１時間攪拌した。次いで、工程１で合成した４－アミノ－１，５－ジメチル－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール－３－オン２６．０ｍｇ（０．０９５９ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０２１０ｍＬ（１５．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸）、ギルソン社）にて精製し、標記化合物５．７５ｍｇ（収率１２．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.21 (1H, br s), 7.68-7.64 (2H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.53-7.49 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J= 8.6, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.67 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.17 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 581 [(M+H)+].
（実施例１４８）Ｎ－（２，２－ビス（フルオロメチル）－４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
実施例６２の工程１のＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－ピラゾロ－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの代わりに、実施例１１３の工程２で合成した４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以降実施例６２の工程１および工程３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.50-7.36 (4H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 6.91 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.30 (1H, s), 4.64-4.56 (2H, m), 4.54-4.43 (4H, m), 4.23-4.15 (2H, m), 3.87-3.81 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (3H, s), 2.41 (2H, s), 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz).
（実施例１４９）５－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－（２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
（工程１）２－（６－クロロ－２－ピリジル）－５－メチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
（６－クロロ－２－ピリジル）ヒドラジン１０．０ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、アセト酢酸エチル９．２４ｍｌ（７３．１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し油状物質を得た。これをエタノール１４０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド９．３９ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸１８ｍｌを加え生じた沈殿をろ取し、乾燥することで標記化合物１３．６ｇ（収率９３．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.27 (1H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.42 (1H, s), 2.22 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 210 [(M+H)+].
（工程２）２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１，５－ジメチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程１で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－５－メチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン ０．２００ｇ（０．９５４ｍｍｏｌ）、メタノール０．３８６ｍｌ（０．３０６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン０．４８０ｍｌ（０．３８６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、１，１－（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．２８９ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え不溶物を除去した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５／１００～１００／０）により精製し標記化合物０．１４４ｇ（収率６７．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.32 (1H, s), 3.33 (3H, s), 2.23 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 224 [(M+H)+].
（工程３）４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（２－ピリジル）ピラゾール－３－オン塩酸塩
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程２で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１，５－ジメチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.77 (2H, s), 8.51 (1H, dq, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.00-7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 3.29 (3H, s), 2.37 (3H, s).
MS (APCI) m/z: 205 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１４９～実施例１５１を合成した。表４９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
（実施例１５２）５－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
（工程１）１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
実施例１４９の工程２で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１，５－ジメチルピラゾール－３－オン０．４４７ｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（５０％テトラヒドロフラン溶液）０．７５３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１２ｍＬに溶解し、水１．２ｍＬ、炭酸カリウム０．８２９ｇ（６．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２３１ｇ（０．２００ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／９０～０／１００→１００／０～８０／２０）で精製し、標記化合物０．３３７ｇ（収率８２．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 7.3 Hz), 5.36 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.25 (3H, s).
（工程２）４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程１で合成した１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オンを用いて、以降実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.10 (3H, s), 2.88 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.18 (3H, s).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５２～実施例１５５を合成した。表５０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
（実施例１５６）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（４－｛［１－イソプロピル－５－メチル－３－オキソ－２－（２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
（工程１）１－イソプロピル－５－メチル－２－（２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
ＷＯ２００７／１００１５に記載の方法に従い合成した２－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オン１．２６ｇ（８．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．１７６ｇ（０．９２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．５５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬ、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン０．２９５ｍＬ（２６６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２－ブロモピリジン０．９８０ｍＬ（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃にて１時間マイクロウェーブ照射を行った。反応混合物に水３０ｍＬを加えて、塩化メチレン／メタノール（９：１）にて２回抽出を行った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９０／１０～０／１００→１００／０～８５／１５）にて精製し、標記化合物０．０９９０ｇ（収率５．０７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.85-7.78 (1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 5.39 (1H, s), 4.16-4.05 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 218 [(M+H)+].
（工程２）４－アミノ－１－イソプロピル－５－メチル－２－（２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程１で合成した１－イソプロピル－５－メチル－２－（２－ピリジル）ピラゾール－３－オンを用いて、以下実施例１４９の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53-8.47 (1H, m), 7.84-7.75 (2H, m), 7.18-7.12 (1H, m), 3.99-3.88 (1H, m), 2.88 (2H, br s), 2.22 (3H, s), 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 233 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５６を合成した。表５１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
（実施例１５７）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－（４－｛［１－（４－メトキシ－２－ピリジル）－２，３－ジメチル－５－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
（工程１）２－（４－メトキシ－２－ピリジル）－１，５－ジメチルピラゾール－３－オン
２，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オン０．５００ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－メトキシピリジン１．０１ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（）０．０８４９ｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン０．１４１ｍＬ（０．１２７ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．９４５ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン９．０ｍＬに懸濁し、１１０℃で４時間及び１３０℃で８時間攪拌した。放冷後Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９．０ｍＬを反応液に加え、１５０℃で６時間及び１４０℃で４時間攪拌した。放冷後反応液より析出物をセライト濾過で取り除き、酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液より減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にトルエンを加えて再度減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９５／５）で精製し、標記化合物０．２７２ｇ（収率２７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.20 (1H, m), 7.56-7.45 (1H, m), 6.75-6.64 (1H, m), 5.41-5.30 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.26 (3H, s).
（工程２）４－アミノ－２－（４－メトキシ－２－ピリジル）－１，５－ジメチルピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程４の５－（１－メトキシエチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、実施例１５７の工程１で合成した２－（４－メトキシ－２－ピリジル）－１，５－ジメチルピラゾール－３－オンを使用して、以下、実施例１２２の工程５までと同様の反応を行い標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.92 (2H, br s), 2.20 (3H, s).
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１５７を合成した。表５２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
（実施例１５８）５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－４－｛［１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝－４－オキソブチル）－２－エトキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
（工程１）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－３－オン
実施例１２２の工程１の２－メトキシプロパン酸の代わりに４，４，４－トリフルオロブタン酸を用いて、以降、実施例１２２の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.45 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 3.03 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.81-2.78 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m).
以降、実施例９２と同様にして、以下の実施例１５８を合成した。表５３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
（実施例１５９）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２，３－トリメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
（工程１）３－シアノ－２，３－ジメチル－ブタン酸エチル
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９８９，２６５－２７８に記載の方法に従い合成した３－シアノ－３－メチルブタン酸エチル３．５１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液を－７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン３．８０ｍＬ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３２ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサン溶液）１５．０ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）を加えて６０分間攪拌したもの）を３分間かけて加えて１．５時間攪拌した。次いで、ヨウ化メタン４．２０ｍＬ（９．５８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド７．９０ｍＬ（８．１３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を１分間かけて加えて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水溶液１２０ｍＬ／水３０ｍＬを加えて室温に昇温した。ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～７０／３０）にて精製し、標記化合物３．２４ｇ（収率８４．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
（工程２）４－アミノ－２，３，３－トリメチルブタン酸エチル塩酸塩
工程１で合成した３－シアノ－２，３－ジメチルブタン酸エチル３．２４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）０．８８５ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール７５ｍＬおよび濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下室温にて５時間攪拌した。次いで、酸化白金（ＩＶ）０．８６５ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）および濃塩酸１．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を追加して、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濾過してエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣を１，４－ジオキサン３０ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液３０．０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た固体をジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物３．７０ｇ（収率９２．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.21-4.12 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H, s), 1.04 (3H, s).
（工程３）４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３，３－トリメチルブタン酸
実施例１１１の工程１の４－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸エチル塩酸塩の代わりに、工程２で合成した４－アミノ－２，３，３－トリメチルブタン酸エチル塩酸塩を用いて、以降、実施例１１１の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.95 (1H, br t, J= 6.4 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.6, 6.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J= 14.3, 7.0 Hz), 2.43 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.46 (9H, s), 1.13 (3H, d, J= 7.3 Hz), 0.96 (3H, s), 0.92 (3H, s).
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２，３－トリメチル－４－オキソブチル）カルバメート
工程３で合成した４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，３，３－トリメチルブタン酸２４４ｍｇ（０．９９５ｍｍｏｌ）、実施例１１３の工程２で合成した４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン２８２ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４９３ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７．２ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２６０ｍＬ（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて９時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して飽和重曹水８．０ｍＬ／水１６ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝７０／３０～０／１００→１００／０～９２／８）にて精製し、標記化合物８３．０ｍｇ（収率１８．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, br s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 5.24 (1H, br s), 4.54 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.32-3.23 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.06-2.97 (1H, m), 2.41 (1H, q, J= 6.9 Hz), 1.44 (9H, s), 1.17 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.99 (3H, s), 0.97 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 461 [(M+H)+].
（工程５）４－アミノ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３，３－トリメチルブタンアミド塩酸塩
実施例１１１の工程４のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛４－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル｝カルバメートの代わりに、工程４で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２，３－トリメチル－４－オキソブチル）カルバメートを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
MS (APCI) m/z : 361 [(M+H)+].
（工程６）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２，３－トリメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
中間体１ｍの合成の工程２のヨウ化イソプロピルの代わりにヨウ化エタンを使用して合成した５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ安息香酸および工程５で合成した４－アミノ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－２，３，３－トリメチルブタンアミド塩酸塩を用いて、実施例９３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 14.0, 7.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.1 Hz), 2.50 (1H, q, J = 6.9 Hz), 1.55 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, s), 1.02 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 561 [(M+H)+].
（実施例１６０）Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ’－（１－シクロヘキシル－２，３－ジメチル－５－オキソピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルペンタンジアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
（工程１）４－アミノ－２－シクロヘキシル－１，５－ジメチルピラゾール－３－オン
実施例２８の工程２の３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに３－オキソブタン酸メチルを、フェニルヒドラジンの代わりにシクロヘキシルヒドラジンを用いて、以下、実施例２８の工程５まで同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.22-4.16 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.30-2.22 (2H, m), 1.89-1.81 (3H, m), 1.78-1.74 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.45-1.34 (2H, m), 1.29-1.20 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 210 [(M+H)+].
以降、実施例９３と同様にして、以下の実施例１６０を合成した。表５４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
  
以下に製造した実施例の化合物名を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
［試験例１］
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイ
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を用いてＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイを行った。ヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９のＤＮＡはＯｐｅｎ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入した。購入したＤＮＡを用い、ＰＣＲ法にてクローニングしたヒトＴＩＰ４８、およびＴＩＰ４９　ｃＤＮＡを、大腸菌発現用プラスミドに組込み、大腸菌内でそれぞれ発現させることにより、ｒＴＩＰ４８、およびｒＴＩＰ４９を得た。
　試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭになるように溶解した。溶解した溶液を、１０ｍＭから４倍希釈で１０段階の濃度にＤＭＳＯを用いて希釈した。
　２ｘアッセイバッファー（１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、４０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＤＴＴ、２０μＭ　ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注した。
　試験化合物溶液を各ウェルに１μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した。
　ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を滅菌水を用いて５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した溶液を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した（終濃度２４．５μｇ／ｍＬ）（各試験化合物溶液の濃度：２００μＭ、５０μＭ、１２．５μＭ、３．１２μＭ、０．７８μＭ、０．２０μＭ、０．０４９μＭ、０．０１２μＭ、０．００３μＭ、０．０００７μＭ。ＤＭＳＯ濃度　２％）。
　プレートミキサーを用いて混和した後、アッセイプレートを室温で１．５時間静置した。
　各ウェルの溶液５μＬを白色のアッセイプレートに移し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ＰＲＯＭＥＧＡ、カタログ番号Ｖ９１０１）よりＡＤＰ－Ｇｌｏ　Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、反応を停止させた後に、室温で４０分間静置した。更に、Ｋｉｎａｓｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、室温で３０分間静置した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
ＡＴＰａｓｅ阻害活性は次式で算出した。
　試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体を添加したウェルの発光量をＡとし、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のみを添加したウェルの発光量をＢとし、試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のいずれも添加していないウェルの発行量をＣとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非添加群との比（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
　Ｔ／Ｃ＝１００×［（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）］
系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＡＴＰａｓｅ阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ　４で計算し、ＡＴＰａｓｅ活性が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表５６に示した。
［試験例２］
ＲＡＭＯＳ細胞を用いた細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、　ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ細胞を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、以下ATPアッセイ）によって生細胞数を測定することで実施した。
ＭＴＴアッセイ
　ＲＡＭＯＳ細胞を培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートに５０００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度　１％以下）。次いで、被験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した当日と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％　ＣＯ２で3日間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
　リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ－２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％　ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ　５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
生細胞数と吸光度　（以下、ＯＤ値とする）が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルのＯＤ値（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度を５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）値として算出し、表５６に示した。
ＡＴＰアッセイ
　予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウェルプレートにＲＡＭＯＳ細胞を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり４０００細胞／４０μＬ／ウェルとなるように播種した。細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下で３日間培養した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。細胞生存率は次式で算出した。
　生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
  
 
 
［試験例３］
細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を試験化合物で一定期間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）によって生細胞数を測定することで実施した。
　予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウエルプレートに以下の細胞を播種した。
　ヒト膀胱癌細胞株Ｔ２４、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８、ＭＣＦ７、ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１、ＣＡＬ‐５１、ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＢＴ‐２０およびＢＴ‐４７４、ヒト脳腫瘍およびCNS（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｅ　Ｓｙｓｔｅｍ）細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ、Ａ‐１７２、Ｕ２５１およびＵ‐１３８　ＭＧ、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ　１１６、ＲＫＯ、ＣＯＬＯ　２０５、ＳＷ６２０、ＨＴ‐２９、ＨＣＴ‐１５およびＳＷ９４８、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ‐５、ＲＬ９５２、ＥＳ‐２、ＳＫ‐ＯＶ‐３およびＡＮ３ＣＡ、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ‐１、ＮＣＩ‐Ｎ８７およびＭＫＮ４５、ヒト頭頸部癌細胞株ＦａＤｕ、ヒト腎臓癌細胞株７８６‐Ｏ、Ａ‐４９８およびＡＣＨＮ、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＴ‐３、Ｋａｓｕｍｉ‐１、ＭＯＬＴ‐４、ＮＡＬＭ‐６、ＭＶ‐４‐１１、ＣＣＲＦ‐ＣＥＭおよびＫ‐５６２、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ　８２２６およびＵ２６６Ｂ１,ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ、ＯＣＩ‐ＬＹ７、ＫＡＲＰＡＳ　４２２およびＤＯＨＨ‐２、ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２およびＨＵＨ‐７、ヒト肺癌細胞株ＣＯＲ‐Ｌ２３、ＮＣＩ‐Ｈ４６０、ＣＡＬＵ‐６、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５、ＤＭＳ　２７３、Ａ５４９およびＮＣＩ‐Ｈ１４６、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ‐３、ＣＡＰＡＮ‐２およびＰＡＮＣ‐１、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ １４５およびＰＣ‐３、ヒト皮膚癌細胞株A‐４３１、ＣＯＬＯ ８２９、Ａ３７５およびＳＫ‐ＭＥＬ‐２８、ヒト骨軟部腫瘍細胞株HT‐１０８０、Ｕ２ ＯＳおよびＳＪＳＡ‐１を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり各々２００から４０００個となるように播種した。
細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
細胞生存率は次式で算出した。
　生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウエルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
　さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表５７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
［試験例４］
被験化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
リンパ腫株ＲＡＭＯＳ細胞を培養フラスコ内で懸濁後、遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ、ライフテクノロジーズ社）で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のＳＣＩＤマウス（ＦＯＸ ＣＨＡＳＥ ＳＣＩＤ Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ、日本クレア株式会社）に１×１０７細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が２００－３５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、２５、５０、１００、２００　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
肝臓癌株ＨＵＨ‐７細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳで２回洗浄したあとＢＤマトリゲル基底膜マトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）に懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］、日本チャールス・リバー株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が７０－１８０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、７５、１５０　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した。最終投与日から３日後に腫瘍径を測定した。
肺癌株ＣＯＲ－Ｌ２３細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞を同培地で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃ１－ｎｕ/ｎｕ、日本クレア株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が１００－１５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、７５、１５０、３００　ｍｇ／ｋｇで一日一回（ＱＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
皮膚癌株Ａ３７５細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地（ライフテクノロジーズ社）に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞を同培地で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃ１－ｎｕ/ｎｕ、日本クレア株式会社）に３×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が７５－１５０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例１１３の化合物を溶媒 (ＥｔＯＨ/ＤＭＡ/Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５/ＰＥＧ４００/５％ ＨＭＰＣ)にて懸濁し、５０、１００、２００　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
　上記試験においても腫瘍増殖阻害率は次式により算出し、表に示した。
　腫瘍増殖阻害率（％）（＝１００－（試験化合物投与群の腫瘍体積の平均値）／（溶媒投与群の腫瘍体積の平均値）×１００）結果を表５８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000197
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。
 

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＣＲ２１Ｒ２２－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ－（ＣＲ２７Ｒ２８）ｑ－Ｒ２９を示し、
    　ｍ、ｎ、およびｑは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
    　（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎおよびｑは０を示し、ｎが０を示す場合には、ｑは０を示す）
    　Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
    　Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ２５とＲ２６、およびＲ２７とＲ２８は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
    　Ｒ２９は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、－ＮＲ２９１Ｒ２９２、－ＯＲ２９３、－ＣＯＲ２９４、または－ＳＯ２Ｒ２９４を示し、
    　　Ｒ２９１、およびＲ２９２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基をベンゼン環上に１乃至３個有していてもよいフェニルＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　　Ｒ２９３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基を示し、
    　　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく、
    　Ｒ２９４は、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、－ＮＲ２９６Ｒ２９７、または－ＯＲ２９３を示し、
    　　Ｒ２９６およびＲ２９７は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示すか、または、
    　　Ｒ２９６およびＲ２９７は、Ｒ２９６とＲ２９７が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基を示すか、または、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４とＲ５が一緒になって、３員乃至６員のシクロアルキル環、または、
    窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環を形成してもよく、
    Ｗは、下記Ｗ１乃至Ｗ３
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     のいずれかを示し（＊はＲ７に結合する）、
    Ｒ６は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
    　該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
    Ｒ７は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至７個有していてもよいナフチル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
    　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよい。］
    で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
    Ａ群：水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
    Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
    Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環基と結合しているオキシ基
    Ｄ群：ハロゲン原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ１が、水素原子、水酸基およびジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、または－ＣＲ２１ａＲ２２ａ－（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ－（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ－（ＣＲ２７ａＲ２８ａ）ｑａ－Ｒ２９ａを示し、
    　ｍａ、ｎａ、およびｑａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
    　（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａおよびｑａは０を示し、ｎａが０を示す場合には、ｑａは０を示す）
    　Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、Ｒ２６ａ、Ｒ２７ａ、およびＲ２８ａは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
    　Ｒ２９ａが、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、または－ＮＲ２９１ａＲ２９２ａ、－ＣＯＲ２９４ａを示し、
    　　Ｒ２９１ａおよびＲ２９２ａは、それぞれ独立に、ハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子を示し、
    　Ｒ２９４ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、または－ＮＲ２９６ａＲ２９７ａを示し、
    　　Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示すか、または、
    　　Ｒ２９６ａおよびＲ２９７ａは、Ｒ２９６ａとＲ２９７ａが一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい３員乃至６員の脂肪族複素環を形成してもよい、
    請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）において、
    Ｗが、下記Ｗ１もしくはＷ２
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     のいずれかを示す（＊はＲ７に結合する）
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ６が、フェニル基、またはピリジル基を示す、
    請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    　該フェニル基および該ピリジル基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい
    Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
  6. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ７が、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    Ｒ７１は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ７２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ７３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基を示し、
    Ｖは、窒素原子、またはＣＲ７４を示し、
    　Ｒ７４は、水素原子を示すか、または、
    　Ｒ７３とＲ７４が一緒になって、ピリジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、オキサゾール環、またはフラン環を形成してもよく、
    　　該ピリジン環、該モルホリン環、該テトラヒドロフラン環、該テトラヒドロピラン環、該ジオキサン環、該オキサゾール環、および該フラン環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を環状に１もしくは２個有していてもよい。）
    で表される請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
    Ｆ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基
  7. 一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    Ｒ８は、水素原子、またはメチル基を示し、
    Ｕは、ＣＨ、または窒素原子を示し、
    Ｒ９は、下記式（ＶＩＩ）乃至（ＩＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     のいずれかを示し、
    （式中、
    Ｒ９１は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ９２は、水素原子、またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ９３は、メトキシ基、エトキシ基、または２－メトキシエトキシ基を示し、
    Ｒ９４は、メトキシ基、またはエトキシ基を示す）
    Ｒ１０は、メチル基、または下記式（ＩＶ）乃至（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     のいずれかを示し、
    （式中、
    Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはメトキシ基を示し、
    Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立に、水素原子、またはメチル基を示す）］
    で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
  8. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
    （＋）－５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
    （－）－５－クロロ－Ｎ－［２，２－ジメチル－４－（｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシベンズアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［４－（｛５－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］－２－エトキシピリジン－３－カルボキシアミド、
    ５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（（１Ｓ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド、
    ５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ－Ｎ－（４－｛［５－（（１Ｒ）－１－メトキシエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－２，２－ジメチル－４－オキソブチル）ベンズアミド
  9. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
  11. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  12. 腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、請求項１１の抗腫瘍剤。
  13. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
  14. 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
PCT/JP2015/054318 2014-02-18 2015-02-17 アミノピラゾロン誘導体 WO2015125786A1 (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020167021698A KR20160119100A (ko) 2014-02-18 2015-02-17 아미노피라졸론 유도체
EP15752236.8A EP3109239A4 (en) 2014-02-18 2015-02-17 Aminopyrazolone derivative
SG11201606248SA SG11201606248SA (en) 2014-02-18 2015-02-17 Aminopyrazolone derivative
CA2939687A CA2939687A1 (en) 2014-02-18 2015-02-17 Aminopyrazolone derivative
MX2016009939A MX2016009939A (es) 2014-02-18 2015-02-17 Derivado de aminopirazolona.
AU2015219955A AU2015219955A1 (en) 2014-02-18 2015-02-17 Aminopyrazolone derivative
BR112016017313A BR112016017313A2 (pt) 2014-02-18 2015-02-17 Composto, composição farmacêutica, inibidor da atividade da atpase de um complexo tip48/tip49, e, agentes antitumor e terapêutico para um tumor
JP2016504113A JPWO2015125786A1 (ja) 2014-02-18 2015-02-17 アミノピラゾロン誘導体
US15/117,701 US20170107207A1 (en) 2014-02-18 2015-02-17 Aminopyrazolone derivative
CN201580009088.6A CN105980363A (zh) 2014-02-18 2015-02-17 氨基吡唑酮衍生物
ZA2016/04927A ZA201604927B (en) 2014-02-18 2016-07-15 Aminopyrazolone derivative
IL247220A IL247220A0 (en) 2014-02-18 2016-08-10 Amino pyrazoline derivatives, preparations containing them and their uses
PH12016501645A PH12016501645A1 (en) 2014-02-18 2016-08-17 Aminopyrazolone derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-028990 2014-02-18
JP2014028990 2014-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015125786A1 true WO2015125786A1 (ja) 2015-08-27

Family

ID=53878288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/054318 WO2015125786A1 (ja) 2014-02-18 2015-02-17 アミノピラゾロン誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20170107207A1 (ja)
EP (1) EP3109239A4 (ja)
JP (1) JPWO2015125786A1 (ja)
KR (1) KR20160119100A (ja)
CN (1) CN105980363A (ja)
AU (1) AU2015219955A1 (ja)
BR (1) BR112016017313A2 (ja)
CA (1) CA2939687A1 (ja)
IL (1) IL247220A0 (ja)
MX (1) MX2016009939A (ja)
PH (1) PH12016501645A1 (ja)
SG (1) SG11201606248SA (ja)
WO (1) WO2015125786A1 (ja)
ZA (1) ZA201604927B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020010228A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 The Regents Of The University Of California Deconstructive functionalization methods and compounds
KR20240065110A (ko) * 2021-09-15 2024-05-14 셀로람 인코포레이티드 Fabp4/5 억제제, 사용 방법 및 제조 방법
CN113801110B (zh) * 2021-10-28 2023-07-18 河南省人民医院 1,2,4-噁二唑杂环化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106306A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel ureido - and amido-pyrazolone derivatives
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164482A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenyl pyridyl acylamino pyrazolones - antiinflammatories antipyretics and analgesics
FR2198488A5 (en) * 1972-09-01 1974-03-29 Dynachim Sarl Amide derivs of phenyl-1-pyrazolones - by reaction of an acid halide on an aminopyrazolone
KR100389253B1 (ko) * 1995-02-22 2003-08-19 노파르티스 아게 1-아릴-2-아실아미노-에탄화합물및뉴로키닌,특히뉴로키닌1길항제로서의그의용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106306A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel ureido - and amido-pyrazolone derivatives
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATIL V ET AL.: "synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new 5-benzylidene-2,4-thiazolidinedione derivatives", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, 2010, pages 4539 - 4544, XP002647098 *
See also references of EP3109239A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105980363A (zh) 2016-09-28
MX2016009939A (es) 2017-01-23
BR112016017313A2 (pt) 2017-08-08
JPWO2015125786A1 (ja) 2017-03-30
AU2015219955A2 (en) 2016-08-25
PH12016501645A1 (en) 2017-02-06
EP3109239A1 (en) 2016-12-28
KR20160119100A (ko) 2016-10-12
CA2939687A1 (en) 2015-08-27
SG11201606248SA (en) 2016-09-29
EP3109239A4 (en) 2017-07-05
US20170107207A1 (en) 2017-04-20
AU2015219955A1 (en) 2016-08-11
ZA201604927B (en) 2019-09-25
IL247220A0 (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109863140B (zh) 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
JP5814467B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
JP7457658B2 (ja) フェニル置換ジヒドロナフチリジン化合物及びその使用
CN105764905B (zh) 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基
EP2658844B1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidines, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
WO2015125785A1 (ja) 複数置換基を有するピラゾロン誘導体
JP7175481B2 (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物
EP2448927B1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt
WO2019107386A1 (ja) 抗腫瘍剤
CN112707854B (zh) 吡咯酰胺类化合物及其用途
BR112021014456A2 (pt) Inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase
CA2969771A1 (en) Novel aryl-cyanoguanidine compounds
WO2015125786A1 (ja) アミノピラゾロン誘導体
JP2020506934A (ja) 癌治療のための化合物、組成物および方法
KR20200141066A (ko) 2,4,5-삼치환된 1,2,4-트리아졸론을 제조하는 방법
JP7311918B2 (ja) 新型汎ｒａｆキナーゼ阻害剤及びその使用
JP2016056133A (ja) 環状構造側鎖を有するピラゾロン誘導体
WO2023132208A1 (ja) 心不全の予防および／または治療用医薬組成物
JP2016056134A (ja) 縮環構造を有するアミノピラゾロン誘導体
FR2951169A1 (fr) Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969614A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969608A1 (fr) Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15752236

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016504113

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015752236

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015752236

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: NC2016/0000498

Country of ref document: CO

Ref document number: MX/A/2016/009939

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167021698

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016017313

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15117701

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 247220

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015219955

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150217

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2939687

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12016501645

Country of ref document: PH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016137118

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016017313

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160726