WO2015111863A1 - 오미자 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 및 배뇨장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

오미자 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 및 배뇨장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO
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extract
schisandra chinensis
present
prostate
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PCT/KR2015/000294
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이성원
박종관
채미리
추설호
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Samsung Life Public Welfare Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Chonbuk National University
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Samsung Life Public Welfare Foundation
Industry Academic Cooperation Foundation of Chonbuk National University
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention was made by the task number HI 13C0104 under the support of the Ministry of Health and Welfare, the research and management agency of the task is Korea Health Industry Development Institute, the research project name is "disease overcoming technology development / disease-centered intermediary focused research urogenital system diseases ", Research project name” Development of new urinary system complex therapy using leading material LDD175 ", Host organization is Samsung Seoul Hospital. The period of study is from 2013/06/01 to 2016/01/31.
  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of enlarged prostate gland and urination disorder containing Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • Benny gn prostat ic hyperpl as ia is a disease of the prostate that causes various conditions to increase the volume of the prostate gland around the urethra and compress the urethra, resulting in decreased urine output.
  • Recent statistics show a 9-fold increase in the incidence of prostate hyperplasia between 2000 and 2009, with about 50% of men in their 60s and about 903 ⁇ 4 of men over 85 years old.
  • ⁇ -adrenergic receptor antagonists and 5 ci-reductase inhibitors are used as the main therapeutics for BPH, and phosphodiesterase type 5 inhibitors used to treat erectile dysfunction are known to have therapeutic effects in BPH patients (2, 3). .
  • Schisandra chinensis includes a variety of bioactive lignan family compounds with a dibenzo [a, c] -cyclooctadiene backbone (Huang et al., 2005; Choi et al., 2006 Lee and Kim 2010), supra Numerous pharmacological studies involving lignans have shown that the bioactive lignan family compounds exhibit hepatotoxicity inhibitory, anti-inflammatory, anticancer and anti-HIV activity (Yasukawa et al., 1992; Chi u et al., 2002 Wu et al., 2003; Choi et al., 2006; Li et al., 2009; Oh et al., 2010).
  • the present inventors earnestly researched to develop a prostate hypertrophy treatment without side effects using natural extracts.
  • the present invention was completed by identifying that Schisandra chinensis extract improves and alleviates prostatic hyperplasia by inducing relaxation of prostate smooth muscle in a concentration-dependent manner.
  • Another object of the present invention to provide a urination disorder improving agent according to the prostate hypertrophy containing Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a food composition for alleviating or improving prostate hyperplasia comprising Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating hypertrophy of the prostate, which comprises Schisandra chinensis extract and alpha blocker.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating hypertrophy of the prostate which comprises Schisandra chinensis extract and alpha blocker.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of enlarged prostate, comprising Schisandra chinensis extract as an active ingredient.
  • the present inventors have made intensive studies to develop a prostatic hyperplasia without side effects using natural extracts, and found that Schisandra chinensis extract improves and alleviates prostatic hypertrophy by inducing relaxation of prostate smooth muscle in a concentration-dependent manner.
  • Schisandra chinensis used as an active ingredient in the composition of the present invention is a deciduous broad-leaved vine, the leaves of which are alternately ovate or obovate, the ends of which are sharply pointed, sawtoothed, and have some hairs on the back veins. Flowers are reddish white and bloom in June-July and are hermaphrodite. Fruits are edible and drooped to the tip of the branches and ripen red in August-September. Fruits are called Schisandra (Fructus) and Schizandrae Fructus.
  • Elevation 200-1, 600 m Jirisan, Jeonbuk, and Gangwon-do are main regions, and are wild throughout the country except layered and layered, and geographically distributed in Japan, Sakhalin, Manchuria, and China.
  • Fruits include schizandro (Schi zandrol), schizandr in (A, B, C), angeloylgomi sin (0), P, epigomi (s), pregomois (pregomois in) ), And deoxyschidzadine (Deoxyschi zandr in).
  • Schisandra chinensis extract stimulates the central nervous system, improves tonic action, intellect activity and labor ability, affects glycemic metabolism, promotes catabolism of hepatic glycogen, increases glycogen content, promotes fatigue recovery, controls blood pressure, and secretes gastric juice.
  • Schizandra chinensis (Schi sandra chinens is), South Schisandra chinensis (Kadsura japoni ca), Schisandra chinensis (Schi sandra vi r idi carpa), Black Schisandra chinensis (Schi sandra repanda) or Schisandra chinensis (Schi sandra nigra)
  • Schisandra nen chinensi s Preferably Schisandra nen chinensi s.
  • composition of the present invention contains Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • the term 'extract' as used in referring to Schizandra means not only the extraction result obtained by treating the extraction solvent on Schizandra, but also the Schizandra processed formulation formulated (eg, powdered) to be administered to animals.
  • a polar solvent or a nonpolar solvent can be used.
  • Suitable polar solvents include (i) water, (ii) alcohols (preferably methanol, ethanol, propanol, butanol, normal-propane, iso-propanol, normal-butanol, 1-pentanol, 2-butoxy Ethanol or ethylene glycol), (iii) acetic acid, (iv) DMFOCdimethyl- formamide) and (v) DMSOCdimethyl sul foxide).
  • Suitable as nonpolar solvents are acetone, acetonitrile, ethyl acetate, methyl acetate, fluoroalkane, pentane, nucleic acid, 2, 2, 4-trime 3 ⁇ 4pentane, decane, cyclonucleic acid, cyclopentane, diisobutylene, 1-pentene, 1-chlorobutane, 1-chloropentane, ezaylene, diisopropyl ether, 2-chloropropane, toluene, 1-chloropropane, chlorobenzene, benzene, diethyl ether, diethyl sulfide, Chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, anneal, diethylamine, ether, carbon tetrachloride and THF.
  • the extraction solvent used in the present invention is (a) water, (b) anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms (methane, ethanol, propanol, butanol, etc.), (c) Mixed solvent of the lower alcohol with water, (d) acetone, (e) ethyl acetate, (f) chloroform, (g) butyl acetate, (h) 1,3-butylene glycol, G) nucleic acid and (j) Diethyl ether.
  • the extract of the present invention is obtained by treating ethanol to Schisandra chinensis.
  • Schisandra chinensis extract includes not only one obtained by using the above-described extraction solvent, but also one obtained by additionally applying a purification process thereto. For example, fractions obtained by passing the extract through an ultrafiltration membrane having a constant molecular weight cut-off value, separation by various chromatography (manufactured for separation according to size, charge, hydrophobicity or affinity) The fraction obtained through the purification method is also included in the schizandra extract of the present invention.
  • Schizandra chinensis extract of the present invention may be prepared in a powder state by an additional process such as distillation under reduced pressure and lyophilization or spray drying.
  • BPH refers to a symptom associated with urination disorder, urinary tract, and renal dysfunction due to enlargement of prostate tissue by abnormal proliferation.
  • the prostate hyperplasia of the present invention means a benign prostatic hyperplasia.
  • the composition of the present invention improves and alleviates prostatic hyperplasia by inducing relaxation of prostate smooth muscle.
  • the prostate smooth muscle relaxation by the composition of the present invention is due to the activation of the K + channel.
  • the composition of the present invention comprises (a) a pharmaceutically effective amount of the schizandra extract of the present invention described above; And (b) pharmaceutical Pharmaceutical compositions comprising an acceptable carrier. Terminology herein
  • “Pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to achieve the efficacy or activity of the Schizandra chinensis extract described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in the preparation of lactose, textose, sucrose, sorbbi, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyridone cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, etc. It includes, but is not limited to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, and a preservative in addition to the above components.
  • a lubricant e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, sorbidextr, adextrin, a sorbidextr, a sorbisorbi Cal Sc ences (19 th ed., 1995).
  • compositions of the invention may be oral or parenteral (eg, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, or topical).
  • Suitable dosages of the pharmaceutical compositions of the present invention may vary depending on factors such as the formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and reaction in response to the patient. Can be prescribed. Typical dosages of the pharmaceutical compositions of the invention are in the range of 0.001-100 mg / kg on an adult basis.
  • compositions of the present invention may be prepared in unit dose form by formulating with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to methods which can be easily carried out by those skilled in the art. Or may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of solutions, suspensions, syrups or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of extracts, powders, granules, tablets or capsules, and may further comprise dispersants or stabilizers. example.
  • the present invention provides an agent for improving urination disorder according to enlarged prostate, which comprises Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • the term “urination disorder due to enlarged prostate” refers to a symptom in which urine is not smoothly discharged due to urethral obstruction due to enlarged prostate tissue and compressing the lower bladder and urethra.
  • the urination disorder improving agent of the present invention includes the Schizandra chinensis extract as an active ingredient, the Schizandra extract of the present invention is as described above, carriers, excipients, formulations, administration methods and dosages that may be added to the disorder for improving urination disorder are described above. As described above, the description thereof is omitted to avoid excessive duplication. example.
  • the present invention provides a food composition for alleviating or improving prostatic hyperplasia comprising a Schizandra chinensis extract as an active ingredient.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is made of a food composition, it contains not only the active ingredient of the present invention described above, but also components normally added during food production, for example, protein . , Carbohydrates, fats, nutrients, seasonings and. Contains flavors.
  • the above carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose, oligosaccharides and the like; And sugars such as conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclotextin and the like and xylol, sorbitol, erythritol and the like.
  • the flavoring agent natural flavoring agents [tautin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin)] and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be used.
  • natural flavoring agents for example, rebaudioside A, glycyrrhizin
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
  • citric acid, liquid fructose, sugar, glucose, acetic acid, malic acid, juice, bilayer extract, jujube extract, licorice extract, etc. may be further included.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of enlarged prostate, comprising Schizandra extract and alpha-blockers.
  • alpha blocker is a drug that is widely distributed in the bladder neck and prostate smooth muscle and blocks alpha adrenergic receptors that cause pressure and tension of the bladder neck and prostate urethra. It is a drug. Alpha-blockers reduce the bladder outlet resistance by relaxing smooth muscles in the prostate and bladder neck to improve dynamic occlusion, which can relieve symptoms quickly and effectively.
  • Alpha blocker used in the present invention is selected from the group consisting of tamsulosin 0: 31113 10301), terazosin (Terazosin), Al fuzosin (Al fuzosi n), doxazocin (Sixaodocin) One or more alpha blockers.
  • the alpha-blocker used in the present invention is tamsrosine.
  • the compositions of the present invention have excellent improvement and alleviation efficacy against prostatic hyperplasia compared to Schizandra extract or alphablockers.
  • the present invention provides an agent for improving urination disorder according to enlarged prostate, comprising Schizandra extract and an alpha blocker as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of enlarged prostate, comprising a Schizandra chinensis extract as an active ingredient, and a food composition for alleviating or improving the enlarged prostate.
  • composition of the present invention exhibits an excellent effect on the prevention and treatment of enlarged prostate by inducing relaxation of prostate smooth muscle.
  • the present invention provides an agent for improving urination disorder according to prostatic hyperplasia comprising Schizandra chinensis extract.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating prostatic hyperplasia comprising Schizandra chinensis extract and egg blocker and an agent for improving urination disorder according to prostatic hyperplasia.
  • the relaxation effect is expressed as a percentage of norepinephrine-induced contraction.
  • the relaxation effect of Schizandra chinensis extract and tamsulosin was not significantly different, but at 10-7 M tomsrosine concentration, statistically significant relaxation effect was observed than 2.0 mg / mL of Schizandra chinensis extract (*: P ⁇ 0.05).
  • NE norepinephrine
  • SCE Schisandra chinensis extract
  • TAMS tamsulosin.
  • Schisandra chinensis extract was administered alone, 26.7 ⁇ 4.6%, and when tamsrosine alone was 38.7 ⁇ 8.2%.
  • A showing the typical cur rent -volt age relationship obtained using a -80 to +80 mV 500 ms lamp field.
  • Membrane currents are recorded under (control) conditions with or without Schisandra chinensis extract.
  • B the current activated by Schisandra chinensis extract was induced by IbTX (Iberiotoxin) Completely blocked.
  • Schisandra chinensis was obtained from Korean longevity in September 2009.
  • the dried Schisandra chinensis fruit (50 g) was ground to powder, and then 200 ml of ethane was treated three times for 3 hours and extracted using an ultrasonic bath (model 8510 DHT; Branson, USA). After filtration, the extract was evaporated in vacuo and then lyophilized to give the final extract.
  • the evidence number (SC-1) was kept in the KIST Institute of Natural Products (Ganglong, Korea) (11).
  • Human prostate tissue was obtained from 14 male patients who had undergone resection for prostate cancer sites. The mean age of the patients was 63.5 years (range: 51-73 years). All patients had a positive core on only one side. Tissues visible to the naked eye in the opposite tissue were cut from the transit zone and periuretic zone. The cut tissue was immediately immersed in cold Krebs solution and used for the experiment. Prostate tissue strip preparation
  • NE norepinephrine
  • 10-5 M norepinephrine (NE) was added to each organ bath containing the prostate strip with optimal static tension, which then caused prostate strip contraction.
  • the relaxation effect of Schizandra chinensis extract was measured.
  • Schisandra chinensis extract in the concentration range of 0.1-2.0 mg / ml was treated to accumulate.
  • Tamsulos in was treated to accumulate in the 10-10-10-7 M concentration range.
  • the synergistic relaxation effect of tamsulosin and Schisandra chinensis extract was evaluated by simultaneous treatment with 1.0 mg / ml of Schizandra chinensis extract and 10-8 M of tamsulosin.
  • TEA nonspecific potassium channel inhibitor
  • NOS ni tric oxide synthase
  • N-NA E N-ni tro-L-arginine
  • HPrSMC Primary human prostate smooth muscle cells
  • GEF epidermal growth factor
  • f ibroblast growth factor f ibroblast growth factor
  • Promocel 1 100 U / ml Cultured at 37 ° C., 5% C02, 95% 02 wet conditions in smooth muscle cell growth medium 2 (PromoCell) containing penicillin, 100 pg / ml stremtomycin (Gibco, USA).
  • HPrSMCs were passaged using 0.05% trypsin-EDTA every 48-72 hours. Cells were seeded on glass coverslips for 30-40 minutes prior to use for electrophysiological recordings. ⁇ Electrophysiology Experiment :
  • pCLAMP software v.9 (Axon Instruments) and Digidata-1322A (Axon Instruments) were used for data preparation and command pulse application.
  • the membrane current was measured during ramping and filtered at 5 kHz (-3 dB frequency).
  • the current signal was filtered at 5 kHz and digitized and analyzed on a personal computer using pCLAMP and Origin software (Microcal Software, USA).
  • Standard bath solutions include ( ⁇ ol / O: 135 NaCl, 5 KC1, 10 HEPES, 1.8 CaC12, 1 MgC12, and 5 glucose (adjusted to pH 7.4 with NaOH). ( ⁇ Ol / l): 140 C1, 10 HEPES, 5 Na2ATP, MgCl2, 5 EGTA.
  • the Kreb solution has the following composition: NaCl, 118 mM 1-1; NaHC03, 25 mM 1-1; Glucose, 5.6 mM 1-1; KC1, 4.7 mM 1-1; ⁇ 2 ⁇ 04, 1.2 mM 1-1; MgS047H20, 1.17 mM. 1-1; and CaC12 2H20, 2.5 mM 1—1.
  • Tamsulosin was purchased from Astellas (Korea). Tamsulosin and Schisandra chinensis extract lock solution was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide (DMS0). The final concentration of DMS0 was no more than 0.1%, which did not affect the prostate strip tone or membrane current. All other compounds were purchased from Sigma Chemical (St Louis, USA) and used in distilled water. Data interpretation and statistical analysis
  • the average volume of the prostate obtained was 36.5 ⁇ 3.1 mL, and the average prostate specific antibody level of the patient was 7.3 ⁇ 1.5 ng / mL.
  • the average value of the pre-contracted tones produced by NE was 0.85 cm 0.08 g.
  • Tamsulosin induced concentration-dependent relaxation in constricted prostate tissue 1 0 10 at 10 M, 5.7 ⁇ 3.0% at 10-9 M, 38.7 ⁇ & .2% at 10-8 M, 10- 70.6 ⁇ 6. «at 7 m (Fig. 1).
  • the relaxation effect of Schizandra chinensis extract and tamsulosin was not significantly different, but at 10-7 M tomsrosine concentration, statistically significant relaxation effect was observed than Schizandra extract 2.0 mg / mL (*: P ⁇ 0.05).
  • Schizandra extract activates BKCa channels in human corporal smooth muscle (CSM).
  • CSM human corporal smooth muscle
  • whole cell patch-clump recordings were performed to identify whether Schizandra extract has a similar effect on HPrSMC BKCa channels.
  • Membrane current changes were recorded before and 5 minutes after treatment. Representative measurement records are shown in FIGS. 4A and B.
  • Schizandra chinensis extract showed a concentration-dependent relaxation effect on human prostate strips pre-cont racted with NE.
  • the relaxation effect of the Schizandra chinensis extract was similar to tomsrosine except between 2.0 mg of Schizandra extract and 10-7 M of tamsulosin.
  • the tamsulosin concentration (Cmax) in plasma after oral administration of 0.4 mg tamsulosin was 8. 18 ng / ml, which is equivalent to 18 nM (12).
  • the effect of Schizandra chinensis extract is comparable to tamsulosin at physiological concentrations.
  • Schisandra chinensis extract induced vascular relaxation through endothelial-dependent NO pathways as well as a direct effect on vascular smooth muscle (9).
  • Schizandra chinensis extract was endothelial-damaged rats contracted by PE. The aorta was strongly relaxed and this relaxation effect was inhibited by pretreatment of L-NAME and 0DQ but not by TEA and indomethacin. This means that the relaxation mechanism of prostate tissue is different from the vascular tissue.
  • the main pharmaceutical targets of BPH treatment are ⁇ ⁇ -adrenergic receptor antagonists and 5 ⁇ -reductase inhibitors.
  • the therapeutic effect of ⁇ is very good, but there is still a need to develop new treatments that can stop disease progression and reduce surgery.
  • the active smooth muscle tone in the human prostate is regulated by the adrenergic nervous system (14), and various other signaling processes are involved in contractile regulation of prostate smooth muscle cells.
  • Phosphodiesterase type 5 inhibitors have a clinical effect on BPH and are considered one treatment option for BPH.
  • Many other treatments for BPH include ⁇ -adrenergic receptor agonists, muscarinic receptor antagonists and P2X1-purine receptor antagonists (1).
  • Many Chinese medicines are an alternative treatment for ⁇ Some have been shown to have clinical effects (15). However, the effects of Schisandra chinensis on human prostate are still unknown. conclusion
  • Schisandra chinensis extract showed a concentration-dependent relaxation effect on the tension of human prostate tissue induced by NE treatment and when compared with the conventional prostate hypertrophy drug tamsulosin, it showed better relaxation effect. In the future, Schisandra chinensis extract is expected to be used alone or in combination treatment of enlarged prostate and its resulting urination disorder.

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Abstract

본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 전립선 비대증의 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 전립선 평활근의 이완을 유도함으로써 전립선 비대증의 예방 및 치료에 뛰어난 효과를 나타낸다. 본 발명은 오미자 추출물을 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다. 본 발명은 오미자 추출물 및 알파차단제를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다.

Description

【명세서】
[발명의 명칭】
오미자 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 및 배뇨장애의 예방 또는 치료용 조성물
【기술분야】
본 발명은 대한민국 보건복지부의 지원 하에서 과제번호 HI 13C0104에 의해 이루어진 것으로서， 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국보건산업진흥원， 연구사업명은 "질환극복기술개발 /질병중심 중개 중점연구 비뇨생식기계통의 질환" , 연구과제명은 "선도물질 LDD175를 이용한 새로운 비뇨기계 복합치료제 개발" ， 주관기관은 삼성서울병원ᅳ. 연구기간은 2013/06/01 〜 2016/05/31이다.
본 특허출원은 2014 년 1 월 24 일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014—0009030 호에 대하여 우선권을 주장하며， 상가특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 및 배뇨장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
【발명의 배경이 되는 기술】
전립선 비대증 (Beni gn prostat i c hyperpl as i a , BPH)은 전립선 질환의 하나로 다양한 원인으로 인해 요도 주위의 전립선의 부피가 증가하여 요도를 압박하고 이로 인해 소변의 배출 감소 등의 증세가 발생하는 질환이다. 최근 통계에 의하면 전립선 비대증은 2000-2009 년 사이에 발생률이 9 배가 증가하였으며， 60 대 남성의 약 50%, 85 세 이상의 남성은 약 90¾ 정도의 유병를을 나타내고 있다. α ΐ-아드레날린수용체 길항제 및 5 ci -환원효소 억제제가 BPH 에 대한 주요 치료제로 사용되며, 발기부전 치료에 사용되는 포스포디에스테라아제 타입 5 억제제가 BPH 환자에서 치료 효과를 나타낸다고 알려져 있다 (2 , 3) . 이러한 치료제들의 효과에도 불구하고， 전립선 비대증 진행을 막는 다른 치료제 개발에 대한 노력은 계속되고 있다. v] { Schi sandra chinensis ■&/_//. )는 목련과 (Magnol i aceae) 식물로서 예로부터 강장, 진정， 진해 및 항노화 용도로 한국， 증국 및 일본 등과 같은 아시아 국가에서 사용되어 왔다 (Chen and Li , 1993； Huang et al . , 2005) . 오미자 (오미자 나무 열매)는 예로부터 오랜 기간 한약처방으로 사용되어 그 안전성이 입증되었다. 오미자는 디벤조 [a , c]- 시클로옥타디엔 골격을 갖는 다양한 생리활성 리그난 ( l ignan) 계열 화합물들을 포함하며 (Huang et al . , 2005； Choi et al .， 2006 Lee and Kim 2010) , 상기 리그난과 관련된 다수의 약물학적 연구에서 상기 생리활성 리그난 계열 화합물들이 간독성 억제 작용, 항염작용， 항암작용 및 항 -HIV 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Yasukawa et al . , 1992； Chi u et al . , 2002； Wu et al . , 2003； Choi et al . , 2006； Li et al . , 2009； Oh et al . , 2010) .
최근에는 오미자 추출물 및 이로부터 분리된 화합물들이 음경해면체 평활근을 농도 의존적으로 이완시키는 효능을 나타내 발기부전증의 예방 및 치료를 위한 조성물로서 사용 가능하다는 보고가 있었고 (Han et al . , 2012) 이에 대한 특허가 획득된 상태이다. 하지만 전립선 비대중 및 이로 인한 배뇨장애의 치료 및 예방을 위한 조성물로 사용 가능하다는 보고는 아직 없다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 【발명의 내용】
[해결하고자 하는 과제】
본 발명자들은 천연 추출물을 아용한 부작용 없는 전립선 비대증 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 오미자 추출물이 농도 의존적으로 전립선 평활근의 이완을 유도함으로써 전립선 비대증을 개선 및 완화시킨다는 사실을 규명함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서， 본 발명의 목적은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오미자 추출물 및 알파차단제를 포함하는 전립선 비대중의 예방또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 된다.
【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 천연 추출물을 이용한 부작용 없는 전립선 비대증 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과， 오미자 추출물이 농도 의존적으로 전립선 평활근의 이완을 유도함으로써 전립선 비대증을 개선 및 완화시킨다는사실을 규명하였다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 이용되는 오미자는 낙엽 활엽 덩굴나무로 잎은 어긋나고 난형 (卵形) 또는 도란형 (倒卵形)이며 끝은 급히 뾰족하고 톱니가 있으며 뒷면 맥상에 다소 털이 있다. 꽃은 홍백색으로 6-7 월에 피며 자웅이주이다. 과실은 식용으로 쓰이고 가지 끝에 이삭모양으로 늘어지며 8-9 월에 붉게 익는다. 과실을 오미자 (오매자)， 북오미자 (Schizandrae Fructus)라 한다. 표고 200-1 , 600 m 지리산, 전북, 강원도가 주산지이며 층남, 층북을 제외한 전국에 야생하고, 지리적으로 일본, 사할린， 만주, 중국에 분포한다. 과실에는 시잔드를 (Schi zandrol ) , 시잔드린 (Schi zandr in) A, B , C , 안질로일고미신 (angeloylgomi s i n) 0, P, 에피고미신 (epigomi s in) , 프레고모이신 (pregomoi s in) , 데옥시시잔드린 (Deoxyschi zandr in) 등을 함유한다. 오미자는 오래전부터 수렴， 자양， 강장， 진해약, 해주독， 목마름, 수렴고삽, 익기생진 , 보신염심 등의 약효를 가져 생약원료로 한방에서 사용해오던 재료이며, 오미자주의 원료로 오래전부터 사용되어 온 것으로서 체내 섭취에 따른 인체 안정성이 이미 확인되어 있다. 오미자 추출물은 중추신경계를 흥분시켜 강장작용과 지력활동과 노동능력을 향상시키며， 당질대사에 영향을 주어 간장 글리코겐의 이화를 촉진하여 글리코겐의 함량 증가작용, 피로회복 촉진작용, 혈압조절작용， 위액분비 조절작용이 있어 저혈압, 동맥경화, 당뇨병 , 간염등에 사용되며, 항산화 효과, 항생 해독 기능, 습진 및 피부의 염증을 가라앉히는 기능, 피부노화억제, 항균， 미백 효과가 있어 화장품에도 사용되고 있다.
본 발명에서의 오미자는 오미자 (Schi sandra chinens i s) , 남오미자 (Kadsura japoni ca) , 청오미자 (Schi sandra vi r idi carpa) , 흑오미자 (Schi sandra repanda) 또는 흰혹^미자 (Schi sandra nigra)이며/ 바람직하게는 오미자 (Schi sandra chinensi s)이다.
본 발명의 조성물은 유효성분으로써 오미자 추출물을 포함한다. 본 명세서에서 오미자를 언급하면서 사용되는 용어 '추출물' 은 오미자에 추출용매를 처리하여 얻은 추출 결과물뿐만 아니라 오미자 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화 (예컨대， 분말화)된 오미자 가공물도 포함하는 의미를 갖는다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 오미자 추출물을 오미자에 추출용매를 처리하여 얻는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, ( i ) 물， ( i i ) 알코올 (바람직하게는, 메탄올， 에탄올, 프로판올， 부탄올, 노말 -프로판을, 이소 -프로판올， 노말-부탄올, 1-펜탄올， 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜) , ( i i i ) 아세트산， ( iv) DMFOCdimethyl- formamide) 및 (v) DMSOCdimethyl sul foxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은， 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄， 핵산， 2 , 2 , 4-트리메 ¾펜탄, 데칸, 사이클로핵산, 사이클로펜탄， 디이소부틸렌, 1-펜텐 , · 1-클로로부탄, 1- 클로로펜탄, 으자일렌, 디이소프로필 에테르 , 2-클로로프로판， 를루엔 , 1- 클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠， 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄， 1，2-디클로로에탄, 어닐린， 디에틸아민, 에테르， 사염화탄소 및 THF를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명에서 이용되는 추출용매는 (a) 물, (b) 탄소수 1-4 의 무수 또는 함수 저급 알코을 (메탄을, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등)， (c) 상기 저급 알코을과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤， (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 부틸아세테이트， (h) 1,3—부틸렌글리콜, G) 핵산 및 (j) 디에틸에테르를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 본 발명의 추출물은 에탄올을 오미자에 처리하여 수득한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물' 은 상술한 바와 같이 당업계에서 조추출물 (crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획 (fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉， 오미자 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대， 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획， 다양한 크로마토그래피 (크기， 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 오미자 추출물에 포함되는 것이다.
본 발명의 오미자 추출물은 감압 증류 및 동결건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "전립선 비대증 (benign prostatic hyperplasia,
BPH)" 은 전립선 조직이 이상 증식에 의해서 비대해짐으로써 배뇨장애, 요폐， 신장기능 이상 둥을 수반하는 증상을 말한다. 본 발명의 전립선 비대증은 양성 (benign) 전립선 비대증을 의미한다. 본 발명에 따르면 , 본 발명의 조성물은 전립선 평활근의 이완을 유도함으로써 전립선 비대증을 개선 및 완화시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 본 발명의 조성물에 의한 전립선 평활근 이완은 K+ 채널의 활성화에 의한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면， 본 발명의 조성물은 (a) 상술한 본 발명의 오미자 추출물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에서 용어
"약제학적 유효량" 은 상술한 오미자 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는데 층분한 양을 의미한다 .
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스， 텍스트로스， 수크로스, 솔비를, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘， 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀를로스， 폴 리비닐피를리돈 셀를로스, 물, 시럽, 메틸 셀를로스, 메틸히드톡시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에.이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제， 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제둥을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington ' s Pharmaceut i cal Sc i ences ( 19th ed . , 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여 (예컨대， 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 피하 투여， 또는 국부 투여)할 수 있다.
' 본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법， 투여 방식， 환자의 연령， 체중, 성, 병적 상태， 음식， 투여 시간， 투여 경로， 배설 속도 및 반웅 감웅성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 일반적인 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 mg/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라， 약제학적으로 허용되는 담체 및 /또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액， 현탁액， 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제， 산제, 분말제， 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며， 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본. 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다. 본 명세서에서 용어 "전립선 비대증에 따른 배뇨장애" 는 전립선 조직이 비대해져 방광 하부와 요도를 압박함으로서 요도 폐쇄로 인해 빈뇨, 지연뇨, 혈뇨 및 세뇨 등 소변이 원활하게 배출되지 못하는 증상을 말한다. 본 발명의 배뇨장애 개선제는 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 것으로 본 발명의 오미자 추출물은 상술한 바와 같으며, 배뇨장애 개선제에 추가될 수 있는 담체, 부형제， 제형, 투여방법 및 투여량은 상술한 바와 같으므로 과도한 중복을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다. 본. 발명의 또 다른 양태에 따르면， 본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우， 상술한본 발명의 유효성분뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상작으로 첨가되는 성분을 포함하며， 예를 들어, 단백질. , 탄수화물, 지방， 영양소, 조미제 및. 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드， 예를 들어， 포도당， 과당 등; 디사카라이드， 예를 들어 말토스， 슈크로스， 올리고당 등; 및 폴리사카라이드 예를 들어 덱스트린， 사이클로텍스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리롤， 소르비를， 에리트리틀 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴， 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 둥] ) 및 합성 향미제 (사카린， 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분 이외에 구연산， 액상과당, 설탕， 포도당, 초산， 사과산, 과즙， 두층 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면， 본 발명은 오미자 추출물 및 알파차단제를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 용어 "알파차단제 " 는 방광 경부와 전립선 평활근에 많이 분포해 방광 경부 및 전립선요도의 압력과 긴장을 유발하는 알파 아드레날린 수용체를 차단하는 약물로 전립선비대증의 약물치료 중 가장 보편적으로 이용되고 있는 약제이다. 알파차단제는 전립선과 방광경부에 있는 평활근을 이완시킴으로써 방광출구저항을 감소시켜 역동학적 폐색올 개선시키는데， 이로써 증상을 빠르고 효과적으로 완화시킬 수 있다 .
본 발명에서 사용되는 알파차단제는 탐스로신0：31113 10301) , 테라조신 (Terazosin) , 알푸조신 (Al fuzosi n) , 독사조신 (Doxazocin) 및 실로조신 (Si l odosin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 알파차단제이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 사용되는 알파차단제는 탐스로신이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 오미자 추출물 및 알파차단제를 동시에 처리한 경우, 오미자 추출물 또는 알파차단제를 단독 처리한 경우와 비교하여 상승적인 전립선 평활근 이완 효과를 나타낸다. 따라서， 본 발명의 조성물은 오미자 추출물 또는 알파차단제와 비교하여 전립선 비대증에 대해 우수한 개선 및 완화 효능을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 오미자 추출물 및 알파차단제를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다.
【효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
( i ) 본 발명은 오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 전립선 비대층의 완화 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
( i i ) 본 발명의 조성물은 전립선 평활근의 이완을 유도함으로써 전립선 비대증의 예방 및 치료에 뛰어난 효과를 나타낸다.
( iii ) 본 발명은 오미자 추출물을 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다. (iv) 본 발명은 오미자 추출물 및 알과차단제를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제를 제공한다. 【도면의 간단한 설명】
도 1 은 인간 전립선 조직 스트립에 오미자 추출물 (n=18) 및 탐스로신 (n=10)올 처리하고 이에 따른 농도-의존적 이완 반응을 측정한 결과이다. 이완 효과는 노르에피네프린 -유도 수축의 백분율로 나타냄. 낮은 농도에서 오미자 추출물과 탐스로신의 이완효과는 큰 차이가 없었으나 10-7 M 탐스로신 농도에서는 오미자 추출물 2.0 mg/mL 보다 통계적으로 유의성 있는 이완효과가 관찰됨 (*:P< 0.05).
NE, 노르에피네프린; SCE, 오미자추출물; TAMS, 탐스로신.
도 2 는 NE 에 의해 수축된 인간 전립선 조직 스트립에서 오미자 추출물 (1.0 mg/ml) 및 탐스로신 10-8 M(n=8)의 상승적 이완 효과 (68.9 ± 8.7%, * P < 0.05)를 확인한 결과이다. 오미자 추출물 단독 투여 시 26.7 士 4.6%, 탐스로신 단독 투여 시 38.7 士 8.2%를 나타냄.
SCE, 오미자 추출물; TAMS, 탐스로신.
도 3 은 오미자 추출물의 전립선 이완 효과 (26.7 土 4:6% at 1.0 mg/mL)가 TEA 1 mM 전처리 (-0.9 士 4.2%， n = 7, * P < 0.05)에 의해 억제되는 것을 확인한 결과이다. L-NAME 10-4 M 전처리는 오미자 추출물의 이완 효과 (29.0 士 7.2%， n = 7, P = 0.793)에 영향을 미치지 않음.
SCE, 오미자 추출물; TEA, 테트라에틸암모늄; L-NAME, N-니트로 -L- 아르기닌 메틸 에스테르.
도 4 는 인간 전립선 평활근 세포 (Human Prostate Smooth Muscle
Cells, HPrSMC)에서 오미자 추출물에 의한 전세포 BKCa 전류 활성화를 측정한 결과이다.
A, -80 에서 +80 mV 500 ms 램프 필스를 이용하여 얻은 표준 전류- 전압 관계 (Typical cur rent -volt age relationship)를 나타냄. 멤브레인 전류는 오미자 추출물이 존재 또는 존재하지 않는 (대조군) 조건에서 기록함. B, 오미자 추출물에 의해 활성화된 전류는 IbTX(Iberiotoxin)에 의해 완벽하게 차단됨. C , +60 raV 에서 피크 전류 밀도를 나타냄 (세포 정전 용량에 표준화시킴) . 측정값은 평균 土 표준 오차로 나타냄, n = 12 , *p < 0.001 , #p < 0.05.
SCE, 오미자 추출물; IbTX, Iber iotoxin .
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예
재료 및 방법
본 실험은 삼성 메디컬 센터 임상시험심사위원회 ( Inst i tut ional Review Board)로부터 승인을 받아실시하였다 ( IRB No . SMC 2012-03-061) . 식물 재료
오미자 열매는 2009 년 9 월 한국 장수에서 수득하였다. 그늘에서 건조한 오미자 열매 (50 g)를 분쇄하여 가루로 만든 다음 , 200 ml 에탄을을 3 시간 동안 3 차례 처리하고 초음파 수조를 이용하여 추출하였다 (model 8510 DHT; Branson, 미국) . 여과 후， 추출물을 진공상태에서 증발시킨 다음 동결건조하여 최종 추출물을 수득하였다. 증거표본 (accession number SC-1)은 KIST 천연물 과학 연구소에 보관하였다 (강룽, 한국) ( 11) . 조직 준비
인간 전립선 조직은 전립선 암 부위에 대해 절제술을 받은 14 명의 남성 환자들로부터 수득하였다. 환자들의 평균 연령은 63.5 세 (범위 : 51- 73 세)였다. 모든 환자들은 한쪽에서만 양성 코어를 가졌다. 반대쪽 조직에서 육안으로 정상으로 보이는 조직을 이행대 (transi t ion zone) 및 요도주위 영역으로부터 절단하였다. 절단한 조직은 즉시 차가운 크렙스 용액에 담근 다음, 실험에 사용하였다. 전립선조직스트립 준비
동일한 사이즈 (2x2x10 画)의 3-4 직사강형 전립선 조직 스트립을 각 환자로부터 수득하였다 . 조직 스트립은 오르간 배스 스터디 (organ bath study)를 위해 각기 준비하였다. 각 전립선 스트립은 장기 챔버에 실크로 묶고， 조직 홀더에 한쪽 끝을 고정시킨 다음， 다른 쪽을 힘 변환기 ( force transducer)에 고정시켰다. 후자쪽을 변환기 아웃풋이 기록되는 적당히 보정된 4 채널 폴리그래프 (PowerLab; ADInstruments， 호주)에 연결시켰다. 전립선 스트립은 실험 동안 온도 조절 물 순환으로 37°C를 유지하는 크렙 용액 및 95% 02 및 5% C02 흔합물로 연속적으로 버블링하는 오르간 배스에 두었다. 각 전립선 스트립은 1.0 g 의 최적 정적 장력 (opt imal i sometr i c tension)까지 늘리고 60 분간 평형을 유지시켰다. 평형 기간 동안, 조직은 신선한 크렙 용액으로 매 30 분마다 세척하였으며， 장력은 필요에 따라 조절되었다. 인 비트로 오르간 배스 (organ bath) 실험
60 분간의 평형 시간 후, 최적 정적 장력을 갖는 전립선 스트립을 포함하는 각 오르간 배스에 10-5M 노르에피네프린 (NE)을 첨가하였으며， NE는 이후에 전립선 스트립 수축을 일으켰다. 수축 안정기에 도달한 다음, 오미자 추출물의 이완 효과를 측정하였다. NE-유도 수축의 안정기에서 0. 1-2.0 mg/ml 농도 범위의 오미자 추출물이 누적되도록 처리하였다. 알파 -아드레날린 효능 차단제의 이완 효과와 비교하기 위해， 탐스로신 (Tamsulos in)을 10-10-10-7 M 농도 범위에서 누적되도록 처리하였다. 탐스로신 및 오미자 추출물의 상승적 이완 효과는 오미자 추출물 1.0 mg/ml 및 탐소로신 10-8 M을 동시에 처리하여 평가하였다.
또한， 오미자 추출물에 의해 매개되는 이완 경로를 조사하기 위해 비특이적 칼륨 채널 억제제 테트라에틸암모늄 (TEA, 1 mM) 및 N0S(ni tr i c oxide synthase) 억제제 N-NA E(N-ni tro-L-arginine methyl ester , 10-4 M)을 30 분간 스트립에 전처리한 다음， NE-유도 수축에 대한 오미자 추출물의 효과를 평가하였다. 본 발명자들은 TEA 및 L-NAME 처리 전 후 사이의 이완 정도를 비교하였다. 세포 배양
1 차 인간 전립선 평활근 세포 (HPrSMC)는 PromoCelKC- 12573, 독일)에서 구입하였다. 세포는 5% 우아혈청 (fetal calf serum) , 0.5 ng/ml EGF( epidermal growth factor) , 2 ng/ml 베이직 FGF(f ibroblast growth factor), 5 yg/ral 인슐린 (Promocel 1 ) , 100 U/ml 페니실린, 100 pg/ml 스트템토마이신 (Gibco, 미국)을 포함하는 평활근 세포 성장 배지 2(PromoCell)에서 37°C， 5% C02, 95% 02 습윤 조건으로 배양하였다. HPrSMC 는 매 48-72 시간 마다 0.05% 트립신 -EDTA 를 이용하여 계대배양하였다. 전기생리학적 기록을 위해 세포는 사용 전 30-40 분 동안 글라스 커버슬립 위에 시딩 (seeding)하였다. 響 전기생리학 실험 ：
전세포 (whole-cell) 패치 클램프 (patch-clamp) 기술은 HPrSMC 에 세포 내 Ca2+ 에 의해 활성화되는 칼륨 전류 (BKCa)를 측정하는데 이용되었다. 세포를 작은 챔버 (0.6 ml)에 옮기고 도립현미경 (TMD Diaphot, 일본) 위에 올렸다. 멤브레인 전류는 패치 클램프 증폭기 (Axopatch-200B., 미국)를 이용하여 기록하였다. 패치 전극은 2.5-4 ΜΩ 저항성을 갖^ 붕규산염 유리 모세관 (World Precision Instruments, 미국)으로 만들어졌 . 피펫 용액 및 배스 용액 간의 정정되지 않은 액체 접합부 전위는 3 ml 이하였다. 각 실험에서 전세포 원심분리는 봉인 저항성 (seal resistance)이 5 보다 커질 때까지 실시하지 않았다. pCLAMP 소프트웨어 v.9 (Axon Instruments) 및 Digidata-1322A(Axon Instruments)는 데이터 준비 및 명령 필스 (command pulse) 적용에 사용되었다. 멤브레인 전류는 램핑 (ramping) 동안 측정되었고， 5 kHz(-3dB 주파수)에서 필터링하였다. 전류 시그널은 5 kHz 에서 필터링회었으며， pCLAMP 및 Origin 소프트웨어 (Microcal Software, 미국)를 이용하여 개인용 컴퓨터 상에서 디지털화 및 분석되었다. 표준 배스 용액은 다음을 포함한다 (譲 ol/O: 135 NaCl, 5 KC1 , 10 HEPES, 1.8 CaC12, 1 MgC12, 및 5 글루코오스 (NaOH 를 이용하여 pH 7.4로 조정). 피팻 (내부) 용액은 다음을 포함한다 (隱 ol/l): 140 C1, 10 HEPES, 5 Na2ATP, MgCl2, 5 EGTA. (ethyleneglycol-bis-[2-aminoethyl ether]一 Ν,Ν' -tetraacetic acid) 및 0.5 GTP (KOH 를 이용하여 pH 7.2 로 조정). 피펫 용액에서 Ca2+-프리 농도는 Max Chelator Sliders software(C. Pat ton, Stanford University)를 사용하여 결정한 적정 CaCl2 양을 첨가함으로써 3.16 nM로 조정하였다. 화합물
크렙 용액은 다음의 조성을 갖는다: NaCl, 118 mM 1-1； NaHC03, 25 mM 1-1； 글루코오스， 5.6 mM 1-1； KC1 , 4.7 mM 1-1； ΚίΙ2Ρ04, 1.2 mM 1-1； MgS047H20, 1.17 mM. 1-1； 및 CaC12 2H20, 2.5 mM 1—1. 탐스로신은 Astellas (한국)에서 구입하였다. 탐스로신 및 오미자 추출물 스록 용액은 DMS0(dimethyl sulfoxide)에 녹여 제조하였다. DMS0 의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않도록 하였으며, 이 농도는 전립선 스트립 톤 (tone) 또는 멤브레인 전류에 영향을 미치지 않았다. 모든 다른 화합물들은 Sigma Chemical (St Louis, 미국)에서 구입하였으며 증류수에 녹여 사용하였다. 데이터 해석 및 통계학적 분석
모든 데이터는 평균 土 표준오차로 나타냈으며, 'n' 값은 별개의 전립선 조직 스트립 또는 HPrSMC 의 숫자를 의미한다. 분리된 전립선 스트립의 이완 반응은 NE 에 의해 유도된 최대 수축에 대한 이완 백분율로 나타냈다. 스트립의 비특이적 이완은 데이터 리딩에서 제외시켰다. 각 시약은 적어도 2 명의 다른 환자로부터 유래된 6 개 이상의 조직 스트립을 이용하여 테스트하였다. 통계학적 '유의성은 대웅 또는 비대웅 스튜던트 T-검정 및 일원 AN0VA 를 이용하여 결정하였다. 사피로 -월크 검정은 데이터의 정상 분포를 테스트하기 위해 사용되었다. P-값 < 0.05 은 통계학적 유의성이 있는 것으로 판단하였다. 실험결과
수득한 전립선의 평균 부피는 36.5 土 3.1 mL 이었으며， 환자의 평균 전립선 특이 항체 레벨은 7.3 土 1.5 ng/mL 이었다. NE 에 의해 생성된 전수축 (pre-contracted) 톤의 평균값은 0.85 士 0.08 g 이었다. 오미자 추출물의 누적 투여량은 수축된 전립선 조직에서 농도 의존적으로 이완을 유도하였다: 0.1 mg/mL 에서 3.9 士 2.3%， 0.5 mg/mL 에서 13.9 土 4.0%, 1.0 mg/mL 에서 26.7 土 4.6% 및 2.0 mg/mL 에서 40.7 士 5.9%(n = 18, P < 0.05). 탐스로신은 수축된 전립선 조직에서 농도 의존적으로 이완을 유도하였다: 1으10 M에서 0 士 3. , 10-9 M에서 5.7 土 3.0%, 10-8 M에서 38.7 土 & .2% , 10-7 M 에서 70.6 土 6.« (도 1). 낮은 농도에서 오미자 추출물과 탐스로신의 이완효과는 큰 차이가 없었으나 10-7 M 탐스로신 농도에서는 오미자 추출물 2.0 mg/mL 보다 통계적으로 유의성 있는 이완효과가 관찰되었다 (*:P< 0.05).
오미자 추출물 및 탐스로신의 동시 투여는 상승적 이완 효과를 나타냈다: 오미자 추출물 1.0 mg/ml 및 10—8 M 탐스로신에서 68.9 士 8.7% (도 2). TEA 를 전처리 한 경우에 오미자 추출물에 의한 이완 효과가 억제되었으나 L-NAME 를 전처리한 경우에는 오미자 추출물의 이완효과에 변함이 없었다 (도 3).
본 발명자들은 종전 연구에서 오미자 추출물이 인간 CSM( corporal smooth muscle)에서 BKCa 채널을 활성화시킨다는 것을 규명하였다. 본 발명에서는 오미자 추출물이 HPrSMC BKCa 채널에서 비슷한 효과를 갖는지를 규명.하기 위해 전세포 패치-클럼프 기록을 실시하였다. 막전위가 -60 mV 이고 세포 외액이 5 mM K+ 조건에서 오미자 추출물 (100 yg/mL)을 처리하기 . 전에 그리고 처리한지 5 분 후에 멤브레인 전류변화를 기록하였다. 대표적인 측정 기록은 도 4A, B 와 같다. 오미자 추출물의 세포 외 첨가는 바깥 쪽 전류를 현격히 증가시키며, 이러한 효과는 BKCa 채널의 고특이적 억제제인 IbTX(iberiotoxin) 100 nM 처리에 의해 현저히 약화되었다 (도 4B) . 이러한 결과는 전세포 전류에서의 증가가 주로 BKCa 채널의 활성화에 의해 나타난다는 것을 의미한다. 도 는 +60 mV 에서의 평균값을 나타내며， 오미자 추출물이 전류 밀도를 12.6 土 1.7 pA 에서 24.3 土 2.8 pA 까지 1.9 배 증가시킨다는 것을 보여준다 (P < 0.01, n=12). 이러한 결과들은 오미자 추출물에 의해 유도된 HPrSM 의 이완이 적어도 부분적으로는 BKCa 활성 조절 때문이라는 것을 나타낸다. 논의 본 발명에 따르면, 오미자 추출물은 NE 으로 전수축 (pre-cont racted) 시킨 인간 전립선 스트립에 대해 농도 의존적으로 이완 효과를 보였다. 오미자 추출물의 이완 효과는 오미자 추출물 2.0 mg 및 탐스로신 10-7 M 사이를 제외하고 탐스로신과 유사하였다. 0.4 mg 탐스로신의 구강 투여 후 혈장에서의 탐스로신 농도 (Cmax)는 8. 18 ng/ml 이었으며, 이는 18 nM 과 동일하다 ( 12) . 따라서, 오미자 추출물의 효과는 생리적 농도에서 탐스로신과 비교 가능하다고 판단된다. 오미자 추출물 및 탐스로신 조합의 이완 효과는 오미자 추출물 또는 탐스로신을 개별적으로 처리하였을 때의 효과보다 현저하였다. L-NAME 의 전처리는 오미자 추출물의 효과에 영향을 미치지 않았으며 , TEA 전처리는 오미자 추출물의 효과를 억제시켰다. 이러한 결과들은 인간 전립선 조직에서 오미자 추출물의 이완 효과가 NO 경로에 의해 매개 되지 않으며， K+ 채널의 활성화에 의해 매개된다는 것을 의미한다. 본 발명에서는 오미자 추출물이 K+ 채널을 활성화 시켜 전립선 이완 효과를 나타낸다는 것을 밝혔다.
랫 의 대동맥 링을 이용한 연구에서 오미자 추출물은 혈관 평활근에 대한 직접적인 효과 뿐 만 아니라 내피-의존적 NO 경로를 통해 혈관 이완을 유발하였다 (9) . 오미자 추출물은 PE 에 의해 수축된 내피-무손상 랫트. 대동맥을 강력하게 이완시켰으며, 이러한 이완 효과는 L-NAME 및 0DQ 의 전처리에 의해 억제되었으나 TEA 및 인도메타신에 의해서는 억제되지 않았다. 이것은 전립선 조직의 이완 메커니즘이 혈관 조직과 다르다는 것을 의미한다.
BPH 치료의 주요 약제학적 타켓은 α ΐ-아드레날린수용체 길항제 및 5 α -환원효소 억제제이다. ΒΡΗ 의 치료 효과는 매우 뛰어나지만 질병 진행을 멈추고 수술을 줄일 수 있는 새로운 치료제 개발에 대한 요구는 여전히 남아있다. 인간 전립선에서 활성 평활근 론 ( tone)은 아드레날린 신경 시스템에 의해 조절되며 ( 14)， 다른 다양한 신호전달 과정은 전립선 평활근 세포의 수축성 조절에 관여한다. 포스포디에스테라아제 타입 5 억제제는 BPH 에 대해 임상학적 효과를 나타내며， BPH 에 대한 하나의 치료 옵션으로 여겨진다. BPH 에 대한 다른 많은 치료 타 들은 β - 아드레날린수용체 작용제, 무스카린 수용체 길항제 및 P2X1-퓨린 수용체 길항제를 포함한다 ( 1) . 많은 한약들은 ΒΡΗ 에 대한 대체 치료법으로 연구되며， 일부는 임상학적 효과를 나타내고 있다 (15). 그러나, 아직까지 인간 전립선에 대한 오미자의 효과에 대해서는 알려진 바 없다. 결론
오미자 추출물은 NE 처리에 의해 유도된 인간 전립선 조직의 긴장도에 대해 농도 의존적인 이완효과를 보였고 기존의 전립선 비대증 치료제인 탐스로신과 동시에 투여하였을 때 단독 투여할 때보다 더 탁월한 이완효과를 보여주었다. 향후 오미자 추출물은 전립선 비대증 및 이로 인한 배뇨장애의 단독 또는 병합 치료제로 사용 가능할 것이라 기대된다. 참고자료
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15. Ma CH et al. , Asian J Androl 2013;15:471-482 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그와 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
오미자 (
Figure imgf000020_0001
chinensis) 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서， 상기 오미자 추출물은 물, 메탄을, 에탄올 또는 이의 조합을 오미자에 처리하여 수득한 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 3】
제 1 항에 있어서， 상기 조성물은 전립선 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 4】
제 3 항에 있어서, 상기 전립선 평활근 이완은 K+ 채널의 활성화에 의한 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 5】
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제 .
【청구항 6】
오미자 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 완화 또는 개선용 식품 조성물.
【청구항 7】
오미자 추출물 및 알파차단제를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
【청구항 8】 제 7 항에 있어서, 상기 알파차단제는 탐스로신 (Tamslosin), 테라조신 (Terazosin), 알푸조신 (Alfuzosin), 독사조신 (Doxazocin) 및 실로조신 (Silodosin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 알파차단제인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 9】
제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 전립선 평활근을 이완시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 10】
제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선제.
【청구항 11】
유효성분으로서 오미자
Figure imgf000021_0001
chinensis) 추출물을 포함하는 조성물을 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료 방법.
[청구항 12】
유효성분으로서 오미자 ( A/s chinensis) 추출물을 포함하는 조성물을 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 비대증에 따른 배뇨장애 개선 방법 .
【청구항 13]
유효성분으로서
Figure imgf000021_0002
chinensis) 추출물 및 알파차단쩨를 포함하는 조성물을 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료 방법.
【청구항 14】 유효성분으로서 오미자 (5 ?/sa/7rfr3 chinensis) 추출물 및 알파차단제를 포함하는 조성물을 대상 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 비대중에 따른 배뇨장애 개선 방법. 【청구항 15】
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서， 상기 알파차단제는 탐스로신 (Tamslosin), 테라조신 (Terazos in) , 알푸조신 (Alfuzosin) , 독사조신 (Doxazocin) 및 실로조신 (Si lodosin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 알파차단제인 것을 특징으로 방법 .
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