WO2015082411A1 - Aryl- und hetaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung - Google Patents

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PCT/EP2014/076124
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Alexandros Vakalopoulos
Ingo Hartung
Niels Lindner
Rolf Jautelat
Jorma Hassfeld
Dirk Schneider
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min-Jian Li
Eva Maria Becker-Pelster
Andreas Knorr
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present application relates to novel aryl- and hetaryl-substituted imidazo [l, 2-a] pyridine-3-carboxamides, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of Medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase, and as such are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl where phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 4 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonylamino, (C 3 -C 6 ) -cycloalkylsulfonylamino, (C 3 -C 6 ) -cycloalkylsulfonylamino, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4
  • R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn contains 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, ( C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or in which R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle in which the 4- to 7- in turn, a heterocycle having 1 to 3 substituents selected independently from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, hydroxymethyl, oxo, (C 1 -C 4 ) -alkoxy , Amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino and di- (C 1 -C 4) -alkylamino, and wherein phenyl, benzyl, 4- to 7-membered heterocyclyl and 5-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl,
  • Rifluormethyl wherein (C3-Cv) -cycloalkyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl and (Ci-C alkyl may be substituted, and wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently selected from the group halogen, cyano, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy may be substituted, for hydrogen, halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl , Ethynyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 -alkoxy or 4- to 7-membered heterocyclyl, their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) is CH 2 , CD 2 or CH (CH 3 ), is phenyl, naphthyl or 5- to 10-membered heteroaryl, wherein phenyl, naphthyl and 5- to 10-membered heteroaryl having 1 to 4 substituents independently selected from Halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 -alkoxy, (C 1 -C 4) -alkylcarbonylamino, amino, Mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, mono (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylamin
  • R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn contains 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, ( C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxy, (GC 4 ) alkoxy, amino, mono- (Ci-C4) -alkylamino and di- (Ci-C4) -alkylamino may be substituted for hydrogen or (Ci-C4 ) -Alkyl, or in which R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs denotes compounds which themselves are biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, iso -Pentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached in position 1.
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkylcarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: -dimethylaminocarbonyl, A 1'-diethylaminocarbonyl, -ethyl-methylaminocarbonyl, -methyl-n-propylaminocarbonyl, -n-butylmethylaminocarbonyl, tert-butylmethylaminocarbonyl, -n-butyl Pentyl-methylaminocarbonyl and n-hexyl-methylaminocarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonylamino in the context of the invention is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • alkylsulfonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino and tert-butylsulfonylamino By way of example and preferably mention may be made of: methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, prop
  • Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one to three ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • azetidinyl oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyridinyl, dihydrooxazinyl or dihydropyrazinyl.
  • azetidinyl oxetanyl, Pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring -Coryl atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle aromatic heterocycle
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, Benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, pyrazolo [l, 5-a] pyridine,
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention represents an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon or sulfur atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • A is CH 2 , phenyl, naphthyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-2-yl, pyridyl , Pyrimidin-2-yl, indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl, isoquinolinyl or cinnolinyl, wherein phenyl, naphthyl, pyrazolyl, isoxazolyl, l, 3 , 4-thiadiazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, pyridyl, pyrimidin-2-yl, indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine,
  • R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl in turn substituted by 1 or 2 substituents independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy can be,
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or in which R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring, wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluoro, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, hydroxymethyl, oxo, methoxy and ethoxy .
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl
  • R 4 is phenyl, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine or chlorine,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which A is CH 2 ,
  • R 1 is phenyl, naphthyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-2-yl, pyridyl, pyrimidine-2 -yl, indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl, isoquinoneyl or cinnolinyl, wherein phenyl, naphthyl, pyrazolyl, isoxazolyl, l, 3,4-thiadiazole -2-yl, l, 3-thiazol-2-yl, l, 3-oxazol-2-yl, pyridyl, pyrimidin-2-yl, indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, ind
  • R 6 represents hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl in turn substituted by 1 or 2 substituents independently of one another from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy and ethoxy can be,
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or in which R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring, wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluoro, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, hydroxymethyl, oxo, methoxy and ethoxy , or wherein two adjacent radicals on the phenyl together with the carbon atoms to which they are attached form a dihydropyrrolyl, tetrahydropyridinyl, dihydrooxazinyl or dihydropyrazinyl ring where
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl
  • R 4 is phenyl, wherein phenyl having 1 to 4 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine or chlorine,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl or isoquinolinyl, wherein pyrrolo [2,3-b] pyridine, indolyl, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl and isoquinolinyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, chlorine, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, methoxy and ethoxy may be substituted, wherein (Ci-C alkyl with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy, ethoxy and methylsulfonyl may be substituted,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is methyl
  • R 4 is phenyl, where phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine or chlorine,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CH 2 ,
  • R 1 is pyrazol-4-yl, wherein pyrazol-4-yl can be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (Ci-C alkyl and cyclopropyl, wherein (Ci-C alkyl with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, methylsulfonyl and a group -NR 6 R 7 may be substituted, wherein
  • R 6 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, or wherein R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl ring . wherein the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluoro, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy and ethoxy, R 2 is hydrogen stands,
  • R 3 is methyl
  • R 4 is phenyl, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine or chlorine, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CH 2 , and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 1 is indolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridine, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl or isoquinolinyl, wherein pyrrolo [2,3-b] pyridine, indolyl, indazolyl, pyrazolo [l, 5-a] pyridine, quinolinyl and
  • R 1 is pyrazol-4-yl, wherein pyrazol-4-yl having 1 to 3 substituents independently selected from
  • Group trifluoromethyl (Ci-C alkyl and cyclopropyl may be substituted, wherein (Ci-C alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, 2,2,2 Trifluoroethoxy, methylsulfonyl and a group -NR 6 R 7 may be substituted, wherein
  • R 6 is hydrogen or (GC 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 -alkyl in turn may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, methoxy and ethoxy,
  • R 7 is hydrogen or (Ci-C 4 ) -alkyl, or wherein R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached, an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or
  • Morpholinyl ring in which the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl ring in turn may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, methyl, ethyl, hydroxy, oxo, methoxy and ethoxy , and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 4 is phenyl, wherein phenyl having 1 to 3 substituents independently selected from
  • Group is substituted fluorine or chlorine, and their oxides, salts, solvates, salts of oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 5 is hydrogen, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 5 is chlorine, and their oxides, salts, solvates, salts of the oxides and solvates of the oxides and salts.
  • R 5 is methyl, and their -oxides, salts, solvates, salts of -oxides and solvates of -oxides and salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a suitable base or acid to a
  • a and R 4 has the abovementioned meaning and represents a suitable leaving group, in particular chlorine, bromine, iodine, mesylate or tosylate, if appropriate, the resulting compounds of the formula (I) are converted with the appropriate (i) solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the compounds of the formula (I-B) form a subset of the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • Inert solvents for process steps (III) + (IV) -> (I) and ( ⁇ - ⁇ ) + (IV) -> (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, Toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide, A 1 -dimethylformamide, Diethylpropyleneurea (DMPU) or methylpyrrolidone (NMP).
  • the condensations (III) + (IV) - (I) and ( ⁇ - ⁇ ) + (IV) - (TB) is generally in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the carboxylic acid of the formula (II) can also first be converted into the corresponding carboxylic acid chloride and this can then be reacted directly or in a separate reaction with an amine of the formula (IV) to give the compounds according to the invention.
  • carboxylic acid chlorides from carboxylic acids is carried out by the methods known in the art, for example by treatment with thionyl chloride, sulfuryl chloride or oxalyl chloride in the presence of a suitable base, for example in the presence of pyridine, and optionally with the addition of dimethylformamide, optionally in a suitable inert solvent.
  • the hydrolysis of the ester group T 1 of the compounds of formula ( ⁇ ) is carried out by conventional methods by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter, the salts initially formed are converted by treatment with acid in the free carboxylic acids ,
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out hydrolytically with palladium on activated carbon or Raney nickel.
  • Suitable inert solvents for this reaction are water or the organic solvents customary for ester cleavage.
  • These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to using mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol.
  • the usual inorganic bases are suitable. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at + 0 ° C to + 50 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V) + (VI) - (I) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, Xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, / V, / V-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ '-dimethylpropyleneurea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP) or pyridine.
  • Suitable bases for process step (V) + (VI) - (I) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, optionally with the addition of an alkali metal iodide such as Sodium iodide or potassium iodide, alkali alcohol ate such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, / V-methylmorpholine, / V
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 80 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • reaction steps (IB) - (V) The removal of the benzyl group in reaction steps (IB) - (V) is carried out here by customary methods known from protective group chemistry, preferably by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst such as palladium on activated carbon in an inert solvent such as, for example, ethanol or ethyl acetate [ see also eg T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York,
  • Inert solvents for ring closure to the imidazo [l, 2-a] pyridine backbone are the usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, ethanol is used.
  • the ring closure is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 150 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the ring closure (VIII) + (IX) -> (II) or (VII) + ( ⁇ ) -> (X) is optionally carried out in the presence of water-withdrawing reaction additives, for example in the presence of molecular sieve (4 ⁇ pore size).
  • the reaction (VHT) + (IX) -> (II) or (VII) + ( ⁇ ) -> (X) is carried out using an excess of the reagent of the formula (IX), for example with 1 to 20 equivalents of the reagent ( ⁇ ), whereby the addition of this reagent can be carried out once or in several portions.
  • Typical reaction conditions for such Mitsunobu condensations of phenols with alcohols can be found in the literature, e.g. Hughes, D.L. Org. Read. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763.
  • an activating reagent e.g. Diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)
  • a phosphine reagent e.g. Triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an inert solvent e.g. THF, DCM, toluene or DMF
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin ⁇ , arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block ⁇ - ⁇ ), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV-junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardio
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • heart failure heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic regurgitation, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve, combined heart valve defects, heart muscle inflammation (myocarditis), chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcohol-toxic cardiomyopathy, cardiac storage diseases, diastolic cardiac insufficiency and systolic Heart failure and acute phases of Worsening of an existing chronic heart failure.
  • myocarditis myocarditis
  • chronic myocarditis chronic myocarditis
  • acute myocarditis viral myocarditis
  • diabetic cardiac insufficiency diabetic cardiac insufficiency
  • alcohol-toxic cardiomyopathy cardiac storage diseases
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant Diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS Feiine's urological syndrome
  • UI incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • pelvic pain benign and malignant Diseases of the organ
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-anti-trypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-anti-trypsin deficiency
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease dementia , HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral perfusion and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds according to the invention have antiinflammatory activity and can therefore be used as antiinflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's Disease, UC). , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • fibrotic disorders encompasses in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, Renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticides co-receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolizing agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, Cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, Cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers,
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / nia antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / nia antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone, and thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone
  • thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IB AT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating the application forms, which Compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention) in the oral cavity quickly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg body weight.
  • Device Type MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Method 4 Device: DSQ ⁇ ; Thermo Fisher-Scientific; DCI with ammonia, flow: 1.1 ml / min; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70 eV; Heat DCI filament up to 800 ° C; Mass Range 80-900.
  • Method 6 (Preparative LCMS): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 ⁇ , eluent A: water + 0.05% triethylamine, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% triethylamine, gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210 - 400 nm).
  • Instrument MS Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna 5 ⁇ C18 (2) 100A, AXIA Tech 50 x 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile (ULC) + 0.05% Formic acid, gradient: 0.0 min 95% A - 0.15 min 95% A - 8.0 min 5% A - 9.0 min 5% A, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210 - 400 nm).
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Column Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 x 4 mm
  • Eluent A 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Eluent B 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. Salts may be less than or more than stoichiometric, especially in the presence of an amine or a carboxylic acid.
  • reaction mixture was stirred into 6 L of water, the aqueous solution extracted twice with 2L ethyl acetate, the combined organic phases washed with each IL saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried, filtered and concentrated. The residue was stirred with 500 ml of pentane, filtered off with suction and dried under reduced pressure. 130 g (58.3% of theory) were obtained.
  • Example 15A 115.5 mmol, 1 equivalent
  • Example 15B 115.5 mmol, 1 equivalent
  • 550 mL THF and 700 mL methanol treated with 13.8 g lithium hydroxide (dissolved in 150 mL water, 577 mmol, 5 equivalents) and stirred at RT overnight.
  • the mixture was treated with 1N hydrochloric acid and concentrated.
  • the resulting crystals were filtered off with suction and washed with water. There was obtained 34 g of the title compound (84% of theory).
  • Example 48 the examples shown in Table 1A were prepared by reacting the corresponding carboxylic acids with the corresponding, commercially available amines (1-3 equivalents), HATU (1-2.5 equivalents) and / V, / V-diisopropylethylamine (3 to 3 equivalents). 4 equivalents) were reacted at RT. The reaction times were 1-3 days. If appropriate, the purifications were carried out by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid) or by silica gel chromatography (mobile phase gradient: dichloromethane / methanol).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue dissolved in ethyl acetate or dichloromethane / methanol, washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • reaction mixture was treated with 80 mg (0.23 mmol) of tert-butyl (2-amino-5-fluorobenzyl) carbamate [M. Munson et al. US2004 / 180896] as trifluoroacetate salt and stirred overnight at 60 ° C.
  • reaction mixture was treated with 151 mg (0.68 mmol) of tert.-butyl (2-aminobenzyl) carbamate and stirred overnight at 60.degree. A further 50 mg (0.23 mmol) of tert-butyl (2-aminobenzyl) carbamate were added and the mixture was stirred overnight at 60.degree.
  • the reaction solution was admixed with about 40 ml of water, and the resulting precipitate was stirred for 30 minutes, filtered off with suction and washed well with water.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid). 112 mg of the target compound (38% of theory) were obtained.
  • Example 40A the examples shown in Table 2A were prepared by reacting the corresponding carboxylic acids with the corresponding, commercially available amine (1-3 equivalents), HATU (1-2.5 equivalents) and / V, / V-diisopropylethylamine (4 equivalents ) have been implemented. The reaction times were 1-3 days. If appropriate, the purifications were carried out by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% trifluoroacetic acid) and / or by silica gel chromatography (mobile phase gradient: dichloromethane / methanol or ethyl acetate / cyclohexane).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue dissolved in ethyl acetate or dichloromethane / methanol, washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • Table 2A Table 2A:
  • Example 28A In analogy to Example 28A, the examples shown in Table 3A were prepared by reacting the corresponding amines with di-feri.-butyl dicarbonate (1.2-2.1 equivalents), and 4-dimethylaminopyridine (0.2 equivalents) at RT. The reaction times were 1-3 h. The purifications were carried out by means of silica gel chromatography (mobile phase gradient: ethyl acetate / cyclohexane).
  • Example 29A In analogy to Example 29A, the examples shown in Table 4A were prepared by reacting the carboyl chlorides with the corresponding amine (1 equivalent) and / V -diisopropylethylamine (4 equivalents) in THF at 60 ° C. The reaction times were 4-6 days. If appropriate, the purifications were carried out by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid) and / or by silica gel chromatography (mobile phase gradient: dichloromethane / methanol).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue dissolved in ethyl acetate or dichloromethane / methanol, washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation.
  • Example 2 In analogy to Example 22, the examples shown in Table 2 were prepared by reacting 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (Example 3A) with the corresponding , commercially available amines were reacted under the reaction conditions described in Representative Procedure 2: Table 2:
  • Example 16A 6-chloro-8 - [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid
  • Example 4 In analogy to Example 48, the examples shown in Table 4 were prepared by reacting the respective carboxylic acid (eg Examples 6A, 21A, 23A, 25A or 26A) respectively with 3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-amine under the were reacted in the representative working procedure 2 reaction conditions: Table 4:
  • reaction mixture was admixed with 153 mg (0.94 mmol) of 6-fluoroquinolin-4-amine and stirred at RT overnight.
  • Another 38 mg (0.24 mmol) of 6-fluoroquinoline-4-amine were added to the reaction mixture and the mixture was stirred overnight at 60.degree.
  • About 100 ml of water were added to the reaction solution and the resulting precipitate was stirred for a further 30 minutes, filtered off with suction and washed well with water.
  • the resulting crude product was stirred with acetonitrile and filtered off. 80 mg of the target compound (37% of theory) were obtained.
  • the reaction mixture was then stirred overnight at 40 ° C and then at 60 ° C overnight.
  • the reaction solution was admixed with about 24 ml of water, the resulting precipitate was stirred for a further 30 min, filtered off with suction, washed well with water and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the organic phase was concentrated and the residue was dissolved in acetonitrile / aver and lyophilized. Twenty-six mg of the target compound (22% of theory, purity 95%) were obtained.
  • Example 5 In analogy to Example 55, the examples shown in Table 5 were prepared by reacting 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (Example 3A) with the corresponding , commercially available amine was reacted under the conditions described in general procedure 1: Table 5:
  • Example 6 In analogy to Example 57, the examples shown in Table 6 were prepared by reacting 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (Example 3A) with the corresponding , commercially available amine was reacted under the conditions described in the general working instructions. Optionally, purification was carried out by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the product-containing fractions were concentrated, the residue dissolved in ethyl acetate, washed with a little saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated.
  • Example 7 In analogy to Example 60, the examples shown in Table 7 were prepared by reacting 8- [(2,6-difluorobenzyl) oxy] -2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxylic acid (Example 3A) with the corresponding , commercially available amines were reacted under the conditions described in general procedure 3.
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the resulting product was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The product was dissolved in acetonitrile / water and lyophilized. 60 mg of the target compound (82% of theory) were obtained.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Aryl- und Hetaryl-substituierte Imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Aryl- und Hetaryl-substituierte Imidazori,2-alpyridin-3-carboxamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Aryl- und Hetaryl-substituierte Imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., /. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Unter anderem in EP 0 266 890-A1, WO 89/03833-A1, JP 01258674-A [vgl. Chem. Abstr. 112: 178986], WO 96/34866-A1, EP 1 277 754-A1, WO 2006/015737-A1, WO 2008/008539-A2, WO 2008/082490-A2, WO 2008/134553-Al, WO 2010/030538-A2, WO 2011/ 113606- AI und WO 2012/165399-A1 sind verschiedene Imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cyclo- alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonylamino, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyloxy, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5-gliedriges Heteroaryl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy- methyl, Oxo, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, und worin Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, (Ci-G -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei (C t-Cö Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Ethinyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (Ci-C -Alkoxy oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C -Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- amino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl, Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci- C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyloxy, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5-gliedriges Heteroaryl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy- methyl, Oxo, (Ci-C -Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann, und worin Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein können, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht, für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei (C t-Cö Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Gt)-Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Ethinyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindun- gen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, iso-Pentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl. Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso- Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy. Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimefhylamino, -Diefhylamino, -Ethyl- -methylamino, /V-Mefhyl-/V-n-propylamino, /V-Isopropyl-/V-n-propylamino und N-te t- Butyl- -methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butyl- aminocarbonyl, feri.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n-Hexylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimefhylaminocarbonyl, A^ -Diethylaminocarbonyl, -Ethyl- -methylamino- carbonyl, -Methyl- -n-propylaminocarbonyl, -n-Butyl- -methylaminocarbonyl, -tert.-Butyl- -mefhylaminocarbonyl, -n-Pentyl- -methylaminocarbonyl und -n-Hexyl- -methylamino- carbonyl. Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
(C l -C4)- Alkylsulf onylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, iso-Butylsulfonylamino und tert.-Butylsulfonylamino.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein bis drei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Dihydropyrrolyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydrooxazinyl oder Dihydropyrazinyl. Bevorzugt ist ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl und Thiomorpholinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt seien genannt: Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, für Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Cinnolinyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl und Cinnolinyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkyl- sulfonylamino, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Tetrazolyl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Ethylamino und Diethylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorefhoxy, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Aminocarbonyloxy, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazin-2- yl, Piperazin-3-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl und Tetrazolyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- oder Dihydropyrazinyl-Ring bilden, worin der Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- und Dihydropyrazinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH2 steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinohnyl oder Cinnolinyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinohnyl und Cinnolinyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (CI-CÖ)- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Tetrazolyl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Ethylamino und Diethylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorefhoxy, Methyl- carbonylamino, Ethylcarbonylarnino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Aminocarbonyloxy, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazin-2- yl, Piperazin-3-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl und Tetrazolyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- oder Dihydropyrazinyl-Ring bilden, worin der Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- und Dihydropyrazinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl oder Iso- chinolinyl steht, wobei Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indolyl, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl und Isochinolinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methylsulfonyl substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht, R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Pyrazol-4-yl steht, wobei Pyrazol-4-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylsulfonyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CH2 steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl oder Iso- chinolinyl steht, wobei Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indolyl, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl und
Isochinolinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methylsulfonyl substituiert sein kann, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für für Pyrazol-4-yl steht, wobei Pyrazol-4-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylsulfonyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder
Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Methyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Chlor steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Methyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
in welcher A, R3, R4, R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer
Carbonsäure der Formel (ΙΠ)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
R \
NH
/
R (IV), in welchem R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (ΙΠ-Β)
Figure imgf000022_0002
in welcher R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000023_0001
in welcher R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000023_0002
in welcher R1, R2, R3 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
R4— A
(VI), in welcher A und R4 die oben angegebene Bedeutung hat und für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, lod, Mesylat oder Tosylat, steht, umsetzt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel (I-B) bilden eine Teilmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1:
Figure imgf000024_0001
[a): LiOH, THF/Methanol/ H20, RT; b): HATU, NN-Diisopropylethylamin, DMF, RT].
Schema 2:
Figure imgf000025_0001
[a): TBTU, N-Methylmorpholin, DMF; b): H2, Pd/C, Essigsäureethylester; c): Cs2C03, DMF ].
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (III) + (IV)— > (I) und (ΙΠ-Β) + (IV)— > (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor - methan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Essigsäureethylester, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, A^ -Dimefhylformamid, '-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder -Mefhylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel. Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in den Verfahrensschritte (ΠΙ) + (IV)— (I) und (ΙΠ-Β) + (IV)— (I-B) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie Ν,Ν'-Oiet yl-, /V,/V'-Dipropyl-, '-Diisopropyl-, /V,/V'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder /V-(3-Dimethylaminopropyl)-/V'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie /V,/V'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-efhoxycarbonyl-l,2-di- hydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), l-Chlor-/V,/V,2- trimethylprop 1 -en- 1 -amin, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol- 1 -y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1-yl)- NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HB TU), 2-(2-Oxo-l-(2//)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(l/i-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder /V-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Tri- alkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Methylpiperidin oder /V,/V-Diisopropylethyl- amin. Bevorzugt wird TBTU in Verbindung mit N-Methylmorpholin, HATU in Verbindung mit -Diisopropylethylamin oder l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-lamin verwendet.
Die Kondensationen (III) + (IV)— (I) und (ΙΠ-Β) + (IV)— (TB) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Alternativ kann die Carbonsäure der Formel (ΠΙ) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einem Amin der Formel (IV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.
Die Hydrolyse der Ester-Gruppe T1 der Verbindungen der Formel (Π) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren. Im Falle der Benzylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt hydrolytisch mit Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydro- furan, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt.
Als Basen für die Ester-Hydrolyse sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +0°C bis +50°C.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, /V,/V-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Als Basen für den Verfahrensschritt (V) + (VI)— (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat gegebenenfalls unter Zusatz eines Alkaliiodids wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, Alkali -Alkohol ate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, /V-Methylmorpho- lin, /V-Methylpiperidin, -Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriummethanolat verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Abspaltung der Benzylgruppe im Reaktionsschritt (I-B)— (V) erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Schutzgruppenchemie bekannten Methoden, vorzugsweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Essigsäureethylester [siehe auch z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York,
Die Verbindungen der Formel (Π) sind literaturbekannt oder können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000028_0001
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000028_0002
(vm), in welcher R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000029_0001
in welcher R' und T1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
Das beschriebene Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht:
Schema 3:
Figure imgf000029_0002
[a): i) NaOMe, MeOH, RT; ii) DMSO, RT; b): EtOH, Molsieb, 80°C].
Die gezeigte Synthesesequenz kann dahingehend modifiziert werden, dass die jeweiligen Reaktionsschritte in einer veränderten Reihenfolge durchlaufen werden. Ein Beispiel für eine solche modifizierte Synthesesequenz ist in Schema 4 gezeigt. Schema 4:
Figure imgf000030_0001
[a): EtOH, Molsieb, 80°C; b): i) Cs2C03, DMF, 50°C].
Inerte Lösungsmittel für den Ringschluss zum Imidazo[l,2-a]pyridin-Grundgerüst (Vni) + (IX)— > (II) bzw. (VII) + (IX) — > (X) sind die üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der Ringschluss erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.
Der Ringschluss (VIII) + (IX) -> (II) bzw. (VII) + (ΓΧ) -> (X) erfolgt optional in Gegenwart wasserziehender Reaktionszusätze, beispielsweise in Gegenwart von Molekularsieb (4Ä Porengröße). Die Umsetzung (VHT) + (IX) -> (II) bzw. (VII) + (ΓΧ) -> (X) erfolgt unter Verwendung eines Überschusses des Reagenzes der Formel (IX), beispielsweise mit 1 bis 20 Äquivalenten des Reagenzes (ΓΧ), wobei die Zugabe dieses Reagenzes einmalig oder in mehreren Portionen erfolgen kann.
Alternativ zu den in den Schemata 1 bis 4 gezeigten Einführungen von R4 durch Umsetzung der Verbindungen (V), (VII) oder (X) mit Verbindungen der Formel (VI), ist es ebenso möglich - wie in Schema 5 gezeigt - diese Zwischenverbindungen mit Alkoholen der Formel unter Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umzusetzen. Schema 5:
R4/A"OH
Figure imgf000031_0001
Typische Reaktionsbedingungen für derartige Mitsunobu-Kondensationen von Phenolen mit Alkoholen finden sich in der Fachliteratur, z.B. Hughes, D.L. Org. Read. 1992, 42, 335; Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763. Typischerweise wird mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem inerten Lösemittel, z.B. THF, DCM, Toluol oder DMF, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels umgesetzt.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin ΓΧ, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block Ι-ΠΙ), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel- induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makro albuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Anti trypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV -Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwen- dung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Er- krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antago- nisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese -Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/nia-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase -Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a) -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= IB AT) -Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolutiert (= getrocknet)
aq. wässrige Lösung
br Verbreitertes Signal (NMR Kupplungsmuster) δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kupplungsmuster)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DM AP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Ph Phenyl
q Quartett (NMR Kupplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kupplungsmuster)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (NMR Kupplungsmuster)
t Triplett (NMR Kupplungsmuster)
tert. Tertiär
THF Tetrahydrofuran TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin
LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (DCI-MS): Gerät: DSQ Π; Thermo Fisher-Scientific; DCI mit Ammoniak, Fluss: 1.1 ml/min; Quellentemeperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70 eV; DCI-Heizfaden bis 800°C aufheizen; Mass-Range 80-900.
Methode 5 (LCMS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Saeule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensaeure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 6 (Präparative LCMS): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). bzw.: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 7 (präparative HPLC): Variante a) Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Variante b) Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. Flussrate: 25 ml/min. Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. aq. Ammoniak, B = Methanol, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B, Flussrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Methode 8 (präparative HPLC):
Säule: Phenomenex Gemini C18; 110A, AXIA, 5 μιη, 21.2 X 50 mm 5micron; Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. Ammoniak , B = Acetonitril, 0 min = 10% B, 2 min = 10% B, 6 min = 90% B, 7 min = 90% B, 7.1 min = 10% B, 8 min = 10% B, Flußrate 25 ml/min, UV-Detektion 220 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Axia Gemini 5 μ C18 110 A, 50 x 21.5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, Gradient: A = Wasser + 0.1 % konz. Ammoniak, B = Acetonitril, 0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 Min = 30% B, 8 Min = 30% B, Flußrate 25 ml/min, UV- Detektion 220 nm.
Methode 10:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 11 :
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 12:
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in Ή-ΝΜϋ- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden. Salze können unter- oder überstöchiometrisch vorliegen, insbesondere bei Vorliegen eines Amins oder einer Carbonsäure. Zusätzlich können bei den vorliegenden Imidazopyridinen unter sauren Bedingungen stets Salze, auch unterstöchiometrisch, vorliegen, ohne dass diese im ^-NMR erkenntlich sind und ohne besondere Angabe und Kennzeichnung dieser in den jeweiligen IUPAC- Namen und Strukturformeln.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Allgemeine Arbeitsvorschriften
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 : Amidbildung unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz
1 Äquivalent der zu kuppelnden Carbonsäure (z.B. Beispiel 3A), 1.2 - 1.3 Äquivalente (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU) und 6 Äquivalente 4- Methylmorpholin wurden in DMF (ca. 0.1-0.2 M bezogen auf die zu kuppelnde Carbonsäure) vorgelegt und anschließend wurden 1.2 bis 1.5 Äquivalente des zu kuppelnden Amins zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde das Reaktionsrohgemisch direkt aufkonzentriert und per präparativer HPLC weiter aufgereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2: Amidbildung unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz
1 Äquivalent der zu kuppelnden Carbonsäure (z.B. Beispiel 3A, 6A, I IA, 16A, 19A, 21 A, 23A, 25A oder 26A), 1.2 bis 1.3 Äquivalente 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,NW'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 3 bis 4 Äquivalente N,N- Diisopropylethylamin wurden in DMF (ca. 0.2 M bezogen auf die zu kuppelnde Carbonsäure) vorgelegt und mit 1.2 bis 1.5 Äquivalenten des zu kuppelnden Amins versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung: Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde das Reaktionsrohgemisch entweder direkt nach Aufkonzentration im Vakuum oder nach extraktiver Aufarbeitung per präparativer HPLC weiter aufgereinigt. Allgemeine Arbeitsvorschrift 3: Amidbildung unter Verwendung des Ghosez-Reagenzes zur Carbonsäureaktivierung
1 Äquivalent der zu kuppelnden Carbonsäure (z.B. Beispiel 3A, 6A, I IA, 16A, 19A, 21 A, 23A, 25A oder 26A) wurden in THF (ca. 0.1 bis 0.2 M bezogen auf die zu kuppelnden Carbonsäure) vorgelegt und mit 1.5 Äquivalenten l-Chlor-A^A^-trimethylprop-l-en-l-amin (Ghosez-Reagenz) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 1.2 Äquivalente der Aminkomponente zugegeben und die Suspension wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Optional (z.B. bei unvollständigem Umsatz) wurden nochmals 1.5 Äquivalente l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l- amin sowie nachfolgend weiteres zu kuppelndes Amin zugegeben und die Suspension erneut über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde z.B. mittels präparativer HPLC gereinigt.
Repräsentative Arbeitsvorschrift 4: Amidbildung unter Verwendung des Carbonsäurechlorides 1 Äquivalent des zu kuppelnden Carbonsäurechlorides (z.B. Beispiel 27 A) wurden in THF (ca. 0.02 bis 0.03 M) vorgelegt und mit 1.2 Äquivalenten des zu kuppelnden Amins sowie 4 Äquivalenten -Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde einrotiert, mit wenig Acetonitril wieder gelöst und mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde ca. 30 min verrührt, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Alternativ wurde das rohe Reaktionsprodukt durch präparative HPLC weitergereinigt.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
3-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]pyridin-2-amin
Figure imgf000051_0001
51 g Natriummethanolat (953 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 1000 mL Methanol bei RT vorgelegt, mit 100 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (908 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 15 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum weitesgehend aufkonzentriert, der Rückstand in 2500 mL DMSO aufgenommen und mit 197 g 2,6-Difluorbenzylbromid (953 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 4h bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 20L Wasser gegossen, für 15 min nachgerührt und der Feststoff abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mit 1 L Wasser sowie 100 mL Isopropanol und 500 mL Petrolether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 171 g der Titel Verbindung (78% d. Th) erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H), 6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H). Beispiel 2A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000052_0001
170 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 719 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3800 mL Ethanol vorgelegt, mit 151 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 623 g Ethyl-2- chloracetoacetat (3.6 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 24h zum Rückfluß erhitzt, anschließend über Kieselgur abgesaugt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand kristallisierte nach längerem Stehen (48h) bei RT. Der Kristallbrei wurde filtriert, dreimal mit wenig Isopropanol aufgerührt und jeweils abgesaugt und abschließend mit Diethylether gewaschen. Es wurden 60.8 g (23.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die vereinigte Mutterlauge der Filtrationsschritte wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Diethylether als Eluent chromatographiert und lieferte weitere 46.5 g (18.2 % d. Th.; Gesamtausbeute: 41.6% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
MS (ESpos): m/z = 347 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
Beispiel 3A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000053_0001
107 g Ethyl-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 2A; 300 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 2.8 L THF/Methanol (1 : 1) gelöst und mit 1.5 L IN wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (1.5 mol, 5 Äquivalente) versetzt und bei RT für 16h gerührt. Die organischen Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und die resultierende wässrige Lösung im Eisbad mit IN Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt. Der resutierende Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Isopropanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 92 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.62 min MS (ESpos) : m/z = 319.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 4A
3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin
Figure imgf000053_0002
96 g Natronlauge (45%-ig; 1081 mmol, 1 Äquivalente) wurden in 1170 mL Methanol bei RT vorgelegt, mit 119 g 2-Amino-3-hydroxypyridin (1080 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und 10 min bei RT weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum weitesgehend aufkonzentriert, der Rückstand in 2900 mL DMSO aufgenommen und mit 101 g Cyclohexylmethylbromid (1135 mmol, 1.05 Äquivalente) versetzt. Nach 16h bei RT wurde das Reaktionsgemisch in 6L Wasser eingerührt, die wässrige Lösung zweimal mit je 2L Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit je IL gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 mL Pentan verrührt, abgesaugt und am Vakuum getrocknet. Es wurden 130 g (58.3% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min
MS (ESpos): m/z = 207.1 (M+H)+ Beispiel 5A
Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000054_0001
130 g 3-(Cyclohexylmethoxy)pyridin-2-amin (Beispiel 4A; 630 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 3950 mL Ethanol vorgelegt und mit 436 mL Ethyl-2-chloracetoacetat (3.2 mol, 5 Äquivalente) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 24h zum Rückfluß erhitzt, anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylether als Eluent chromatographiert und lieferte 66.2 g (33.2 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.17 min MS (ESpos): m/z = 317.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H); 1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H). Beispiel 6A
8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylirnidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000055_0001
50 g Ethyl-8-(cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 5A; 158 mmol, 1 Äquivalent) wurde in 600 mL Dioxan gelöst und mit 790 mL 2N Natronlauge (1.58 mol, 10 Äquivalente) versetzt und bei RT für 16h gerührt. Der Ansatz wurde mit 316 mL 6N Salzsäure versetzt und auf ca. 1/5 des Gesamtvolumens eingeengt. Der resutierende Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 35 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 289.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
Beispiel 7A
5 -Fluor-2-nitropyridin-3 -ol
Figure imgf000055_0002
5 g 5-Fluorpyridin-3-ol (44 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 43 mL konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C innerhalb von 5 min mit 2.8 mL konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht weitergerührt. Der Ansatz wurde auf 100 g Eis geschüttet und für 30 min nachgerührt. Das Kristallisat wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 5.6 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.45 min MS (ESneg): m/z = 156.9 (M-H)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.5 (dd, 1 H); 8.08 (d, 1 H); 12.2 (br. s, 1 H). Beispiel 8A
2-Amino-5-fluorpyridin-3-ol
Figure imgf000056_0001
5.6 g 5-Fluor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 7A; 36 mmol) wurden in 2 L Ethanol gelöst mit einer katalytischen Menge Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und für 16h unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Der Ansatz wurde über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Filterkuchen wurde mit Methanol solange nachgespült bis das Filtrat keine gelbliche Färbung mehr aufwies. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab eine zweite Produktcharge. Insgesamt wurden 4.26 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.17 min MS (ESpos): m/z = 128.9 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.4 (br. s, 2 H); 6.8 (dd, 1 H); 7.4 (d, 1 H). Beispiel 9A Ethyl-6-fluor- 8 -hydroxy-2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -carboxylat
Figure imgf000057_0001
3.2 g 2-Amino-5-fluorpyridin-3-ol (Beispiel 8A; 25 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 155 mL Ethanol vorgelegt, mit 1.5 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 20.6 g Ethyl-2-chloracetoacetat (125 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und chromatographiert (Biotage Isolera Four; SNAP Cartridge KP-Sil 50 g; Cyclohexan-Essigsäureethylester Gradient; nachfolgend Dichlormethan-Methanol -Gradient). Das Rohprodukt wurde in wenig Methanol angelöst und mit tert.-Butylmethy lether versetzt, die Kristalle wurden abgesaugt und mit tert.-Butylmethylether nachgespült. Es wurden 570 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min
MS (ESpos): m/z = 239.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3 H); 2.64 (s, 3 H); 4.40 (q, 2 H); 7.20 (br. d, 1 H); 8.9 (dd, 1 H); 12.5 (br., 1 H).
Beispiel 10A Ethyl-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -6-fluor-2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000057_0002
560 mg Ethyl-6-fluor-8-hydroxy-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 9A; 2.4 mmol, 1.0 Äquivalent), 1.7 g Cäsiumcarbonat (5.17 mmol, 2.2 Äquivalente) und 535 mg 2,6- Difluorbenzylbromid (2.6 mmol, 1.1 Äquivalente) wurden in 34 mL trockenem DMF vorgelegt und für 15 min auf 50 °C erwärmt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt, 30 min nachgerührt, das Kristallisat abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 560 mg der Titelverbindung (65% d. Th.) als erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.18 min
MS (ESpos): m/z = 365.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 4.38 (q, 2 H); 5.89 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.90 (dd, 1 H).
Beispiel IIA
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -6-fluor-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000058_0001
550 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-fluor-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 10A; 1.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 64 mL THF und 12 mL Methanol gelöst , mit 7.5 mL IN wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit 8 mL IN Salzsäure versetzt und aufkonzentriert. Das entstandene Kristallisat wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 429 mg der Titelverbindung (80% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.90 min
MS (ESpos): m/z = 337.1 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 5.84 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.51 (quint., 1 H); 8.92 (dd, 1 H); 13.28 (br. s, 1 H).
Beispiel 12A
5 -Chlor-2-nitropyridin-3 -ol
Figure imgf000059_0001
30 g 5-Chlorpyridin-3-ol (232 mmol, 1 Äquivalent) wurden unter Eiskühlung in 228 mL konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0 °C langsam mit 24 mL konzentrierter Salpetersäure versetzt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht weitergerührt. Der Ansatz wurde in ein EisAV asser-Gemisch eingerührt und für 30 min nachgerührt. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 33 g (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten und ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.60 min
MS (ESneg): m/z = 172.9/174.9 (M-H)"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H). Beispiel 13A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-nitropyridin
Figure imgf000059_0002
33 g 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 12A; 189 mmol, 1 Äquivalent) und 61.6 g Cäsiumcarbonat (189 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 528 mL DMF vorgelegt, mit 40.4 g 2,6- Difluorbenzylbromid (189 mmol, 1 Äquivalent) versetzt und bei RT über Nächt gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser/1 N Salzsäure eingerührt, das Kristalhsat abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 54.9 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
Beispiel 14A
5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2 - amin
Figure imgf000060_0001
59.7 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-nitropyridin (Beispiel 13A; 199 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 600 mL Ethanol vorgelegt, mit 34.4 pulverisiertem Eisen (616 mmol, 3.1 Äquivalente) versetzt und zum Sieden erhitzt. Es wurde langsam 152 mL konzentrierte Salzsäure zugetropft und für weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Eis-Wassergemisch eingerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit Natriumacetat auf pH 5 eingestellt, das Kristalhsat abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und an der Luft und anschließend im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Es wurden 52.7 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 271.1/273.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (quint., 1 H); 7.56 (d, 1 H).
Beispiel 15A
Ethyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000061_0001
40 g 5-Chlor-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 14A; 147.8 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 800 mL Ethanol vorgelegt, mit 30 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 128 g Ethyl-2- chloracetoacetat (739 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und filtriert. Die Essigsäureethylester-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 44 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.27 min
MS (ESpos): m/z = 381.2/383.2 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (quint., 1 H); 8.92 (d, 1 H).
Beispiel 16A
6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000061_0002
44 g Emyl-6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)o
(Beispiel 15A; 115.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 550 mL THF und 700 mL Methanol gelöst, mit 13.8 g Lithiumhydroxid (gelöst in 150 mL Wasser; 577 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit IN Salzsäure versetzt und aufkonzentriert. Das entstandene Kristalhsat wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 34 g der Titelverbindung (84% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 353.0/355.0 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
Beispiel 17A
5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2 - amin
Figure imgf000062_0001
32.6 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 138 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 552 mL 10%ige Schwefelsäure suspendiert und auf 0°C gekühlt. 8.5 mL Brom (165 mmol, 1.2 Äquivalente) wurde in 85 mL Essigsäure gelöst und dann innerhalb von 90 min zur eisgekühlten, schwefelsauren Lösung des Aminopyridins zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wurde 90 min bei 0 °C nachgerührt, anschließend mit 600 mL Essigsäureethylester verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester nachextrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester Gradient als Eluent). Es wurden 24 g (55% d. Th.) der Titelverbindung als helle Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.96 min MS (ESpos): m/z = 315.1/317.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (quint., 1 H); 7.62 (d, 1 H).
Beispiel 18A Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000063_0001
24 g 5-Brom-3-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 17A; 76.2 mmol; 1 Äquivalent) wurden in 400 mL Ethanol vorgelegt, mit 16 g gepulvertem Molsieb 3Ä und 52.7 mL Ethyl-2- chloracetoacetat (380.8 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere 8 g Molsieb zugegeben und für weitere 24h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Eluent). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in 100 mL Diethylether 30 min lang verrührt, abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wurden 15 g (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.43 min
MS (ESpos): m/z = 414.9/416.8 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; verdeckt durch DMSO-Signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.00 (d, 1 H). Beispiel 19A
6-Brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000064_0001
1.5 g Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxy (Beispiel 18A; 3.5 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 72 mL THF/Methanol 5: 1 gelöst , mit 17.6 mL IN wässrige Lithiumhydroxid-Lösung (17.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40 °C erwärmt und für 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 6N Salzsäure auf pH 4 gestellt und aufkonzentriert. Das entstandene Kristallisat wurde mit Wasser versetzt, ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.24 g der Titelverbindung (88% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.93 min MS (ESpos): m/z = 397.0/399.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
Beispiel 20A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000064_0002
600 mg Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (1.4 mmol, 1 Äquivalent) und 230 mg [l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-palladium(II)chlorid- Dichlormethan-Komplex (0.282 mmol, 20 mol%) wurden in 25 mL THF gelöst und mit 0.88 mL einer 2 M Methylzinkchlorid-Lösung in THF (1.76 mmol, 1.2 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Mikrowelle für 40 min auf 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Biotage Isolera Four). Es wurden 225 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min MS (ESpos) : m/z = 361.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.70 (s, 1 H).
Beispiel 21A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000065_0001
220 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 20A; 0.524 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 7 mL THF/Methanol 1 : 1 gelöst , mit 2.6 mL IN wässrige Lithiumhydroxid-Lösung (2.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit 1 N Salzsäure sauer gestellt. Das entstandene Kristallisat wurde ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 120 mg der Titelverbindung (60% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 333.1 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
Beispiel 22A
Ethyl-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-(pyrrolidin- 1 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000066_0001
500 mg Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (1.18 mmol, 1 Äquivalent), 43 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0.047 mmol, 4 mol%), 158 mg Natrium-tert-butylat (1.65 mmol, 1.4 Äquivalente), 67 mg XPHOS (0.141 mmol, 12 mol%) und 294 μΕ Pyrrolidin (3.5 mmol, 3 Äquivalente) wurden in 30 mL trockenem Toluol gelöst und in einem auf 100 °C vorgewärmten Ölbad zur Reaktion gebracht. Nach 16 h bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, über Kieselgur filtriert, aufkonzentriert und chromatograhiert (Biotage Isolera Four; Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient als Eluent). Es wurden 100 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min
MS (ESpos): m/z = 416.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3 H); 1.95 - 2.04 (m, 4 H); 2.55 (s, 3 H; durch DMSO-Signal verdeckt); 3.21 - 3.29 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.38 (s, 2 H); 6.80 (s, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.13 (s, 1 H). Beispiel 23A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000067_0001
90 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)imidazo[l,2-a]pyridin carboxylat (Beispiel 22A; 0.217 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 6 mL THF/Methanol 5: 1 gelöst , mit 1.1 mL IN wässrige Lithiumhydroxid-Lösung (1.1 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40 °C erwärmt und für 20 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 6 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und aufkonzentriert. Das entstandene Kristallisat wurde mit Wasser versetzt, ausgerührt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 87 mg der Titelverbindung (93% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min MS (ESpos): m/z = 388.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 - 2.08 (m, 4 H); 2.60 (s, 3 H); 3.30 - 3.38 (m, 4 H); 5.52 (s, 2 H); 7.24 (s, 1 H); 7.25 (t, 2 H); 7.60 (quint., 1 H); 8.30 (s, 1 H).
Beispiel 24A
Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(morpholin-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000068_0001
500 mg Ethyl-6-brom-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridiri-3-carboxylat (1.18 mmol, 1 Äquivalent), 43 mg Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0.047 mmol, 4 mol%), 158 mg Natrium-tert-butylat (1.65 mmol, 1.4 Äquivalente), 67 mg XPHOS (0.141 mmol, 12 mol%) und 307 μΐ^ Morpholin (3.5 mmol, 3 Äquivalente) wurden in 30 mL trockenem Toluol gelöst und in einem auf 100 °C vorgewärmten Ölbad zur Reaktion gebracht. Nach 16 h bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, über Kieselgur filtriert, aufkonzentriert und chromatograhiert (Biotage Isolera Four; Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient als Eluent). Es wurden 352 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 432.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; durch DMSO-Signal verdeckt); 3.08 - 3.13 (m, 4 H); 3.75 - 3.80 (m, 4 H); 4.31 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.20 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.40 (s, 1 H). Beispiel 25A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-6-(morpholin-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000069_0001
400 mg Ethyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)imidazo[l,2-a]pyridin carboxylat (Beispiel 24A; 0.927 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 24 mL THF/Methanol 5: 1 gelöst , mit 4.6 mL IN wässrige Lithiumhydroxid-Lösung (4.6 mmol, 5 Äquivalente) versetzt, auf 40 °C erwärmt und für 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit 6 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 145 mg der Titelverbindung (35% d. Th.) erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.72 min
MS (ESpos): m/z = 404.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; von DMSO-Signal überlagert); 3.10 - 3.20 (m, 4 H); 3.75 - 3.82 (m, 4 H); 5.38 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.25 (s, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 8.48 (s, 1 H). Beispiel 26A
6-Chlor-8-[(2,3-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
Schritt a): 2-Amino-5-chlorpyridin-3-ol
Nitroreduktion von 5-Chlor-2-nitropyridin-3-ol (Beispiel 12A) in Analogie zur Herstellung von Beispiel 14A zu 2-Amino-5-chlorpyridin-3-ol; 84% Ausbeute (enthielt 33% dechloriertes Produkt).
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.20 min
MS (ESpos): m/z = 144.9/146.9 (M+H)+
Schritt b): 5-Chlor-3-r(2,6-difluorbenzyl)oxy1pyridin-2-amin
Umsetzung von 2-Amino-5-chlorpyridin-3-ol mit 1.1 Äquivalenten 2,3-Difluorbenzylbromid und 2.2 Äquivalenten Cäsiumcarbonat in DMF (15 min bei 50 °C), wässrige Aufarbeitung, Extraktion mit Essigsaäureethylester und nachfolgende Chromatographie des organischen Rückstandes (Gradient: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8: 1 bis Essigsäureethylester pur) zu 5-Chlor-3-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin; 10% Ausbeute.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min MS (ESpos) : m/z = 271.0/273.0 (M+H)+
Schritt c): Ethyl-6-chlor-8-r(2,3-difluorbenzyl)oxy1-2-methylimidazori,2-a1pyridin-3-carboxylat
Cyclisierung (in Analogie zur Herstellung von Beispiel 15 A) zu Ethyl-6-chlor-8-[(2,3- difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxylat; 48 % Ausbeute.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.25 min MS (ESpos): m/z = 381.1/383.0 (M+H) Schritt d): 6-Chlor-8-r(2,3-difluorbenzyl)oxy1-2-methylm^
Esterverseifung (in Analogie zur Herstellung von Beispiel 16A) zu 6-Chlor-8-[(2,3- difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure; 67% Ausbeute.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min MS (ESpos): m/z = 353.1/355.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; überlagert von DMSO-Signal); 5.41 (s, 2 H); 7.27 (s, 1 H); 7.25 - 7.31 (m, 1 H); 7.43 - 7.55 (m, 2 H); 8.99 (s, 1 H); 13.39 (br. s, 1 H).
Beispiel 27A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid-Hydrochlorid
Figure imgf000071_0001
2.0 g (6.28 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure wurden in abs. THF vorgelegt, mit 4 Tropfen DMF versetzt und 3.19 g (25.14 mmol) Oxalsäuredichlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.80 g (6.29 mmol) Oxalsäuredichlorid zugegeben und die Reaktion wurde weitere 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, dreimal mit Toluol abgedampft und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.43 g der Zielverbindung (103% d. Th.) erhalten.
DCI-MS (Methode 4): MS (ESpos): m/z = 437 (M-HC1+H)+ Beispiel 28A tert.-Butyl 3-amino-lH-indazol-l-carboxylat
Figure imgf000072_0001
150 mg (1.13 mmol) lH-Indazol-3-amin wurden in 3 ml THF vorgelegt und anschließend wurden 320 mg (1.46 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat, 137 mg (1.35 mmol) Triethylamin und 48 mg (0.39 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und 1.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und je einmal mit Wasser, gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/1 -> 1/1). Es wurden 126 mg der Zielverbindung (48% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.88 min
MS (ESpos): m/z = 234 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (s, 9H), 6.30 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.94 (d, 1H). Beispiel 29A tert.-Butyl-3- [( { 8- [(2,6-difluorobenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] - 1 H-indazol- 1 -carboxylat-Trifluoracetat
Figure imgf000073_0001
100 mg (0.27 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid- Hydrochlorid wurden in abs. THF vorgelegt suspendiert und mit 75 mg (0.32 mmol) tert.-Butyl-3- amino-lH-indazol-l-carboxylat und 139 mg (1.07 mmol) /V-Diisopropylethylamin zugegeben und 4 Tage bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat etwas eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 74 mg der Zielverbindung (43% d. Th., Reinheit 93%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.38 min MS (ESpos): m/z = 534 (M-TFA+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65 (s, 9H), 2.69 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.28 (br s, 1H).
Beispiel 30A
Methyl-4- { [(benzyloxy)carbonyl] amino } - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3-carboxylat
Figure imgf000074_0001
300 mg Methyl-4-amino-l-methyl-lH-pyrazol-3-carboxylat (1.9 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 8 mL trockenem Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander mit 0.3 mL Chlorameisensäure- benzylester (2.12 mmol, 1.1 Äquivalente), 1.01 mL Diisopropylethylamin (5.8 mmol, 3 Äquivalente) und 47 mg N,N-Dimethylaminopyridin (0.387 mmol, 0.2 Äquivalente) versetzt und bei RT gerührt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wurden nach 30 Minuten zusätzlich 2 mL Dimethylformamid zugesetzt. Nach insgesamt 3.5 h bei RT wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan dreimal extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und zur Trockene einrotiert. Der Rückstand (491 mg, 81%-ige Reinheit, 73% d. Th.) wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Umsetzung eingesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min
MS (ESpos): m/z = 290.1 (M+H)+
Beispiel 31 A
Benzyl- [3-(hydroxymethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl] carbamat
Figure imgf000074_0002
493 mg Methyl-4-{ [(benzyloxy)carbonyl]amino}-l-methyl-lH-pyrazol-3-carboxylat (81% Reinheit, 1.39 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 4 mL trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt, auf -78 °C gekühlt und mit 5.5 mL einer IM Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (5.5 mmol, 4. Äquivalente) versetzt. Der Ansatz wurde über 30 Minuten auf RT erwärmt und weitere 2h bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan dreimal extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Biotage Isolera; Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient von 6: 1 bis Essigsäureethylester pur) und lieferte 293 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 262.1 (M+H)+ Beispiel 32A
(4-Amino-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methanol
Figure imgf000075_0001
290 mg Benzyl-[3-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]carbamat (1.1 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 50 mL Ethanol vorgelegt, mit einer Spatelspitze Palladium (10%-ig auf Aktivkohle) versetzt und unter einer Atmosphäre Wasserstoff für 2h bei Rt gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Es wurden 164 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.16 min
MS (ESpos): m/z = 128.0 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 3 H); 4.40 (d, 2 H); 4.81 (t, 1 H); 6.80 (s, 1 H).
Beispiel 33A
2- { 4- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] - 1 H- pyrazol- 1 -yl } ethylmethansulfonat
Figure imgf000076_0001
1.3 g (3.1 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 22) wurden in 7 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 0.86 ml Triethylamin (6.14 mmol) und 1.48 ml Methansulfonylchlorid (3.7 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h nachgerührt. Es wurden 0.74 ml Methansulfonylchlorid (1.85 mmol) zugesetzt und für 30 min weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 506.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H), 3.05 - 3.15 (m, 2 H), 4.45 - 4.55 (m, 2 H), 5.43 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (br. t, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H); 7.65 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 8.70 (d, 1 H); 10.55 (s, 1 H). Beispiel 34A
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [2-( 1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl] - lH-pyrazol-4- yl } -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000077_0001
312 mg Phthalimid (2.1 mmol) wurden in 18 mL l-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) gelöst und unter Eiskühlung mit 7.4 mL einer 0.6 M Bis-(trimethylsilyl)-natriumamid-Lösung in Toluol (4.4 mmol) versetzt. Es wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend 894 mg (3.1 mmol) 2-{4-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]- lH-pyrazol-l-yl}ethylmethansulfonat (Beispiel 33A) sowie 662 mg Natriumiodid (4.4 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 h bei 100 °C gerührt. Dann wurde mit Wasser versetzt, viermal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch aufgereinigt (Biotage Isolera, Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient). Es wurden 355 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min
MS (ESpos): m/z = 557.3 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 3.95 (t, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 5.31 (s, 2 H); 6.95 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.60 (quint., 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 4 H), 8.06 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.92 (s, 1 H). In Analogie zu Beispiel 48 wurden die in Tabelle 1A gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (1-3 Äquivalente), HATU (1-2.5 Äqivalente) und /V,/V-Diisopropylefhylamin (3-4 Äquivalente) bei RT umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel- Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend wurden die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Tabelle 1A:
Figure imgf000078_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
36A Trifluoressigsäure-ier -butyl-4-{4-[({6-chlor-8- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.41 min
[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 630 (M-TFA+H)+ a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-2- fluorphenyl } piperazin- 1 -carboxylat )
Figure imgf000079_0001
(85% d. Th.)
a) Die Reaktion wurde ein Tag bei Rautemperatur und anschließend ein Tag bei 60°C gerührt. Beispiel 37A ieri.-Butyl {2-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]- 5-fluorbenzyl}carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000080_0001
65 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 82 mg (0.22 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 106 mg (0.82 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin wurden in 0.9 ml DMF vorgelegt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 80 mg (0.23 mmol) ieri.-Butyl-(2-amino-5-fluorbenzyl)carbamat [M. Munson et al. US2004/180896] als Trifluoracetat-Salz versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. 33 mg (0.11 mmol) 8-[(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure wurden in 0.47 ml DMF gelöst und mit 41 mg (0.11 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,NW'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU) und 53 mg (0.41 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin in einem separaten Reaktionskolben für 15 min bei RT gerührt. Diese Lösung wurde anschließend zur Reaktionsmischung gegeben und es wurde 11 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 44 mg der Zielverbindung (30% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min
MS (ESpos): m/z = 541 (M+H)+
Beispiel 38A ieri.-Butyl- { 2- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)amino]benzyl } carbamat
Figure imgf000081_0001
150 mg (0.47 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 358 mg (0.94 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 152 mg (1.18 mmol) Af /V-Diisopropylethylamin wurden in 3 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 157 mg (0.71 mmol) tert.- Butyl-(2-aminobenzyl)carbamat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde zunächst über Nacht bei 40°C und anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Es wurde mit ca. 24 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es wurden 265 mg der Zielverbindung (88% d. Th., Reinheit ca. 82%) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.04 min
MS (ESpos): m/z = 523 (M+H)+
Beispiel 39A tert. -Butyl- { 2-[({ 6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l ,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)amino]benzyl } carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000082_0001
150 mg (0.43 mmol) 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure, 323 mg (0.85 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-,V,/V,/V',V'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 137 mg (1.06 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 2.7 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 142 mg (0.64 mmol) ieri.-Butyl-(2-aminobenzyl)carbamat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 22 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag 30 min gerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1). Das Rohprodukt wurde nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 153 mg der Zielverbindung (54% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.26 min
MS (ESpos): m/z = 557 (M+H)+ Beispiel 40A eri.-Butyl-{2-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl } carbonyl)amino]benzyl } carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000083_0001
150 mg (0.45 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 429 mg (1.13 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 146 mg (1.13 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin wurden in 2.9 ml DMF vorgelegt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 151 mg (0.68 mmol) ieri.-Butyl-(2-aminobenzyl)carbamat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Es wurden nochmals 50 mg (0.23 mmol) tert-Butyl-(2-aminobenzyl)carbamat zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 40 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag 30 min gerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 112 mg der Zielverbindung (38% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min
MS (ESpos): m/z = 537 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 40A wurden die in Tabelle 2A gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (1-3 Äquivalente), HATU (1-2.5 Äqivalente) und /V,/V-Diisopropylethylamin (4 Äquivalente) umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol oder Essigsäurethylester/Cyclohexan). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Tabelle 2A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
41A Trifluoressigsäure-ieri.-butyl-4-{4-[({ 8-[(2,6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.10 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 592 (M+H)+ a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino]-3- methylphenyl Jpiperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000084_0001
(44 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
42A Trifluoressigsäure-teri. -Butyl-4-{4-[({ 8-[(2,6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.16 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 596 (M+H)+ a]pyridin-3-yl }carbonyl)amino]-2- fluorphenyl } piperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000085_0001
(28 % d. Th.)
43A tert. -Butyl-4- { 4- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.34 min methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)-
MS (ESpos): m/z = 646 (M+H)+ amino] -2-(trifluormethyl)phenyl Jpiperazin- 1 - carboxylat
Figure imgf000085_0002
(24 % d. Th.) Beispiel 44A ieri.-Butyl- { 2- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5-fluorbenzyl}carbamat Trifluoracetat
Figure imgf000086_0001
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 120 mg (0.32 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 156 mg (1.20 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin wurden in 1.4 ml DMF vorgelegt und 15 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 117 mg (0.33 mmol) ieri.-Butyl-(2-amino-5-fluorbenzyl)carbamat Trifluoracetat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Es wurden nochmals 120 mg (0.32 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-,V,/V,/VW'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 78 mg (0.60 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und nach 10 min 117 mg (0.33 mmol) ieri.-Butyl-(2-amino-5- fluorbenzyl)carbamat Trifluoracetat zugegeben und der Ansatz wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril und Trifluoressigsäure versetzt und zügig mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 103 mg der Zielverbindung (50% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.07 min MS (ESpos): m/z = 555 (M+H) Γη Analogie zu Beispiel 28A wurden die in Tabelle 3A gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Amine mit Di-feri.-butyldicarbonat (1.2-2.1 Äquivalente), und 4- Dimethylaminopyridin (0.2 Äquivalente) bei RT umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 h. Die Reinigungen erfolgten mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Essigsäurethylester/Cyclohexan).
Tabelle 3A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
45A ieri.-Butyl-3-amino-5-(trifluormethyl)-lH-indazol- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.08 min
1-carboxylat
MS (ESpos): m/z = 302 (M+H)+
Figure imgf000087_0001
(43% d. Th.)
46A ieri.-Butyl-3-amino-5-fluor-lH-indazol-l- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.94 min carboxylat
MS (ESpos): m/z = 252 (M+H)+
Figure imgf000087_0002
(79% d. Th.) Γη Analogie zu Beispiel 29A wurden die in Tabelle 4A gezeigten Beispiele hergestellt, indem die Carboylchloride mit dem entsprechenden Aminen (1 Äquivalent) und /V-Diisopropylethylamin (4 Äquivalente) in THF bei 60°C umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 4-6 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Tabelle 4A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
47A rerf .-Butyl-3- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2- LC-MS (Methode 10): Rt = 1.35 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 602 (M+H)+ yl}carbonyl)amino]-5-(trifluormethyl)-lH- indazol- 1 -carboxylat
Figure imgf000088_0001
(8% d. Th., Reinheit ca.82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
48A tert. -Butyl-3- [( { 8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.24 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 552 (M+H)+ yl } carbonyl) amino] -5 -fluor- 1 H-indazol- 1 - carboxylat
Figure imgf000089_0001
(7% d. Th.)
Beispiel 49A
2-(5-Methyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-yl)propan-2-ol
Figure imgf000089_0002
2.23 g (12.05 mmol) Methyl-5-methyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-carboxylat [beschrieben in: DE 1945430, Minnesota Mining and Manufacturing Co.] wurden in 89 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei -50°C wurden 26.35 ml (42.16 mmol) Methyllithium (1.6 M in Diethylether) zugetropft und es wurde langsam auf 0°C kommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde nochmals auf -50°C abgekühlt, mit 7.52 ml (12.04 mmol) Methyllithium (1.6 M in Diethylether) versetzt und langsam auf 0°C kommen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan nach Dichlormethan/Methanol = 50/1). Es wurden 640 mg der Zielverbindung (29% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 10): Rt = 0.60 min
MS (ESpos): m/z = 186 (M+H)+
Beispiel 50A
2-(4-Amino-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propan-2-ol Trifluoracetat
Figure imgf000090_0001
175 mg (0.95 mmol) 2-(5-Methyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-yl)propan-2-ol aus Beispiel 49A wurden in 20 ml Ethanol/Essigsäurethylester vorgelegt, mit 596 mg (9.45 mmol) Ammoniumformiat und 75 mg Palladium (10%ig auf Aktivkohle) versetzt und 4 h bei 80°C h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milliporefilter filtriert, mit Ethanol/Essigsäurethylester nachgewaschen und das Filtrat einrotiert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 179 mg der Zielverbindung (68% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 11): Rt = 0.32 min MS (ESpos): m/z = 156 (M+H)+
Beispiel 51A
Ethyl-2-chlor-3-cyclopropyl-3-oxopropanoat
Figure imgf000090_0002
3.1 ml Sulfurylchlorid (38.2 mmol, 1.05 Äquivalente) wurden in 21 ml Dichlormethan vorgelegt und auf dem Wasserbad tropfenweise mit 5.68 g Ethyl-3-cyclopropyl-3-oxopropanoat (36.4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT nachgerührt, das Gemisch anschließend mit Wasser, 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (6.8 g) wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Beispiel 52A
Ethyl-2-cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000091_0001
1.69 g 3-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]pyridin-2-amin (Beispiel 1A; 7.13 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 44.4 ml Ethanol vorgelegt und mit 425 mg gepulvertem Molsieb (3Ä) sowie 6.8 g Ethyl-2-chlor- 3-cyclopropyl-3-oxopropanoat (Rohprodukt aus Beispiel 51A) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 48 h zum Rückfluss erhitzt, anschließend eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester als Laufmittel). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol, Dimethylsulfoxid und Wasser aufgenommen, der entstandene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Es wurden 410 mg (15.4% d. Th.) Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min
MS (ESpos): m/z = 373.2 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.05 (m, 4 H); 1.39 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.70 - 2.80 (m, 1 H); 4.39 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.08 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.20 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.88 (d, 1 H). Beispiel 53A
2-Cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000092_0001
410 mg Ethyl-2-cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat (Beispiel 52 A, 1.1 mmol, 1 Äquivalent) wurden in 15 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1: 1) vorgelegt und mit 5.5 ml einer 1 N wässrigen Lithiumhydroxidlösung (5.5 mmol, 5 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt wonach kein vollständiger Reaktionsumsatz erreicht war. Es wurden erneut 5.5 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxidlösung addiert und eine weitere Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde aulkonzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 1 N wässriger Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 293 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min
MS (ESpos): m/z = 345.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.02 (m, 4 H); 2.80 (quint., 1 H); 5.30 (s, 2 H); 7.02 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.22(t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.3 (br. s, 1 H).
Beispiel 54A
3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin
Figure imgf000093_0001
200 g (1 mol) 2-Amino-3-benzyloxypyridin wurden in 4 1 Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C innerhalb von 30 min mit einer Lösung aus 62 ml (1.2 mol) Brom in 620 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionslösung 60 min bei 0°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit ca. 4 1 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequenscht. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Den Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulechromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester = 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 214 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min MS (ESpos): m/z = 279 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H), 5.94 - 6.00 (m, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 1H).
Beispiel 55A
Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000093_0002
Unter Argon wurden 200 g (0.72 mol) 3-(Benzyloxy)-5-brompyridin-2-amin, 590 g (3.58 mol) Ethyl-2-chloracetoacetat und 436 g 3A Molsieb in 6 1 Ethanol suspendiert und 72 h bei Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (Petrolether:Essigsäurethylester = 9: 1, anschließend 6:4) gereinigt und die Produktfraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 221 g (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.31 min MS (ESpos): m/z = 389 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.98 (d, 1 H).
Beispiel 56A
Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000094_0001
105 g (270 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-6-brom-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 55A wurden unter Argon in 4.2 1 1,4-Dioxan suspendiert und nacheinander mit 135.4 g (539 mmol, Reinheit 50%) Trimethylboroxin, 31.2 g (27 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) und 78.3 g (566 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 8 h unter Rückfluss gerührt. Die auf RT abgekühlte Reaktionsmischung wurde über Kieselgel vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan:Essigsäurethylester = 9: 1) gereinigt. Man erhielt 74 g (84.6% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.06 min MS (ESpos): m/z = 325 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.34 (br. s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 5.28 (br. s, 2 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H). Beispiel 57A
Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000095_0001
74 g (228 mmol) Ethyl-8-(benzyloxy)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 56A wurden in 1254 ml Dichlormethan und 251 ml Ethanol vorgelegt, unter Argon mit 20.1 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle (wasserfeucht 50%) versetzt und über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Der Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie (Dichlormethan: Methanol = 95:5) gereinigt. Man erhielt 50.4 g (94% d. Th.) der Ziel Verbindung. DCI-MS : (Methode 4) (ESpos) : m/z = 235.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 10.57 (br. s, 1H).
Beispiel 58A
Ethyl-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000096_0001
1.89 g (8.07 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 57A wurden in 60 ml DMF vorgelegt, mit 7.89 g (24.2 mol) Cäsiumcarbonat und 2.30 g (8.88 mmol) 4,4,-Trifluoro-3-(trifluoromethyl)butylbromid versetzt und das Reaktionsgemisch 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Wasser versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert und der Filterrückstand mit 100 ml Wasser und zweimal mit 20 ml MTBE nachgewaschen. Der aus dem Filtrat ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Mutterlauge nachgewaschen. Beide Filterrückstände wurden mit 50 ml Essigsäurethylester aufgenommen, die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über Nacht im Vakuum getrocknet. Es wurden 2.25 g der Zielverbindung (64% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.16 min
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). Beispiel 59A
2,6-Dimethyl-8-[4,4,4 rifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000097_0001
1.95 g (4.73 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 58A wurde in 30 ml Methanol vorgelegt, mit 3.28 g (10.4 mmol) Bariumhydroxid-Octahydrat versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 1 M wässriger Salzsäure auf pH 6 gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und bei 70°C 2 h im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.64 g der Zielverbindung (81% d. Th., Reinheit 90%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.78 min
MS (ESpos): m/z = 385 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.37 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.22 - 4.35 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
Beispiel 60A
(3,3-Difluorcyclobutyl)methylmethansulfonat
Figure imgf000097_0002
1.35 g (11.06 mmol) (3,3-Difluorcyclobutyl)methanol wurde in 41.8 ml abs. Dichlormethan vorgelegt, mit 3.08 ml (22.11 mmol) Triethylamin und 1.03 ml (13.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten organischen Phasen einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 2.37 g (quantitative Ausbeute) der Zielverbindung.
DCI-MS (Methode 12): Rt = 4.18 min. m/z = 218 (M+NH4)+.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 - 2.59 (m, 3H), 2.62 - 2.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 4.26 (d, 2H).
Beispiel 61 A
Ethyl-8-[(3,3-difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat
Figure imgf000098_0001
1.85 g (7.89 mmol) Ethyl-8-hydroxy-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxylat aus Beispiel 57A und 2.37 g (9.47 mmol) (3,3-Difluorcyclobutyl)methylmethansulfonat aus Beispiel 60A wurden in 104.4 ml DMF vorgelegt und mit 10.28 g (31.56 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Feststoff mit Essigsäurethylester gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.51 g (89% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.00 min
MS (ESpos): m/z = 339 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 5H), 2.62 - 2.84 (m, 3H), 4.22 (d, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). Beispiel 62A
8-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000099_0001
2.39 g (7.06 mmol) Ethyl-8-[(33-difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxylat aus Beispiel 61A wurden in 151 ml THF/Methanol (5/1) gelöst, mit 35.3 ml (35.3 mmol) 1 N wässrige Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 2 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N wässriger Salzsäure-Lösung auf pH 4 angesäuert und anschließend eingeengt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.63 g (71% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.63 min
MS (ESpos): m/z = 311 (M+H)+ Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 2.42 - 2.60 (m, 5H), 2.62 - 2.82 (m, 3H), 4.22 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.93 (br. s, 1H).
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N-(pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000100_0001
75 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 91 mg (0.28 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (TBTU) und 143 mg (1.41 mmol) 4-Methylmorpholin wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt und anschließend wurden 63 mg (0.35 mmol) Pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-amin-Hydrochlorid zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 12 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde mit 1.5 ml Acetonitril verrührt, abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 71 mg der Zielverbindung (70% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.83 min MS (ESpos): m/z = 434 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.66 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.60 (quint, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.62 (t, 2H), 9.98 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 1 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 1 :
Figure imgf000101_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(3-methyl- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 398.14 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000102_0001
(26% d. Th.)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(l,3-dimethyl-lH- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min pyrazol-4-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 412.12 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000102_0002
(43% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(6- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.05 min methylpyridin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 409.05 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000103_0001
(9% d. Th.)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(3-oxo- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min 3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin-7-yl)imidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 465.18 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000103_0002
(21 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N- [3-( 1 H- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min tetrazol- 1 -yl)phenyl] imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 464.20 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000104_0001
(3% d. Th.)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-ethylpyridin-4- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.80 min yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 423.11 (M+H)+
Figure imgf000104_0002
(4% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-fluor-5- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.12 min methy lphenyl) -2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 426.09 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000105_0001
(12 % d. Th.)
10 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-fluorphenyl)-2- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.07 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 412.07 (M+H)+
Figure imgf000105_0002
(14 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
11 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.02 min phenylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 394.06 (M+H)+
Figure imgf000106_0001
(26 % d. Th.)
12 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2,3- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.06 min dimethylphenyl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 422.15 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000106_0002
(39 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
13 -[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(3-methoxyphenyl)- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.04 min 2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 424.14 (M+H)+
Figure imgf000107_0001
(50 % d. Th.)
14 I N-(3-Chlor-2-methylphenyl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.11 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 442.09 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000107_0002
(10 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
15 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2-methoxy-6- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.00 min methy lphenyl) -2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 438.15 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000108_0001
(22 % d. Th.)
16 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(5-methoxy-2- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.06 min methy lphenyl) -2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 438.15 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000108_0002
(35 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
17 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [3-( 1 -hydroxy- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.92 min ethyl)phenyl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 438.15 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000109_0001
(44 % d. Th.)
18 I N-[4-Acetamido-3-(trifluormethyl)phenyl]-8-[(2,6- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 519.17 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000109_0002
(13 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
19 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N-( 1 H- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.92 min pyrazol-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 384.12 (M+H)+
Figure imgf000110_0001
(10 % d. Th.)
20 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(l-ethyl-lH- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.95 min pyrazol-5-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 412.16 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000110_0002
(13 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
21 8 - [(2,6-Difluorbenzyl)oxy ] -N-( 1 -isopropy 1- 1 H- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.98 min pyrazol-5-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 426.14 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000111_0001
(10 % d. Th.)
1) Nach dem Verrühren mit Acetonitril wurde der Niederschlag nochmals mittels präparativer DC (Dichlormetha Methanol = 10: 1) und anschließend über eine präparative HPLC [Sunfire C 18, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% Methanol, 40% Wasser, 10% einer l%igen, wässrigen Trifluoressigsäure -Lösung]
Beispiel 22
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000112_0001
70 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A; 0.22 mmol, 1 Äquivalent), 109 mg (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^- A'./VW-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU; 0.286 mmol, 1.3 Äquivalente) und 153 μΐ^ /V,/V-Diisopropylethylamin (DIPEA; 0.880 mmol, 4 Äquivalente) wurden in 1 mL DMF vorgelegt und mit 54 mg 2-(4-Amino- lH-pyrazol-l-yl)ethan-l-ol-Hydrochlorid (0.33 mmol, 1.5 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 5 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 70 mg (75% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.64 min
MS (ESpos): m/z = 428.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal); 3.72 (q, 2 H); 4.13 (t, 2 H); 4.90 (t, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 6.96 (t, 1 H); 7.04 (d, 1 H); 7.24 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 7.60 (s, 1 H); 8.04 (s, 1 H); 8.57 (d, 1 H); 9.97 (s, 1 H). In Analogie zu Beispiel 22 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 2:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
23 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(3,5-dimethyl-l,2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min oxazol-4-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 413.1 (M+H)+ carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.16 (s, 3 H); 2.34 (s, 3 H); 2.63 (s, 3
H); 5.31 (s, 2 H); 6.99 (t, 1 H); 7.05
(d, 1 H); 7.24 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1
H); 8.60 (d, 1 H); 9.20 (s, 1 H).
Figure imgf000113_0001
(43 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
24 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(l -ethyl- 1H- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.76 min pyrazol-4-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- MS (ESpos): m/z = 413.1 (M+H)+ carboxamid
XX Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =
1.35 (t, 3 H); 2.57 (s, 3 H; überlagert o durch DMSO-Signal); 4.11 (q, 2 H);
5.30 (s, 2 H); 6.95 (t, 1 H); 7.02 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.58 (s, 1 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.03 (s, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 9.95 (s, 1 H).
H3C
(59 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
25 N- [ 1 -(2-Amino-2-oxoethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl] -8- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.62 min [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo [ 1 ,2- MS (ESpos): m/z = 441.1 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H; überlagert durch DMSO- Signal); 4.72 (s, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 6.95 (t, 1 H); 7.02 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.21 (s, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 7.58 (quint., 1 H); 7.59 (s, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 8.59 (d, 1 H); 10.00 (s, 1 H).
Figure imgf000115_0001
(56 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
26 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-methoxy- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min ethyl) - 1 H-pyrazol-4-yl] -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 442.2 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.57 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-
Signal); 3.22 (s, 3 H); 3.55 (t, 2 H);
4.25 (t, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 6.95 (t, 1
H); 7.02 (d, 1 H); 7.21 (t, 2 H); 7.58
(quint., 1 H); 7.59 (s, 1 H); 8.02 (s, 1
H); 8.58 (d, 1 H); 9.95 (s, 1 H).
Figure imgf000116_0001
(64 % d. Th.)
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
33 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[3-methyl- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.86 min
1 -(2,2,2-trifluorethyl)- lH-pyrazol-4-
MS (ESpos): m/z = 480.1 (M+H)+ yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
XX Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.20 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 5.06 (q, 2
H); 5.31 (s, 2 H); 6.96 (t, 1 H); 7.06
(d, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.60 (quint., 1
H); 8.20 (s, 1 H); 8.59 (d, 1 H); 9.98
(s, 1 H).
(68 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
34 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [ 1 ,3-dimethyl-5- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min
(morpholin-4-yl)-lH-pyrazol-4-yl] -2-methyl-
MS (ESpos): m/z = 497.1 (M+H)+ imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
1.99 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 3.02 - 3.07
(m, 4 H); 3.59 (s, 3 H); 3.63 - 3.69 (m,
4 H); 5.31 (s, 2 H); 6.97 (t, 1 H); 7.06
(d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1
H); 8.59 (d, 1 H); 9.95 (s, 1 H).
Figure imgf000124_0001
(65 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
35 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(3-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min 1 H-pyrazol-4-yl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin-
MS (ESpos): m/z = 492.1 (M+H)+ 3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H; überlagert durch DMSO- Signal); 5.30 (s, 2 H); 5.32 (s, 2 H); 6.97 (t, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 7.08 - 7. Ii (m, 3 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (q, 1 H); 7.59 (quint., 1 H); 7.62 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.59 (d, 1 H); 10.00 (s, 1 H).
Figure imgf000125_0001
(63 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
36 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[l-methyl- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min
5-(methylcarbamoyl)-lH-pyrazol-4-
MS (ESpos): m/z = 455.2 (M+H)+ yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.62 (s, 3 H); 2.80 (d, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 5.30 (s, 2 H); 7.00 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 7.92 (s, 1 H); 8.22 (br. q, 1 H); 8.85 (d, 1 H); 9.50 (s, 1 H).
Figure imgf000126_0001
(10 % d. Th.)
37 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min hydroxyethyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl] -2-
MS (ESpos): m/z = 456.3 (M+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Beispiel 38
8 (2,6-Difluorbenzyl)oxy]-Ai-(l-ethyl-3,5-dimethyl H-pyrazol-4-yl)-2-methylm^
a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000127_0001
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 149 mg (0.39 mmol) (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^- A'./VW'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 51 mg (0.39 mmol) /V-Diisopropylethylamin wurden in 1 ml DMF vorgelegt, 20 min gerührt, anschließend mit 44 mg (0.31 mmol) l-Ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-amin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurden nochmals 11 mg (0.08 mmol) l-Ethyl-3,5- dimethyl-lH-pyrazol-4-amin zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ca. 8 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Anschließend wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt und es wurde über ein präparative Dünnschichtchromatographie (Dichlormetha Methanol = 15: 1) gereinigt. Es wurden 25 mg der Zielverbindung (36% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min
MS (ESpos): m/z = 440 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.99 (q, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.59 (quint, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.97 (s, 1H). Beispiel 39
6-Chlor-8 (2,6-difluorbenzyl)oxy]-N-(3,5-dim^
a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000128_0001
60 mg 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 16A; 0.17 mmol, 1 Äquivalent), 84 mg 0-(7-Azabenzotriazol -yl)-/V,/V,/VW'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU; 0.221 mmol, 1.3 Äquivalente) und 84 μΐ^ Ν,Ν- Diisopropylethylamin (DIPEA; 0.51 mmol, 3 Äquivalente) wurden in 0.5 mL DMF vorgelegt und mit 27 mg 4-Amino-3,5-dimethylisoxazol (0.24 mmol, 1.4 Äquivalente) versetzt und für 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 5 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 63 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als beige Kristalle erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min
MS (ESpos): m/z = 447.0/449.0 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 5.32 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.23 (s, 1 H); 7.59 (quint., 1 H); 8.70 (s, 1 H); 9.25 (s, 1 H).
In Analogie zu Beispiel 39 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 6-Chlor- 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 16A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 3:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
43 6-Chlor-8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -N- [3,5- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.05 min dimethyl- 1 -(2,2,2-trifluorethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl] -
MS (ESpos): m/z = 528.3/530.2 2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
(M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.09 (s, 3 H); 2.20 (br. s, 3 H); 2.61 (s, 3 H); 5.02 (q, 2 H); 5.37 (s, 2 H); 7.21
- 7.29 (m, 3 H); 7.60 (quint., 1 H);
8.68 (s, 1 H); 9.11 (s, 1 H).
Figure imgf000131_0001
(76 % d. Th.)
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
47 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(5- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.92 min methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 432.3/434.2 carboxamid + 6-Chlor-8-[(2,6-difluorberizyl)oxy]- (M+H)+
2-methyl-N-(3-methyl- 1 H-pyrazol-4- yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = (Tautomerengemisch) 2.18 (s, 3 H); 2.59 (s, 3 H); 5.35 (s, 2
H); 7.21 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.61 (quint., 1 H); 7.60 + 7.95 (br. s, 1 H, Tautomere); 8.71 (s, 1 H); 9.40 (s, 1 H); 12.40 + 12.50 (br.s, 1 H, Tautomere).
Figure imgf000135_0001
(8 % d. Th.)
Beispiel 48
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-fluor-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000136_0001
80 mg 8-[(2,6-Diiluorbenzyl)oxy]-6-fluor-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel I IA; 0.24 mmol, 1 Äquivalent), 1 18 mg 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU; 0.31 mmol, 1.3 Äquivalente) und 1 18 μΐ^ Ν,Ν- Diisopropylethylamin (DIPEA; 0.714 mmol, 3 Äquivalente) wurden in 0.75 mL DMF vorgelegt und mit 37 mg 3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-amin (0.33 mmol, 1.4 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 97 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung als leicht beige Kristalle erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min
MS (ESpos): m/z = 430.1 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (br. s, 3 H); 2.12 (br. s, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 5.32 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.30 (d, 1 H); 7.61 (quint., 1 H); 8.62 (d, 1 H); 8.96 (s, 1 H); 12.20 (s, 1 H).
In Analogie zu Beispiel 48 wurden die in Tabelle 4 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die jeweilige Carbonsäure (z.B. die Beispiele 6A, 21A, 23 A, 25A oder 26A) jeweils mit 3,5-Dimethyl- lH-pyrazol-4-amin unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 4:
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Beispiel 54
8-[(2,6-Difluorobenzyl)oxy]-A^6-fluorchi^
Figure imgf000140_0001
150 mg (0.47 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 448 mg (1.18 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 152 mg (1.18 mmol) Af /V-Diisopropylefhylamin wurden in 3 ml DMF vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 153 mg (0.94 mmol) 6- Fluoroquinolin-4-amin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden nochmals 38 mg (0.24 mmol) 6-Fluoroquinolin-4-amin zur Reaktionsmischung zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Rückstand über eine Kieselgelchromatographie gereinigt (Laufmittel Dichlormethan: Methanol = 50: 1). Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Acetonitril verrührt und abfiltriert. Es wurden 80 mg der Zielverbindung (37% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.91 min
MS (ESpos): m/z = 463 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.60 (quint, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 8.06-8.20 (m, 3H), 8.68 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H). Beispiel 55
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-Ai-(5-methyl-3-phenyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxamid
Figure imgf000141_0001
75 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 179 mg (0.47 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 76 mg (0.59 mmol) /V,/V-Diisopropylethylamin wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt 10 min gerührt und anschließend mit 63 mg (0.35 mmol) 5-Methyl-3-phenyl-l,2-oxazol-4-amin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin über Nacht bei 40°C gerührt und anschließend über Nacht bei 60°C. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 24 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand in AcetonitrilAV asser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 26 mg der Zielverbindung (22% d. Th., Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.97 min
MS (ESpos): m/z = 475 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.59 (quint, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.59 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 55 wurden die in Tabelle 5 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Amin unter den in der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurde: Tabelle 5:
Figure imgf000142_0001
Beispiel 57
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-/V-(l,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000143_0001
50 mg (0.16 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure, 149 mg (0.39 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/VW-tetramethyluroniumhexarluorophosphat (HATU) und 51 mg (0.39 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin wurden in 1 ml DMF vorgelegt 20 min gerührt und anschließend mit 39 mg (0.31 mmol) l,3,5-Trimethyl-lH-pyrazol-4-amin versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es wurden 46 mg der Zielverbindung (65% d. Th., Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min MS (ESpos): m/z = 426 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.09-7.39 (m, 4H), 7.60 (quint, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.23 (br s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 57 wurden die in Tabelle 6 gezeigte Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Amin unter den in der allgemeinen Arbeits Vorschrift beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurde. Gegebenenfalls erfolgte eine Reinigung mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend wurden die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Tabelle 6:
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Beispiel 60
/V-(8-Chlornaphthalen-l-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid-Triiluoracetat
Figure imgf000145_0002
70 mg (0.22 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure wurden in 3 ml THF vorgelegt und mit 44 mg (0.33 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l- amin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 47 mg (0.26 mmol) 8- chloronaphthalen-l-amin zugegeben und die Suspension wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Es wurden nochmals 44 mg (0.33 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin zugegeben und die Suspension wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: MethanolA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 81 mg der Zielverbindung (62% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min
MS (ESpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.79 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.56-7.69 (m, 4H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 10.21 (br s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 60 wurden die in Tabelle 7 gezeigte Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3 beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht wurden.
Tabelle 7:
Figure imgf000147_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
62 N-(4-Chlor-l-naphthyl)-8-[(2,6-difluor- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 1.17 min benzyl)oxy]-2-memylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 478.1 / 480.1 carboxamid
(M+H)+
Figure imgf000148_0001
(4 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
63 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(2,6-dimethyl- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.83 min chinolin-5-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 473.16 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000149_0001
(1 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
64 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(2- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.83 min methylchinolin-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 459.13 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000150_0001
(10 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
65 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(7- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.97 min methylchinolin-8-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 459.09 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000151_0001
(1 % d. Th.)
66 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(2-methyl- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 1.10 min 1 -naphthyl)imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -carboxamid
MS (ESpos): m/z = 458.12 (M+H)+
Figure imgf000151_0002
(3 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
67 -[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(isochinolin-5-yl)-2- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.90 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 445.11 (M+H)+
Figure imgf000152_0001
(1 % d. Th.)
68 I N-(Chinolin-5-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.94 min methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 445.16 (M+H)+
Figure imgf000152_0002
(3 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
69 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(2- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.87 min methylchinolin-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 459.13 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000153_0001
(14 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
70 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(3- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 1.02 min methylcinnolin-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 460.19 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000154_0001
(3 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
71 N-(6-Chlorchinolin-4-yl)-8-[(2,6- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 1.13 min difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 479.02 (M+H)+ a] pyridin-3 -carboxamid
(1 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
72 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(8- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.98 min methylchinolin-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 459.18 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000156_0001
(9 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
73 I 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[4-(4- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.81 min ethylpiperazin- 1 -yl)- 1 -naphthyl] -2-
MS (ESneg): m/z = 555.23 (M-H)" methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000157_0001
(7 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
74 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(7-hydroxy- 1 - LC-MS (Methode 5 ): Rt = 0.99 min naphmyl)-2-memylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 460.14 (M+H)+ carboxamid
(11 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
75 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N- { 5- LC-MS (Methode 5 ): Rt = 1.00 min
[(methylsulfonyl)methy 1] - 1 -naphthyl } imidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 550.10 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000159_0001
(9 % d. Th.)
Beispiel 76
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-/V-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000160_0001
384 mg (1.03 mmol) (8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonylchlorid-Hydrochlorid wurde in 37 ml abs. THF vorgelegt und anschließend wurde eine Lösung von 204 mg (1.24 mmol) 5-Methyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-amin und 532 mg (4.12 mmol) /V-Diisopropylethylamin in 5.4 ml abs. THF zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, mit wenig Acetonitril wieder gelöst und mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde ca. 30 min verrührt, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es wurden 428 mg der Zielverbindung (87% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min MS (ESpos): m/z = 466 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.59 (quint, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 13.48 (s, 1H).
Beispiel 77
/V-(7-Chlorchinolin-4-yl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000161_0001
70 mg (0.19 mmol) (8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid- Hydrochlorid wurde in 7 ml abs. THF vorgelegt und anschließend wurden 40 mg (0.23 mmol) 7- Chlorchinolin-4-amin und 97 mg (0.75 mmol) /V,/V-Diisopropylefhylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan: Methanol = 40: 1 isokratisch). Es wurden 34 mg der Zielverbindung (37% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.99 min
MS (ESpos): m/z = 479 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.60 (quint, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 10.35 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 76 und 77 wurden die in Tabelle 8 gezeigten Beispiele hergestellt, indem (8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchlorid-Hydrochlorid (Beispiel 27 A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der allgemeinen Arbeitsvorschrift 4 beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht wurden. Tabelle 8:
Figure imgf000162_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
79 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.03 min
(trifluormethyl)chinolin-4-yl] imidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 513 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.72 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.08 (t, 1H),
7.13 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.60 (quint, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.28 er (d, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H),
8.99 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H).
(66% d. Th.)
Beispiel 80
8-[(2,6-Diiluorbenzyl)oxy] -/V-(lH-indazol-3-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000163_0001
110 mg (0.17 mmol) tert.-Butyl 3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-lH-indazol-l-carboxylat-Trifluoracetat wurden mit 1.7 ml einer IM Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde die gleiche Menge IM Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Es wurde erneut die gleiche Menge IM Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und 12 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Das erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wurde in AcetonitrilA asser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 60 mg der Zielverbindung (82% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.84 min
MS (ESpos): m/z = 434 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (quint, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.38 (s, 1H),
12.80 (1H).
Beispiel 81
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -/V-(lH-indazol-3-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000164_0001
70 mg 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A; 0.22 mmol, 1 Äquivalent), 109 mg (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-A'. /VW-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU; 0.286 mmol, 1.3 Äquivalente) und 109 μΐ^ A'./V-Diisopropylethylamin (DIPEA; 0.66 mmol, 3 Äquivalente) wurden in 0.7 mL DMF vorgelegt und mit 39 mg (4-Amino-l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)methanol (Beispiel 30A; 0.31 mmol, 1.4 Äquivalente) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 5 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde weiter per HPLC aufgereinigt (Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleodur C18 Gravity, 5 μιη Cat. No.: 762103.210, Ser. No.: E9051009, Batch 37508074, 50 x 21 mm, Gradient: A = Wasser + 0,1 % konz. wäss. Ammoniak, B = Methanol, 0 Min = 30 % B, 2 Min = 30% B, 6 Min = 100% B, 7 Min = 100% B, 7,1 Min = 30% B, 8 Min=30% B, Flußrate 25 ml/Min, Wellenlänge 220 nm) und lieferte 21.5 mg (22% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.66 min MS (ESpos): m/z = 428.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3 H); 3.82 (s, 3 H); 4.60 (d, 2 H); 5.30 (t, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 6.96 (t, 1 H); 7.04 (d, 1 H); 7.24 (t, 2 H); 7.59 (quint., 1 H); 7.74 (s, 1 H); 8.69 (d, 1 H); 9.38 (s, 1 H). In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 9 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (1-3 Äquivalente), TBTU (1-2.5 Äquivalente) und 4-Methylmorpholin (4-5 Äquivalente) umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Tabelle 9:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
82 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min
(pyrazolo [ 1 ,5-a]pyridin-3-yl)imidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 468 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.68 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.89 (t, 1H),
7.19-7.29 (m, 4H), 7.61 (quint, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.62 (d,
1H), 8.74 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
Figure imgf000166_0001
(59% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
83 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[5-(2- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min isopropoxyethyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-
MS (ESpos): m/z = 488 (M+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid )
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.10-3.20
(m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.13 (d, er 1H), 7.25 (t, 2H), 7.61 (quint, 1H),
8.90 (br s, 1H).
(32% d. Th.)
Figure imgf000168_0001
a) Die Reaktionstemperatur betrug 50°C.
In Analogie zu Beispiel 48 wurden die in Tabelle 10 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (1-3 Äquivalente), HATU (1-2.5 Äquivalente) und /V,/V-Diisopropylethylamin (4-6 Äquivalente) bei RT umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Tabelle 10:
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Beispiel 91
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(6-fluorchinolin-4-yl)-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000175_0001
100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 21A), 73 mg (0.45 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,NW'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 97 mg (0.75 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 1.9 ml DMF vorgelegt, 20 min gerührt, anschließend mit 73 mg (0.45 mmol) 6-Fluorchinolin-4-amin versetzt und über zwei Tage bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 40 ml Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag noch 30 min ausgerührt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die Produktfraktionen wurden in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rohprodukt wurde mit Acetonitril verrührt und der Feststoff abfiltriert. Es wurden 16 mg der Zielverbindung (11 % d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.91 min MS (ESpos): m/z = 477 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.36 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.60 (quint, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.21 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 91 wurden die in Tabelle 11 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carbonsäuren mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (1-3 Äquivalente), HATU (1-2.5 Äquivalente) und /V,/V-Diisopropylethylamin (4 Äquivalente) umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Tabelle 11:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
92 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-N-(6- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.04 min fluorchinolin-4-yl) -2-methylimidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 497 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.25 (t, 2H),
7.32 (s, 1H), 7.61 (quint, 1H), 7.68- 7.75 (m, 1H), 8.04-8.18 (m, 3H), 8.75
(s, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
Figure imgf000176_0001
(68 % d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
93 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(4- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.76 min methylpyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -
MS (ESpos): m/z = 409 (M+H)+ carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 5.32 (s, 2H),
6.99 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (quint, 1H), 8.33 (d,
1H), 8.68 (d, 2H), 9.59 (s, 1H).
Figure imgf000177_0001
(44 % d. Th.)
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
98 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 4-[(2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min hydroxyefhyl)amino]phenyl } -2-
MS (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 4.68 (t, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.59 (quint., 1H), 8.53 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
Figure imgf000180_0001
(64% d. Th.)
99 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[3-(4- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.65 min methylpiperazin- 1 -yl)phenyl] imidazo [1,2-
MS (ESpos): m/z = 492 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.12 (t, 4H), 5.32 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.59 (quint., 1H), 8.56 (d, 1H), 9.77 (s, 1H).
Figure imgf000180_0002
(71% d. Th.)
a) Es erfolgte eine weitere chromatographische Trennung: Sunfire C18, 5 μιη, 250 x 20 mm, Methanol: l%ige TFA-Lösung (30:70), Fluss: 25 ml/min, Wellenlänge: 210 nm, Temperatur: 40°C. Πι Analogie zu Beispiel 76 und 77 wurden die in Tabelle 12 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden Carboylchloride mit dem entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen (0.3-2 Äquivalente) und A^ -Diisopropylethylamin (2-4 Äquivalente) umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 1-5 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Tabelle 12:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
100 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[7- LC-MS (Methode 2): Rt = 1.07 min
(trifluormethyl)chinolin-4-yl] imidazo [ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 513 (M+H)+ a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.76 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.08 (t, IH),
7.15 (d, IH), 7.25 (t, 2H), 7.60 (quint, IH), 7.93 (d, IH), 8.28 (d, IH), 8.88
(s, IH), 8.53 (d, IH), 8.69 (d, IH),
9.03 (d, IH), 10.45 (s, IH).
Figure imgf000181_0001
(66% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
101 Trifluoressigsäure-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-N- LC-MS (Methode 10): Rt = 0.66 min
(2,6-dimemylpyridin-4-yl)-2-memylimidazo[l,2-
MS (ESpos): m/z = 423 (M-TFA+H)+ a]pyridin-3-carboxamid )
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.62 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 5.34 (s, 2H),
7.11 (t, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.60 (quint, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.63 (d, 1H),
11.03 (s, 1H), 14.48 (br s, 1H).
Figure imgf000182_0001
(27% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
102 Triiluoressigsäure-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-N- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.97 min
(2-ethoxy-6-methylpyridin-4-yl)-2-
MS (ESpos): m/z = 453 (M-TFA+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid )
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.61 (s, 3H),
4.30 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H),
7.34 (d, 1H), 7.60 (quint., 1H), 8.63
(d, 1H), 10.49 (br s, 1H).
Figure imgf000183_0001
(49% d. Th., Reinheit 92%)
a) Die Reaktionstemperatur betrug 40°C. Beispiel 103
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N-[l-methyl-5-(trifluormethyl)-lH-indazol-3-yl]imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000184_0001
82 mg (0.22 mmol) l-Methyl-5-(trifluormethyl)-lH-indazol-3-amin wurden in 7.1 ml THF suspendiert, mit einer Lösung von 47 mg (0.22 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonylchloridhydrochlorid (Beispiel 27A) und 0.15 ml N,N- Diisopropylethylamin in 1.1 ml THF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung über Nacht bei 40°C gerührt. Es wurden 82 mg (0.22 mmol) l-Methyl-5- (trifluormethyl)-lH-indazol-3-amin zu der Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Dann wurden 82 mg (0.22 mmol) l-Methyl-5-(trifluormethyl)-lH-indazol-3-amin und 0.038 ml N,N-Diisopropylethylamin zu der Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde etwas eingeengt, mit TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es erfolgte eine weitere chromatographische Trennung [XBridge C 18, 5 μηι, 100 x 30 mm; Laufmittel: Wasser/ Acetonitril/l%ige TFA in Wasser = 65/30/5); Fluss: 25 ml/min, Wellenlänge: 210 nm]. Die Produktfraktion wurde in Dichlormethan gelöst und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Es wurden 45 mg der Zielverbindung (40% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min
MS (ESpos): m/z = 516 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.59 (quint, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.67 (s, 1H). Beispiel 104
N-[2-(Aminomethyl)phenyl]-6-chlor-8-[(2,6-difluoA^
carboxamid
Figure imgf000185_0001
151 mg (0.27 mmol) feri.-Butyl-{2-[({6-chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]benzyl}carbamat Trifluoracetat (Beispiel 39A) wurden in 1.4 ml Diethylether suspendiert, mit 1.35 ml (2.7 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure). Das erhaltene Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 92 mg der Zielverbindung (74% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.76 min MS (ESpos): m/z = 457 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.80-5.25 (br s, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.61 (quint, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.89 (s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 104 wurden die in Tabelle 13 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die entsprechenden geschützten Amine mit Salzsäure (10-15 Äquivalente; 1 M oder 2 M in Diethylether) umgesetzt wurden. Die Reaktionszeiten betrugen 5 h - 3 Tage. Gegebenenfalls erfolgten die Reinigungen mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Trifluoressigsäure) und/oder mittels Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol). Gegebenenfalls wurden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol gelöst, mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, anschließend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt.
Gegebenenfalls wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und zwischen Essigsäurethylester oder Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Tabelle 13:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
105 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[2-methyl- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min
4-(piperazin- 1 -yl)phenyl]imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 592 (M+H)+ carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.83 (t, 4H),
3.04 (t, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.06
(d, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.59
(quint., 1H), 8.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H).
Figure imgf000186_0001
(86 % d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
106 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[3-fluor-4- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min
(piperazin- 1 -yl)phenyl] -2-methylimidazo[ 1 ,2-
MS (ESpos): m/z = 496 (M+H)+ a] pyridin-3 -carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.58 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 8H), 5.32
(s, 2H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.24 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H),
8.53 (d, 1H), 9.94 (s, 1H).
Figure imgf000187_0001
(60 % d. Th.)
107 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-[4- LC-MS (Methode 10): Rt = 0.72 min
(piperazin- 1 -yl) -3 -
MS (ESpos): m/z = 546 (M+H)+ (trifluormethyl)phenyl]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.50-59 (m, 5H), 2.68 (s, 2H), 2.73- 2.83 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (t,
1H), 7.08 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.49- 7.64 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.08
(s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.13 (s, 1H).
Figure imgf000187_0002
(75 % d. Th.)
Figure imgf000188_0001
Beispiel 110
N-[2-(Arninomethyl)-4-fluorphenyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000189_0001
58 mg (0.09 mmol) feri.-Butyl{2-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5-fluorbenzyl}carbamat Trifluoroacetat (Beispiel 37A) wurden in 2.5 ml Diethylether suspendiert, mit 0.44 ml (0.89 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nochmals mit 0.88 ml 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert, mit 2 ml 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan mit wenig Methanol gelöst und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Es wurden 25 mg der Zielverbindung (59% d. Th., Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.60 min MS (ESpos): m/z = 442 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.69 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.80-5.70 (br s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.06-7.29 (m, 5H), 7.60 (quint, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H). Beispiel 111
N- [2-(Aminomethyl)phenyl] -8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000190_0001
265 mg (0.51 mmol) teri.-Butyl-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin- 3-yl}carbonyl)amino]benzyl}carbamat (Beispiel 38A) wurden mit 2.54 ml (5.07 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und 5.5 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan: Methanol 40.1 -> 20: 1). Anschließend wurde mittels präparativer HPLC nachgereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand in Essigsäurethylester gelöst und zweimal mit wenig gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt, der Rückstand in AcetonitrilA asser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 89 mg der Zielverbindung (39% d. Th., Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.64 min MS (ESpos): m/z = 423 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.70 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.85-4.80 (br s, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.59 (quint, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.79 (d, 1H). Beispiel 112
N-[2-(Aminomethyl)phenyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylim^
carboxamid
Figure imgf000191_0001
110 mg (0.17 mmol) tert-Butyl-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]benzyl}carbamat Trifluoroacetat (Beispiel 40A) wurden in 4 ml Diethylether suspendiert und mit 3.38 ml (3.38 mmol) einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 3 ml einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zu dem Reaktionsgemisch gegeben und weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan und wenig Methanol suspendiert und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, einrotiert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 61 mg der Zielverbindung (83% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.65 min
MS (ESpos): m/z = 437 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.00- 4.90 (br s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.60 (quint, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.63 (s, 1H). Beispiel 113
N-[2-(Aminomethyl)-4-fluorphenyl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000192_0001
100 mg (0.15 mmol) feri.-Butyl-{2-[({8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2- a]pyridin-3-yl}carbonyl)amino]-5-fluorbenzyl}carbamat Trifluoroacetat (Beispiel 44A) wurden in 0.7 ml Diethylether suspendiert, mit 0.75 ml (1.50 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend einrotiert, in 2 ml Dioxan aufgenommen, mit 0.19 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und für 4 h bei 40°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde nochmals 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Es wurden 55 mg der Zielverbindung (80% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 10): Rt = 0.62 min
MS (ESpos): m/z = 455 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.20- 4.80 (br s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 4H), 7.60 (quint, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H). Beispiel 114
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N-[5-(trifluormethyl)-lH-indazol-3-yl]imidazo[l,2-a]pyridin- 3-carboxamid
Figure imgf000193_0001
47 mg (0.07 mmol) ieri.-Butyl-3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5-(trifluormethyl)-lH-indazol-l-carboxylat (Beispiel 47A) wurden in 0.3 ml Diethylether suspendiert und mit 0.33 ml (0.66 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend eingeengt, der Rückstand in 2 ml Dioxan aufgenommen, mit 0.08 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und für 4 h bei 40°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und es wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde nochmals 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und 5 h bei 40°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 25 mg der Zielverbindung (74% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.98 min
MS (ESpos): m/z = 502 (M+H)+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.66 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.60 (quint, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.23 (s, 1H). Beispiel 115
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-(5-fluor-lH-indazol-3-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000194_0001
26 mg (0.05 mmol) ieri.-Butyl-3-[({ 8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-5-fluor-lH-indazol-l-carboxylat (Beispiel 48A) wurden in 0.2 ml Diethylether suspendiert, mit 0.24 ml (0.47 mmol) einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Diethylether gewaschen und zwischen Essigsäurethylester und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäurethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde erneut in Essigsäurethylester gelöst, zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organsiche Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde in Essigsäurethylester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, die organsiche Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 16 mg der Zielverbindung (71 % d. Th., Reinheit 95%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.87 min MS (ESpos): m/z = 452 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22- 7.29 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.96 (s, 1H). Beispiel 116
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)-5^
methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000195_0001
20 mg (0.043 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-/V-[5-methyl-3-(trifluormethyl)-lH- pyrazol-4-yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 76) wurden in 0.24 ml DMF vorgelegt, anschließend mit 36.4 mg (0.112 mmol) Cäsiumcarbonat, 0.7 mg (0.004 mmol) Kaliumiodid und 7 mg (0.056 mmol) Bromethanol versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Anschließend wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde ca. 30 min verrührt, abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Es wurden 10.5 mg der Zielverbindung (48% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.79 min
MS (ESpos): m/z = 510 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.18 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.49 (br s, 1H), 7.60 (quint, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.69 (br s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 116 wurden die in Tabelle 14 gezeigten Beispiele hergestellt: Tabelle 14:
Figure imgf000196_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
118 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.88 min hydroxyethyl)-5-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-
MS (ESpos): m/z = 524 (M+H)+ pyrazol-4-yl] -2,6-dimethylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-
3-carboxamid (Tautomerengemisch) b) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
2.13/2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.97
(m, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.59 (quint.,
1H), 8.37 (s, 1H), 9.22/9.30 (s, 1H).
Figure imgf000197_0001
(40% d. Th.) a) Aufarbeitung: Der ausgefallene Feststoff wurde anschließend mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt (Laufmittel-Gradient: Dichlormethan/Methanol 100/1 nach 60/1). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, in Essigsäurethylester aufgenommen, einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und lyophilisiert.
b) Aufarbeitung: Der abfiltrierter Feststoff wurde mit Acetonitril verrührt und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Die Produktfraktionen der Dickschichtchromatographie wurden mit dem Feststoff vereint.
In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 15 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 1 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 15:
Figure imgf000199_0001
In Analogie zu Beispiel 22 wurden die in Tabelle 16 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden: Tabelle 16:
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
In Analogie zu Beispiel 22 wurden die in Tabelle 17 gezeigten Beispiele hergestellt, indem 8- [(2,6- Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden, wobei aufgrund geringen Umsatzes ein größerer Überschuss der Aminkomponente verwendet wurde und die Reaktionstemperatur auf 66 °C erhöht worden ist.
Tabelle 17:
Figure imgf000203_0001
In Analogie zu Beispiel 48 wurden die in Tabelle 18 gezeigten Beispiele hergestellt, indem die jeweiligen Carbonsäuren jeweils mit kommerziell erhältlichen Aminen unter den in der repräsentativen Arbeitsvorschrift 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 18:
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Beispiel 126
8-[(2,6-Difluorberizyl)oxy] -2-methyl-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000206_0001
50 mg (0.157 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 3A) wurden bei Raumtemperatur unter Argon-Schutzgas vorgelegt, mit 200 μΐ Thionylchlorid versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde anschließend am Hochvakuum aufkonzentriert und der Rückstand in 300 μΐ trockenem THF aufgenommen. In einem zweiten Kolben wurden 21 mg 2-Amino-4-methylpyrimidin (0.189 mmol) in 200 μΐ trockenem THF vorgelegt, unter Eiskühlung mit 79 μΐ 2.6 M n-Butyllithium-Lösung (in Toluol; 0.2 mmol) versetzt und für 15 Minuten weitergerührt. Die resultierende Lösung wurde in die eisgekühlte Lösung des Säurechlorides getropft, die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 16 h gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde per HPLC (Methode 9) gereinigt. Es wurden 16.6 mg (24% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min
MS (ESpos): m/z = 410.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3 H), 2.55 (s, 3H; überlagert durch DMSO-Signal), 5.31 (s, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.59 (quint., 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (d, 1 H), 10.52 (s, 1H).
Beispiel 127
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [2-(4,4-difluorpiperidin- 1 -yl)ethyl] - lH-pyrazol-4-yl } -2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000207_0001
100 mg (0.198 mmol) 2-{4-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-lH-pyrazol-l-yl}ethylmethansulfonat (Beispiel 33 A) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, nacheinander mit 119 mg 4,4-Difluorpiperidin (1 mmol), 69 μΐ Diisopropylethylamin (0.396 mmol), 59 mg Natriumiodid (0.396 mmol), 83 μΐ Triethylamin (0.593 mmol) und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin versetzt und unter Rückfluss für 16h erwärmt. Dann wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester zweimal extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet, konzentriert und mittels HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 28 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min
MS (ESpos): m/z = 531.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 - 1.95 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch DMSO- Signal), 2.78 (t, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (quint., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.92 (s, 1 H). [weiteres Signal unter den Lösemittelsignalen von DMSO und Wasser verborgen]
In Analogie zum vorstehenden Beispiel wurden die in der folgenden Tabelle 19 aufgeführten Beispielverbindungen durch Umsetzung von 2-{4-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2- methy limidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -y 1 } carbonyl)amino] - 1 H-pyrazol- 1 -yl } ethylmethansulfonat (Beispiel 33A) mit den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen hergestellt.
Tabelle 19:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
128 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N- { 1 - [2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.66 min
(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-
MS (ESpos): m/z = 481.4 (M+H)+ yl}imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 - 1.70 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch DMSO- Signal), 2.80 (br. s, 2 H), 4.20 (t, 2 H),
5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.02 (d, 1
H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (quint., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.55 (d, 1
H), 9.96 (s, 1 H). [weiteres Signal unter DMSO und Wasser-Signal verborgen]
Figure imgf000208_0001
(37% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
129 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [2-( 1 , 1 - LC-MS (Methode 2): Rt = 0.76 min dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-
MS (ESpos): m/z = 545.3 (M+H)+ yl}-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch
DMSO-Signal), 2.85 (t, 2 H), 2.88 - 2.93 (m, 4 H), 3.00 - 3.10 (m, 4 H),
4.20 (t, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1
H), 7.02 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.55 (quint., 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.10 (s, 1
H), 8.55 (d, 1 H), 9.96 (s, 1 H).
Figure imgf000209_0001
(22% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-{ l-[2-(4- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.63 min hydroxypiperidin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-yl } -2-
MS (ESpos): m/z = 511.4 (M+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 - 1.38 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 2.05 - 2.12 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch DMSO- Signal), 2.65 (t, 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 4.52 (d, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 (quint., 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
Figure imgf000210_0001
(35% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute) rac-8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- { 1 - [2-(3- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.63 min hydroxypyrrolidin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4-yl } -2-
MS (ESpos): m/z = 497.4 (M+H)+ methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
(Racemat) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =
1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.30 (dd, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 + 3 H; teilweise überlagert durch DMSO-Signal), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.80 (t, 2 H), 4.13 - 4.22 (m, 3 H), 4.70 (d, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.55 (quint., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Figure imgf000211_0001
(25% d. Th.)
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
132 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N- { 1 - [2- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.54 min
(morpholin-4-yl)ethyl] - lH-pyrazol-4-
MS (ESpos): m/z = 497.3 (M+H)+ yl}imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 - 2.42 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch DMSO- Signal), 2.68 (t, 2 H), 3.56 (t, 4 H),
4.20 (t, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1
H), 7.02 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.55 (quint., 1 H), 8.08 (s, 1 H),
8.55 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Figure imgf000212_0001
(24% d. Th.)
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Beispiel 135
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methyl-N- { 1 - [2-(methylsulfonyl)ethyl] - 1 H-pyrazol-4- yl}imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000215_0001
100 mg (0.198 mmol) 2-{4-[({ 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- yl}carbonyl)amino]-lH-pyrazol-l-yl}ethylmethansulfonat (Beispiel 33 A) wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, nacheinander mit 201 mg Natriummethylsulfinat (2 mmol), und 297 mg Natriumiodid (2 mmol) versetzt und für 4h auf 100 °C erwärmt. Dann wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Natrium- thiosulfatlösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Biotage Isolera SP4, Essigsäureethylester/Cyclohexan-Gradient). Es wurden 45 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 490.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3 H; teilweise überlagert durch DMSO-Signal), 2.90 (s, 3 H), 3.70 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.92 (t, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.60 (quint., 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.01 (s, 1 H).
Beispiel 136
N- [ 1 -(2- Aminoethyl)- lH-pyrazol-4-yl] -8- [(2,6-difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin- 3-carboxamid
Figure imgf000216_0001
335 mg (0.6 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-{ l-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2- yl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl}-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 34A) wurden mit 1 ml 40%iger wässriger Methylamin-Lösung versetzt und in einem Druckgefäß für 16 h bei 60 °C gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 195 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.54 min
MS (ESpos): m/z = 427.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60 (br. s, 2 H), 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO- Signal), 2.90 (t, 2 H), 4.03 (t, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H).
Beispiel 137
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N-( 1 - { 2- [(ethylsulfonyl)amino] ethyl } - lH-pyrazol-4-yl)-2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000217_0001
32 mg (0.075 mmol) N-[l-(2-Aminoethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid wurden in 150 μΐ THF und 150 μΐ Pyridin vorgelegt, unter Eiskühlung mit 7.8 μΐ Ethylsulfonylchlorid (0.08 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere 17.8 μΐ Ethylsulfonylchlorid (0.187 mmol) portionsweise zugegeben und insgesamt 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine kleine Menge /V-Mefhylpiperazin zugegeben, das Gemisch eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und per HPLC (Methode 7) aufgereinigt. Es wurden 8.4 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung als farblose Kristalle erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.69 min
MS (ESpos): m/z = 519.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3 H), 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 2.92 (q, 2 H), 3.30 (q, 2 H ; teilweise überlagert durch Wasser-Signal), 4.15 (t, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.57 (quint., 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H). Beispiel 138
2- { 4- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)
pyrazol- 1 -yl } ethylcarbamat
Figure imgf000218_0001
100 mg (0.234 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 22) wurden in 24 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 41 μΐ Chlorsulfonylisocyanat (0.468 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h nachgerührt und dann per HPLC (Methode 7) aufgereinigt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch eine zweite HPLC Reinigung (Sunfire C 18.5 μΜ, 250 x 20 mm, 25 ml/min, isokratisch 65% Wasser, 30% Acetonitril, 1% TFA in Wasser) in die Zielverbindung sowie die nachfolgend gezeigte Nebenkomponente Beispiel 139 aufgetrennt. Es wurden 12 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.71 min
MS (ESpos): m/z = 471.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3 H), 4.25 - 4.35 (m, 4 H), 5.40 (s, 2 H), 6.40 - 6.70 (br. m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 3 H), 7.40 (br. s, 1 H), 7.58 (quint., 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 10.32 (br.s, 1 H). Beispiel 139
2- { 4- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)
pyrazol- 1 -yl } ethylsulfamat Trifluoracetat
Figure imgf000219_0001
2- { 4- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] - 1 H- pyrazol-l-yl} ethylsulfamat wurde als Nebenprodukt aus der zuvor beschriebenen Herstellung von 2- { 4- [( { 8- [(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2-methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl } carbonyl)amino] - 1 H- pyrazol-l-yl}ethylcarbamat isoliert. Es wurden 25 mg (21% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.68 min
MS (ESpos): m/z = 507.3 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3 H), 4.33 (t, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.14 (br. s, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.25 (br. s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.61 (quint., 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 10.26 (br. s, 1 H). Beispiel 140
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -N- [ 1 -(2-fluorethyl)- lH-pyrazol-4-yl] -2-methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000220_0001
100 mg (0.234 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2- methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 22) wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst und bei -78 °C mit 83 μΐ Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (0.632 mmol) versetzt. Es wurde graduell auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 h wurden weitere 46 μΐ DAST (0.35 mmol) zugetropft und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Isolute aufgezogen und chromatographiert (Biotage Isolera, Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester). Es wurden 11.5 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.73 min MS (ESpos): m/z = 430.3 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; überlagert durch DMSO-Signal), 4.41 (dt, 2 H), 4.75 (dt, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.21 (t, 2 H), 7.57 (quint., 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.01 (s, 1 H). Γη Analogie zum vorstehenden Beispiel wurde die in der folgenden Tabelle 20 aufgeführte Beispielverbindung durch Umsetzung von 6-Chlor-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-N-[l-(2- hydroxyethyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid (Beispiel 46) hergestellt. Tabelle 20:
Figure imgf000221_0001
Beispiel 142
2-Cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy] -N-[l-(2 -hydroxyethyl)- lH-pyrazol-4-yl]imidazo[l, 2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000222_0001
70 mg (0.20 mmol) 2-Cyclopropyl-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure Beispiel 53A wurden in 0.93 ml DMF vorgelegt, mit 39 mg (0.31 mmol) 2-(4-Amino-lH-pyrazol- l-yl)ethanol, 100 mg (0.26 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNNW'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) und 79 mg (0.61 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 30 mg der Zielverbindung (33% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min MS (ESpos): m/z = 454 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91-1.04 (m, 4H), 2.30-2.41 (m, IH), 3.72 (q, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.90 (t, IH), 5.31 (s, 2H), 6.93 (t, IH), 7.02 (d, IH), 7.24 (t, 2H), 7.53-5.64 (m, 2H), 8.06 (s, IH), 8.52 (d, IH), 10.25 (s, IH).
Beispiel 143 N-(2-Amino-3,5-difluorphenyl)-8-[(2,6-dirluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000223_0001
17 mg (0.12 mmol) 3,5-Difluorbenzol-l,2-diamin wurden vorgelegt, mit einer Lösung von 32 mg (0.10 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A in 0.4 ml DMF, mit einer Lösung von 42 mg (0.13 mmol) TBTU in 0.2 ml DMF und anschließend mit 20 mg (0.20 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und bei RT über Nacht geschüttelt. Die Zielverbindung wurde per präparativer HPLC (Methode 6) isoliert. Es wurden 3 mg (5% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min
MS (ESpos): m/z = 445 (M+H)+ In Analogie zu Beispiel 143 wurden die in Tabelle 21 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 3A, mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 21:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
144 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-(4,5-dimethyl-l,3- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min oxazol-2-yl)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-
MS (ESpos): m/z = 413 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000224_0001
(20% d. Th.)
145 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(l,3- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min thiazol-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
MS (ESpos): m/z = 401 (M+H)+
Figure imgf000224_0002
(58% d. Th.; Reinheit 90%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
146 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-N-(5-methyl- LC-MS (Methode 5): Rt = 0.92 min l,3-thiazol-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-3- MS (ESpos): m/z = 415 (M+H)+ carboxamid
Figure imgf000225_0001
(38% d. Th.; Reinheit 89%)
Beispiel 147
/V-(l-Ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3- (trifluormethyl)butoxy] imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 -carboxamid
Figure imgf000225_0002
11 mg (0.08 mmol) l-Ethyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-amin wurden vorgelegt und mit einer Lösung von 31 mg (0.08 mmol) 2,6-Dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3- (trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure aus Beispiel 59A in 0.3 ml DMF, mit einer Lösung von 40 mg (0.104 mmol) HATU in 0.3 ml DMF, und anschließend mit 16 mg (0.16 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und bei RT über Nacht geschüttelt. Die Zielverbindung wurde per präparativer HPLC (Methode 6) isoliert. Es wurden 2.3 mg (6% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min
MS (ESpos): m/z = 506 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 147 wurden die in Tabelle 22 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem 2,6-Dimethyl- 8 - [4,4,4-trifluor-3 -(trifluormethyl)butoxy] imidazo [ 1 ,2-a] pyridin-3 - carbonsäure mit den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Aminen unter den beschriebenen Bedingungen umgesetzt wurden:
Tabelle 22:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
148 /V-[l-(2-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-4- LC-MS (Methode 5): Rt = 1.04 min yl]-2,6-dimethyl-8-[4,4,4-trifluor-3-
MS (ESpos): m/z = 586 (M+H)+ (trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000226_0001
(3% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
149 2,6-Dimethyl-N-[3-methyl-5-(trifluormethyl)-lH- LC-MS (Methode 2): Rt = 0.95 min pyrazol-4-yl]-8-[4,4,4-trifluor-3- MS (ESpos): m/z = 532 (M+H)+ (trifluormethyl)butoxy]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid )
Figure imgf000227_0001
(7% d. Th.) ) Statt 4-Methylmorpholin wurde N,N-Diisopropylethylamin (3 Äquivalente) als Base verwendet. Die Reaktionstemperatur betrug 60°C.
Beispiel 150
3 - [3 -( { [8 -(Cyclohexylmethoxy) -2-methylimidazo [ 1 ,2-a] pyridin- 3yl] carbonyl } amino)phenyl]propansäure
Figure imgf000228_0001
19 mg Ethyl-3-(3-aminophenyl)propanoat (0.1 mmol, 1.0 Äquivalente, mögliche Darstellung nach Strawn, Laurie M.; Martell, Robert E.; Simpson, Robert U.; Leach, Karen L.; Counsell, Raymond E.; Journal of Medicinal Chemistry, 1989 , vol. 32, p. 2104 - 2110) wurden vorgelegt und nacheinander mit 29 mg 8-(Cyclohexylmethoxy)-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 6A; 0.1 mmol, 1 Äquivalent) in 0.3 ml DMSO, 41.7 mg (Benzotriazol-1- yloxy)bisdimethylaminomethyliumiluoroborat (TBTU, 0.13 mmol, 1.3 Äquivalente) in 0.3 ml DMSO und 26 mg /V,/V-Diisopropylethylamin (0.2 mmol, 2 Äquivalente) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei RT geschüttelt,dann mit 0.4 ml 2 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und erneut bei RT über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand über die präparative HPLC (Methode 6) gereinigt. Es wurden 31 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.00 min MS (ESpos): m/z = 436.0 (M+H)+ Beispiel 151
8-[(3,3-Difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethyl-/V-[3-methyl-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4- yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000229_0001
100 mg (0.322 mmol) 8-[(3 -Difluorcyclobutyl)methoxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3- carbonsäure (Beispiel 62A) und 135 mg (0.354 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF vorgelegt, 0.17 ml (0.97 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 64 mg (0.387 mmol) 5-Methyl-3-trifluormefhyl- lH-pyrrazol-4-ylamin zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Es wurden noch einmal 135 mg (0.354 mmol) HATU und 0.17 ml (0.97 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und bei 60°C über Nacht gerührt. Der pH-Wert wurde mit 1 N wässriger Salzsäure auf pH 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde über präparative RP-HPLC (Acetonitril-Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und vollständig eingeengt. Es wurden 55 mg der Zielverbindung (36% d. Th.; 95% Reinheit) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.81 min
MS (ESpos): m/z = 458.2 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.65-2.83 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.86 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.23 (br. s, 1H), 13.46 (s, 1H). Beispiel 152
8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy] -2,6-dimethyl-N-[3-(methylsulfonyl)phenyl]imidazo[l,2-a]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000230_0001
75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 21A), 112 mg (0.29 mmol) (^-(T-Azabenzotriazol-l-y -A'. /VW-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU) und 248 μΐ. (1.42 mmol) N,N-Diisopropylefhylamin (DIPEA) wurden in 0.8 ml DMF vorgelegt. Das Gemisch wurde 20 min bei RT gerührt und anschließend mit 61 mg (0.29 mmol) 3-(Methylsulfonyl)anilin-Hydrochlorid versetzt und 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt, mit Wasser/TFA versetzt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und nochmals mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 50/1). Es wurden 2.5 mg (2% d. Th.; Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.85 min
MS (ESpos): m/z = 486 (M+H)+
Beispiel 153 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}imidazo[l,2- a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000231_0001
75 mg (0.23 mmol) 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carbonsäure (Beispiel 21A), 112 mg (0.29 mmol) (^-(T-Azabenzotriazol-l-y - A'./VW'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU) und 197 μΐ. (1.13 mmol) NN-Diisopropylethylamin (DIPEA) wurden in 0.8 ml DMF vorgelegt. Das Gemisch wurde 20 min bei RT gerührt und anschließend mit 55 mg (0.29 mmol) N-(3-Aminophenyl)methansulfonamid versetzt und 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt, mit Wasser/TFA versetzt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und nochmals mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 70/1). Es wurden 3.4 mg (3% d. Th.; Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min
MS (ESpos): m/z = 501 (M+H)+
Beispiel 154 8-[(2,6-Difluorbenzyl)oxy]-N-[3,5-dimethyl-l-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2- methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000232_0001
methylimidazo[l,2-a]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 29 wurde in 0.8 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 43 μΐ (0.31 mmol) Triethylamin und dann mit 11 μΐ (0.15 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Es wurde nochmals 2 μΐ (0.02 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzugegeben und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 46 mg der Zielverbindung (94% d. Th., Reinheit 98%) erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.80 min MS (ESpos): m/z = 490 (M+H)+
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
ATP Adenosintriphosphat
Brij 35 Polyoxyethylen(23)laurylether
BSA Rinderserumalbumin
DTT Dithiothreitol
TEA Triethanolamin
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Vermessung von sGC Enzymaktivität mittels PPi Nachweis
Lösliche Guanylylcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des in WO 2008/061626 beschriebenen Verfahrens nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC- Enzymaktivität. Mit Hilfe einer PPi Referenzkurve kann das Enzym in bekannter Weise charakterisiert werden, z.B. hinsichtlich Umsatzrate, Stimulierbarkeit oder Michaelis Konstante.
Durchführung des Tests
Zur Durchführung des Tests wurden 29 μΕ Enzymlösung (0-10 nM lösliche Guanylylcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23), in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (FraktionV), 0.005% Brij 35, pH 7.5) in die Mikroplatte vorgelegt und 1 μΕ der Stimulatorlösung (0-10 μΜ 3-Morpholinosydnonimine, SIN-1, Merck in DMSO) hinzugegeben. Es wurde 10 min bei RT inkubiert. Anschließend wurden 20 μΐ Detektionsmix (1,2 nM Firefly Luciferase (Photinus pyralis Luziferase, Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358), 122 μΜ Luziferin (Promega), 153 μΜ ATP (Sigma) und 0,4 mM DTT ( Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7,5) zugegeben. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung (1.25 mM Guanosin-5 '-triphosphat (Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM Magnesiumchlorid, 0.1 % BSA (Fraktion V), 0.005% Brij 35, pH 7.5) gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem.339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative MEC-Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben (zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) :
Tabelle A:
Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
1 0.1 101 1.0
2 0.1 102 0.3
3 0.3 103 1.0
4 0.3 104 3.0
5 0.3 105 1.0
6 0.1 106 1.0
7 0.1 107 1.0
8 0.1 108 1.0
9 0.3 109 3.0
10 0.3 110 1.0
11 0.3 111 1.0
12 0.3 112 0.3
13 0.3 113 0.3
14 0.3 114 0.3
15 0.3 115 1.0
16 0.3 116 0.5
17 0.3 117 0.1
18 0.3 118 0.1
19 3.0 119 1.0
20 1.0 121 1.0
21 1.0 122 3.0
22 1.43 123 1.0
23 0.65 124 1.0
24 0.3 125 0.3 Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
25 3.0 126 1.0
26 1.0 127 1.0
27 0.3 128 3.0
28 3.0 129 10
29 0.53 130 10
30 0.3 131 10
31 1.0 132 1.0
32 1.0 133 10
33 1.0 134 3.0
34 1.0 135 3.0
35 3.0 138 10
36 1.0 139 3.0
37 0.3 140 1.0
38 1.0 141 1.0
39 1.0 142 10
40 0.03 143 0.3
41 0.1 144 3.0
42 0.1 145 3.0
43 0.03 146 3.0
44 1.0 147 3.0
45 0.3 148 1.0
46 0.1 149 2.0
47 0.3 150 1.0
48 0.3 151 3.0
49 0.1 152 1.0
50 1.0 153 3.0
51 1.0 154 1.0
52 0.65
53 1.0
54 0.03
55 1.0
56 0.1
57 3.0
58 0.3
59 1.0 Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
60 0.3
61 0.3
62 1.0
63 0.3
64 0.2
65 1.0
66 0.1
67 0.3
68 0.3
69 0.55
70 0.3
71 0.1
72 0.3
73 0.3
74 1.0
75 0.3
76 0.1
77 0.1
78 1.0
79 0.1
80 0.3
81 1.0
82 0.3
83 3.0
84 3.0
85 0.1
86 0.3
87 0.3
88 0.65
89 0.1
90 0.3
91 0.01
92 0.1
93 1.0
94 0.1 Beispiel MEC [μΜ] Beispiel MEC [μΜ]
95 0.3
96 3.0
97 1 .0
98 1 .0
99 3.0
100 1 .65
B-3. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-5. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen · Systolischer Blutdruck (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)
• Herzfrequenz (HR)
• Aktivität (ACT) Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-6. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wistar-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO- Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC -Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente .
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, Un (terminale Halbwertszeit), F (Bioverfügbarkeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma-Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-7. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-8. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitätsvorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. (1991). Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. 175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platen mit Einsatz ausgesät und 14 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco/Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor- Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC -MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt. B-9. hERG Kaliumstrom Assay
Der sogenannte hERG (human ether-a-go-go related gene) Kaliumstrom trägt wesentlich zur Repolarisierung des humanen kardialen Aktionspotentials bei (Scheel et al., 2011). Eine Inhibition dieses Stroms durch Pharmaka kann in seltenen Fällen potentiell letale Herzrhythmusstörungen zur Folge haben, und wird deshalb frühzeitig während der Arzneimittelentwicklung untersucht.
Der hier verwendete funktionelle hERG Assay basiert auf einer recombinanten HEK293 Zell- Linie, die das KCNH2(HERG)-Gen stabil exprimiert (Zhou et al., 1998). Diese Zellen werden mittels der "whole-cell voltage-clamp" Technik (Hamill et al., 1981) in einem automatisierten System (Patchliner™; Nanion, München, D) untersucht, welches die Membranspannung kontrolliert und den hERG Kalium-Strom bei Zimmertemperatur misst. Die PatchControlHT™ Software (Nanion) steuert Patchliner System, Datenerfassung und Datenanalyse. Die Spannungskontrolle erfolgt durch 2 EPC-10 quadro Verstärker unter Kontrolle der PatchMasterPro™ Software (beide: HEKA Elektronik, Lambrecht, D). NPC-16 Chips mit mittlerem Widerstand (~2 ΜΩ; Nanion) dienen als planares Substrat für die Voltage-Clamp Experimente.
NPC-16 Chips werden mit intra- und extrazellulärer Lösung (vgl. Himmel, 2007) sowie mit Zellsuspension befüllt. Nach Bildung eines Giga-Ohm-Seals und Herstellen des Ganzzell-Modus (einschliesslich mehrerer automatisierter Qualitätskontrollschritte) wird die Zellmembran auf das Haltepotential -80 mV geklemmt. Das nachfolgende Spannungsklemm-Protokoll ändert die Kommandospannung auf +20 mV (Dauer 1000 ms), -120 mV (Dauer 500 ms), und zurück zum Haltepotential -80 mV; dies wird alle 12 s wiederholt. Nach einer initialen Stabilisierungsphase (ca 5-6 Minuten) wird Testsubstanzlösung in aufsteigenden Konzentrationen (z.B. 0.1, 1, und 10 μιηοΙ/L) zupipettiert (Exposition ca 5-6 Minuten pro Konzentration), gefolgt von mehreren Auswaschschritten. Die Amplitude des einwärtsgerichteten "Tail" -Stroms, der durch eine Potentialänderung von +20 mV auf -120 mV erzeugt wird, dient zur Quantifizierung des hERG Kaliumstroms, und wird als Funktion der Zeit dargestellt (IgorPro™ Software). Die Stromamplitude am Ende verschiedener Zeitabschnitte (z.B. Stabilisierungsphase vor Testsubstanz, erste/zweite/dritte Konzentration Testsubstanz) dient zur Erstellung einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve, aus der die halbmaximale Hemmkonzentration IC50 der Testsubstanz errechnet wird.
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluegers
Arch 1981; 391 :85-100.
Himmel HM. Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential. J Pharmacol Toxicol Methods 2007;56: 145-158.
Scheel O, Himmel H, Rascher-Eggstein G, Knott T. Introduction of a modular automated voltage- clamp platform and its correlation with manual human ether-a-go-go related gene voltage-clamp data. Assay Drug Dev Technol 2011;9:600-607.
Zhou ZF, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT. Properties of hERG Channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature. Biophys J 1998;74:230-241.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000247_0001
in welcher für CH2, CD2 oder CH(CH3) steht, für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl, Naphthyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (G-C4)- Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, (C3-C6)- Cycloalkylsulfonylamino, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci- C4)-alkylamino, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl, Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyloxy, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5-gliedriges Heteroaryl und einer Gruppe - NR6R7 substituiert sein können, worin R6 für Wasserstoff, (G-C4)-Alkyl oder (C3-7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormefhyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (G-C4)- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di- (Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo, (G-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(G-C4)-alkylamino substituiert sein kann, und worin Phenyl, Benzyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormefhyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (G-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormefhyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl, Monofluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für (C4-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei (C4-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und (Ci-C -Alkyl substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-G -Aikoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Ethinyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, (Ci-C -Alkoxy oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für CH2 steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3- Thiazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3- b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Cinnolinyl steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3-Thiazol- 2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, Pyridyl, Pyrimidin-2-yl, Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl, Isochinolinyl und Cinnolinyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, (Ci- C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Phenyl, Benzyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Tetrazolyl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl, Ethylamino und Diethylamino mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Aminocarbonyloxy, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3- yl, Piperidin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl und Tetrazolyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, oder wobei zwei benachbarte Reste am Phenyl zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- oder Dihydropyrazinyl-Ring bilden, worin der Dihydropyrrolyl-, Tetrahydropyridinyl-, Dihydrooxazinyl- und Dihydropyrazinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl und Oxo substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Indolyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl oder Isochinolinyl steht, wobei Pyrrolo[2,3-b]pyridin, Indolyl, Indazolyl, Pyrazolo[l,5-a]pyridin, Chinolinyl und Isochinolinyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methylsulfonyl substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Methyl steht,
R4 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für CH2 steht,
R1 für Pyrazol-4-yl steht, wobei Pyrazol-4-yl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylsulfonyl und einer Gruppe -NR6R7 substituiert sein können, worin
R6 für Wasserstoff oder (G-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C -Alkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Ring bilden, worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Ring seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff steht, für Methyl steht, für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Chlor substituiert ist,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchi 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (Π)
Figure imgf000253_0001
in welcher A, R3, R4, R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und für (Ci-C -Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure zu einer Carbonsäure der Formel (ΙΠ)
Figure imgf000254_0001
in welcher A, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese in der Folge in einen inerten Lösungsmittel unter Amid- kupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV)
R \
NH
/
R (IV), in welchem R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (ΠΙ-Β)
Figure imgf000254_0002
(ΠΙ-Β), in welcher R3 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Amidkupplungsbedingungen mit einem Amin der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000255_0001
in welcher R1, R2, R3 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser im Folgenden nach den dem Fachmann bekannten Methoden die Benzylgruppe abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000255_0002
in welcher R1, R2, R3 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
(VI), in welcher A und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, insbesondere Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat, steht, umsetzt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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