WO2015050249A1 - 重症喘息治療剤 - Google Patents

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severe asthma
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
asthma
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尚 長本
直児 木村
孝則 殊才
惠子 烏谷
徳雄 神田
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大塚製薬株式会社
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    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for severe asthma.
  • Asthma is thought to be a global health problem because there are about 300 million patients worldwide, of which 250,000 die each year, and the prevalence continues to increase today. 1).
  • Non-patent Document 2 The purpose of asthma treatment is to control and maintain the clinical symptoms associated with the disease. From this concept, GINA has five patient pathologies based on whether or not symptoms can be controlled with drugs. Acupuncture classified as a treatment step (Non-patent Document 2). According to this classification, most asthmatics are classified into one patient subgroup (treatment steps 1-3) that can be well controlled with ⁇ -agonists and low-dose anti-inflammatory agents, while only a few () About 5% of patients with asthma) (Non-patent Document 3), but they require high doses of drugs to control clinical symptoms, or even high doses of drugs cannot maintain control of clinical symptoms. There is another patient subgroup that falls into treatment steps 4-5, which frequently cause asthma symptoms / acute exacerbations and airway obstruction. This subgroup is distinct from the asthma subgroup of treatment steps 1-3, and asthma in the European Respiratory Society (ERS) / American Thoracic Society (ATS) guidelines And is being recognized as one of the major unmet needs (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Documents 5-9 the essence of the pathological condition is still unknown, and an effective treatment method has not yet been established.
  • patients whose symptoms can be controlled only by the highest dose of steroids are at risk of serious side effects from steroids.
  • Severe asthma is an unresolved medical problem and the development of effective new drugs Longed for.
  • Tetomilast or a salt thereof has an active oxygen (O 2 ⁇ ) production inhibitory action, cytokine production inhibitory action, adhesion inhibitory action, chronic obstructive pulmonary disease therapeutic action, and MMP-2 and / or MMP-9 inhibitory action It is known (for example, Patent Documents 1-4).
  • An object of the present invention is to provide a drug useful for severe asthma.
  • asthma and severe asthma are clearly distinguished by definition, and a patient who is not sufficiently effective for a drug effective in treating asthma is said to be a patient with severe asthma.
  • the present inventors created an animal model showing symptoms of severe asthma, and as a result of intensive studies using the animal model, surprisingly, tetomilast was extremely effective for severe asthma. It was found to show a high therapeutic effect.
  • the present invention has been completed based on such findings.
  • the present invention relates to a severe asthma treatment agent ⁇ (medicine etc. for treating asthma patients with steroid dependence and steroid resistance and insufficiently effective with existing treatment drugs, etc. “It may be referred to as“ medicine of the present invention ”))).
  • Item 1 A therapeutic agent for severe asthma containing tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 2 The therapeutic agent according to Item 1, wherein the therapeutic agent for severe asthma is an agent for suppressing airway hyperresponsiveness accompanied by steroid dependence or resistance.
  • Item 3 The therapeutic agent according to Item 1, wherein the severe asthma is steroid-dependent or resistant asthma.
  • Item 4. A drug containing tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating asthma patients who are ineffective with existing therapeutic agents.
  • Item 6 The medicament according to [4], wherein the existing therapeutic agent is a high-dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 stimulant, a leukotriene receptor antagonist, and a theophylline sustained-release preparation.
  • the existing therapeutic agent is a high-dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 stimulant, a leukotriene receptor antagonist, and a theophylline sustained-release preparation.
  • Item 7 The medicament according to item 4, wherein the existing therapeutic drug is a high-dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 agonist, a leukotriene receptor antagonist, a theophylline sustained-release preparation, and an oral steroid drug.
  • the existing therapeutic drug is a high-dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 agonist, a leukotriene receptor antagonist, a theophylline sustained-release preparation, and an oral steroid drug.
  • Item 8 The medicine according to Item 4, wherein the existing therapeutic drug is a high dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 stimulant, a leukotriene receptor antagonist, a theophylline sustained-release preparation, an oral steroid drug, and an anti-IgE antibody.
  • the existing therapeutic drug is a high dose inhaled steroid drug, a long-acting ⁇ 2 stimulant, a leukotriene receptor antagonist, a theophylline sustained-release preparation, an oral steroid drug, and an anti-IgE antibody.
  • Item 9 A medicine containing tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of patients who are ineffective in the treatment of GINA classification step 4.
  • Item 10 A medicine containing tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of patients who are ineffective even in the treatment of GINA classification step 5.
  • Item 11 A method of treating severe asthma comprising administering to a patient in need of treatment of severe asthma a therapeutically effective amount of tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 14 Use of tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating severe asthma.
  • Item 15 Severe asthma containing at least one member selected from the group consisting of 6- [2- (3,4-diethoxyphenyl) thiazol-4-yl] pyridine-2-carboxylic acid and salts thereof, and solvates thereof Therapeutic agent.
  • Item 17 The severe asthma therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, 15 or 16, wherein the tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an anhydrous tetomilast type A crystal, or any one of Items 4 to 10. 14.
  • the medicament of the present invention contains tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tetomilast is 6- [2- (3,4-diethoxyphenyl) thiazol-4-yl] pyridine-2-carboxylic acid or 2- (3,4-diethoxyphenyl) -4- (2-carboxy It is a compound represented by the name of -6-pyridyl) thiazole.
  • “tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof” may be simply referred to as “tetomilast or the like”.
  • Tetomilast is a known compound and can be produced, for example, by the method described in JP-A-5-51318.
  • a pharmaceutically acceptable salt of tetomilast can be easily obtained by allowing a medically acceptable basic compound to act on tetomilast.
  • basic compounds include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; calcium hydroxide and barium hydroxide. And alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide.
  • the pharmaceutically acceptable salt of tetomilast can be easily obtained by allowing a medically acceptable acidic compound to act on tetomilast.
  • acidic compounds include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid; acetic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid Organic acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid and benzoic acid.
  • inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid
  • acetic acid p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxalic acid
  • maleic acid fumaric acid
  • malic acid Organic acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid and benzoic acid.
  • the tetomilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate composed of tetomilast or a salt thereof and a solvent molecule.
  • solvates include hydrates such as tetomilast, alcohol solvates (methanol solvates, ethanol solvates, isopropyl alcohol solvates, etc.), and acetonitrile solvates.
  • the solvate such as tetomilast is a hydrate of tetomilast or an acetonitrile solvate of tetomilast.
  • the tetomilast or the like contained in the medicament of the present invention may be in a known form, and when tetomilast or the like is solid, it contains an amorphous or known crystal polymorph.
  • polymorphs include anhydrous tetomilast type A crystal, anhydrous tetomilast type B crystal, anhydrous tetomilast type C crystal, tetomilast monohydrate crystal, tetomilast monoacetonitrile described in JP-A-2007-277235.
  • Examples include hydrate crystals.
  • severe asthma is a long-acting ⁇ 2-stimulant in addition to a high dose of inhaled steroids to prevent “poor control” as defined in the GINA and ERS / ATS guidelines.
  • asthma that requires treatment with long-term medications such as leucotoluene receptor antagonists or theophylline sustained-release preparations, or asthma that is "poorly controlled” despite these treatments.
  • GINA severe asthma
  • ERS / ATS defines severe asthma as shown in Table 6.
  • corticosteroid is preferred as the steroid drug.
  • Corticosteroids include prednisolone, prednisone, butyxocort propionate, RPR-106541, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, ST-126, dexamethasone, 6 ⁇ , 9 ⁇ -fluoro 2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17 ⁇ -carbothioic acid (S) -fluoromethyl ester, 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ - Hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-17 ⁇ -propionyloxy-androst-1,4-diene-17 ⁇ -carbothioic acid (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl) este
  • the short-acting ⁇ 2-stimulant can include salbutamol, procaterol, fenoterol and the like, and these may be racemates, enantiomers, or diastereoisomers and are pharmacologically acceptable. It may be a salt and / or solvate (hydrate etc.).
  • leukotriene receptor antagonists include branlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM- 1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, and the like.
  • examples of the anti-immunoglobulin E antibody include omalizumab.
  • steroid resistance refers to a state in which responsiveness to steroid is reduced, and steroid sensitivity is reduced due to genetic factors or environmental stress factors, and the function or amount of steroid receptors is reduced. Naturally, cases where no improvement in symptoms is observed are also included.
  • Severe asthma according to the present invention is steroid-dependent, in addition to the above-mentioned steroid resistance in which poor control persists despite treatment with a steroid drug, and asthma control is worsened by steroid drug reduction or withdrawal. Is also included.
  • Judgment whether or not it is steroid resistant can be evaluated by, for example, the method of the embodiment of the present invention.
  • the medicament of the present invention is effective for severe asthma. In particular, it is effective for the suppression of airway hypersensitivity and airway inflammation that show steroid resistance.
  • the medicament of the present invention treats asthma patients who are ineffective with existing therapeutic agents, treats asthma patients who are insufficiently effective even with GINA classification step 4 treatment, or asthma with insufficient effect even with GINA classification step 5 treatment. It is also effective for treating patients.
  • the medicament of the present invention is also effective for the treatment of bronchial asthma (limited to intractable patients whose asthma symptoms cannot be controlled by existing therapies).
  • the medicament of the present invention is effective when symptoms are not stable even when a high-volume inhaled steroid drug and a plurality of asthma drugs are used in combination.
  • the medicament of the present invention is used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • the preparation is prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and the like that are usually used.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, Injections (solutions, suspensions, etc.) and the like can be mentioned.
  • various carriers well known in the art can be widely used as carriers.
  • carriers include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc .; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, Binders such as gelatin solution, carboxyl methylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, lauryl sulfate Disintegrating agents such as sodium, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate
  • a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used.
  • carriers conventionally known in this field.
  • examples thereof include excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin and talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, disintegrants such as laminaran and agar. Can be used.
  • Conventionally known carriers can be widely used when forming into a suppository form.
  • examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling them into hard capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and are commonly used in this field as diluents when molded into these forms
  • water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be.
  • coloring agents e.g., coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweetening agents, etc. and other pharmaceuticals can be contained in the pharmaceutical preparation.
  • the compound may be dissolved in a liquid carrier.
  • the liquid carrier include water, salt water, organic solvents and the like, and among these, water is preferable.
  • surfactants such as polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 5,000 and polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like can be appropriately added.
  • the active ingredient compound of the present invention When the active ingredient compound of the present invention is pulverized, it should be pulverized according to a conventional method. For example, a powder is prepared by mixing with lactose, starch, etc., and stirring to form a uniform mixture. Good.
  • the amount of the active ingredient (such as tetomilast) to be contained in the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight in the pharmaceutical composition. Good.
  • the administration method of the medicament of the present invention is not particularly limited, and it is administered by a method according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, disease degree, and the like.
  • a method for example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are administered orally.
  • a normal fluid such as glucose amino acid
  • it is administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as needed.
  • a suppository it is administered intrarectally.
  • the dosage of the therapeutic agent of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc.
  • the amount of the active ingredient compound is about 0.2 per kg body weight per day. It should be about 200 mg.
  • a drug effective for the treatment of severe asthma is provided.
  • a drug that is extremely effective in suppressing airway hypersensitivity accompanied by steroid resistance and treating asthma associated with steroid resistance is provided.
  • the present invention is effective from a low dose, there are almost no side effects, and it is excellent in terms of tolerability and safety.
  • FIG. 1 It is the figure which showed the measurement result of the airway hypersensitivity (AHR) of the test example 1.
  • AHR airway hypersensitivity
  • Test example 1 ⁇ Preparation of pathological model> Ovalbumin as an antigen was sensitized to mice (Nippon Charles River, Balb / c, female, 8 weeks old), and a mouse asthma model having steroid-resistant airway hypersensitivity was prepared according to the following procedure. The following reagents were used.
  • OVA Sigma and / or Hyglos GmbH
  • Ovalbumin Alum LSL aluminum hydroxide gel
  • IFN- ⁇ PeproTech interferon ⁇
  • LPS Lipopolysaccharide manufactured by Sigma
  • Dexamethasone Sigma manufactured by Tragacanth: Bell Powder Pharmaceutical Co., Ltd.
  • the OVA inhalation exposure was continued for 3 consecutive days (ie, 3 consecutive days / 5 weeks).
  • the administered compound was orally administered about 1 hour before (however, it was orally administered about 1 hour before the intratracheal administration of the IFN- ⁇ / LPS solution only on the 37th day when OVA inhalation exposure was not performed).
  • a steroid dexamethasone 1 mg / kg was administered as a compound.
  • mice Two weeks from the 42nd day after the grouping of mice, (1) tragacanth as the solvent in the solvent group, (2) dexamethasone 1 mg / kg in the steroid group, and (3) test Compound A 1 mg / kg was administered to the substance group.
  • the AHR of each group on the 52nd day is shown in FIG.
  • the results in FIG. 1 are shown as mean ⁇ standard error (mean ⁇ SE), and each AHR was compared using Repeated measurements ANOVA (Tukey-Kramer test). Significance was considered statistically significant when it was less than 5%.

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Abstract

　本発明は、重症喘息治療に有用な薬剤を提供する。 本発明は、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する重症喘息治療剤等に関する。

Description

重症喘息治療剤
　本発明は、重症喘息治療剤に関する。
　喘息は世界中で約3億人の患者が居てそのうち25万人が毎年死亡し，加えてその有病率は現在も増え続けていることから地球規模の健康問題と考えられる (非特許文献１)。
　喘息治療の目的は，病気に係る臨床症状をコントロールし，その状態を維持することであり，この考え方からGINAでは「薬剤で症状がコントロールできているか否か」に基づいて患者の病態を5つの治療ステップに分類している (非特許文献２)。この分類に従うと，喘息患者の殆どはβ作動薬と低用量の抗炎症剤で十分にコントロールできる一つの患者サブグループ (治療ステップ 1 - 3) に分類されるが，その一方で，ごく僅か (喘息患者の約5%) (非特許文献３)であるが臨床症状をコントロールするために高用量の薬剤を必要とする，あるいは高用量の薬剤を用いても臨床症状のコントロールを維持できず，喘息症状・急性増悪や気道閉塞を頻発する治療ステップ 4 - 5に分類される別の患者サブグループが存在する。このサブグループは、治療ステップ 1 - 3の喘息サブグループとは区別されており、欧州呼吸器学会（European Respiratory Society;ERS）/米国胸部疾患学会（American Thoracic Society; ATS）ガイドラインにおいては、重症喘息と呼ばれ、重大なアンメットニーズの１つとして認識されつつある（非特許文献４)。
　今日まで重症喘息の治療法を開発するために病態モデルや患者の組織などを用いた検討が行われ，重症喘息の特性の１つであるステロイド抵抗性に関しては、IFN-γ，IL-2/IL-4，IL-17，コラーゲン，あるいはIL-33が気道平滑筋や白血球に作用することでステロイドに対する反応性が低下した気道過敏性や肺の炎症が惹起されることが報告されている（非特許文献５－９）が，病態の本質は未だ不明のままで、未だ有効な治療法は確立されていない。加えて，最高用量のステロイドによってのみ症状をコントロールできる患者はステロイドによる重篤な副作用の危険性に晒されており，重症喘息は未解決の医療上の問題点として，有効な新規薬剤の開発が切望されている。
　テトミラスト又はその塩は、活性酸素（Ｏ２ －）産生抑制作用、サイトカイン産生抑制作用、接着抑制作用、慢性閉塞性肺疾患治療作用及びＭＭＰ－２及び/又はＭＭＰ－９阻害作用を有していることが知られている（例えば、特許文献１－４）。
　しかしながら、テトミラスト又はその塩が、重症喘息の治療に有効であることについては全く知られていない。
特開平５－５１３１８号公報 特開平１０－１５２４３７号公報 特開２００３－１０４８９０号公報 国際公開公報第２００９／１１３７３６号
J Allergy Clin Immunol 2010;126(5):926-38. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014(revision) Am J Respir Crit Care Med 2000;162(6):2341-51. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73 J Immunol. 2009;182(8):5107-5115. J Immunol. 1993;151(7):3460-3466. Eur Respir J. 2012;39(2):439-445. Eur Respir J. 2011;37(1):173-182. Nat Commun. 2013;4:2675.
　本発明は、重症喘息に対して有用な薬剤を提供することを課題とする。
　上述の通り、喘息と重症喘息は定義により明確に区別されており、喘息治療に効果のある薬物が十分に効果を示さない患者が重症喘息の患者であるとされている。そのような中、本発明者らは、重症喘息の症状を示す動物モデルを作成し、当該動物モデルを用いて鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、テトミラストが重症喘息に対しても極めて高い治療効果を示すことを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成されたものである。
　本発明は、下記項１～１７に係る重症喘息治療剤 (ステロイド依存性やステロイド抵抗性を伴う、既存治療薬では効果不十分な喘息患者を治療するための医薬等（以下、これらをまとめて「本発明の医薬」とすることもある）) を提供する。
　項１．　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する重症喘息治療剤。
　項２．　重症喘息治療剤が、ステロイド依存性又は抵抗性を伴う気道過敏性抑制剤である、前記項１に記載の治療剤。
　項３．　重症喘息が、ステロイド依存性又は抵抗性を伴う喘息である、前記項１に記載の治療剤。
　項４．　既存治療薬では効果不十分な喘息患者を治療するための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
　項５．　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬である、前記項４に記載の医薬。
　項６．　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、及びテオフィリン徐放製剤である、前記項４に記載の医薬。
　項７．　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、テオフィリン徐放製剤、及び経口ステロイド薬である、前記項４に記載の医薬。
　項８．　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、テオフィリン徐放製剤、経口ステロイド薬、及び抗ＩｇＥ抗体である、前記項４に記載の医薬。
　項９．　ＧＩＮＡ分類ステップ４の治療でも効果不十分な患者の治療のための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
　項１０．　ＧＩＮＡ分類ステップ５の治療でも効果不十分な患者の治療のための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
　項１１．　重症喘息の治療を必要とする患者に、治療上の有効量のテトミラスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む重症喘息を治療する方法。
　項１２．　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩の重症喘息を治療するための医薬としての使用。
　項１３．　重症喘息の治療において使用するためのテトミラスト又はその薬学的に許容される塩。
　項１４．　重症喘息を治療するための医薬を製造するための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩の使用。
　　項１５．　６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸及びその塩、並びにそれらの溶媒和物からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する重症喘息治療剤。
　項１６．　６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸無水物Ａ形結晶、
６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸無水物Ｂ形結晶、
６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸無水物Ｃ形結晶、
６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸水和物結晶、及び
６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸アセトニトリル和物結晶
からなる群より選ばれる少なくとも一種を含有する、前記項１５に記載の重症喘息治療剤。
　項１７．　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩がテトミラスト無水物Ａ型結晶である、前記項１～３、１５又は１６のいずれかに記載の重症喘息治療剤、前記項４～１０のいずれかに記載の医薬、前記項１１に記載の方法、前記項１２又は１４に記載の使用、前記項１３に記載のテトミラスト又はその薬学的に許容される塩。
　本発明の医薬は、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する。テトミラストとは、６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸、又は２－（３，４－ジエトキシフェニル）－４－（２－カルボキシ－６－ピリジル）チアゾールの名称で表される化合物である。なお、以下において、「テトミラスト又はその薬学的に許容される塩」のことを、単に「テトミラスト等」ということもある。
　テトミラストは公知の化合物であり、例えば、特開平５－５１３１８号公報に記載されている方法等によって製造することができる。
　テトミラストの薬学的に許容される塩は、テトミラストに医学的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に得ることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられる。また、テトミラストの薬学的に許容される塩は、テトミラストに医学的に許容される酸性化合物を作用させることにより容易に得ることができる。斯かる酸性化合物としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。
　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩は、テトミラスト又はその塩と溶媒分子とからなる溶媒和物であってもよい。斯かる溶媒和物としては、例えば、テトミラスト等の水和物、アルコール和物（メタノール和物、エタノール和物、イソプロピルアルコール和物等）、アセトニトリル和物が挙げられる。より好ましくは、テトミラスト等の溶媒和物はテトミラストの水和物、テトミラストのアセトニトリル和物である。
　本発明の医薬に含まれるテトミラスト等は、公知の形態であればよく、テトミラスト等が固体である場合、非晶質又は公知の結晶多形を含むものである。斯かる結晶多形としては、例えば特開２００７－２７７２３５号公報に記載のテトミラスト無水物Ａ形結晶、テトミラスト無水物Ｂ形結晶、テトミラスト無水物Ｃ形結晶、テトミラスト一水和物結晶、テトミラスト一アセトニトリル和物結晶等が挙げられる。
　本発明において、重症喘息とは、GINAおよびERS/ATSのそれぞれのガイドラインで定義されている，“コントロール不良”となることを防ぐために，高用量の吸入ステロイドに加えて長時間作動型β2刺激剤やロイコトルエン受容体拮抗剤やテオフィリン徐放製剤などの長期管理薬による治療を要する喘息，あるいはこれらの治療にも関わらず”コントロール不良”である喘息を云う。
　上記ガイドラインの「コントロール不良」および「高用量の吸入ステロイド」は，GINA (表１および２) およびERS/ATS (表３および４)で以下の定義が明記されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　従って、具体的には、GINAにおいては表５に示す治療ステップ４～５を実施しないと症状をコントロールできない，あるいはこれらの治療によってもコントロール不良である場合に「重症喘息」と定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
一方，ERS/ATSにおいては，表６のように重症喘息を定義している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本発明において、ステロイド薬としては、コルチコステロイドが好ましい。コルチコステロイドとしては、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ－１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ－１２６、デキサメタゾン、６α、９α－ジフルオロ－１７α－［（２－フラニルカルボニル）オキシ］－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸（Ｓ）－フルオロメチルエステル、６α、９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－１７α－プロピオニルオキシ－アンドロスタ－１，４－ジエン－１７β－カルボチオ酸（Ｓ）－（２－オキソ－テトラヒドロ－フラン－３Ｓ－イル）エステル、エチプレドノール－ジクロロアセテート（ＢＮＰ－１６６）等を挙げることができ、これらはラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体であってよく、薬理学的に許容できる塩、誘導体、及び／又は溶媒和物（水和物等）であってもよい。
　本発明において、長時間作用性β２刺激薬として、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、ＴＤ３３２７、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ－４２２６（＝ＴＡ２００５、又はカルモテロール）ＨＯＫＵ－８１、ＫＵＬ－１２４８、３－（４－｛６－［２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ヘキシルオキシ｝－ブチル）－ベンゼンスルホンアミド、５－［２－（５，６－ジエチル－インダン－２－イルアミノ）－１－ヒドロキシ－エチル］－８－ヒドロキシ－１Ｈ－キノリン－２－オン、４－ヒドロキシ－７－［２－｛［２－｛［３－（２－フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］－アミノ｝エチル］－２（３Ｈ）－ベンゾチアゾロン、１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－２－［４－（１－ベンゾイミダゾリル）－２－メチル－２－ブチルアミノ］エタノール、１－［３－（４－メトキシベンジル－アミノ）－４－ヒドロキシフェニル］－２－［４－（１－ベンゾイミダゾリル）－２－メチル－２－ブチルアミノ］エタノール、１－［２Ｈ－５－ヒドロキシ－３－オキソ－４Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル］－２－［３－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－２－プロピルアミノ］エタノール、１－［２Ｈ－５－ヒドロキシ－３－オキソ－４Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル］－２－［３－（４－ｎ－ブチルオキシフェニル）－２－メチル－２－プロピルアミノ］エタノール、１－［２Ｈ－５－ヒドロキシ－３－オキソ－４Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル］－２－｛４－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアゾル－３－イル］－２－メチル－２－ブチルアミノ｝エタノール、５－ヒドロキシ－８－（１－ヒドロキシ－２－イソプロピルアミノブチル）－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－３－（４Ｈ）－オン、１－（４－アミノ－３－クロロ－５－トリフルオロメチルフェニル）－２－ｔ－ブチルアミノ）エタノール、１－（４－エトキシカルボニルアミノ－３－シアノ－５－フルオロフェニル）－２－（ｔ－ブチルアミノ）エタノール、Ｎ－［２－ヒドロキシ－５－（１－ヒドロキシ－２－｛２－［４－（２－ヒドロキシ－２－フェニル－エチルアミノ）－フェニル］－エチルアミノ｝－エチル）－フェニル］－ホルムアミド等を挙げることができ、これらはラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体であってよく、薬理学的に許容できる塩及び／又は溶媒和物（水和物等）であってもよい。
　本発明において、短時間作用性β２刺激薬とは、サルブタモール、プロカテロール、フェノテロール等を挙げることができ、これらはラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体であってよく、薬理学的に許容できる塩及び／又は溶媒和物（水和物等）であってもよい。
　本発明において、ロイコトリエン受容体拮抗剤とは、ブランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ－８４７、ＫＣＡ－７５７、ＣＳ－６１５、ＹＭ－１５８、Ｌ－７４０５１５、ＣＰ－１９５４９４、ＬＭ－１４８４、ＲＳ－６３５、Ａ－９３１７８、Ｓ－３６４９６、ＢＩＩＬ－２８４、ＯＮＯ－４０５７等を挙げることができる。
　本発明において、抗免疫グロブリンＥ抗体とは、オマリズマブ等を挙げることができる。
　本発明において、ステロイド抵抗性とは、ステロイドに対する反応性が低下した状態を示し、遺伝的要因又は環境ストレス要因によるステロイド感受性の低下や、ステロイドレセプターの機能あるいは量が減弱していることなどによりステロイド薬による症状の改善が見られない場合も当然含まれる。
　また、本発明における重症喘息は、ステロイド薬による治療にもかかわらずコントロール不良が持続する上述のステロイド抵抗性の場合に加え、ステロイド薬の減量または中止により喘息コントロールが悪化するような、ステロイド依存性の場合も含まれる。
　ステロイド抵抗性であるか否かの判断は、例えば、本発明における実施例の方法によって評価することが可能である。
　本発明の医薬は、重症喘息に有効である。特に、ステロイド抵抗性を示す気道過敏性や気道炎症の抑制に有効である。また、本発明の医薬は、既存治療薬では効果不十分な喘息患者の治療、ＧＩＮＡ分類ステップ４の治療でも効果不十分な喘息患者の治療、又はＧＩＮＡ分類ステップ５の治療でも効果不十分な喘息患者の治療にも有効である。さらには、本発明の医薬は、気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）の治療にも有効である。
　また、本発明の医薬は、高容量の吸入ステロイド薬及び複数の喘息治療薬を併用しても症状が安定しない場合に、有効である。
　本発明の医薬は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。
　この医薬製剤としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
　錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイダルシリカ等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
　坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
　カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
　注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
　更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
　本発明の有効成分化合物を液状化するに当たっては、例えば該化合物を液状担体に溶解すればよい。液状担体としては、例えば水、塩水、有機溶剤等が挙げられ、これらの中でも水が好ましい。また、溶解に当たり、分子量２００～５０００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート等の界面活性剤、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を適宜添加することができる。
　本発明の有効成分化合物を粉末化する場合は、常法に従って粉末化するのがよく、例えば乳糖、澱粉等と共に微粉末にし、均一な混合物になるように攪拌して粉末剤を調製するのがよい。
　本発明の治療剤中に含有されるべき有効成分（テトミラスト等）の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１～７０重量％とするのがよい。
　本発明の医薬の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また、注射剤の場合には単独で又はブドウ糖アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
　本発明の治療剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．２～２００ｍｇ程度とするのがよい。
　本発明によれば、重症喘息の治療に有効な薬剤が提供される。特に、ステロイド抵抗性を伴う気道過敏性の抑制、及びステロイド抵抗性を伴う喘息の治療にも極めて有効な薬剤が提供される。
　更に本発明は、低用量から効果があるため、副作用が殆どなく、忍容性及び安全性の点においても優れている、
試験例１の気道過敏性（ＡＨＲ）の測定結果を示した図である。
　以下に製造例及び試験例を掲げる。但し、本発明は以下に例示したものに限定されない。
　製造例１
　特開２００７－２７７２３５号公報に記載された方法により、６－［２－（３，４－ジエトキシフェニル）チアゾール－４－イル］ピリジン－２－カルボン酸無水物Ａ型結晶（以下、「化合物Ａ」とする）を製造した。粉末Ｘ線回折スペクトルにより、化合物Ａがテトミラストの無水物Ａ型結晶であることを確認した。
　試験例１
　＜病態モデルの作製＞
　抗原としてオバルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）をマウス（日本チャールスリバー、Ｂａｌｂ／ｃ、雌性、８週齢）に感作し、以下の手順に添ってステロイド抵抗性の気道過敏性を有するマウス喘息モデルを作製した。なお、試薬は次のものを使用した。
　ＯＶＡ：シグマ社製および/またはHyglos GmbH社製オバルブミン
　Ａｌｕｍ：LSL社製水酸化アルミニウムゲル
　ＩＦＮ－γ：PeproTech社製インターフェロンγ
　ＬＰＳ：シグマ社製リポ多糖
　デキサメタゾン：シグマ社製
　トラガント：鈴粉末薬品株式会社製
　基準日（第０日目）及び第７日目に全てのマウスの腹腔内にＯＶＡ／Ａｌｕｍ（ＯＶＡ：０．５ ｍｇ／ｍＬ；Ａｌｕｍ：８ ｍｇ／ｍＬ）溶液を２００ μＬ投与し、抗原感作を行った。これらのマウスに超音波ネブライザー（オムロン社製）で霧化した１０ ｍｇ／ｍＬ　ＯＶＡ溶液を第２１日目、第２８日目、第３５日目、第４２日目及び第４９日目からそれぞれ連続３日間（但し第３５日目のみ連続２日間）、３０分間／日で吸入させて抗原曝露を行った。第３７日目に麻酔下で全ての動物の気道内に５０ μＬのＩＦＮ－γ／ＬＰＳ溶液（ＩＦＮ－γ：３０ μｇ／ｍＬ；ＬＰＳ：１ μｇ／ｍＬ）を投与した。第３８日目に測定した気道過敏性（ＡＨＲ）と体重を指標として、層別無作為化法によりマウスを（１）溶媒群 (n=6)、（２）ステロイド群 (n=11)、（３）被験物質群 (n=11)の３群に割り付けた。
　気道過敏性の測定
　第３１日目、第３８日目、及び第５２日目に、無麻酔下で０～２０ ｍｇ／ｍＬのメタコリン（ＭＣｈ）を吸入させ、呼吸機能解析システム／ＰＵＬＭＯＳ－１を用いて特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を測定しＡＨＲを調べた。それぞれの個体ごとに、５、１０、及び２０ ｍｇ／ｍＬ　ＭＣｈを吸入させた際のｓＲａｗを０ ｍｇ／ｍＬ　ＭＣｈにおけるｓＲａｗ値からの変化量（ΔｓＲａｗ値）として計算し、ΔｓＲａｗのＭＣｈ濃度依存性でＡＨＲを表現した。
　化合物の投与
　第２１日目、第２８日目、第３５日目、第４２日目及び第４９日目からそれぞれ連続３日間（即ち、連続３日間／週で５週）、上記ＯＶＡ吸入曝露の約１時間前に投与化合物を経口投与した（ただし、ＯＶＡ吸入曝露を行わない第３７日目のみＩＦＮ－γ／ＬＰＳ溶液の気道内投与の約１時間前に経口投与した）。第２１日目、第２８日目、及び第３５日目からの３週（即ち、第２１、２２、２３、２８、２９、３０、３５、３６、及び３７日目）は全ての動物に投与化合物としてステロイドであるデキサメタゾン　１ ｍｇ／ｋｇを投与した。マウス群分け後の第４２日目からの２週は投与化合物として、それぞれ（１）溶媒群には溶媒であるトラガントを、（２）ステロイド群にはデキサメタゾン　１ ｍｇ／ｋｇを、（３）被験物質群には化合物Ａ　１ ｍｇ／ｋｇを投与した。
　＜試験結果＞
　本試験結果は、再現性を検討するために実施した２つの独立した試験結果からなる。被験物質群では２つの試験それぞれで１例ずつ、計２例の動物が死亡したため、第５２日目における例数はｎ＝９になった。
　第５２日目における各群のＡＨＲを図１に示す。なお、図１の結果は平均±標準誤差（ｍｅａｎ±ＳＥ）で示し、各ＡＨＲの比較はＲｅｐｅａｔｅｄ　ｍｅａｓｕｒｅｓ　ＡＮＯＶＡ（Ｔｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ検定）を用いて行った。有意確率は５％未満の場合に、統計学的に有意とした。
　（１）溶媒群と（２）ステロイド群の間でＡＨＲを比較した結果，ｐ＝０．９８３２であったことから両群間に違いは観察されず、従って本モデルがステロイド抵抗性の気道過敏性を有するマウス喘息モデルであることが示された。一方、（３）被験物質群のＡＨＲを（１）溶媒群或いは（２）ステロイド群と比較した結果、p値はそれぞれｐ＝０．００４３（溶媒群対被験物質群）、ｐ＝０．００３３（ステロイド群対被験物質群）であり，どちらの群と比較しても有意に低値を示していた。
　以上の試験結果から、ステロイドが抑制できない気道過敏性を示すマウス喘息モデルにおいて化合物Ａは有意に気道過敏性を抑制することが示された。
比較例１
上記試験例１と同様の方法で、代表的なＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストの効果を検討したが、有意な気道過敏性の抑制作用は観察されなかった。

Claims (14)

  1. 　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する重症喘息治療剤。
  2. 　重症喘息治療剤が、ステロイド依存性又は抵抗性を伴う気道過敏性抑制剤である、請求項１に記載の治療剤。
  3. 　重症喘息が、ステロイド依存性又は抵抗性を伴う喘息である、請求項１に記載の治療剤。
  4. 　既存治療薬では効果不十分な喘息患者を治療するための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
  5. 　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬である、請求項４に記載の医薬。
  6. 　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、及びテオフィリン徐放製剤である、請求項４に記載の医薬。
  7. 　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、テオフィリン徐放製剤、及び経口ステロイド薬である、請求項４に記載の医薬。
  8. 　既存治療薬が、高用量の吸入ステロイド薬、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、テオフィリン徐放製剤、経口ステロイド薬、及び抗ＩｇＥ抗体である、請求項４に記載の医薬。
  9. 　ＧＩＮＡ分類ステップ４の治療でも効果不十分な患者の治療のための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
  10. 　ＧＩＮＡ分類ステップ５の治療でも効果不十分な患者の治療のための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
  11. 　　重症喘息の治療を必要とする患者に、治療上の有効量のテトミラスト又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む重症喘息を治療する方法。
  12. 　テトミラスト又はその薬学的に許容される塩の重症喘息を治療するための医薬としての使用。
  13. 　重症喘息の治療において使用するためのテトミラスト又はその薬学的に許容される塩。
  14. 　重症喘息を治療するための医薬を製造するための、テトミラスト又はその薬学的に許容される塩の使用。
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