WO2015030002A1 - 光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物の製造方法 Download PDF

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まりこ 石田
翔一 立山
泰孝 高田
内藤　真也
浩英 橘山
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Nissan Chemical Corp
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound useful as a pharmaceutical intermediate using 1,3-bis- (trialkylsiloxy) -1-alkoxy-but-1,3-dienes. It relates to a manufacturing method.
  • 1,3-bis- (trimethylsiloxy) -1-methoxy-buta-1,3-diene can be used in the presence of an optically active binaphthol-titanium complex.
  • An asymmetric aldol reaction in which an aldehyde is reacted under low temperature conditions has already been reported (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). Subsequently, regarding similar asymmetric aldol reactions, it was reported that good results could be obtained even at room temperature reactions by adding lithium salts to the reaction system.
  • Patent Document 1 a method in which a specific aldehyde is used as a substrate and lithium chloride and N, N, N′N′-tetramethylethylenediamine coexist (Patent Document 1 and Patent Document 3)
  • Patent Document 2 a method in which a specific aldehyde is used as a substrate and lithium chloride and N, N, N′N′-tetramethylethylenediamine coexist.
  • Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11: 2255-2258 Tetrahedron: Asymmetry, 2001, Volume 12, pages 959-963 Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 156-158
  • the present invention provides a method for producing an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound with high reaction yield and high stereoselectivity.
  • the present inventors have conducted an asymmetric aldol reaction on the optically active compound in the presence of an optically active binaphthol-titanium complex in the presence of an amine and a metal salt other than a lithium salt. Or by coexisting an amine and an ammonium salt, the optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound can be obtained with high yield and high stereoselectivity even under temperature conditions near room temperature. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention is characterized by the following.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms; R 5 and R 6 are methyl groups, R 7 is a C 1-6 alkyl group, R 8 is a hydrogen atom, R 9 is an optionally substituted C 6-14 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group;
  • R 9 represents a C 6-14 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group (the C 6-14 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group are unsubstituted or selected from the substituent group A)
  • the substituent group A is a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1
  • the production method according to (I) or (II) comprising a 3-6 cycloalkyl group and a C 1-6 alkyl (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group.
  • R 9 represents 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl group, 2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinoline-3
  • VI The production method according to (V), wherein the tertiary amine is N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine.
  • (VII) The production method according to any one of (I) to (VI), wherein the metal salt is a divalent metal salt.
  • (VIII) The production method according to (VII), wherein the divalent metal salt is at least one of a divalent metal salt of an alkaline earth metal or a divalent metal salt of a metal belonging to the fourth period of the periodic table.
  • (IX) The production method according to (VIII), wherein the divalent metal salt is a zinc salt.
  • (X) The production method according to (VIII), wherein the divalent metal salt is a nickel salt.
  • (XI) The production method according to (VIII), wherein the divalent metal salt is a copper salt.
  • n means normal, “i” means iso, “s” means secondary, “t” means tertiary, and “c” means cyclo.
  • the C 1-6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, Ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n- Examples include hexyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 2-ethylbutyl group and 3-ethylbutyl group.
  • the C 1-4 alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, that is, a straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, Examples include an ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, and t-butyl group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, that is, a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a c-propyl group, c -Butyl group, c-pentyl group, c-hexyl group.
  • C 1-4 alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, that is, a substituent in which a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, Specific examples thereof include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-butoxy group and t-butoxy group.
  • the C 3-4 cycloalkoxy group means a c-propoxy group or a c-butoxy group.
  • the C 2-6 alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, that is, a straight chain or branched alkenyl group having a double bond having 2 to 6 carbon atoms. Includes an ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butenyl group.
  • C 6-14 aryl group means an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, that is, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group and a 1-naphthyl group. 2-naphthyl group, 1-anthracenyl group, 2-anthracenyl group, 9-anthracenyl group, and biphenyl group.
  • the C 6-14 aryloxy group means a group in which one of the above “C 6-14 aryl groups” is bonded to an oxygen atom, and specific examples thereof include a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, 2- And a naphthyloxy group.
  • C 7-16 aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, that is, an alkyl group having an aromatic hydrocarbon as a substituent, and having 7 to 16 carbon atoms as a whole. To do. Specific examples thereof include phenylmethyl group (benzyl group), 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, naphthalen-1-ylmethyl group.
  • naphthalen-2-ylmethyl group naphthalen-1-ylethyl group, naphthalen-2-ylethyl group, anthracen-1-ylmethyl group, anthracen-2-ylmethyl group, and anthracen-9-ylmethyl group.
  • the 5- to 10-membered heterocyclic group has 5 to 10 atoms constituting the ring, and one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the atoms constituting the ring Or a heterocyclic group of a monocyclic or condensed ring system containing the same or different 2 to 4 heteroatoms.
  • the heterocyclic group may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated, and specific examples thereof include pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, piperidyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group.
  • the 5-10 membered heteroaryl group means an unsaturated group in particular among the above 5-10 membered heterocyclic groups.
  • the mono C 1-6 alkylamino group means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with one “C 1-6 alkyl group”, and specific examples thereof include a methylamino group , Ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, t-butylamino group, n-pentylamino group, n-hexylamino group, and the like. .
  • the di-C 1-6 alkylamino group means a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the same or different two “C 1-6 alkyl groups”, and specific examples thereof include: Dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, di-i-propylamino group, di-n-butylamino group, di-i-butylamino group, di-t-butylamino group, di-n -Pentylamino group, di-n-hexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-propylamino group, N-isopropyl-N-methylamino group, Nn-butyl -N-methylamino group, Ni-butyl-N-methylamino group, Nt-butyl-N-methylamino group, N-methyl-Nn-pentylamino group, Nn-
  • C 1-4 alkoxycarbonyl group means a group in which one “C 1-4 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples thereof include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxy group. Examples thereof include a carbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group and the like.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a group in which one “C 1-6 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group. Specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and n-propyl. Examples include a sulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i-butylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like.
  • the C 1-6 alkylsulfonylamino group means a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with one “C 1-6 alkylsulfonyl group”. Specific examples thereof include methylsulfonyl Amino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, i-propylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, i-butylsulfonylamino group, t-butylsulfonylamino group, n-pentylsulfonylamino group, and n-hexylsulfonylamino group.
  • the bis (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group means a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the same or different two “C 1-6 alkylsulfonyl groups”.
  • Examples include bis (methylsulfonyl) amino group, bis (ethylsulfonyl) amino group, bis (n-propylsulfonyl) amino group, bis (i-propylsulfonyl) amino group, bis (n-butylsulfonyl) amino group, Bis (i-butylsulfonyl) amino group, bis (t-butylsulfonyl) amino group, bis (n-pentylsulfonyl) amino group, bis (n-hexylsulfonyl) amino group, N-ethylsulfonyl-N-methylsulfonylamino Group, N-methylsulfonyl-Nn-propyls
  • a C 1-6 alkyl (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group that is, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (an alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms) amino group refers to two hydrogen atoms of the amino group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Optionally substituted means unsubstituted or substituted with any number of optional substituents. “Substituted” means substituted with any number of optional substituents.
  • the “arbitrary substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent that does not adversely influence the reaction targeted by the present invention.
  • optional substituents include a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 6-14 aryloxy group, a C 7-16 Aralkyl group, 5- to 10-membered heterocyclic group, hydroxy group, C 1-4 alkoxy group, C 3-4 cycloalkoxy group, acetoxy group, benzoyloxy group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, C 1 -6 alkylsulfonylamino group, N-acetylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, bis (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group, C 1-6 alkyl (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group, N, N- di acetylamino group, a halogen atom, C 1-4 alkoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group,
  • the present invention is a method for producing an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound represented by the above formula (4), which comprises an optically active 1,1′-amine represented by the above formula (1).
  • an optically active binaphthol-titanium complex prepared from a bi-2-naphthol compound and a tetravalent titanium compound
  • the 1,3-diene compound represented by formula (2) is converted into an aldehyde represented by formula (3).
  • an amine and a metal salt (excluding the lithium salt) or an amine and an ammonium salt are allowed to coexist in the reaction step.
  • the 1,1′-bi-2-naphthol compound used in the production method of the present invention is a compound represented by the general formula (1), wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are Each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a trialkylsilylethynyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, a substituted An optionally substituted C 1-4 alkoxy group, an optionally substituted C 3-4 cycloalkoxy group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, a substituted Or a C 7-16 aralkyl group which may be substituted or a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted, and among them, a hydrogen atom is preferable.
  • the tetravalent titanium compound in the present invention is not particularly limited as long as the achievement of the reaction targeted by the present invention is achieved.
  • the titanium counterpart of the tetravalent titanium compound (hereinafter referred to as a titanium substituent) may be organic or inorganic.
  • Specific examples of the substituent for titanium include a halogen atom, an alkoxy group, and oxygen.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom
  • the alkoxy group is preferably a C 1-4 alkoxy group or a C 3-4 cycloalkoxy group, and more preferably an isopropoxy group.
  • titanium halide, di-halogen dialkoxy titanium, tetraalkoxy titanium is preferred, titanium tetrachloride, Jikuroroji C 1-4 alkoxy titanium, Jiburomoji C 1-4 alkoxy titanium, tetra C 1-4 alkoxy titanium More preferred is tetra C 1-4 alkoxytitanium, and particularly preferred is tetraisopropoxytitanium.
  • the tetravalent titanium compound is preferably used at 0.5 to 2.0 molar equivalents and used at 0.8 to 1.2 molar equivalents with respect to the optically active binaphthol represented by the formula (1). More preferably.
  • the optically active binaphthol-titanium complex used in the production method of the present invention is prepared, for example, according to the method described in Patent Document 2. That is, the complex is prepared by a method in which optically active binaphthol and titanium tetraisopropoxide are reacted in an organic solvent such as tetrahydrofuran or toluene, and in the case where molecular sieves coexist or water is added, and then concentrated. Then, the complex can be isolated or used in the next step as the solution after the reaction.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran or toluene
  • this optically active binaphthol-titanium complex is used in an amount of 0.1 to 50 mol% with respect to the aldehyde represented by the formula (3) described later,
  • the conditions used in an amount of 10 mol% are more preferred.
  • the 1,3-diene compound used in the production method of the present invention is a compound represented by the general formula (2), wherein R 5 and R 6 are each independently C 1-6 alkyl. Group, a C 3-6 cycloalkyl group, and a C 7-16 aralkyl group. Among them, a C 1-6 alkyl group is preferable independently, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 7 is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, or a C 7-16 aralkyl group.
  • a C 1-6 alkyl group is preferable, and a methyl group, an ethyl group N-propyl group, i-propyl group and t-butyl group are more preferable.
  • R 8 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group or a C 7-16 aralkyl group, and among them, a hydrogen atom is preferable.
  • This 1,3-diene compound can be prepared, for example, according to the method of Brownbridge et al. (Canadian Journal of Chemistry, 1983, Vol. 61 (4), pages 688-693).
  • the 1,3-diene compound is used in an amount of 1 molar equivalent or more with respect to the aldehyde represented by the following formula (3), preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents. In an amount of 1.1 to 2.0 molar equivalents.
  • the aldehyde used in the production method of the present invention is a compound represented by the general formula (3).
  • R 9 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, an optionally substituted C A 7-16 aralkyl group or an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group, preferably an optionally substituted C 6-14 aryl group or an optionally substituted 5-10 membered heterocyclic group.
  • R 9 is a C 6-14 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, and the C 6-14 aryl group and the 5-10 membered heteroaryl group are unsubstituted or Substitution is made with one substituent selected from Substituent Group A or two or more substituents which are the same or different.
  • Substituent group A includes a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, and a C 1-6 alkyl (C 1-6 alkylsulfonyl) amino group. Composed.
  • R 9 is more preferably a phenyl group, pyrimidinyl or quinolyl group (the phenyl group, pyrimidinyl group and quinolyl group are unsubstituted, one substituent selected from Substituent Group A, or the same or different two or more
  • the substituent group A is a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, and a C 1-6 alkyl (C 1-6 alkylsulfonyl) amino groups).
  • R 9 is 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl group, 2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinoline- A 3-yl group or a phenyl group is preferred.
  • n represents an integer of 0 or 1, and preferably n is 1.
  • Examples of the amine used in the present invention include tertiary amines, and N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and triethylamine are preferable, and N, N, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine.
  • the optimum amount of the amine varies depending on the type of amine and the type of metal salt or ammonium salt used in combination, but when N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine is used, the above formula (3 ) To 0.05 to 2.0 molar equivalents, preferably 0.1 to 1.0 molar equivalents.
  • Examples of the metal salt used in the present invention include a divalent metal salt, preferably an alkaline earth metal salt or a metal salt belonging to the fourth period of the periodic table. More preferably, zinc salt, nickel salt, copper salt, magnesium salt, calcium salt are mentioned.
  • Zinc salts include zinc fluoride, zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, zinc formate, zinc acetate, zinc citrate, zinc lactate, zinc oxalate, zinc benzoate, zinc salicylate, zinc carbonate, zinc hydroxide Zinc oxide, zinc nitrate, zinc sulfate, zinc perchlorate and the like, preferably zinc chloride, zinc bromide and zinc acetate, more preferably zinc chloride or zinc bromide.
  • nickel salt examples include nickel chloride, nickel bromide, nickel acetate, nickel citrate, nickel benzoate, nickel carbonate, nickel hydroxide, nickel oxide, nickel nitrate, nickel sulfate, nickel perchlorate, preferably Nickel chloride, nickel bromide and nickel acetate are preferable, and nickel chloride is more preferable.
  • Copper salts include copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, copper (II) bromide, copper (II) formate, copper (II) acetate, copper (II) citrate, Copper (II) oxalate, copper (II) benzoate, copper (II) carbonate, copper (II) hydroxide, copper (I) oxide, copper (II) oxide, copper (II) nitrate, copper (II) sulfate , Copper perchlorate (II) and the like, preferably copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper bromide (I), copper bromide (II), copper acetate (II), and more Copper (II) chloride is preferred.
  • Magnesium salts include magnesium fluoride, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium acetate, magnesium lactate, magnesium oxalate, magnesium benzoate, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium phosphate, magnesium nitrate, magnesium sulfate, Examples thereof include magnesium perchlorate, preferably magnesium chloride, magnesium bromide, and magnesium acetate, more preferably magnesium chloride.
  • Calcium salts include calcium fluoride, calcium chloride, calcium bromide, calcium iodide, calcium acetate, calcium lactate, calcium benzoate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium oxide, calcium nitrate, calcium sulfate, and calcium perchlorate.
  • Etc. preferably calcium fluoride, calcium chloride, calcium bromide, calcium iodide, and more preferably calcium chloride.
  • the optimum amount of the metal salt varies depending on the type of metal salt and the type of amine used together, but is an amount of about 5 molar equivalents or less.
  • magnesium chloride it is represented by the above formula (3).
  • 0.05 to 2.0 molar equivalents preferably 0.1 to 1.0 molar equivalents relative to the aldehyde to be produced.
  • calcium chloride is used as the metal salt, the amount used is 0.005 to 3.0 molar equivalents relative to the aldehyde represented by the formula (3), preferably 0.01 to 1.0. Molar equivalent.
  • the ammonium salt used in combination with an amine in the present invention may be an ammonium salt containing one or two nitrogen atoms, each of which is independently substituted with any hydrogen atom or C 1-4 alkyl group. preferable.
  • the anion forming this salt includes fluoride ion, chloride ion, bromide ion, iodide ion, formate ion, acetate ion, hydrogen oxalate ion, oxalate ion, dihydrogen citrate ion, citric acid Ions, benzoate ions, salicylate ions, hydrogen carbonate ions, carbonate ions, nitrate ions, hydrogen sulfate ions, sulfate ions, perchlorate ions, and the like.
  • ammonium salt used examples include ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium acetate, tetramethylammonium chloride, and tetramethylammonium bromide. Among them, ammonium chloride or tetramethylammonium chloride is preferably used. . In addition, it is also possible to use ammonia water and an amine and add an acid in a reaction liquid, and use as an ammonium salt. The optimum amount of the ammonium salt varies depending on the type of ammonium salt and the type of amine used in combination, but is about 5 molar equivalents or less. For example, when ammonium chloride is used, it is represented by the above formula (3).
  • both the metal salt and the ammonium salt contribute to the stability improvement of the optically active binaphthol-titanium complex, and as a result, the reactivity of the asymmetric aldol reaction is improved.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, t-butyl methyl ether), halogenated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), etc., more preferably aromatic hydrocarbons, ethers More preferred are toluene and tetrahydrofuran, and particularly preferred is tetrahydrofuran.
  • the solvent may be used alone or as a mixture of a plurality of solvents. Furthermore, the amount of solvent used is generally affected by whether the substrate aldehyde is crystalline or not, and whether the reaction system is highly viscous, so it can be set arbitrarily according to the type of substrate. As long as a part of the substrate can be dissolved, the amount is not particularly limited. However, from the viewpoint of the effect of stirring efficiency, volumetric efficiency, etc., a solvent is usually used so that the substrate concentration of aldehyde is 1 to 80% by mass, preferably 3 to 50% by mass, more preferably 5 to 20% by mass. To do.
  • the reaction can be carried out under any temperature condition from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the reaction solvent. However, from the viewpoint of reaction operation and industrial production, it is usually ⁇ 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower, preferably ⁇ 20 It is carried out at a temperature not lower than 40 ° C. and more preferably not lower than ⁇ 5 ° C. and not higher than 40 ° C.
  • an optically active binaphthol-titanium complex is prepared in advance, and a mixture of an aldehyde, a 1,3-diene compound, an amine, a metal salt or an ammonium salt, and a solvent is prepared, and the complex is added thereto.
  • an aldehyde, an optically active binaphthol, a tetravalent titanium compound, an amine, a metal salt or an ammonium salt, and a 1,3-diene compound may be sequentially added to the prepared complex. As long as the addition does not affect the reaction, the order and method are not limited.
  • an acidic aqueous solution containing trifluoroacetic acid or sulfuric acid is added to the reaction solution and stirred to inactivate the complex, remove the trialkylsilyl group, and then add an alkaline solution such as an aqueous sodium carbonate solution.
  • an alkaline solution such as an aqueous sodium carbonate solution.
  • the target product is extracted by liquid separation.
  • the desired product can be obtained by performing purification operations such as column chromatography and crystallization on the obtained organic layer.
  • Example 1 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3- using calcium chloride Synthesis of oxohepta-6-enoic acid isopropyl ester (E) -N- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5- (3-oxoprop-1-en-1-yl) pyrimidin-2-yl] -N-methylmethanesulfonamide 00 g (26.5 mmol) and 48.0 g of tetrahydrofuran were mixed and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the enantiomeric excess (% ee) was calculated by high performance liquid chromatography analysis using a column for separating optical isomers.
  • Eluent: n-hexane / methanol / diethylamine 970/30/3, V / V / V Eluent speed: 1.0 mL / min Detection wavelength: 245 nm
  • the enantiomeric excess (% ee) was calculated by high performance liquid chromatography analysis using an optical isomer separation column.
  • Eluent: n-hexane / ethanol / diethylamine 950/50/5, V / V / V
  • Example 3 Synthesis of isopropyl (S, E) -5-hydroxy-3-oxo-7-phenylhept-6-enoate using calcium chloride Cinnamaldehyde (5.00 g, 37.8 mmol) and tetrahydrofuran (24.0 g) were mixed. Stir at room temperature for 10 minutes. Next, 0.168 g (0.63 mmol) of calcium chloride (anhydrous) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, 2.65 g (corresponding to 0.757 mmol) of the (S)-( ⁇ )-binaphthol-titanium complex solution prepared in Reference Example 1 was added and washed with 1.00 g of tetrahydrofuran.
  • N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine 1.76 g (15.1 mmol), 1,3-bis- (trimethylsiloxy) -1-isopropoxybuta-1,3-diene 23.9 g (64. 3 mmol equivalent) was added and stirred at room temperature for 22 hours. After adding 15.0 g of tetrahydrofuran, 11.13 g (56.75 mmol) of 50% aqueous sulfuric acid solution was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 36.09 g (34.05 mmol) of 10% aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then separated to obtain an organic layer.
  • the enantiomeric excess (% ee) was calculated by high performance liquid chromatography analysis using a column for separating optical isomers.
  • Eluent: n-hexane / ethanol 950/50, V / V, containing 0.01% trifluoroacetic acid
  • Example 4 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3-using magnesium chloride Synthesis of isopropyl oxohept-6-enoate
  • Other reagents are the same except that 5.00 g (13.2 mmol) of -2-yl] -N-methylmethanesulfonamide is used and 0.189 g (1.99 mmol) of magnesium chloride is used instead of calcium chloride.
  • the molar equivalents of the other reagents used were the same as the amounts for the aldehyde in Example 1).
  • a compound was obtained.
  • the quantitative yield was 91.6%, and the optical
  • Example 5 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3- with zinc chloride Synthesis of isopropyl oxohept-6-enoate
  • Other reagents are the same except that 5.00 g (13.2 mmol) of -2-yl] -N-methylmethanesulfonamide is used and 0.273 g (1.99 mmol) of zinc chloride is used instead of calcium chloride.
  • Example 2 (However, the molar equivalents of the other reagents used were the same as the amount of aldehyde in Example 1), and the same operation as in Example 1 was performed to obtain the title compound.
  • the quantitative yield was 86.2%, and the optical purity was 99.60% ee.
  • Example 6 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3- using nickel chloride Synthesis of isopropyl oxohept-6-enoate
  • Other reagents are the same except that 5.00 g (13.2 mmol) of -2-yl] -N-methylmethanesulfonamide is used and 0.258 g (1.99 mmol) of nickel chloride is used instead of calcium chloride.
  • Example 7 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy using copper (II) chloride Synthesis of isopropyl 3-oxohept-6-enoate
  • (E) -N- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5- (3-oxoprop-1-ene-1- Yl) pyrimidin-2-yl] -N-methylmethanesulfonamide was used except that 5.00 g (13.2 mmol) was used and 0.268 g (1.99 mmol) of copper (II) chloride was used instead of calcium chloride.
  • Example 2 The other reagents were used in the same manner as in Example 1 except that the molar equivalents of the other reagents used were the same as those in Example 1.
  • the title compound Got.
  • the quantitative yield was 83.6%, and the optical purity was 99.20% ee.
  • Example 8 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3 using zinc bromide Synthesis of isopropyl oxohept-6-enoate
  • Other reagents were used except that 5.00 g (13.2 mmol) of pyrimidin-2-yl] -N-methylmethanesulfonamide was used and 0.448 g (1.99 mmol) of zinc bromide was used instead of calcium chloride.
  • Example 2 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the same compound (provided that the molar equivalents of the other reagents used were the same as those in Example 1). The quantitative yield was 86.6%, and the optical purity was 99.37% ee.
  • Example 9 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy-3- with ammonium chloride Synthesis of isopropyl oxohept-6-enoate
  • Other reagents are the same, except that 5.00 g (13.2 mmol) of -2-yl] -N-methylmethanesulfonamide is used and 0.107 g (1.99 mmol) of ammonium chloride is used instead of calcium chloride.
  • the molar equivalents of the other reagents used were the same as the amounts for the aldehyde in Example 1).
  • a compound was obtained.
  • the quantitative yield was 85.0%
  • Example 10 (S, E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl] -5-hydroxy- using tetramethylammonium chloride Synthesis of isopropyl 3-oxohept-6-enoate
  • (E) -N- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-5- (3-oxoprop-1-en-1-yl ) Pyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide was used except that 5.00 g (13.2 mmol) was used and 0.217 g (1.99 mmol) of tetramethylammonium chloride was used instead of calcium chloride.
  • Example 2 Use the same reagents as in Example 1, except that the molar equivalents of the other reagents used were the same as the amount of aldehyde in Example 1. Carried out of the operation, to give the title compound. The quantitative yield was 61.1%, and the optical purity was 99.23% ee.
  • Example 11 the reaction yield was calculated by a quantitative analysis method using high performance liquid chromatography using the compound obtained in Example 2 as a standard substance and diethyl phthalate as an internal standard substance.
  • Example 11 Synthesis of isopropyl (S, E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate using nickel chloride
  • (E) -3- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] acrylaldehyde was used and replaced with calcium chloride. Except for using 0.307 g (2.36 mmol) of nickel, the other reagents were the same (however, the molar equivalents of the other reagents used were the same as the amount relative to the aldehyde in Example 2). The same operation as in 2 was performed to obtain the title compound. The quantitative yield was 97.6%, and the optical purity was 100% ee.
  • the present invention is useful in that an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound useful as a pharmaceutical intermediate can be produced with high yield and high stereoselectivity.

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Abstract

【課題】本発明は、高い反応収率と高い立体選択性で、医薬品中間体として有用な光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を製造する方法を提供することを課題とする。 【解決手段】１，３－ジエン化合物を用いた不斉アルドール反応において、光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、金属塩及びアミン或いはアンモニウム塩及びアミンを共存させることにより、高収率かつ高選択的に、下記式（４）で表される光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を得る新規な製造方法。

Description

光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物の製造方法
　本発明は、１，３－ビス－（トリアルキルシロキシ）－１－アルコキシ－ブタ－１，３－ジエン類を用いた、医薬品中間体として有用な光学活性な５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物の製造方法に関する。
　光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を合成する方法としては、光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、１，３－ビス－（トリメチルシロキシ）－１－メトキシ－ブタ－１，３－ジエンとアルデヒドを、低温度条件下で反応させる不斉アルドール反応が既に報告されている（非特許文献１及び非特許文献２）。
　その後、同様の不斉アルドール反応に関し、反応系中にリチウム塩を添加することにより、室温での反応においても良好な結果が得られることが報告された。具体的には、室温条件での不斉アルドール反応において、特定のアルデヒドを基質とし、塩化リチウムとＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンを共存させる方法（特許文献１及び特許文献３）、又はリチウム塩を共存させる方法（特許文献２）により、高収率かつ高立体選択性が達成されたことが報告されている。
　ただし上記の報告では、反応系中に添加する金属塩はリチウム塩に限られており、その後、塩化リチウムの代わりに各種金属塩を用いる反応も報告されたものの、リチウム塩以外の金属塩では収率又は選択性が低下した（非特許文献３）。
国際公開第２００３／０４２１８０号 特許第３９８８５２８号公報 国際公開第２００７／００７１１９号
テトラへドロン：アシンメトリー、２０００年、１１巻、２２５５－２２５８ページ テトラへドロン：アシンメトリー、２００１年、１２巻、９５９－９６３ページ テトラへドロン：アシンメトリー、２０１０年、２１巻、１５６－１５８ページ
　本発明は、高い反応収率及び高い立体選択性で、光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を製造する方法を提供する。
　上記課題に対し本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、上記光学活性化合物にかかる不斉アルドール反応を、光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、アミンとリチウム塩以外の金属塩とを共存させて行うことにより、或いはアミンとアンモニウム塩とを共存させて行うことにより、室温付近の温度条件であっても高収率、かつ高立体選択性をもって、光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基又はＣ７－１６アラルキル基を表し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基又はＣ７－１６アラルキル基を表し、Ｒ９は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６－１４アリール基、置換されてもよいＣ７－１６アラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
で表される光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を製造する方法であって、
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－４シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ６－１４アリール基、置換されてもよいＣ７－１６アラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基を表す。）
で表される光学活性な１，１’－ビ－２－ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、
式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又はＣ７－１６アラルキル基を表し、Ｒ７及びＲ８は式（４）で定義されたものと同義である。）
で表される１，３－ジエン化合物を、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ９及びｎは式（４）で定義されたものと同義である。）
で表されるアルデヒドと反応させる工程を含み、
該工程においてアミンと金属塩（但しリチウム塩を除く）又はアミンとアンモニウム塩を共存させることを特徴とする、製造方法。
（ＩＩ）
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、
　Ｒ５及びＲ６がメチル基であり、
　Ｒ７がＣ１－６アルキル基であり、
　Ｒ８が水素原子であり、
　Ｒ９が置換されてもよいＣ６－１４アリール基又は置換されてもよい５－１０員複素環基であり、
　ｎが１である、（Ｉ）に記載の製造方法。
（ＩＩＩ）
　Ｒ９が、Ｃ６－１４アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基（該Ｃ６－１４アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、前記置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される、（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＶ）
　Ｒ９が、４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル基、２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル基又はフェニル基である、（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）
　アミンが、第三級アミンである、（Ｉ）乃至（ＩＶ）のうち何れかに記載の製造方法。
（ＶＩ）
　第三級アミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンである、（Ｖ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩ）
　金属塩が、２価の金属塩である、（Ｉ）乃至（ＶＩ）のうちいずれかに記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
　２価の金属塩が、アルカリ土類金属の２価の金属塩又は周期表の第４周期に属する金属の２価の金属塩の少なくとも１つである、（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）
２価の金属塩が、亜鉛塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｘ）
　２価の金属塩が、ニッケル塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩ）
　２価の金属塩が、銅塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩＩ）
　２価の金属塩が、マグネシウム塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩＩＩ）
　２価の金属塩が、カルシウム塩である、（ＶＩＩＩ）に記載の製造方法。
（ＸＩＶ）
　アンモニウム塩が、１つ又は２つの窒素原子を含有し、その窒素原子がそれぞれ独立に水素原子又はＣ１－４アルキル基で置換されたアンモニウム塩である、（Ｉ）乃至（ＶＩ）のうち何れかに記載の製造方法。
（ＸＶ）
　アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、（ＸＩＶ）に記載の製造方法。
（ＸＶＩ）
　アンモニウム塩が、テトラメチルアンモニウムクロリドである、（ＸＩＶ）に記載の製造方法。
　本発明により、室温付近の条件下において、リチウム化合物を使用せずとも、光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物の高収率かつ高立体選択的な製造法を提供することができる。
　以下、本発明をさらに詳細に説明する。
　まず、本発明で用いる用語について説明する。
　本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、すなわち炭素原子を１乃至６個有する直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－エチルブチル基、３－エチルブチル基が挙げられる。
　Ｃ１－４アルキル基とは、炭素原子数１乃至４のアルキル基、すなわち炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基が挙げられる。
　Ｃ３－６シクロアルキル基とは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、すなわち炭素原子を３乃至６個有する環状のアルキル基を意味し、その具体例としては、ｃ－プロピル基、ｃ－ブチル基、ｃ－ペンチル基、ｃ－ヘキシル基が挙げられる。
　Ｃ１－４アルコキシ基とは、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、すなわち酸素原子に、炭素原子を１乃至４個有する直鎖又は分枝状のアルキル基が結合した置換基を意味し、その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　Ｃ３－４シクロアルコキシ基とは、ｃ－プロポキシ基又はｃ－ブトキシ基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、すなわち炭素原子を２乃至６個有する二重結合を有する直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その具体例としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基が挙げられる。
　Ｃ６－１４アリール基とは、炭素原子数６乃至１４のアリール基、すなわち炭素原子を６乃至１４個有する芳香族炭化水素基を意味し、その具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、ビフェニル基が挙げられる。
　Ｃ６－１４アリールオキシ基とは、１個の前記「Ｃ６－１４アリール基」が酸素原子に結合した基を意味し、その具体例としては、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基、２－ナフチルオキシ基等が挙げられる。
　Ｃ７－１６アラルキル基とは、炭素原子数７乃至１６のアラルキル基、すなわち芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、かつ炭素原子が置換基全体で７乃至１６個有するものを意味する。その具体例としては、フェニルメチル基（ベンジル基）、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基、３－フェニルプロピル基、ナフタレン－１－イルメチル基、ナフタレン－２－イルメチル基、ナフタレン－１－イルエチル基、ナフタレン－２－イルエチル基、アントラセン－１－イルメチル基、アントラセン－２－イルメチル基、アントラセン－９－イルメチル基が挙げられる。
　５－１０員複素環基とは、環を構成する原子の数が５乃至１０個であり、かつ環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる群より選ばれる１個のヘテロ原子又は同一若しくは異なる２乃至４個のヘテロ原子を含有する単環系又は縮合環系の複素環基を意味する。この複素環基は飽和、部分不飽和、不飽和のいずれであってもよく、具体例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピロール基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、クロメニル基、イソクロメニル基が挙げられる。
　５－１０員ヘテロアリール基とは、上記５－１０員複素環基のうち、特に不飽和のものを意味する。
　モノＣ１－６アルキルアミノ基とは、アミノ基の１個の水素原子が１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、ｉ－プロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｉ－ブチルアミノ基、ｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　ジＣ１－６アルキルアミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジ－ｉ－プロピルアミノ基、ジ－ｎ－ブチルアミノ基、ジ－ｉ－ブチルアミノ基、ジ－ｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｎ－ペンチルアミノ基、ジ－ｎ－ヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｉ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｉ－プロピルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｉ－ブチルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　Ｃ１－４アルコキシカルボニル基とは、１個の前記「Ｃ１－４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｉ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」がスルホニル基に結合した基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、ｉ－プロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、ｉ－ブチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基とは、アミノ基の１個の水素原子が１個の前記「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、ｉ－プロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、ｉ－ブチルスルホニルアミノ基、ｔ－ブチルスルホニルアミノ基、ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　ビス（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が同一又は異なる２個の前記「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、ビス（メチルスルホニル）アミノ基、ビス（エチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｉ－プロピルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｉ－ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｔ－ブチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－ペンチルスルホニル）アミノ基、ビス（ｎ－ヘキシルスルホニル）アミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ－ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｉ－プロピルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｉ－ブチルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－ｉ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチルスルホニル－Ｎ－エチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－ｉ－ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－エチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基、すなわち炭素原子数１乃至６のアルキル（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル）アミノ基とは、アミノ基の２個の水素原子が１個の前記「Ｃ１－６アルキル基」及び１個の前記「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」で置換された基を意味し、その具体例としては、Ｎ－メチル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－エチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－プロピル－Ｎ－ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｉ－プロピル－Ｎ－ｉ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｉ－ブチル－Ｎ－ｉ－ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－ｔ－ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ペンチル－Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｉ－プロピル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－プロピル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ヘキシル－Ｎ－メチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｉ－プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｎ－ブチル－Ｎ－エチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｉ－ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ－ｔ－ブチル－Ｎ－エチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「置換されてもよい」とは、無置換であるか、又は任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
　「置換された」とは、任意の数の任意の置換基で置換されていることを意味する。
　上記の「任意の置換基」は、本発明が対象とする反応に悪影響を与えない置換基であれば特に種類は限定されない。任意の置換基の例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールオキシ基、Ｃ７－１６アラルキル基、５－１０員複素環基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－４シクロアルコキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｎ－アセチルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ－ジアセチルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基が挙げられ、さらに、これらの置換基によって置換されたフェニル基が挙げられる。
　次に本発明における好ましい構造および好ましい反応条件を挙げる。
　すなわち、本発明は、前記式（４）で表される光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を製造する方法であって、前記式（１）で表される光学活性な１，１’－ビ－２－ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、式（２）で表される１，３－ジエン化合物を、式（３）で表されるアルデヒドと反応させる工程を含むものであって、該反応の工程においてアミンと金属塩（但しリチウム塩を除く）又はアミンとアンモニウム塩を共存させることを特徴とするものである。
　本発明の製造方法に使用する１，１’－ビ－２－ナフトール化合物は、前記一般式（１）で表される化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－４シクロアルコキシ基、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ６－１４アリール基、置換されてもよいＣ７－１６アラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基であり、中でもそれぞれ水素原子であることが好ましい。
　本発明における４価チタン化合物は、本発明が対象とする反応の遂行を達成する限り特に種類は限定されない。
　４価チタン化合物のチタンのカウンターパート（以下、チタンの置換基という）は有機物でも無機物でもよい。チタンの置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルコキシ基又は酸素が挙げられる。ハロゲン原子としては塩素原子が好ましく、アルコキシ基としてはＣ１－４アルコキシ基又はＣ３－４シクロアルコキシ基が好ましく、中でもイソプロポキシ基がより好ましい。
　４価チタン化合物としては、ハロゲン化チタン、ジハロゲンジアルコキシチタン、テトラアルコキシチタンが好ましく、四塩化チタン、ジクロロジＣ１－４アルコキシチタン、ジブロモジＣ１－４アルコキシチタン、テトラＣ１－４アルコキシチタンがより好ましく、テトラＣ１－４アルコキシチタンがさらに好ましく、テトライソプロポキシチタンが特に好ましい。
　４価チタン化合物は、前記式（１）で表される光学活性ビナフトールに対して、０．５乃至２．０モル当量にて用いるのが好ましく、０．８乃至１．２モル当量にて使用することがより好ましい。
　本発明の製造方法に使用する光学活性ビナフトール－チタニウム錯体は、例えば特許文献２に記載の方法に従って調製される。すなわち、該錯体は、光学活性ビナフトールとチタンテトライソプロポキシドをテトラヒドロフランやトルエンなどの有機溶媒中で反応させ、その際にモレキュラーシーブを共存させる方法、または水を添加する方法によって調製され、その後濃縮して該錯体を単離するか、或いは反応後の溶液のまま次の工程に使用することができる。
　本発明において、この光学活性ビナフトール－チタニウム錯体を、後述する式（３）で表されるアルデヒドに対して０．１乃至５０モル％の量で用いる条件を採用することが好ましく、０．５乃至１０モル％の量で用いる条件がより好ましい。
　本発明の製造方法に使用する１，３－ジエン化合物は、前記一般式（２）で表される化合物であり、式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ７－１６アラルキル基であり、中でもそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、特にそれぞれメチル基であることがより好ましい。
　Ｒ７は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基であり、中でもＣ１－６アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｔ－ブチル基がより好ましい。
　Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基又はＣ７－１６アラルキル基であり、中でも水素原子が好ましい。
　この１，３－ジエン化合物は、例えばＢｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅらの方法（カナディアン　ジャーナル　オブ　ケミストリー、１９８３年、６１巻（４号）、６８８－６９３ページ）に従って調製することができる。
　本発明において、この１，３－ジエン化合物は、後述する式（３）で表されるアルデヒドに対して、１モル当量以上の量で用いられるが、好ましくは１．０乃至３．０モル当量の量で用いられ、より好ましくは１．１乃至２．０モル当量の量で用いられる。
　本発明の製造方法に使用するアルデヒドは、前記一般式（３）で表される化合物である。
　式中、Ｒ９は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいＣ６－１４アリール基、置換されてもよいＣ７－１６アラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基であり、好ましくは置換されてもよいＣ６－１４アリール基又は置換されてもよい５－１０員複素環基である。中でも好ましくは、Ｒ９はＣ６－１４アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基であって、該Ｃ６－１４アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は下記置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。置換基群Ａは、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される。Ｒ９はより好ましくは、フェニル基、ピリミジニル又はキノリル基（該フェニル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されており、置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）アミノ基から構成される）である。中でもＲ９は、４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル基、２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル基又はフェニル基であることが好ましい。
　また式中、ｎは０又は１の整数を表し、好ましくは、ｎは１である。
　本発明において使用するアミンとしては、第三級アミンが挙げられ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンが好ましく、より好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンである。該アミンの使用量は、アミンの種類、併用する金属塩又はアンモニウム塩の種類によって最適な量は異なるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、前記式（３）で表されるアルデヒドに対して０．０５乃至２．０モル当量であり、好ましくは０．１乃至１．０モル当量である。
　本発明において使用する金属塩としては、例えば２価の金属塩が挙げられ、アルカリ土類金属の金属塩又は周期表の第４周期に属する金属の金属塩であることが好ましい。
　より好ましくは、亜鉛塩、ニッケル塩、銅塩、マグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
　亜鉛塩としては、フッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ギ酸亜鉛、酢酸亜鉛、クエン酸亜鉛、乳酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、安息香酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、炭酸亜鉛、水酸化亜鉛、酸化亜鉛、硝酸亜鉛、硫酸亜鉛、過塩素酸亜鉛等が挙げられ、好ましくは塩化亜鉛、臭化亜鉛、酢酸亜鉛であり、より好ましくは塩化亜鉛又は臭化亜鉛である。
　ニッケル塩としては、塩化ニッケル、臭化ニッケル、酢酸ニッケル、クエン酸ニッケル、安息香酸ニッケル、炭酸ニッケル、水酸化ニッケル、酸化ニッケル、硝酸ニッケル、硫酸ニッケル、過塩素酸ニッケル等が挙げられ、好ましくは塩化ニッケル、臭化ニッケル、酢酸ニッケルであり、より好ましくは塩化ニッケルである。
　銅塩としては、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ギ酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、クエン酸銅（ＩＩ）、シュウ酸銅（ＩＩ）、安息香酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、水酸化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、硝酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、過塩素酸銅（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくは塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）であり、より好ましくは塩化銅（ＩＩ）である。
　マグネシウム塩としては、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、過塩素酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくは塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、酢酸マグネシウムであり、より好ましくは塩化マグネシウムである。
　カルシウム塩としては、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、安息香酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、過塩素酸カルシウム等が挙げられ、好ましくはフッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウムであり、より好ましくは塩化カルシウムである。
　これらはいずれも無水物又は任意の水和物であっても用いることができる。
　金属塩の使用量は、金属塩の種類及び併用するアミンの種類によって最適な量は異なるが、およそ５モル当量以下の量であり、例えば塩化マグネシウムを使用する場合、前記式（３）で表されるアルデヒドに対して０．０５乃至２．０モル当量であり、好ましくは０．１乃至１．０モル当量である。また金属塩として塩化カルシウムを使用する場合、その使用量は、前記式（３）で表されるアルデヒドに対して０．００５乃至３．０モル当量であり、好ましくは０．０１乃至１．０モル当量である。なお、単体の金属を先に反応系に添加し、さらに酸を加えることで生成した金属塩を使用することも可能である。
　本発明においてアミンと併用するアンモニウム塩は、１つ又は２つの窒素原子を含有し、その窒素原子がそれぞれ独立に任意の水素原子又はＣ１－４アルキル基で置換されたアンモニウム塩を用いることが好ましい。また、この塩を形成する陰イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、シュウ酸水素イオン、シュウ酸イオン、クエン酸二水素イオン、クエン酸イオン、安息香酸イオン、サリチル酸イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン、硝酸イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げられる。
　使用するアンモニウム塩の具体的化合物としては、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、酢酸アンモニウム、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミドが挙げられ、中でも塩化アンモニウム又はテトラメチルアンモニウムクロリドを使用することが好ましい。なお、アンモニア水やアミンを使用し、反応液中で酸を加えてアンモニウム塩として、使用することも可能である。
　アンモニウム塩の使用量は、アンモニウム塩の種類及び併用するアミンの種類によって最適な量は異なるが、およそ５モル当量以下の量であり、例えば塩化アンモニウムを使用する場合、前記式（３）で表されるアルデヒドに対して０．０５乃至２．０モル当量であり、好ましくは０．１乃至１．０モル当量である。
　なお前述の金属塩とアンモニウム塩は、いずれも前述の光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の安定性向上に寄与し、その結果、当該不斉アルドール反応の反応性の向上につながる。
　反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害しないものならば特に限定されない。好ましい溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）などが挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素類、エーテル類であり、さらに好ましくはトルエン、テトラヒドロフランであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
　溶媒は、単独で用いても、複数の溶媒を混合して用いてもよい。更に溶媒の使用量としては、一般的には基質であるアルデヒドが結晶か否か、また反応系の粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも基質を溶解できる範囲であればその量は特に構わない。但し、撹拌効率、容積効率の影響等の点から、通常、アルデヒドの基質濃度として１乃至８０質量％、好ましくは３乃至５０質量％、より好ましくは５乃至２０質量％となるように溶媒を使用する。
　反応は、－７８℃から反応溶媒の沸点までのいずれの温度条件でも行なうことができるが、反応操作の観点及び工業的な生産の観点から、通常－４０℃以上６０℃以下、好ましくは－２０℃以上４０℃以下、より好ましくは－５℃以上４０℃以下で行なわれる。
　反応形態としては、あらかじめ光学活性ビナフトール－チタニウム錯体を調製しておき、別にアルデヒド、１，３－ジエン化合物、アミン、金属塩もしくはアンモニウム塩、溶媒の混合物を調製し、ここに該錯体を加えてもよいし、あるいは調製した該錯体に、アルデヒド、光学活性ビナフトール、４価チタン化合物、アミン、金属塩もしくはアンモニウム塩、１，３－ジエン化合物を順に加えてもよい。反応に影響しない加え方であれば、その順番や方法は問わない。
　反応終了後は、反応液にトリフルオロ酢酸や硫酸などを含む酸性水溶液を添加し、撹拌することで、錯体を不活性化し、トリアルキルシリル基を除去した後、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ性溶液を加えて、分液して目的物を抽出する。得られた有機層をカラムクロマトグラフィーや晶析等の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。
　以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　生成物の構造は、日本電子株式会社製ＥＣＰ－３００の１Ｈ－ＮＭＲで確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータが記載してある場合、これはテトラメチルシランを内部標準物質としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パターン、積分値）を表す。分裂パターンの記載において「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｓｅｐｔｅｔ」はセプテット、「ｄｄ」はダブルダブレット、「ｍ」はマルチプレット、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
参考例１
　（Ｓ）－（－）－ビナフトール－チタニウム錯体溶液の調製
　０から１０℃で、（Ｓ）－（－）－１，１’－ビ－２－ナフトール０．５３４ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）にトルエン３．１０ｇを加え混合した。ここへ、チタンテトライソプロポキシド０．５３９ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、水０．０３７５ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１．５９ｇの混合溶液を滴下し、さらにテトラヒドロフラン０．８０ｇを加えて２０分間撹拌することで、（Ｓ）－（－）－ビナフトール－チタニウム錯体溶液とした。
実施例１
　塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成　
　（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド１０．００ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４８．０ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。ここへ塩化カルシウム０．４７ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）－（－）－ビナフトール－チタニウム錯体溶液１．８７ｇ（０．５３ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン２．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン１．２３ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）、１，３－ビス－（トリメチルシロキシ）－１－イソプロポキシブタ－１，３－ジエン１６．７０ｇ（４５．０４ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン３０．０１ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液７．８０ｇ（３９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液２５．２９ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％の食塩水３０．０１ｇで分液洗浄し、有機層を１０１．７９ｇ得た。これを減圧下濃縮して２１．７４ｇの溶液とした。これに酢酸エチル１００．００ｇを加え、再度減圧下濃縮して３２．６ｇとし、更に酢酸エチル８８．９２ｇを加えた後、不溶物をろ過した。このろ液を減圧下濃縮して５３．６０ｇとし、ｎ－ヘプタン４０．００ｇ、種晶（別途調製して得た目的物の結晶）０．０５ｇを加えて１５０分間撹拌した。ｎ－ヘプタン４０．０ｇを９分間で滴下し、氷浴下で１５０分間撹拌した後、析出した固体をろ過して酢酸エチル３．８３ｇとｎ－ヘプタン８．２１ｇの混合液で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルを得た。単離収率６５．４％、光学純度９９．６５％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２５－１．２７（ｍ，１２Ｈ），２．６４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．６１－４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１６．０Ｈｚ），７．１５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６７（ｍ，２Ｈ）
　なお実施例１で得られた化合物の光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ－ヘキサン／メタノール／ジエチルアミン＝９７０／３０／３，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ
実施例２
　塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　（Ｅ）－３－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］アクリルアルデヒド５．００ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２４．００ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。ここへ塩化カルシウム（無水）０．０７６ｇ（０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）－（－）－ビナフトール－チタニウム錯体溶液１．１０ｇ（０．３１５ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン１．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン０．７３ｇ（６．３０ｍｍｏｌ）、１，３－ビス－（トリメチルシロキシ）－１－イソプロポキシブタ－１，３－ジエン９．９９ｇ（２６．７８ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン１５．００ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液４．６４ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液１５．０３ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％食塩水３０．０１ｇで分液洗浄し、有機層を５４．７２ｇ得た。これを減圧下濃縮して１４．３７ｇとした。ここへ酢酸エチルを加えて、６０℃に加熱し、不溶物をろ過した。このろ液を減圧下溶媒留去して９．３２ｇとし、ここへｎ－ヘプタン２０．０ｇを加えて、室温下、終夜撹拌した。ｎ－ヘプタン２０．０ｇを滴下後、氷浴下で９０分間撹拌した後、析出した固体をろ過して酢酸エチル１．９０ｇとｎ－ヘプタン４．１０ｇの混合溶液で洗浄し、減圧乾燥して、（Ｓ，Ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルを得た。
単離収率７２．０％、光学純度１００％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．０２－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３２－１．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．６１（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１６．２Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１６．２Ｈｚ），７．１８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
　なお実施例２で得られた化合物の光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ－ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９５０／５０／５，Ｖ／Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４５ｎｍ
実施例３
　塩化カルシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）－５－ヒドロキシ－３－オキソ－７－フェニルヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　シンナムアルデヒド５．００ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２４．０ｇを混合し、室温で１０分間撹拌した。次いで、塩化カルシウム（無水）０．１６８ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この溶液に参考例１で調製した（Ｓ）－（－）－ビナフトール－チタニウム錯体溶液２．６５ｇ（０．７５７ｍｍｏｌ相当）を加え、テトラヒドロフラン１．００ｇで洗い込んだ。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン１．７６ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、１，３－ビス－（トリメチルシロキシ）－１－イソプロポキシブタ－１，３－ジエン２３．９ｇ（６４．３ｍｍｏｌ相当）を加えて、室温で２２時間撹拌した。テトラヒドロフラン１５．０ｇを加えた後、５０％硫酸水溶液１１．１３ｇ（５６．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液３６．０９ｇ（３４．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した後、分液して有機層を取得した。得られたテトラヒドロフラン溶液を２０％食塩水１５．０ｇで分液洗浄し、有機層を５５．５０ｇ得た。これを減圧下濃縮して１８．８８ｇとした。さらに酢酸エチル４７．８５ｇを加え、減圧下濃縮して１６．４７ｇとし、不溶物をろ過した。このろ液を濃縮して得られた残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製して、相当する光学活性（Ｓ，Ｅ）－５－ヒドロキシ－３－オキソ－７－フェニルヘプタ－６－エン酸イソプロピルを得た。
単離収率１００％、光学純度９６．８７％ｅｅであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δｐｐｍ：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９８－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１５．７Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１５．７Ｈｚ），７．１８－７．４２（ｍ，５Ｈ）
　なお実施例３で得られた化合物の光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマドグラフィー分析により、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を算出した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ（株式会社ダイセル製）
溶離液：ｎ－ヘキサン／エタノール＝９５０／５０，Ｖ／Ｖ，トリフルオロ酢酸０．０１％含有
溶離液速度：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
　以下実施例４乃至１０及び比較例１において、実施例１で得た化合物を標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて定量収率を算出した。
カラム：Ｌ－ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液：メタノール－０．０１Ｍ　酢酸アンモニウム水溶液，６５：３５，Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ
実施例４
　塩化マグネシウムを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化マグネシウム０．１８９ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９１．６％、光学純度９３．５４％ｅｅであった。
実施例５
　塩化亜鉛を用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化亜鉛０．２７３ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８６．２％、光学純度９９．６０％ｅｅであった。
実施例６
　塩化ニッケルを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化ニッケル０．２５８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９０．７％、光学純度９９．８０％ｅｅであった。
実施例７
　塩化銅（ＩＩ）を用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化銅（ＩＩ）０．２６８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８３．６％、光学純度９９．２０％ｅｅであった。
実施例８
　臭化亜鉛を用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて臭化亜鉛０．４４８ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８６．６％、光学純度９９．３７％ｅｅであった。
実施例９
　塩化アンモニウムを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化アンモニウム０．１０７ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率８５．０％、光学純度９９．７５％ｅｅであった。
実施例１０
　テトラメチルアンモニウムクロリドを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、(Ｅ)－Ｎ－(４－(４－フルオロフェニル)－６－イソプロピル－５－(３－オキソプロパ－１－エン－１－イル)ピリミジン－２－イル)－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えてテトラメチルアンモニウムクロリド０．２１７ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率６１．１％、光学純度９９．２３％ｅｅであった。
　以下実施例１１は、実施例２で得た化合物を標準物質、フタル酸ジエチルを内部標準物質として、高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。
カラム：Ｌ－ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）
溶離液：メタノール－０．０１Ｍ　酢酸アンモニウム水溶液，７５：２５，Ｖ／Ｖ
溶離液速度：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５０ｎｍ
実施例１１
　塩化ニッケルを用いた（Ｓ，Ｅ）－７－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例２において、（Ｅ）－３－［２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル］アクリルアルデヒドを５．００ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）使用し、塩化カルシウムに代えて塩化ニッケル０．３０７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を用いる以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例２におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率９７．６％、光学純度１００％ｅｅであった。
比較例１
　金属塩を添加しない（Ｓ，Ｅ）－７－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－３－オキソヘプタ－６－エン酸イソプロピルの合成
　実施例１において、（Ｅ）－Ｎ－［４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－５－（３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドを５．００ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）使用し、金属塩を添加しない以外は、他の試薬は同じものを使用して（但し使用した他の試薬のモル当量は、実施例１におけるアルデヒドに対する量と同じとした）実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。定量収率３４．４％、光学純度９８．３０％ｅｅであった。
　本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を高収率、高立体選択的に製造できる点で有用である。

Claims (16)

  1. 式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ７は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ８は、水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ９は、置換されてもよい炭素原子数１乃至６のアルキル基、置換されてもよい炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、置換されてもよい炭素原子数６乃至１４のアリール基、置換されてもよい炭素原子数７乃至１６のアラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）
    で表される光学活性５－ヒドロキシ－３－ケトエステル化合物を製造する方法であって、
    式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されてもよい炭素原子数１乃至６のアルキル基、置換されてもよい炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、置換されてもよい炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、置換されてもよい炭素原子数３乃至４のシクロアルコキシ基、置換されてもよい炭素原子数２乃至６のアルケニル基、置換されてもよい炭素原子数６乃至１４のアリール基、置換されてもよい炭素原子数７乃至１６のアラルキル基又は置換されてもよい５－１０員複素環基を表す。）
    で表される光学活性な１，１’－ビ－２－ナフトール化合物と４価チタン化合物から調製される光学活性ビナフトール－チタニウム錯体の存在下、
    式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基又は炭素原子数７乃至１６のアラルキル基を表し、Ｒ７及びＲ８は式（４）で定義されたものと同義である。）
    で表される１，３－ジエン化合物を、式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ９及びｎは式（４）で定義されたものと同義である。）
    で表されるアルデヒドと反応させる工程を含み、
    該工程においてアミンと金属塩（但しリチウム塩を除く）又はアミンとアンモニウム塩を共存させることを特徴とする、製造方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子であり、
    Ｒ５及びＲ６がメチル基であり、
    Ｒ７が炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
    Ｒ８が水素原子であり、
    Ｒ９が置換されてもよい炭素原子数６乃至１４のアリール基又は置換されてもよい５－１０員複素環基であり、
    ｎが１である、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ９が、炭素原子数６乃至１４のアリール基又は５－１０員ヘテロアリール基（該炭素原子数６乃至１４のアリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、無置換であるか、又は置換基群Ａより選ばれる一つの置換基又は同一若しくは異なる二以上の置換基で置換されている。）を表し、前記置換基群Ａが、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、及び炭素原子数１乃至６のアルキル（炭素原子数１乃至６のアルキルスルホニル）アミノ基から構成される、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. Ｒ９が、４－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン－５－イル基、２－シクロプロピル－４－（４－フルオロフェニル）キノリン－３－イル基又はフェニル基である、請求項３に記載の製造方法。
  5. アミンが、第三級アミンである、請求項１乃至４のうち何れか一項に記載の製造方法。
  6. 第三級アミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンである、請求項５に記載の製造方法。
  7. 金属塩が、２価の金属塩である、請求項１乃至６のうち何れか一項に記載の製造方法。
  8. ２価の金属塩が、アルカリ土類金属の２価の金属塩又は周期表の第４周期に属する金属の２価の金属塩の少なくとも１つである、請求項７に記載の製造方法。
  9. ２価の金属塩が、亜鉛塩である、請求項８に記載の製造方法。
  10. ２価の金属塩が、ニッケル塩である、請求項８に記載の製造方法。
  11. ２価の金属塩が、銅塩である、請求項８に記載の製造方法。
  12. ２価の金属塩が、マグネシウム塩である、請求項８に記載の製造方法。
  13. ２価の金属塩が、カルシウム塩である、請求項８に記載の製造方法。
  14. アンモニウム塩が、１つ又は２つの窒素原子を含有し、その窒素原子がそれぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１乃至４のアルキル基で置換されたアンモニウム塩である、請求項１乃至６のうち何れか一項に記載の製造方法。
  15. アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、請求項１４に記載の製造方法。
  16. アンモニウム塩が、テトラメチルアンモニウムクロリドである、請求項１４に記載の製造方法。
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